CLASE 4 Bioquímica genética

DR. MORENO YANES

26 - Febrero - 20
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● MUTACION Y REPARACION DEL ADN●

…CONTINUACION

DEFINICION DE MECANISMOS DE REPARACION DEL ADN:

- Son métodos que permiten la eliminación de una base nitrogenada, de un nucleótido o de un

segmento de ADN defectuoso y el posterior reemplazo por otro nuevo y de secuencia correcta
- Ambos métodos son realizados en varias etapas, que implican diferentes proteínas y que conllevan
siempre al final a la síntesis de ADN nuevo.
- De las tres etapas que representan ambos métodos solo difieren en la primera, y las otras dos se
llevan a cabo de la misma manera.

¿Cómo se elimina una base?

Ejemplo para eliminar un
uracilo, existe una glicosilasa
capaz de generar la ruptura del
enlace N-glicosidico que lo une
al ADN, dejando un lugar un
sitio abasico en el ADN
apurinico, esa base es
reemplazada cortando por
efecto de la endonucleasa en el
extremo 3´ y una exonucleasa que corta en el extremo 5´, la importancia radica en la acción de la
endonucleasa ya que ella es la encargada de dejar el segmento 3´ libre para que pueda unirse la ADN
Polimerasa y sintetizar el espacio vacío, luego la ligasa, se encarga de unir y sellar.

REPARACIÓN POR ESCISION DE NUCLEOTIDOS

¿Cómo se elimina y como se restituye un nucleótido?

En este caso es diferente, hay un complejo enzimático que tiene diferentes tipos de actividad enzimática
que lo primero que tienen que hacer, ¿Qué es? Si se tiene un dímero de timina, es una anormalidad, para
reponerlo ¿Qué tiene que hacer la célula primero? Localizarlo para poder repararlo, en este caso el
Complejo Enzimático que va a producir todo esto debe localizar la anormalidad.

Un complejo proteínico que tiene diferentes subunidades, cada una de esas subunidades tiene una función
determinada.
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Las subunidades del complejo (UvrAB) permiten la localización.

Se observa en la imagen que en una es mayor que en la otra, hay una relajación de la doble hebra de ADN
para permitir que el complejo de acople ahí, porque si no se acopla no se puede arreglar.

A. Permitir relajar el ADN para que el complejo se pegue ahí, eso lo hace la subunidad B.
Responde a cambios de forma de la doble hebra ADN.
Se inicia el proceso con el reconocimiento y localización de la deformación del ADN por parte del
complejo UvrAB.
B. Una vez localizada la lesión, la subunidad o complejo flexibiliza la estructura del AND, lo relaja, esa
relajación permite que el complejo se una.
C. La presencia de la subunidad B permite que la subunidad C que es una excisonucleasa UvrC se
ubique alrededor de la lesión y corte a la hebra a ambos lados de la misma, donde está la
anormalidad (12-13 nts) permitiendo que una helicasa remueva la zona dañada.
D. La subunidad B corta, para sacarlo se necesita otra subunidad, la D que tiene el complejo. Elimina la
parte que está dañada, salen las dos subunidades, eso queda libre (mirar la segunda imagen) y así la
ADN polimerasa puede actuar. Posteriormente a haberse llenado con la secuencia correcta la ligasa
sella el extremo.
Endonucleasa corta en dirección 3´

Exonucleasa encorta en dirección 5´

¿Qué función cumple la subunidad A? en realidad es el complejo, la totalidad de las diferentes

subunidades permiten que el complejo se adapte al ADN y lo flexibilice. La subunidad A es un
complemento para la subunidad B, son diferentes subunidades que cumplen cada una su función.

En la imagen es la subunidad A es la estructura del complejo, en conjunto con la subunidad B permite la

abertura de la hebra.

PASOS PARA ARREGLAR LAS HEBRAS DEL ADN

Hay otro tipo, muy importante que es la ruptura, cuando una hebra o un ADN de doble hebra se rompe eso
tiene que ser arreglado. Ejemplo cuando tienen en su casa un cable lo primero q hacen para empalmarlo
que es? Pegarlo, quitarle el revestimiento y luego dejar el cable libre para luego empalmarlo. Es lo que se
hace aquí.
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1. Lo primero que se produce

para arreglar esto es limpiar la
ESTAS SON LAS DIAPOSITIVAS DAÑADAS
anormalidad, una enzima degradativa
de ADN elimina secuencialmente el
daño en estas regiones generando
hebras únicas.

- Aquí se están limpiando la

anormalidad y está generando unas hebras únicas cuya característica fundamental es terminar esta
estructura 3” y 3”, lógicamente la otra hebra está intacta.

2. ¿Cuál es el siguiente paso?

Se produce la invasión de las hebras 3”, fíjense que se aparea con esta con la complementaria de la hebra
normal y esta se aparea con la otra.

Aquí se empiezan a aparear y al final

va a llegar un trozo o una secuencia que
no tiene, que es la ruptura, lógicamente
como tenemos 3”-3” la ADN polimerasa
puede actuar y puede cerrar.

La polimerasa lo cierra todo, queda un

complejo que se llaman uniones d
ESTAS SON LAS DIAPOSITIVAS DAÑADAS holliday que hay que resolver para que el
ADN quede libre.

¿CÓMO SE RESUELVE LA UNIÓN DE HOLLIDAY? NO HAY DIAPOSITIVAS

Tienen lo que se ha formado, la unión de holliday y hay que resolverla porque de esa resolución depende
el arreglo total de la hebra de ADN así como también de la recombinación que se pueda dar.

Lo primero que vamos hacer gráficamente:

Esta hebra vamos a abrirla, ahora esta parte de esta… la vamos a activar con el objeto de que quede
contigua a esta.

Aquí se abre esto, si ahora se trae esto y me devuelvo hacia atrás que es lo que pasa? Se pone a
continuación de esta parte, que es lo que da, esta gráfica, y esta cruz ya puede ser resuelta.

Se resuelve con estas 2 formas.

Y como puede ser la resolución si hago así: ABC, los genes son iguales en la misma hebra y aquí me da A’ y
C’, y ¿cuál es el más importante del punto de vista de la reparación y de la recombinación? Porque la
reparación es una consecuencia de la recombinación de genes. Fíjense que aquí, este gen es diferente a
este, todas las letras mayúsculas son genes de una misma fibra de doble hebra, mientras que las letras
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minúsculas, son otros genes de otros hebra, entonces aquí, ¿Qué es lo que está apareciendo? En esta
nueva fibra que se está formando, este gen es diferente a este, aquí lo que hubo fue una recombinación
genética, porque era un gen que venía de una fibra y otro gen que venía de otra fibra, entonces además
de arreglarse la anormalidad ha habido una recombinación.

Por otra parte aquí no ha habido recombinación, porque en este gen que es mayúscula con mayúscula, son
iguales, solo ha habido la formación pequeña de un hibrido que NO ES UN GEN.

Conclusión: un gen de una hebra inicial al juntarse con otro de la misma hebra inicial es un HIBRIDO.

Genes de hebras distintas es una RECOMBINACION GENETICA.

La forma de recombinación genética humana se le dice crossover que significa cruce

Aquí se van a dar cuenta que solamente en una forma de resolución, se pueden tener productos de
recombinación genética en el otro no se consigue absolutamente nada.

OJO: Esto es solo una curiosidad no es importante. ↑

TELOMEROS

• Es la parte final del cromosoma

• Está constituido por una secuencia repetitiva en
tándem (una detrás de otra)
• Tiene una porción 3’(más larga de 15 a 20 nucleótidos)
aquí es donde las secuencias telomericas se presentan
con más hincapié.
• En la secuencia humana es por lo general TTAGGG
• Están constituidos por secuencias especializadas de
ADN repetitivo no codificante asociados a las proteínas
• Hay 2 tipos de secuencias: telomericas y NO telomericas, nosotros solo nos vamos a enfocar en las
telomericas que son las que constituyen el extremo del cromosoma.
• Una de las hebras es muy rica en G.

¿Qué característica fundamental tiene esta terminación? Es capaz de unir una serie de proteínas que se
agrupan y son proteínas protectoras que se unen a lo largo de la terminación 3’, que hacen que al extremo
se forme una caperuza.

La primera 3´ y sobresale más o menos 16 o 15 nucleótidos sobre la hebra que forma la terminación 5´.

¿Qué característica fundamental tiene esta terminación? Esta hebra es capaz

de unir una serie de proteínas que se agrupan bajo el nombre de SHELTERIN
(el Dr. no menciona el nombre, pero este aparece en las diapos), un complejo
que son una serie de proteínas protectoras que se unen a lo largo de la
terminación 3´. Esas proteínas hacen que se forme en el extremo del cromosoma una caperuza que
protege al cromosoma de un montón de cosas.
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Son proteínas ligadas al cromosoma al final del telomero y que (min 27:15-27:20) permite la protección
sobre enzimas que lo puedan degradar.

¿Cuáles son las funciones de los telomeros?

Los telomeros tienen 2 funciones principales:

La 1era es la integridad estructural del

cromosoma y la 2da garantizar la replicación
total de los extremos del cromosoma.

¿Cómo es la integridad estructural?: hemos

hablado de que las proteínas asociadas al
telomero pueden unirse al extremo del
telomero.

Existen unos ADN que no tienen protección.

Pero los ADN del telomero sí que están
amparados por esas proteínas que se están
uniendo. Es una señal que distinguen a una
fibra de otra y lógicamente en presencia de
las enzimas que degradan al ADN cuando las
enzimas ven a una hebra con estas proteínas
la respetan, entonces eliminan las otras. Están permitiendo esas proteínas la integración total del
cromosoma.

Conclusión: entonces lógicamente las enzimas al no atacarlo, la célula puede poner en manifiesto sus
mecanismos de recuperación para el ciclo celular, lo arregla y luego sigue.

Alguien: ¿puede haber cromosomas que no tengas esa protección en los extremos?

Dr. Resp: no se destruirían. Porque el extremo del cromosoma es igual que todos los demás y ese extremo
puede sufrir recombinación con otros que no le interesaría entonces puede haber un cromosoma anormal o
puede sufrir la acción de ciertas y determinadas enzimas que degradan el DNA porque está libre. Entonces
el extremo del cromosoma resultante es inestable, presenta tendencia a fusionarse con otros cromosomas
rotos, a sufrir procesos de recombinación o a ser degradados por las enzimas. Esto cuando pierden las
caperuzas.

La presencia de estas proteínas lo protege y como es una señal para evitar que las enzimas degradativas o
las recombinantes actúen, entonces lógicamente en este caso se detiene el ciclo celular y se restablece lo
que tenía que ser normal.

Alguien preg: ¿cuándo es degradada la caperuza?

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Dr.: no sé, se degrada poco a poco. Cuando envejece el cromosoma.

Ahora vamos a ver la 2da parte.

2) Garantizar la replicación de los extremos del cromosoma

Vamos a ver primero como es la replicación de una hebra de DNA.

Tenemos la fibra inicial, la fibra madre, la fibra parenteral y luego
tenemos la fibra que va detrás de ella.

Recuerdan lo que son los fragmentos de okazaki? Como se replica

esta fibra? La fibra posterior o la fibra acompañante.

Entonces aquí se va haciendo estos fragmentos, donde cada

fragmento se une del otro cuando se elimina este primer de DNA y
aquí queda una terminación 3´ pero cuando llegamos al último fragmento y la célula elimina este primer
de DNA, ¿qué es lo que queda? Un 5´ y eso no se puede replicar. Un extremo 5´ no puede ser replicado.
Si eso no puede ser replicado, esto se va a duplicar.

REPLICACION DE LA HEBRA DE ADN

Pero cuando llegamos al último fragmento la célula elimina el PRIMER de ARN, y queda aquí, un
segmento 5´ y ese no puede ser replicado, entonces si ese segmento 5´ no puede ser replicado, esto se va
a duplicar, entonces, fíjense que se duplica una fibra que es la normal, es decir, la principal, y otra fibra que
es la acompañante, obteniendo como consecuencia final que el cromosoma se va acortando. HAY
ACORTAMIENTO DEL CROMOSOMA, y una de las teorías sobre la muerte es, el acortamiento de los
cromosomas, que traerá como consecuencia, neurodegeneración, entre otras cosas, es por eso que las
TELOMERASAS son las que aportaran la solución a este problema.

La TELOMERASA, es una enzima con una constitución muy característica, tiene dos partes una parte de
ARN y una parte PROTEINICA, la part5e de ARN presenta una secuencia de nucleótidos que son
complementarios a la secuencia que presentan nuestros telomeros, cada especie tiene una Telomerasa, y
la parte de ribonucleótidos, está formada por una secuencia complementaria a la secuencia que presentan
los telómeros de esa especie, mientras que la parte PROTEÍNICA, posee una proteína llamada
TRANSCRIPTASA INVERSA que es, una ADN dependiente de ARN. Entonces la telomerasa posee un
componente Ribonucleótico, y un componente Protéico.

¿Cómo Actúa? Se divide en dos partes,

1.) ALARGAMIENTO DEL SEGMENTO SALIENTE 3´: tenemos la terminación del cromosoma y no hay
espacio para alargar el segmento 5´, el único que en todo caso podría alargarse es el segmento 3´, porque
hay espacio que puede ser utilizado por las enzimas, entonces tenemos la proteína y el ribonucleótido de
la telomerasa, entonces esta enzima puede unir su secuencia de ARN (porque es complementaria) a las
bases que se encuentran al final del cromosoma entonces lógicamente alarga verdaderamente a la fibra 3´
del cromosoma, y cuando se termina un segmento 3´, se traslada a otro segmento 3´que encuentre
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disponible y sigue alargando, al final obtenemos un cromosoma con sus segmentos 3´alargados, en donde
se puede unir cualquier otra enzima.

2.) RELLENO DE LA OTRA HEBRA POR PARTE DE LA ADN POLIMERASA: Entonces en el espacio disponible,
se forma por síntesis un SEBADOR por ADN, al cual es capaz de unirse la ADN POLIMERASA y de iniciar un
proceso de síntesis, y rellenar toda la fibra, alargando el cromosoma, y ahora la tarea es entonces eliminar
el cebador.

Entonces el efecto FUNDAMENTAL de la Telomerasa es: ALARGAR EL CROMOSOMA, es por esto que se
cree que el envejecimiento es consecuencia del acortamiento de los cromosomas…

Es consecuencia del acortamiento de los cromosomas, por eso es que hay tanta gente buscando la panacea
universal con la telomerasa.

Tenemos otra cosa importante fíjense en la repetición, las divisiones celulares, y a medida que
aumentan las repeticiones celulares, va disminuyéndose a pesar de que no queremos el telomero, los
cromosomas. Llega un momento que si no hay telomerasa para alargarlo entramos en la selectud, en el
envejecimiento, esto ocurre en ausencia de telomerasa, pero resulta que estas células pueden originar
cáncer. La telomerasa puede originar cáncer ¿Cómo? Las células germinales no producen nada, las únicas
que son modificadas por esta parte en la longitud son las células normales y llega un momento en donde
M1 produce un umbral y se produce esto, el envejecimiento y la sedentud; pero hay otro momento
seguido en donde esas células pueden pasar a ser inmortales y producen
cáncer, esa transformación de ser células viejas a ser células inmortales,
¿Por qué la telomerasa aparece nuevamente? Al aumentar el número
de telomerasa se produce la inmortalización y una célula inmortal es
cáncer (Para seminario la INMORTALIDAD DE LA CELULA CANCERIGENA)

Aquí tienen otra cosita la parte M1 y luego la parte M2 que ya es cáncer,

la inmortalidad se debe fundamentalmente a la presencia de la
telomerasa

GENES GUARDIANES DEL GENOMA

✓ Es otra forma de resguardar el genoma.

La p53 y el epiloblastoma son los más significativos, aunque hay varios.

Aquí tenemos el ciclo celular con las diferentes fases y hay 3 puntos de control:

• El primero detiene la aceleración cromosomal en respuesta de una normalidad del uso mitótico.

Pero vamos a enfocarnos principalmente estos 2 pasos:

• G1 ¿Qué función fundamental tiene en el ciclo celular? NUTRICIONAL, dar a la célula todos los
materiales necesarios para que el ADN se forme correctamente, porque posterior a esto viene la
síntesis y esto debe estar óptimamente preparado. Aquí lógicamente se controla el ciclo celular.
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• G2 a M, es un paso que hay que chequear si los cromosomas están óptimamente realizados o no.

En cualquier anormalidad esto bloquea el ciclo y esto bloquea también el ciclo y se activan los
mecanismos de reparación.

Entonces lógicamente en cuanto a cualquier anormalidad esto bloquea el ciclo, y esto bloquea también
bloquea el ciclo, y se activan entonces los mecanismo de reparación.

El primer punto, el chequeo de G1 a S está realizado por un supresor de tumores llamado

Retinoblastoma, conocemos el efecto del factor E2F, la transcripción, si ese factor está trabajando a su
gusto, eso quiere decir que hay un proliferación de cosas que pueden producir cáncer y deterioro, por lo
que este factor debe ser regulado, y es regulado por el retinoblastoma, esa proteína se une al factor y lo
bloquea, y además ese factor también es bloqueado por las diacetilasas, estas diacetilasas tienen la
función de eliminar cargas del nucleosoma esto provoca que el ADN se compacte mucho más y si se
compacta la cromatina las enzimas encargadas de la transcripción no funcionan, se transforma todo en
heterocromatina.
2 cosas fundamentales: este es un bloqueo estérico y este es otro bloqueo impidiendo que este factor se
pueda unir, entonces alli se controla perfectamente.
¿Como pasa para que el factor … no se entiende min 48:00 ? Todos conocemos las ciclinas y las ciclinas
quinasas, estas proteinas, diferentes ciclinas permiten la fosforilacion en forma parcial del factor
retinoblastoma permitiendo una liberación parcial, sale el complejo diacetilasa y queda el retinoblastoma
inhibiendo a el factor, hay otras proteínas ciclinas quinasas que siguen fofosforilando al factor
retinoblastoma hasta que permiten su liberación, entonces el factor queda libre y activo, en ese momento
se produce la expresión genética

P53

Veamos el p53, actúa en el punto G2 primera proteina supresora de tumores descubierta, se denomina
guardián del genoma, su función puede ser activada por diferentes señales, tenemos un esquema…
¿Cuales son los factores que estimulan el p53? Tenemos ruptura, erosión de los telomeros, ruptura del
ADN, depleción de nutrientes... entonces se activa p53 y esa activacion puede conducir a 2 cosas: 1 a la
muerte celular o 2 al arreglo.
¿Cuando conduce a la muerte celular? Cuando el p53 recibe la señal de que no hay nada que hacer, de
que todo esta mal, ésta activa la via apoptotica y elimina ese tipo de celula, pero cuando el p53 recibe que
todavía se puede utilizar de que se puede reparar entonces ocurre la sobrevivencia, aquí tienen, se para el
ciclo hay estabilidad del genoma.. entonces la célula sobrevive.
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P53 tiene una estructura, esto es para mostrar en donde el mayor porcentaje de mutaciones que puede
sufrir esta proteína

Ahora fíjense que p53 presenta una estructura, que se

las presento solo para demostrarles donde se llevan a cabo el
porcentaje mayor de mutaciones que puede sufrir está
proteína. Donde la proteína tiene diferentes dominios: N-
Terminal y C-terminal, un cuerpo central, que es allí (en el
cuerpo central) donde se producen la gran mayoría de
mutaciones que puede sufrir el p53.

¿Cómo se regula el p53? Hay una proteína muy importante, que es el MDM2. La proteína MDM2 se une al
p53 y lo manda a la degradación proteosomal. ¿Qué quiere decir eso? Que estas proteínas son ligasas E3,
con capacidad de ubiquitinizar y mandar a esa proteína al proteosoma para ser degradado. Tiene actividad
proteosomal, porque lo ubiquitina y es una señal para llevarlo al proteosoma.

Fíjense que cuando se une el MDM2 con la proteína p53,

prácticamente no hay actividad genética, se bloquea, tiene
que eliminarse el MDM2 para que verdaderamente ocurra la
actividad genética. Lógicamente, cuando hay la actividad, hay
proteínas que los separa y p53 puede actuar.

Pregunta: No entendí, ¿cómo MDM2 puede unirse a p53 y

va luego a la degradación?

Respuesta: Tenemos que, aquí el p53 está unido al MDM2 y

no hay actividad genética, porque lo bloquea, es un
inhibidor. Cuando aumenta la concentración de MDM2 en
la célula, p53 está bloqueado. Hay que bloquear a MDM2
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para que p53 pueda actuar. El p53 debe estar libre.

Algo muy interesante es que el p53 estimula la producción de MDM2 para que tenga luego como un
mecanismo de retroalimentación y se produzca más p53

Pregunta: ¿La proteína MDM2 funciona como ligasa? Si, esta y esta son ligasa (señala en la diapositiva la
imagen anterior, es decir, a Mdm2 y a RPL26) ¿Pero la única que tiene capacidad de marcar con ubiquita
al p53 es la MDM2? Si, porque es el inhibidor fundamental de la p53 ¿Y la que se degrada es p53? Si, por
supuesto.

En condiciones normales el p53 no existe, está degradado, solo se activa cuando es necesaria su actividad
de protección del genoma. Lógicamente, el MDM2 es también fluctuante, a mayor MDM2 menor actividad
de p53, porque lo bloquea. Entonces, al formarse ese complejo, prácticamente el p53 no puede unirse a
sus sitios de respuesta del DNA y no produce los genes necesarios para la protección.

Vamos a ver cuáles son los caminos o rutas de activación

del p53 (en el pdf de las diapositivas no se ve la imagen,
es la número 47) lo fundamental es el daño del DNA,
este DNA produce la activación de una quinasa, que a su
vez activa a otra quinasa que fosforila al p53 y lo activa.
También tenemos la activación oncogénica, que es lo
mismo, pero fíjense que aquí para activar a p53, se
bloquea al MDM2. Y lógicamente el estrés celular activa
a otra quinasa que ahí tienen los nombres en la
diapositiva (está no es la imagen de la diapo) que actúan sobre la casein kinasa 2 (CK2) y actúa sobre p53.

Tienen un esquema donde el daño del DNA actúa sobre dos quinasas: ATM y ATR. Fíjense que es un efecto
directo por ATM que fosforila a p53 y la activa y produce la transcripción de los genes. Pero lógicamente,
p53 no tiene nada que hacer sí se acompleja con MDM2 porque va a la degradación proteosomal. Mientras
que el ATR, que también es otra quinasa, actúa de forma indirecta, porque ATR no fosforila a p53, él
fosforila a Chk2, que es una quinasa que se encarga de fosforilar a p53 para producir la transcripción de los
genes.

Lógicamente el estrés celular activa otra kinasa que actúa sobre la CakII y actúa en P53.

ESQUEMA del daño de ADN, actúa sobre 2 kinasas.

Aquí es un efecto directo la TM actúa directamente y fosforila el P53, produce los procesos de
transcripción de los genes. Lógicamente la P53 no tiene nada que hacer acompleja y se bloque y va para la
degradación lisosomal.

Mientras que el ATM también es otra kinasa actúa de forma indirecta, porque el ATM no fosforila al P53,
el fosforila A PROTEIN ACH2 que es kinasa, esa kinasa es la que fosforila a P53 produciendo la
transcripción de los genes.
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RUTAS ACTIVADORAS DEL P53

P53 actúa sobre otras proteínas P21, produce su síntesis, y esta

puede actuar sobre las y las ciclinas ciclinas kiasas básicamente
para el ciclo celular.

Otra cosa interesante el P53 puede bloquear, si se detiene el P53

puede parar el ciclo y para la reparación del DNA, hay situaciones
donde se bloque el ciclo celular pero no bloquea la reparación de
DNA, vean la representación

P53 se une inhibiendo su efecto sobre la replicación pero no

sobre el efecto reparador del DNA.

En esta forma P21 refuerza la función reparadora del DNA por

P53.

Las rutas activadoras, el paro del ciclo celular, la reparación del DNA, la apoptosis, y también la inhibición
de la angiogenesis.

Por último decimos que el P53 puede llevar a la inhibición de ciclo celular o puede producir apoptosis y
como se toma esa decisión? la decisión la toman los factores de transcripción que lo formulan, si el DNA,
P21 se forman el factor de crecimiento conjuntamente con el P53 eso es una decisión para que? se lo
envía al ciclo celular para que no haya apoptosis, pero si el P53 no se une sino que se unen dos factores de
transcripción diferentes al P53 y lo eliminan entonces el P53 conjuntamente con unas proteínas
estimulantes de la apoptosis paran el ciclo y producen apoptosis.