Drug Discovery Today Volumen 16, números 23/24 de diciembre de 2011 OPINIONES

Reseñas POST PANTALLA

¿Qué hace que un fármaco sea un buen objetivo?

Isabella Gashaw 1 , Peter Ellinghaus 2 , Anette Sommer 1 y Khusru Asadullah 1

1 Descubrimiento global de fármacos: descubrimiento de objetivos, Bayer HealthCare, Muellerstrasse 178, 13342 Berlín, Alemania

2 Descubrimiento global de fármacos: descubrimiento de objetivos, Bayer HealthCare, Aprather Weg 18a, 42096 Wuppertal, Alemania

Las terapias novedosas en áreas con una gran necesidad médica insatisfecha se basan en objetivos farmacológicos innovadores. Aunque los "productos
biológicos" han ampliado el espacio de moléculas susceptibles de ser farmacológicas, el número de dianas farmacológicas adecuadas sigue siendo limitado.
Descubrir y evaluar el beneficio terapéutico potencial de un fármaco diana se basa no solo en estudios experimentales, mecanicistas y farmacológicos, sino
también en una evaluación molecular teórica de la capacidad farmacológica, una evaluación temprana de los efectos secundarios potenciales y
consideraciones sobre las oportunidades de comercialización. Este artículo define las propiedades clave de un buen fármaco diana desde la perspectiva de
una empresa farmacéutica.

Introducción
Los análisis recientes de productos de desarrollo de fármacos descontinuados y las fallas de
los ensayos clínicos apuntan al hecho de que un número creciente de compuestos no
cumplen con los criterios de valoración de eficacia [1-3] . Las tasas de éxito de los nuevos
proyectos de desarrollo en los ensayos clínicos de fase II se han reducido del 28%
(2006-2007) al 18% (2008-2009) [1] . Thomson Reuters Life Science Consulting analizó las
108 fallas de Fase II reportadas de 2008 a 2010 para nuevos medicamentos y nuevas
indicaciones importantes de medicamentos existentes y observó que el 51% de todas las
fallas ocurrieron debido a una e fi cacia insuficiente [1] . Además, un análisis de la Fase III y las
fallas de presentación de 2007 a 2010 demostró que dos tercios de las fallas en todas las
áreas terapéuticas se atribuían a una falta de eficacia. [2] . Por lo tanto, nuevos objetivos de
fármacos prometedores con probabilidad de eficacia clínica, como se muestra en in vitro y en
vivo modelos, son clave para el éxito del descubrimiento de fármacos.
Por lo tanto, en esta revisión, nuestro objetivo es de fi nir los requisitos de un objetivo
farmacológico innovador y prometedor desde la perspectiva de una empresa farmacéutica ( Caja
1 ). Destacaremos algunos aspectos importantes para la identificación, selección, evaluación y
validación experimental de un fármaco diana. Además, nuestro objetivo es señalar que la
'drogabilidad' y la 'asignabilidad' son aspectos que deben tenerse en cuenta desde el principio
del proceso. Además, se ofrecerá una perspectiva sobre las tecnologías emergentes mediante
las cuales el espacio de clases objetivo susceptibles de drogadicción aumentará en el futuro.
Es importante destacar que esperamos demostrar que la definición de un buen objetivo
farmacológico depende en gran medida del área terapéutica y de las indicaciones específicas
consideradas, con necesidades médicas divergentes y diferentes requisitos de seguridad de
los medicamentos.

Definición de destino y clases de destino

En 2009, Bayer HealthCare lanzó la iniciativa 'Grants4Targets' [4,5] . La idea básica detrás de
esta campaña era proporcionar subvenciones puente, así como conocimientos sobre el
descubrimiento de fármacos para que la academia apoye la evaluación y validación de nuevos
objetivos de fármacos. Aunque recibimos múltiples propuestas de alta calidad que sugerían
nuevos objetivos farmacológicos interesantes, quedó claro que las propiedades clave de un
buen objetivo farmacológico no se habían discutido lo suficiente ni estaban bien definidas.
Autor correspondiente:. Gashaw, I. ( isabella.gashaw@bayer.com )
Aunque abordar múltiples vías se está convirtiendo en un tema para el descubrimiento de
objetivos y ya ha dado lugar a algunos éxitos notables
[6] , se considera que cuanto mayor sea el número de dianas moleculares alcanzadas por un
solo fármaco, más probable será que se esperen más eventos adversos. Por tanto, la
orientación altamente selectiva gobierna el proceso de descubrimiento de fármacos.
Un objetivo 'farmacológico' es una proteína, péptido o ácido nucleico con actividad que
puede ser modulada por un fármaco, que puede consistir en un compuesto químico de
pequeño peso molecular (SMOL) o un biológico (BIOL), como un anticuerpo o un
recombinante proteína tabla 1 ). En
2006, se propuso un número de consenso de 324 dianas farmacológicas

1359-6446 / 06 / $ - ver material preliminar 2011 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. doi: 10.1016 / j.drudis.2011.09.007 www.drugdiscoverytoday.com 1037
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Caja 1 fuentes de información sobre drogas y objetivos de drogas [12] . RaskAndersen et al. identificó 435

dianas de fármacos que median efectos en el genoma humano que están moduladas por 989

Propiedades de un fármaco diana ideal: fármacos únicos, a través de 2242 interacciones fármaco-objetivo [11] . Los receptores constituyen el

La diana modifica la enfermedad y / o tiene una función comprobada en la fisiopatología de grupo más grande de objetivos farmacológicos con 193 proteínas que representan el 44% de los

una enfermedad. objetivos farmacológicos humanos. Los receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en

La modulación del objetivo es menos importante en condiciones fisiológicas o en otras inglés) se han dirigido comúnmente a los fármacos antihipertensivos y antialérgicos, y representan

enfermedades. aproximadamente el 36% de los fármacos objetivo. [11] . A pesar de las clases de objetivos de

Si la farmacibilidad no es obvia (por ejemplo, en el caso de las quinasas), debería estar disponible una fármacos establecidas, los enfoques innovadores están abordando clases de objetivos que antes no
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estructura 3D para la proteína diana o un homólogo cercano para una evaluación de la farmacibilidad. eran farmacológicas, como las interacciones proteína-proteína tabla 1 ) [13] . Moellering

Target tiene una "facilidad de uso" favorable que permite un cribado de alto rendimiento.
et al. demostró que la unión directa del péptido con grapas SAHM1 previene el ensamblaje

La expresión objetivo no se distribuye uniformemente por todo el cuerpo. Existe un biomarcador del complejo NOTCH activo-oncoproteína [14] . Más recientemente, la interacción entre las

específico de la enfermedad o el objetivo para controlar la eficacia terapéutica. histonas y una proteína que contiene bromodominio (BRD) se inhibió con éxito mediante la
unión competitiva y el desplazamiento de la oncoproteína de fusión BRD4 de la cromatina,

Predicción favorable de posibles efectos secundarios según los datos del fenotipo (por ejemplo, en controlando así el crecimiento tumoral o modulando los procesos inflamatorios [15,16] . Los

ratones ko o bases de datos de mutaciones genéticas). Target tiene una situación de propiedad enfoques químicos de vanguardia han identificado nuevos mecanismos en los que SMOL

intelectual favorable (sin competidores en el objetivo, libertad para operar). puede activar la función enzimática. [17] . Por lo tanto, mediante la aplicación de tecnologías
novedosas, se puede ampliar aún más el espacio drogadicto, lo que promete objetivos
SMOL adicionales en el futuro.

para todas las clases de medicamentos terapéuticos aprobados [7] . Usando enfoques
bioinformáticos, Bakheet y Doig identificaron 668 proteínas en el conjunto no objetivo de 3573
moléculas que tienen propiedades similares a las de un objetivo. [8] teniendo así el potencial de Clases objetivo 'afectadas' por biológicos

convertirse en objetivos innovadores. Sin embargo, aunque la gran mayoría de los objetivos a
los que se dirige actualmente el descubrimiento de fármacos son proteínas, en el futuro los
ácidos nucleicos podrían ganar cada vez más importancia como objetivos de fármacos. [9,10] .
Las clases objetivo abordadas actualmente y el modo de acción de la terapéutica se resumen en tabla mayoría de los anticuerpos lanzados se desarrollaron para el tratamiento del cáncer y las
1.
Clases objetivo 'afectadas' por aglutinantes de pequeño peso molecular
Las dianas de fármacos SMOL pertenecen principalmente a las clases de proteínas de enzimas,
receptores extracelulares y nucleares, canales iónicos y transportadores. [9] . Recientemente se
ha analizado el crecimiento general de las familias objetivo de fármacos aplicando la base de
datos de DrugBank. [11] . La base de datos de DrugBank se considera una de las más
importantes
Las proteínas extracelulares y los receptores de la superficie celular pueden servir como
dianas adecuadas para los enfoques BIOL ( tabla 1 ), que están representados principalmente
por anticuerpos y proteínas recombinantes que normalmente no penetran en la célula. La
enfermedades inflamatorias. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) pertenecen a una
estrategia complementaria para el desarrollo de nuevos BIOL [18,19] . Trastuzumab-emtasine
(T-DM1, Genentech) se ha desarrollado para combinar los beneficios clínicos de trastuzumab
(Herceptin 1, Roche) con un potente fármaco disruptor de microtúbulos, y actualmente se está
probando en múltiples ensayos clínicos. [20] . Para la estrategia de ADC, no es necesario que
el objetivo mismo module la fisiología de la célula afectada porque el agente citotóxico
instigará la muerte celular. Por tanto, la idea de este

TABLA 1

Clases de destino abordadas por SMOL, BIOL y ácidos nucleicos y sus modos de acción

Droga Clases de destino cubiertas Modo de acción

Pequeño peso molecular Enzimas Inhibidores, activadores una

compuesto químico (SMOL)

Receptores Agonistas, antagonistas, moduladores,

activadores alostéricos, sensibilizadores

Factores de transcripción Inhibidores, activadores

Canales de iones Inhibidores, abridores

Proteínas de transporte Inhibidores

Interfaz proteína-proteína Inhibidores de la interacción proteína-proteína una

Ácidos nucleicos Alquilación, complejación, intercalación

Biológicos (BIOL) Proteínas (extracelulares) Anticuerpos

Receptores transmembrana, proteínas extracelulares Receptores de Proteínas recombinantes

superficie celular Conjugados anticuerpo-fármaco (ADC)

Sustratos y metabolitos Escisión enzimática

Ácidos nucleicos ARN Interferencia de ARN

una Enfoques novedosos.

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El enfoque es que el anticuerpo guía al agente citotóxico a la ubicación seleccionada en el
tejido de la enfermedad donde se expresa el antígeno.
Evaluación de destino
El proceso de evaluación de objetivos en Bayer HealthCare se detalla en
Figura 1 . La identificación con éxito de un nuevo objetivo farmacológico va seguida de
evaluaciones detalladas de los objetivos moleculares que consisten en estudios experimentales
sobre las propiedades farmacodinámicas de acuerdo con la hipótesis de la enfermedad y
evaluaciones teóricas de la farmacología molecular, así como ideas iniciales para posibles
estudios descriptivos sobre la expresión de ARN y / o proteínas en tejidos diana o de una
comparación de enfermedad versus tejido sano. Cuando se combinan con análisis de vías y una
potente integración de datos, los datos de expresión pueden proporcionar información sobre
objetivos potenciales más allá de los regulados por los niveles de ARN o proteínas. Proteómica
enfocada, como el perfil de proteínas basado en la actividad (ABPP) [21] , permiten la
identificación de objetivos basados en la actividad enzimática diferencial en tejido enfermo
frente a tejido normal, abriendo aún más el espacio objetivo. Otras fuentes de ideas novedosas
sobre objetivos son la información sobre alteraciones genéticas y fenotipos de ratones knockout,
así como sobre mutaciones somáticas, fusiones de genes y variación en el número de copias,
especialmente para objetivos de cáncer.

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biomarcadores relacionados con el objetivo ( Figura 1 ).

Identificación de objetivo
La identificación de un nuevo objetivo farmacológico es el primer paso ( Figura 2 una). Una fuente
valiosa de objetivos novedosos es la literatura relevante porque miles de científicos de todo el
mundo están trabajando para desentrañar nuevas vías moleculares y la función de genes y
proteínas. Además de la literatura, las primeras sugerencias para las propiedades objetivo
provienen de
Para que los inhibidores o agonistas aborden las dianas, los enfoques de genómica
funcional combinados con el cribado fenotípico son ventajosos porque las dianas se
identifican en un sistema de modelo celular y se seleccionan o diseñan para reflejar el
modelo de la enfermedad más de cerca. La perturbación de la expresión de un gen (por
ejemplo, por ARNip o ARNhc, sobreexpresión de ADNc o la inhibición de la función del gen
por un compuesto químico) combinada con

([F] gDiTuI_1r $) FeG

Enfermedad con alta necesidad médica insatisfecha

Identificación de un objetivo farmacológico molecular

Eventos adversos IP /
Evaluación de destino
evaluación competidores

Evaluación de la diana molecular

Libertad para
(experimental) Tejido
funcionar
selectividad de
Caracterización de los mecanismos (FTO)
expresión
moleculares abordados por la diana análisis
(ex vivo, in vitro; por ejemplo, ARNip, sobreexpr. de células)

Modificación de la enfermedad por modulación de la Opciones para

Datos de fenotipo comercial-
diana en un en vivo ¿modelo?
(por ejemplo, usando ko / ratones transgénicos) ización

Evaluación de la manejabilidad

(teórico)
Común
Datos clinicos
¿Existe un dominio de enlace SMOL?
mecanismo
(si existe)
¿Existe dominio extracelular (para BIOL)? potencial de
objetivo
Estructura de cristal disponible?
¿Es factible un ensayo de alto rendimiento?

Clase de droga
Opciones para
adverso relacionado
Ideas sobre estratificación / relacionada con el objetivo Generacion
eventos
biomarcadores
de PI

Garantice una prueba de concepto temprana

Descubrimiento de fármacos hoy

FIGURA 1

Los pilares del proceso de evaluación de objetivos en Bayer HealthCare.

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u] _ $ [2 (FITFgDGir) e
(a) Estrategias de identificación de objetivos:
• Perfiles de expresión genética [21]
• Proteómica enfocada, por ejemplo, perfiles de proteínas basados en la actividad [20]
• Análisis de rutas: bases de datos de rutas, por ejemplo, GeneGo Metacore y
Ariadne [23,24]
• Análisis de fenotipo: base de datos fenómica [25, 26] Detección
• funcional (ARNip, ARNhc) [27] Asociación genética
•
• Literatura
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(si)
El acceso a los
modelos y
tecnologias
Droga
objetivo
Comprensión
Enfermedad
de básico
comprensión
molecular
mecanismo
Descubrimiento de fármacos hoy
FIGURA 2
Factores clave que contribuyen a una estrategia de identificación de objetivos exitosa. ( una)
Estrategias de identificación de objetivos aplicadas en Bayer HealthCare. ( si) La relación entre el conocimiento de la
enfermedad, los modelos y tecnologías adecuados con los mecanismos moleculares básicos que conducen a la
identificación satisfactoria de un objetivo farmacológico prometedor.
Los sistemas de lectura fenotípica apropiados en sistemas de modelos celulares es un
método poderoso. De estos ejemplos, la tecnología de detección de ARNi de alto
rendimiento ya ha contribuido con éxito a la identificación de objetivos. [22,23] . Los
enfoques de la genómica química no suelen ser tan sencillos, porque requieren
decodificación de la diana después del cribado fenotípico. Bases de datos sofisticadas que
se han descrito anteriormente con más detalle, ver Refs.
[21,22,24–28] , apoyan la identificación de un fármaco objetivo. En Bayer HealthCare,
integramos la información disponible pública e internamente sobre los objetivos en la base
de datos Phylosopher (GeneData, Basilea, Suiza) y ponemos esta base de datos a
disposición de todos los científicos de Bayer HealthCare. Luego, los objetivos se priorizan
en función de la evidencia complementaria del conjunto integrado de datos. Sin embargo,
cuando se basa en datos publicados, los resultados clave deben replicarse internamente
debido a una tasa de reproducibilidad generalmente baja, alrededor del 30%, de los datos
publicados. in vitro y en vivo los estudios han tenido experiencia interna [29] .
Figura 2 b enumera tres factores clave que contribuyen al éxito de la identificación del
objetivo: comprensión profunda de la enfermedad, conocimiento de los mecanismos
moleculares y disponibilidad de modelos predictivos y tecnologías de apoyo. Cuanto mejor
es la comprensión de la enfermedad, más apoyo brindan los modelos predictivos. Creemos
que la identificación de un objetivo farmacológico prometedor es el resultado de un
profundo conocimiento fisiopatológico y sus mecanismos moleculares causales y la
aplicación de tecnologías relevantes de identificación y validación de objetivos.
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Validación de destino
La diana del fármaco debe validarse experimentalmente de acuerdo con el modo de acción
propuesto. Aquí los datos se relacionan directamente con la probabilidad de eficacia clínica (es decir,
experimentos en células / tejidos humanos de importancia eminente). Los estudios funcionales
pueden aplicar knockdown genético, knockout o, utilizando herramientas específicas del objetivo, si
hay compuestos SMOL o anticuerpos de herramientas disponibles. In vitro Los estudios mecanicistas
basados en células se pueden utilizar para revelar las características reguladoras de los objetivos y
las vías en las que están involucrados. Finalmente, dependiendo de la enfermedad, puede ser
necesario evaluar la relevancia de un objetivo particular para la enfermedad en modelos animales
apropiados. Suponiendo que se proporcione una ortología funcional entre ratones y humanos, y que
existan modelos de enfermedades adecuados, se pueden utilizar animales knockout o transgénicos
para la validación del objetivo. En general, sin embargo, la traducción de en vivo la validación en
humanos no está libre de riesgos. Mientras que algunos modelos prometen ser altamente predictivos
de la situación en humanos, otros muestran fuertes discrepancias. [30,31] . Además, algunas
enfermedades se limitan a primates superiores, mientras que la mayoría de los estudios mecánicos
en animales se llevan a cabo en roedores. Por lo tanto, no todos los desafíos específicos de una
indicación pueden abordarse en esta etapa temprana del descubrimiento de fármacos.
Traduciendo estas consideraciones en términos reales de descubrimiento de fármacos, la
tirosina quinasa (Itk) inducible por interleucina (IL) -2 podría ser un concepto innovador para la
terapia de enfermedades inflamatorias de la piel.
[32] . Itk se expresa de forma selectiva en tejidos enfermos. Está presente principalmente en las
células T y aumenta en la piel lesionada de pacientes con dermatitis. El silenciamiento de ARN
se aplicó como una estrategia de validación de la diana y fue seguido por en vivo estudios (es
decir, en un modelo de ratón knockout de Itk). Además, se identificó un inhibidor de SMOL que
con fi rmó el papel de esta quinasa en modelos de enfermedad.
Evaluación de la farmacibilidad
Enfoques actuales para evaluar la farmacología de las proteínas ( Figura 1 ) consisten en métodos
que exploran las propiedades de las proteínas relacionadas con la secuencia, así como métodos
que exploran las estructuras 3D de las proteínas, y se describen en otra parte [24,33] . Los
objetivos de fármacos con estructuras 3D conocidas se pueden ubicar en la base de datos de
posibles objetivos de fármacos ( http: // www.dddc.ac.cn/pdtd/ ), que actualmente contiene 1207
entradas que cubren 841 dianas farmacológicas conocidas y potenciales con estructuras del
Protein Data Bank (PDB) [34] . Conocer la estructura 3D es una ventaja para la evaluación de un
objetivo de fármaco porque permite la predicción de sitios de unión potenciales para SMOL, como
lo hace el motor de búsqueda de farmacología basado en la estructura proporcionado por
EMBL-EBI ( https://www.ebi.ac.uk/chembl/drugebility ).
Además de la predicción de la farmacibilidad, para un objetivo potencial de SMOL, la
evaluación comprende el análisis de aspectos catalíticos y / o funcionales y un análisis de
problemas de selectividad en comparación con otras proteínas con nichos de unión
similares. [24] . Dada la estructura 3D de una proteína, enfoques computacionales,
descritos en otra parte [35] , se han desarrollado para estimar los sitios de unión a proteínas
para el diseño de ligandos que también se describen en otra parte
[35] .
Evaluación de asignabilidad
Para respaldar un programa de detección posterior de un compuesto líder adecuado, es
necesario proporcionar ensayos bioquímicos y / o celulares para la unión y la función, que
abordamos bajo el término "asignabilidad" de un objetivo de fármaco. La probabilidad de
establecer un ensayo significativo.
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depende de la clase de destino y la información sobre el destino. Debido a que el estado de
actividad de muchos GPCR se puede monitorear fácilmente mediante mediciones de los niveles de
segundo mensajero, se puede esperar que un objetivo de GPCR deshuérfano tenga una capacidad
de asignación favorable, mientras que, por el contrario, un GPCR huérfano probablemente arrojará
una capacidad de uso baja a pesar del hecho que la drogadicción no es cuestionable. En este
caso, los estudios funcionales deben proporcionarse y formatearse en ensayos
farmacológicamente relevantes.
La definición de un buen objetivo farmacológico depende de la indicación
Un aspecto importante que se utiliza para juzgar la validez de un objetivo determinado depende
de la indicación para la que se considera el objetivo. Un buen ejemplo son los inhibidores de la
quinasa, como el medicamento contra el cáncer de Bayer, sorafenib (Nexavar 1) que obtiene su
éxito, al menos en parte, de las propiedades inhibidoras de la multicinasa que incluyen la
señalización de serina / treonina cinasa Raf y ERK [36,37] . Datos de literatura existente [38]
también enfatizar el papel de la activación de Raf / MEK / ERK1 / 2 en el proceso de hipertrofia
cardíaca [39] , un factor de riesgo importante para el desarrollo de arritmias, insuficiencia cardíaca y
muerte súbita. Sin embargo, la hipertrofia cardíaca es un proceso de mala adaptación que se inicia
temprano en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca (por ejemplo, después de un infarto de
miocardio o por una elevación sostenida de la presión arterial). Por tanto, la prevención de la
hipertrofia cardíaca mediante el tratamiento con inhibidores de quinasas requiere un inicio
temprano de la terapia y probablemente un tratamiento de por vida para prevenir la progresión de la
enfermedad.
Obviamente, los requisitos en términos de seguridad y tolerabilidad para tal fármaco en un
entorno preventivo son más desafiantes que para el uso de inhibidores de quinasas en la terapia
de una enfermedad potencialmente mortal como el cáncer. En este sentido, una búsqueda en
PubMed (estado junio
2011) que vincula los términos de búsqueda 'quinasa e inhibidor y cardíaco y toxicidad'
arrojó 200 publicaciones que se refieren a la cardiotoxicidad como un evento adverso
clínicamente importante de los inhibidores de quinasa cuando se administran como
medicamentos contra el cáncer. En consecuencia, siete inhibidores de quinasas aprobados
por la FDA tienen advertencias en la etiqueta de la FDA con respecto a una posible
cardiotoxicidad. Los efectos adversos podrían explicarse por un papel dual de múltiples
quinasas en las vías de señalización involucradas en la hipertrofia y también en el
mantenimiento de la función normal de los cardiomiocitos o por la falta de especificidad
diana de inhibidores de quinasas anticancerígenas de molécula pequeña. [40] . Debido a que
el sitio de unión de ATP está bien conservado en todo el kinoma, todavía es difícil
desarrollar inhibidores de quinasas altamente específicos, incluso con herramientas
sofisticadas de biología de estructuras. Las limitaciones en la especificidad diana de los
fármacos SMOL, como se reveló para los inhibidores de quinasas, podrían llevar a la
conclusión de que un enfoque BIOL, que es generalmente más específico, podría ser una
alternativa de tratamiento atractiva, independientemente de si se trata de un anticuerpo,
una proteína recombinante o incluso un nucleico. -se considera un enfoque antisentido o
ARNi basado en ácido. Sin embargo, estos tres enfoques tienen la desventaja de que la
administración oral es hasta ahora imposible, lo que podría ser un problema para ciertas
indicaciones. Finalmente, los costos involucrados para un enfoque BIOL exceden los de un
tratamiento SMOL.
En conjunto, la mayoría de las condiciones terapéuticas requieren una opción
terapéutica específica y, de acuerdo con el conocimiento actual de la enfermedad, se
necesita una evaluación cuidadosa si se prefiere un enfoque de múltiples objetivos o si se
debe seguir la guía de un fármaco y un objetivo. [11] .
OPINIONES
Necesidades clínicas y comerciales
Los aspectos clave a considerar son una gran necesidad médica insatisfecha (no hay ningún
fármaco disponible o las terapias existentes tienen serias limitaciones con respecto a la eficacia o
seguridad o ambas) y existe un tamaño de mercado razonable.
El potencial terapéutico total de muchos fármacos dianas a menudo no es obvio en el
momento de su descubrimiento. Un buen ejemplo es la enzima limitante de la ruta biosintética
del colesterol, la HMGCoA reductasa, el objetivo que la industria farmacéutica ha generado sus
mayores ventas de todos los fármacos objetivos hasta el día de hoy. [41] . Durante las primeras
investigaciones sobre esta enzima, algunos investigadores se extraviaron por el hecho de que
Reseñas POST PANTALLA
el primer inhibidor, la compactina, no redujo el colesterol plasmático en la rata, que luego se
demostró que era el resultado de la inducción masiva de HMG-CoA en el hígado de la rata por
inhibidores de la enzima. Pasaron más de 20 años desde la concepción de la idea con respecto
a la inhibición de la HMG-CoA reductasa para reducir el colesterol hasta que los primeros
resultados clínicos confirmaron la validez de este fármaco diana. [42] . A veces, favorecer la
modulación de una diana de tipo 'fallar temprano - fallar barato' debería revelar, al comienzo del
proceso de validación de la diana, que se puede lograr un efecto terapéutico, idealmente ya
mediante ensayos fenotípicos en vitr o a más tardar por en vivo experimentos.
Incluso si una diana se ha validado con éxito para una indicación, podría ser necesario
ampliar su uso terapéutico buscando indicaciones adicionales en las que también podría
tener un papel, un término al que nos referimos como 'potencial de mecanismo común' ( Figura
1 ). Esto permite ampliar el panorama terapéutico de un fármaco o cambiar un objetivo si,
en fases posteriores de desarrollo, surgen dificultades para la indicación anticipada.
La situación de la propiedad intelectual
Como lo describen otros [43,44] , la contribución de una empresa farmacéutica a la cadena
de valor es un compuesto químico patentable (o BIOL) que se convierte en un fármaco y
no en el objetivo en sí. Lo ideal, pero a menudo no alcanzable, es la combinación de
ambos: un compuesto protegido por patente (ya sea BIOL o SMOL) y una patente para el
uso de moduladores contra un objetivo para el tratamiento de enfermedades específicas.
Un análisis temprano de la 'libertad para operar' (FTO) asegura que una acción
particular, como el desarrollo de un ensayo para identificar moduladores para el objetivo,
se pueda realizar sin infringir los derechos de propiedad intelectual válidos de otros.
Un nuevo objetivo promete que existe la oportunidad, si el espacio químico lo permite,
de presentar una nueva patente sobre el compuesto SMOL que interfiere con el objetivo y,
por lo tanto, genera propiedad intelectual. El retorno total de la inversión solo se puede
lograr si la empresa tiene los derechos exclusivos para el uso comercial de un modulador
contra el objetivo, acompañado del pago de regalías a inventores externos por su
contribución al fármaco comercializado. Lo mismo ocurre con la protección de compuestos
y / o anticuerpos que modulan el objetivo: si no tenemos SMOL o BIOL protegidos por un
propietario, no podemos defendernos de la competencia.
Generalmente, debido a que muchos objetivos se identifican inicialmente en la literatura
científica, existe una relación directa entre el grado de validación y la competencia en torno a un
objetivo determinado. Algunas empresas son más reacias al riesgo al seleccionar objetivos y
están dispuestas a aceptar una mayor competencia, mientras que otras empresas están
dispuestas a aceptar un riesgo más científico para reducir la competencia con la esperanza de
desarrollar un fármaco de primera clase.
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 OPINIONES
Evaluación temprana de posibles eventos adversos
Debido a los efectos pleiotrópicos, el mismo objetivo puede tener diferentes funciones en
diferentes sistemas de órganos o en diferentes momentos durante el desarrollo y la edad
adulta. Por lo tanto, es útil observar el nivel de expresión del objetivo deseado en todo el
cuerpo humano. Aunque hay algunas excepciones, se puede suponer que cuanto más amplia
es la expresión, mayor es el riesgo de eventos adversos cuando el medicamento debe
administrarse por vía sistémica. La expresión diferencial en muestras que representan
enfermedades humanas frente a controles sanos es un parámetro adicional que contribuye a
una evaluación temprana de los supuestos eventos adversos relacionados con el objetivo.
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Como ejemplo, La tolerancia extremadamente alta de los inhibidores de la bomba de protones
para el tratamiento de las enfermedades del reflujo gástrico se explica en gran parte por la
expresión casi exclusiva de su objetivo molecular, la ATPasa H + / K + gástrica, en la mucosa
gástrica. Sin embargo, la importancia relativa de estos criterios descriptivos varía entre las
indicaciones individuales. Obviamente, la tolerabilidad para los efectos no deseados
relacionados con el objetivo es considerablemente mayor en las condiciones oncológicas que
amenazan la vida que en las enfermedades menos devastadoras.
Se pueden obtener más pistas sobre posibles efectos adversos a partir de datos sobre
ratones knock-out y de deficiencias genéticas en humanos. Por ejemplo, los inhibidores de la
enzima mitocondrial dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) que se están desarrollando para
la artritis reumatoide son conocidos por su potencial teratogénico, como se demostró en
ratones. [45] . Estudios recientes que aplican la nueva tecnología de secuenciación del exoma
identificaron que las mutaciones en el gen DHODH son la causa del síndrome de Miller, un
trastorno mendeliano poco común, que se caracteriza por anomalías craneofaciales y de las
extremidades graves. [46] . Por lo tanto, el acceso temprano a esos datos de asociación de
enfermedades genéticas humanas podría contribuir a la conciencia temprana de los posibles
efectos no deseados relacionados con el objetivo.
Los fenotipos conocidos se pueden descubrir fácilmente en la base de datos proporcionada
por los laboratorios Jackson ( http://www.informatics.jax.org/
). Para superar la letalidad embrionaria del tejido animal nulo homocigótico, se pueden
producir knockouts restringidos y / o inducibles. Para evaluar el fenotipo de las líneas de
ratones mutantes, la GermanMouse Clinic (GMC) se ha establecido en
HelmholtzZentrumMünchen como plataforma de fenotipado con acceso abierto para la
comunidad científica. [47] . Dichos estudios de fenotipado en ratones knockout son útiles
para evaluar posibles eventos adversos relacionados con la diana que pueden surgir
cuando la diana del fármaco se inhibe fuerte o irreversiblemente.
Los estudios detallados de los datos clínicos existentes son útiles al considerar una nueva
indicación para un objetivo conocido. Por ejemplo, la base de datos de dianas terapéuticas
(TTD) se ha desarrollado para proporcionar información sobre dianas terapéuticas y fármacos
correspondientes. [48] .
Del banco a la cabecera y viceversa
Un gran inconveniente en la validación del objetivo surge del hecho de que la validez de un objetivo
determinado en una enfermedad específica sólo puede juzgarse finalmente después de un ensayo
clínico de "prueba de concepto". Como se mencionó anteriormente, solo el 18% de los estudios de Fase
II de 2008 a 2010 para nuevos
Referencias
1 Arrowsmith, J. (2011) Análisis de prueba: fallas de la fase II: 2008–2010. Nat. Rev. Droga
Discov. 10, 328–329
2 Arrowsmith, J. (2011) Reloj de ensayo: fase III y fallos de presentación: 2007–2010.
Nat. Rev. Drug Discov. 10, 87
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Drug Discovery Today Volumen 16, números 23/24 de diciembre de 2011
Los medicamentos y las nuevas indicaciones importantes de los medicamentos existentes tuvieron
éxito y más del 50% de los fracasos de la Fase II se produjeron como resultado de una e fi cacia
insuficiente [1] . En este sentido, las primeras consideraciones para los biomarcadores mecanicistas que
confirman el modo de acción son de crucial interés para validar un objetivo:
Si el biomarcador mecanicista revela que el fármaco "alcanzó" el objetivo de manera
insuficiente, esto podría favorecer la búsqueda de mejores estructuras de plomo. Sin embargo,
si el biomarcador con fi rma una modulación suficiente del objetivo / vía, pero sin ningún
beneficio clínico neto, surgen preguntas sobre si el objetivo / vía es válido en absoluto. Un buen
ejemplo de cómo este biomarcador mecánico puede ayudar a juzgar la validez de una diana es
el desarrollo de antagonistas del receptor de angiotensina-II para el tratamiento de la
hipertensión: en los ensayos de fase I, no se puede esperar ningún efecto hipotensor después
del tratamiento con compuestos en personas sanas. voluntarios, pero ya se pudo observar un
aumento compensatorio de la actividad de la renina plasmática en voluntarios sanos, lo que
garantiza que la vía también se vea afectada en humanos [49] . Por lo tanto, se reduce el riesgo
de que el compuesto no pueda lograr el objetivo terapéutico en un ensayo posterior de Fase II
porque la vía es irrelevante en humanos. Por lo tanto, recomendamos considerar los
biomarcadores mecánicos putativos para la validación de un objetivo tan pronto como sea
posible, idealmente en experimentos con animales preclínicos. El potencial de los
biomarcadores y su uso se ha revisado recientemente en otro lugar. [50] . Todas en vivo Los
enfoques de validación de objetivos deberían, siempre que sea posible, incorporar también
compuestos de herramientas disponibles o tratamientos farmacológicos establecidos. Por
ejemplo, una nueva diana farmacológica en el cáncer no solo debe validarse mediante el
examen de su efecto sobre el peso del tumor en ratones transgénicos o knockout, sino que
también debe evaluarse si el efecto se sigue observando además del tratamiento con
medicamentos anticancerosos establecidos; una situación que un modulador del objetivo
respectivo tiene que afrontar también en el entorno clínico. Caja 1
resume las propiedades clave de un buen objetivo farmacológico.
Observaciones finales
El presente manuscrito proporciona el punto de vista sobre los criterios de selección de objetivos y
las opciones de validación de objetivos desde la perspectiva de los científicos de Bayer
HealthCare. Sin embargo, existen diferentes perspectivas sobre la selección de objetivos que se
relacionan con el grado de validación, el área clínica, la necesidad insatisfecha, la competencia y
la propiedad intelectual, particularmente en las pequeñas, medianas y grandes empresas.
Creemos que una validación de objetivos realizada a fondo debería ayudar a reducir las
tasas de deserción en las últimas etapas del desarrollo de fármacos. A este respecto, el mejor
SMOL o BIOL contra un nuevo objetivo farmacológico es prescindible si la hipótesis inicial de la
enfermedad no es válida.
Declaración de divulgación
Los autores son empleados de Bayer HealthCare.
Agradecimientos
Los autores agradecen los útiles comentarios de Monika Lessl y Martin Schneider.
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