Claudia Ma.

Ruano

Fisiología Reproductiva

Neuroendocrinología

Las neuronas transmiten impulsos y secretan sus productos al sistema vascular para que funcionen
como hormonas, a este proceso se le conoce como neurosecreción. La regulación del ciclo
menstrual se produce por retroalimentación de hormonas hacia el tejido neural del SNC.

Anatomía

Hipotálamo:

Es una estructura nerviosa situada en la base del cerebro, encima del quiasma óptico y por debajo
del tercer ventrículo. Está conectado con la hipófisis, y es la parte del cerebro productora de las
secreciones hipofisarias. El hipotálamo se divide en tres zonas: periventricular (adyacente al tercer
ventrículo), medial (cuerpos celulares), y lateral (axones).

Cada zona se subdivide en núcleos, que representan agrupaciones de cuerpos celulares de

neuronas de tipo similar. El hipotálamo también posee vías de señalización al sistema límbico
(amígdala e hipocampo), tálamo y protuberancia.

Existen tres vías de retroalimentación para el hipotálamo, estas se conocen como circuitos de
retroalimentación largos, cortos y ultracortos. El circuito de retroalimentación largo está formado
por señales de hormonas circulantes, como la retroalimentación de andrógenos y estrógenos sobre
los receptores de esteroides en el hipotálamo. Las hormonas hipofisarias pueden retroalimentar al
hipotálamo, con lo cual ejercen funciones importantes de regulación en el circuito de
retroalimentación corto. Las secreciones hipotalámicas son capaces de realizar una
retroalimentación directa sobre el propio hipotálamo, estas utilizan el circuito de retroalimentación
ultracorto.
Claudia Ma. Ruano

Los principales productos secretados por el

hipotálamo son los factores liberadores de
hormonas hipofisarias.

1. Gonadoliberina (GnRH): controla la

secreción de lutropina (LH) y de
folitropina (FSH).
2. Corticoliberina (CRH): también llamada
hormona liberadora de corticotropina
controla la secrción de
corticotropina/adrenocorticotropina.
(ACTH).
3. Somatoliberina (GHRH): también
llamada hormona liberadora de la
hormona del crecimiento, esta regula la
descarga de somatotropina (GH).
4. Tiroliberina (TRH): regula la liberación
de tirotropina (TSH).

El hipotálamo es la fuente de todas las hormonas neurohipofisarias. La hipófisis posterior neural o

neurohipófisis se considera una extensión directa del hipotálamo, conectada por un tallo
infundibular digitiforme. Los capilares de esta región son fenestrados, por lo cual no existe barrera
hematoencefálica en la eminencia media.

Hipófisis

Está dividida en tres regiones o lóbulos: anterior, intermedio y posterior. La hipófisis anterior o
adenohipófisis se deriva del ectodermo epidérmico a partir de una invaginación de la bolsa de
Rathke. Por lo cual no está compuesta de tejido neural y carece de conexiones neurales directas con
el hipotálamo.

Su principal fuente es, también, su fuente de señalización del hipotálamo: los vasos portales. El flujo
sanguíneo de los vasos portales va desde el hipotálamo hacia la hipófisis. La sangre llega a la
hipófisis posterior por las arterias hipofisarias superior, media e inferior.

Por el contrario, la adenohipófisis carece de riego arterial directo, ésta recibe sangre a través de un
plexo capilar de vasos portales, que se originan de la eminencia media del hipotálamo y descienden
a lo largo del tallo de la hipófisis, sin embargo existe un flujo retrógrado. Este flujo sanguíneo, junto
con la localización de la eminencia media fuera de la barrera hematoencefálica, permite una
retroalimentación bidireccional entre ambas estructuras.
Claudia Ma. Ruano

Las células secretoras específicas de la hipófisis anterior se han clasificado respecto a sus patrones
de tinción de H-E. Las células de tinción acidófila secretan principalemnte GH y prolactina, de forma
variable ACTH. Las gonadotropinas son secretadas por las células basófilas y la TSH es secretada
por las células cromófobas, de tinción neutra.

Hormonas de reproducción

Hipotálamo:

1. Gonadoliberina:

La GnRH es el factor que rige la secreción de gonadotropina. Es un decapéptido producido por

neuronas cuyos cuerpos celulares están situados en el núcleo arcuato del hipotálamo. Estas
neuronas se originan en la fosa olfatoria, y luego emigran hacia su localización en el adulto,
asimismo proyectan axones que terminan en los vasos portales de la eminencia media, donde se
secreta la GnRH para llegar a la hipófisis anterior.

El gen que codifica la GnRh produce una proteína precursora de 92 aminoácidos, que también
contiene un péptido de 56 aminoácidos conocido como péptido asociado a la GnRH (GAP). Éste
péptido es un potente inhibidor de la secreción de prolactina y un estimulador de la liberación de
gonadotropinas.

Secreción pulsátil:

La GnRH es la única que regula simultáneamente la secreción de dos hormonas: FSH y LH. Es
también la única hormona del cuerpo cuya secreción debe ser pulsátil para ser efectiva, esos pulsos
de GnRH influyen en la secreción de las dos gonadotropinas.

La exposición continua de GnRH en las células

gonadótrofas de la hipófisis produce un fenómeno
llamado “regulación a la baja”, por lo cual disminuye
el número de receptores de GnRH en la superficie de
éstas. La exposición intermitente de GnRH aumenta
el número de receptores, esto es llamado “regulación
a la alta”. Esto permite que la célula tenga una mayor
respuesta en una exposición posterior de GnRH. Es
necesaria la secreción pulsátil de GnRH ya que ésta
posee una semivida extremadamente corta (2-4
min), por su rápida proteólisis. La secreción pulsátil
de GnRH varía en frecuencia y amplitud durante todo
el ciclo menstrual, y está regulada de forma precisa.

La fase folicular se caracteriza por pulsos frecuentes,

de pequeña amplitud, de secreción de GnRH. En la
Claudia Ma. Ruano

fase folicular tardía estos pulsos aumentan en frecuencia y amplitud. En la fase lútea hay un
alargamiento progresivo del intervalo entre los pulsos. La amplitud de la fase lútea es mayor que en
la fase folicular, pero ésta disminuye progresivamente a lo largo de 2 semanas. Toda esta variación
en la frecuencia de pulsos permite una variación en la liberación de LH y FSH a lo largo del ciclo
menstrual.

En la actualidad se cree que la GnRH posee funciones autocrinas y paracrinas en todo organismo. Se
ha encontrado tanto en tejidos neurales como no neurales; sus receptores están presentes en
estructuras como el ovario y la placenta. Algunos estudios sugieren que la GnRH puede estar
implicada en la regulación de la secreción de gonadotropina coriónica humana (HCG) y la
implantación, así como en la disminución de la proliferación celular, al actuar como mediados de la
apoptosis en células tumorales.

Agonistas de la gonadoliberina:

• Mecanismo de acción: Los agonistas de GnRH de uso clínico son modificaciones de la

molécula, cuya finalidad es aumentar la afinidad de los receptores o disminuir su
degradación. Su utilización produce una activación persistente de los receptores de GnRH,
lo cual lleva a una supresión de gonadotropinas.

Se produce una liberación inicial de gonadotropinas, seguida de una supresión profunda de

esta secreción, la cual representa la liberación del almacén de hormonas que hay en la
hipófisis, en respuesta a la unión y la activación de los receptores. Sin embargo, con la
activación continua de los receptores, se produce una regulación a la baja y una
disminución de estos, y como resultado, una disminución de la secreción de
gonadotropinas y esteroides sexuales hasta niveles de castración.

Las modificaciones adicionales de la molécula de GnRH dan como resultado un análogo

que no posee actividad intrínseca, pero que compite por el mismo sitio de unión en el
receptor. Estos antagonistas de la GnRH producen un bloqueo competitivo del receptor, lo
que evita la estimulación por la GnRH endógena, y causa caída inmediata de la secreción de
gonadotropinas y esteroides sexuales. El efecto clínico se observa entre las 24 y las 72
horas.

• Estructura: agonistas y antagonistas: la GnRH se degrada por rotura enzimática de los

enlaces entre sus aminoácidos. Los sitios primarios de rotura enzimática se encuentran
entre los aminoácidos 5 y 6; 6 y 7; 9 y 10. La sustitución del aminoácido glicina de la
posición 6 con aminoácidos más grandes y voluminosos, hace que la degradación sea más
difícil y la semivida más larga. La sustitución del carboxiterminal produce una forma de
GnRH con mayor afinidad por el receptor, y su vez, la afinidad elevada y la menor
degradación resultantes producen una molécula cuya acción imita la exposición continua
de GnRH nativa, por lo que hay una regulación a la baja.
Claudia Ma. Ruano

Los agonistas de la GnRH se emplean para tratar trastornos que dependen de hormonas
ováricas, para el control de ciclos de inducción de ovulación, pubertad precoz,
hiperandrogenismo ovárico, miomas, endometriosis, y los cánceres hormonodependientes.
Los antagonistas comerciales poseen modificaciones estructurales en los aminoácidos 1, 2,
3, 6, 8, y 10. Las indicaciones de los antagonistas son similares a las de los agonistas, pero
con un inicio de acción más rápido. Por la vía de administración oral, presentan un efecto
relacionado con la dosis.

• Opioides endógenos y efectos sobre la GnRH: Los opioides endógenos son tres familias
relacionadas de sustancias naturales producidas en el SNC, hay tres clases principales, cada
una de ellas derivada de moléculas precursoras:

1. Endorfinas: son denominadas así por su actividad endógena similar a la morfina. Se

producen en el hipotálamo a partir de la sustancia precursora proopiomelanocrotina
(POMC) y poseen diversas acciones, entre las que incluyen la regulación de la
temperatura, apetito, humor y conducta.

2. Encefalinas: son los péptidos opioides más ampliamente distribuidos por el cerebro, su
función principal es la regulación del SNA. La proencefalina A es la precursora de las
dos endorfinas de mayor importancia: metionina-encefalina y leucina-encefalina.

3. Dinorfinas: son opioides endógenos producidos a partir de la proencefalina B, y

poseen funciones similares a las endorfinas, producen cambios de conducta y muestran
una gran potencia analgésica.

Los opioides endógenos desempeñan una función importante en la regulación de la función

hipotálamo-hipofisaria. Las endorfinas inhiben la liberación de GnRH del hipotálamo, lo que
provoca una inhibición de secreción de gonadotropinas. Los esteroides ováricos pueden
incrementar la secreción de endorfinas y provocar una disminución de la concentración de
gonadotropinas.

La concentración de endorfinas varía significativamente a lo largo del ciclo menstrual, con una
concentración máxima en la fase lútea y mínima durante la menstruación. La fase premenstrual del
ciclo está relacionada con la su presión de opioides endógenos.

Hipófisis anterior

1. Gonadotropinas:

La FSH y LH son gonadotropinas producidas por las células de la hipófisis anterior, son responsables
de la estimulación de los folículos del ovario. Ambas son glucoproteínas, que comparten una
Claudia Ma. Ruano

subunidad α idéntica y difieren en las subunidades β, que confieren la especialidad por el receptor.
La síntesis de la subunidad β, es el paso limitante de la velocidad de biosíntesis de gonadotropinas.

La tirotropina y la HCG placentaria comparten subunidades α idénticas, con las gonadotropinas. Las
gonadotropinas difieren en el contenido de hidratos de carbono, el grado de modificación varía
según la concentración de esteroides, y es un importante regulador de bioactividad de estas.

2. Prolactina:

Es un polipéptido de 198 aminoácidos secretado por los lactótrofos de la hipófisis anterior, y

es el factor trófico responsable de la síntesis de leche en la mama. Se secreta de varias formas
esta hormona, reciben su nombre en función de su tamaño y de su bioactividad. La
transcripción del gen de prolactina es estimulada por estrógenos. Otras hormonas que inducen
la transcripción son la TRH y factores de crecimiento.

La producción de prolactina se encuentra bajo el control inhibitorio tónico de la secreción

hipotalámica de dopamina. Por lo tanto, la disminución de dopamina o cualquier enfermedad
que interrumpa el transporte de esta a través del tallo infundibular hacia la hipófisis ocasionan
un aumento de la síntesis de prolactina. La prolactina es la única hormona hipofisaria que se
encuentra bajo inhibición tónica, la liberación de su control produce aumento de secreción.

Las concentraciones aumentadas de prolactina están asociadas a: amenorrea y galactorrea,

por lo tanto, debe sospecharse se hiperprolactinemia en cualquier paciente con alguno de estos
síntomas. La manipulación de las mamas, fármacos, estrés, ejercicio y ciertos alimentos pueden
favorecer su producción. Entre las hormonas que estimulan la liberación de prolactina están:
TRH, vasopresina, GABA, dopamina, la β endorfina, el péptido intestinal vasoactivo,
angiotensina II, y GnRH.

3. Tirotropina, corticotropina y somatotropina:

La TSH, ACTH y GH, son hormonas producidas por la hipófisis anterior. La tirotropina se secreta
en los tirótrofos de la hipófisis en respuesta a la TRH. La TRH es sintetizada en el núcleo
arcuato del hipotálamo, desde allí, es transportada por los vasos portales hacia la hipófisis.
Además de estimular la síntesis de TSH, la TRH es el estímulo principal para la secreción de
prolactina.
Claudia Ma. Ruano

La TSH estimula la secreción de T3 y T4 en la glándula tiroides, las cuales ejercen una

retroalimentación negativa sobre la secreción de TSH. Las alteraciones en la secreción tiroidea
se acompañan de una disfunción ovulatoria como resultado de acciones sobre el eje
hipotálamo-hipófiso-ovárico.

La ACTH es secretada por la hipófisis anterior en respuesta a la CRH, y estimula la secreción de

glucocorticoides suprarrenales. La secreción de ACTH sufre una variación diurna con un valor
máximo matutino temprano y un valle vespertino. Su secreción esta retroalimentada
negativamente por su producto final, el cortisol.

La GH es la hormona secretada por la hipófisis anterior en mayor cantidad absoluta. Se secreta

como respuesta a la GHRH, por las hormonas tiroideas y los glucocorticoides. Esta hormona es
secretada de forma pulsátil, con un valor máximo de liberación durante el sueño, posee
funciones en la hemostasia fisiológica y la estimulación del crecimiento lineal. También posee
funciones en la mitogenia ósea, SNC (mejoría en la memoria, cognitiva y estado de ánimo),
composición corporal, desarrollo mamario, y función cardiovascular. Influye en la regulación de
insulina, siendo un anabolizante y función ovárica.

Hipófisis posterior

También llamada neurohipófisis está compuesta solo por tejido neural y es una extensión del
hipotálamo. se encuentra adyacente a la adenohipófisis. Deriva de una invaginación del tejido
neuroectodérmico del tercer ventrículo, los axones de la hipófisis posterior se originan de neuronas
cuyos cuerpos celulares están en: los núcleos supraóptico y paraventricular. Estos dos núcleos
forman el sistema magnocelular del hipotálamo.

Las neuronas pueden secretar los productos de su síntesis hacia el torrente sanguíneo para actuar
como hormonas directamente desde los botones axonales. Éste es el mecanismo de secreción de
las hormonas de la hipófisis posterior: oxitocina y vasopresina (ADH, hormona antidiurética).
También existen vías de secreción secundaria, como las secreciones en la circulación portal,
intrahipotalámica y hacia las zonas del SNC.

La vasopresina y la oxitocina también contribuyen en la modulación de la temperatura, memoria,

actividad sexual, apetito, consolidación del aprendizaje, y conductas maternas. En el humano, estos
neuropéptidos están licados al apego social. Las variantes de sus receptores se han relacionado con
el espectro de las alteraciones del autismo, lo que sugiere que se requiere una función adecuada de
estos neuropéptidos y sus receptores para establecer una conducta positiva ante la interacción en
grupo.
Claudia Ma. Ruano

1. Oxitocina: es un péptido de 9
aminoácidos producido por el núcleo
paraventricular del hipotálamo. Su
función es estimular dos tipos de
contracciones musculares: el primero, es
la contracción muscular uterina, durante
el parto; el segundo es la contracción de
las células mioepiteliales de los
conductos galactóforos de la mama,
durante el reflejo de eyección láctea.

La liberación de oxitocina puede

estimularse por la succión,
desencadenada por la señal proveniente
de la estimulación del pezón, transmitida
a través de los nervios torácicos hacia la
médula espinal, y desde ahí, hacia el
hipotálamo en donde se libera de forma
pulsátil.

La liberación de oxitocina también se puede desencadenar por señales olfatorias, auditivas,

visuales y posee una función en el reflejo condicionado en los animales en fase de crianza.
El estímulo del cuello uterino y la vagina puede provocar una liberación importante de
oxitocina, que desencadena una ovulación refleja, esto de denomina reflejo de Ferguson.

2. Vasopresina: la ADH se sintetiza en los cuerpos celulares de los núcleos supraópticos. Su

función es la regulación del volumen de sangre circulante, la presión arterial y la
osmolaridad. Existen receptores específicos en todo el cuerpo que desencadenan liberación
de ADH. Los osmorreceptores localizados en el hipotálamo perciben cambios en la
osmolalidad de la sangre a partir de 285 mOsm/kg.

Los barorreceptores, situados en las paredes de la aurícula izquierda, en el seno carotídeo y

el arco aórtico, perciben los cambios de presión arterial provocados por modificaciones del
volumen sanguíneo. Estos receptores pueden reaccionar a cambios del volumen sanguíneo
de más de 10%. En respuesta a la disminución del volumen o presión arterial, la ADH es
liberada y provoca vasoconstricción arterial y ahorro de agua libre en el riñón. La activación
del sistema regina-angiotensina también activa la liberación de ADH.