La inmunidad innata

El sistema inmune ha sido tradicionalmente dividido en componentes innatos y adaptativos, cada

uno con diferente función y diferente papel. Los componentes adaptativos están organizados
alrededor de dos clases de células especializada, células T y células B. cada uno de los linfocitos
muestran un solo tipo de receptor estructuralmente único, el repertorio de antígenos receptores
en toda la población de linfocitos es muy larga y extremadamente diversa. La talla y diversidad de
estos receptores aumenta la probabilidad de que un linfocito individual encontrara un antígeno
que se una a su receptor, de manera que se producirá la activación y la proliferación de la célula.
Este proceso, denominado selección clonal, representa la mayor parte de la base de las
propiedades del sistema inmune adaptativo.

La expansión clonal de linfocitos en respuesta a una infección es absolutamente necesaria para

generar células osea la generación de células y la eficiente respuesta inmune. Sin embargo, si se
toman de tres a cinco días por suficientes para los números de clones que se producen y se
diferencian en células efectoras que permite tiempo mas que suficiente para la mayoría de los
patógenos a los daños de acogida. En contraste, los mecanismos efectores de la inmunidad innata,
que incluirá péptidos antimicrobianos, fagocitos y la via alternativa del complemento, se activan
inmediatamente después de la infección y rápidamente controla la replicación del patógeno que
infecta. Por esta razón, que contiene la infección hasta que el linfocito puede empezar a tratar con
el, ha sido considerado como la principal función de la inmunidad innata. Sin embargo, es cada vez
mas que el sistema inmune innato tiene un papel mucho mas importante y fundamental en la
defensa del huésped. En este articulo nosotros esquematizaremos las maneras en que el sistema
inmune innato interactúa con los controles y las respuestas de adaptación inmune.

Las implicaciones clínicas de estos descubrimientos están empezando a surgir recientemente, y

nosotros esperamos que contribuyan en importantes maneras para nuestro entendimiento de las
defensas de el cuerpo contra las bacterias, la forma en que el sistema inmune adaptativo
establece una protección antimicrobiana de larga duración, y algunos de los mecanismos
utilizados para evitar la producción de autoinmunidad.

Estrategias de reconocimiento inmune innato y adaptativa

Los principales diferencias entre el sistema inmune innato y adaptativo se encuentran en los
mecanismos y los receptores usados para el reconocimiento inmunológico. En el sistema inmune
adaptativo, los receptores de las células T y los receptores de las células B son generados
somáticamente durante el desarrollo de las células T y B, de manera que dota a cada linfocito con
un receptor estructuralmente único. Dado que estos receptores no están codificados en la línea
germinal, no están predestinados a reconocer cualquier antigen particular. Mas bien un repertorio
muy diverso de receptores se genera aleatoriamente y los linfocitos teniendo receptores útiles
(i.e., receptores específicos por patógenos) son seleccionados posteriormente para la expansión
clonal por el encuentro con los antígenos para los que resultan ser específicos. Estos utiles
receptores por otra parte no se pueden pasar al a siguiente generación a pesar de que podrían dar
ventajas de supervivencia de la progenie. No importa que tan benéficos pueden ser, los receptores
de antígenos de los patógenos comunes del medio ambiente tiene que se reinventada por cada
generación. Desde los sitios de unión de los receptores de antígeno de surgir como resultado del
mecanismo genético, por el repertorio del receptor contiene sitios de unión que puede reaccionar
con los microorganismos no solo las infecciones sino también con antígenos inocuos del medio
ambiente y antígenos propios. La activación de la respuesta inmune adaptativa puede ser dañina
para el huésped, cuando los antígenos son de uno mismo o son antígenos del medio ambiente, ya
que las repuestas inmunes a tales antígenos puede conducir a enfermedades autoinmunes y
alergias. Como funciona el sistema inmunológico para determinar el origen del antígeno y como
decidir si inducir una respuesta inmune? Estudios recientes demuestran que el sistema inmune
innato tiene un papel importante en estas decisiones.
Durante la evolución el sistema inmune innato apareció antes el sistema inmune adaptativo y
alguna forma de inmunidad innata, existen probablemente en todos los organismos
multicelulares. Por el contrario con la inmunidad adaptativa, el reconocimiento inmune innato es
mediado por los receptores de germenes codificados de línea, lo que significa que la especificidad
de cada receptor es genéticamente predeterminado. Una de las ventajas de estos receptores
codificados en línea es que han evolucionado por selección natural y han determinado las
características especificas de microorganismos infecciosos. El problema, sin embargo, es que cada
organismo tiene un limite en el numero de genes que puede codificar en su genoma. El genoma
humano, por ejemplo, contiene solo 75,000 a 100,000 genes, de los cuales no tienen nada que ver
con el reconocimiento inmunológico. Por la comparación hay aproximadamente 10 a la 14 y 10 a
la 18 receptores diferentes generados somáticamente de inmunoglobulinas y receptores de
células T respectivamente. El número total de receptores implicados en el reconocimiento
inmune innato se cree que debe de estar en cientos. Por otra parte, los microbios son muy
heterogéneos y se puede mutar a una tasa mucho mas alta que cualquiera que sus anfitriones. La
estrategia de la respuesta inmune innata no se puede reconocer todos los antígenos posibles, sino
mas bien centrarse en unos pocos, estructuras altamente conservadas presentes en grandes
grupos de microorganismos. Estas estructuras se denominan socios moleculares asociados a
patógenos, y los receptores del sistema inmune innato que se desarrollo para reconocerlos se
llaman receptores de reconocimientos de patrones. Los mejores ejemplos de patógenos asociados
socios moleculares son lipopolisacarido bacteriano, peptidoglicano, acidos lipoteicoicos, mananos,
ADN bacteriano, ARN de doble cadena y glucanos. Aunque estos son químicamente estructuras
muy diferentes, todos los patógenos asociados socios moleculares tienen características comunes.
En primer lugar, los socios moleculares asociados a patógenos son producidos solo por patógenos
microbianos, y no por sus anfitriones. Por ejemplo lipopolisacarido se sintetiza solo por bacterias;
receptores de reconocimiento de patrones reconocen lipopolisacarido, lo que alerta a la célula
huésped de la presencia del organismo infeccioso. En segundo lugar, las estructuras reconocidas
por el sistema inmune innato suelen ser esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los
microorganismos. Tercero, los socios moleculares asociados a patógenos son generalmente
estructuras invariantes compartida por clase de agentes patógenos. Por ejemplo todas la bacterias
gran-negativas tienen lipopolisacaridos, y por lo tanto el patrón de reconocimiento
lipopolisacarido de la célula huésped puede detectar la presencia de prácticamente cualquier tipo
de infección por bacterias gran-negativas.

Receptores de reconocimiento de patrones

Los receptores del sistema inmune innato que se codifican en la línea germinal se diferencian de
los receptores de antígenos de varias maneras importantes, que se expresan en la células
efectoras muchos sectores del sistema inmunitario innato, los mas importante en los macrófagos,
células dendríticas y las células B- las células profesionales presentadoras de antígeno. La
expresión de receptores de células de reconocimiento de patrones mostrados por las células de
un tipo determinado (por ejemplo ,los macrófagos) tienen especificidades idénticas. Por otra
parte una vez que los receptores de reconocimiento de patrones identifican un patrón molecular
asociado a patógenos, las células efector se activan para realizar sus funciones efectoras de
inmediato y no después de que han proliferado. Este hecho explica la rápida cinetica de la
respuesta inmune innata.
Estructuralmente los receptores de reconocimiento de patrones pertenecen a varias familias de
proteínas. Leucina-ricos dominios de repetición, dependientes de calcio dominios lecitina, y
carroñero-dominios receptor de la proteína, por ejemplo, son a menudo implicadas en el
reconocimiento de patrones. Funcionalmente el patrón-receptores de reconocimiento se pueden
dividir en tres clases: secretada, endocitica y secretacion. Secretada moléculas de reconocimiento
de patrones funcionan como opsoninas por su unión a las paredes de las células microbianas y
abanderamiento de ellos para el reconocimiento por el sistema del complemento y los fagocitos.
El receptor mejor caracterizado de esta clase es el MBL lecitina de unión a manano (no se
que es manano) un miembro de la lectina dependiente de calcio de la familia que se une
a los carbohidratos microbianos para iniciar la via lectina del complemento activación. La
MBL y surfactante proteínas forman una familia relacionada estructuralmente con las
colectinas, llamadas asi porque constan de un colágeno de dominio lectina dependiente
del calcio. La MBL se sintetiza en el hígado y se secreta en el suero como un componente
del a respuesta de fase aguda. Se puede enlazar a los carbohidratos sobre las bacterias
gram-positivas y gram-negativas y levaduras, asi como algunos virus y parasitos. La
manano-Lectina de unión se asocia con dos proteasas de serina, proteasas asociadas a
lectina de unión manano- 1 y 2. Estas proteasas de la serina de la via clásica del
complemento. Similar a C1r y C1s, manano -lectina de unión asociados de la proteasa, una
vez activado, en ultima instancia conduce a la ruptura del tercer componente del
complemento (C3) y con la activación de C3 convertasa, lo que resulta en una cascada de
amplificación del complemento activación. Sin embargo, a diferencia de C1 proteasas, que
requieren complejos antígeno-anticuerpo para su activación, proteasas asociadas lectina
de unión manano son activas por la unión de ligandos microbianos de manano-lectina de
unión (figura 1).
Los endociticas receptores de reconocimiento de patrones se producen en la superficie de
los fagocitos. Al reconocer el patógeno asociado a patrones moleculares de una celula
microbiana, estos receptores median la captación y suministro de el patógeno de los
lisosomas, donde se destruye. Las proteínas derivadas del patógeno puede ser procesada
y el péptido resultante puede ser presentado por el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) en la superficie del macrófago. El receptor de manosa de los
macrófagos, que también es un miembro de la familia lectina calcio dependiente, es un
receptor de endocitica de reconcimiento de patrones. Específicamente, reconoce los
hidratos de carbono con un gran numero de mananos que son características de los
microorganismos y media su fagocitosis por los macrófagos. Otro receptor endocitica de
reconocimiento de patrones, la receptor de los macrófagos del tesoro, se une a la pared
de la celula bacteriana y es una parte esencial de la liquidación de las bacterias de la
circulación.
Los receptores de señalización reconocen patrones moleculares asociados a patógenos y
activar la señal de transducción, vías que inducen la expresión de una variedad de genes
de respuesta inmune- respuesta, incluyendo citoquinas inflamatorias. Los receptores
recientemente identificadas en el numero de victimas parecen tener un importante
papel en la inducción de las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
RECEPTORES DE PEAJE

El primer receptor de la familia numero de victimas fue identificada en Drosophila como

un componente de una via de señalización que controla la polaridad dorsoventral en
embriones de la mosca. El análisis de la secuencia de los peajes revelo que el gen que
codifica una proteína transmembrana con una gran dominio extracelular que contienen
repeticiones ricas en leucina. Sorprendentemente, la secuencia del dominio
citoplasmático de la proteína de peaje resulto ser similar al citoplasma dominio de los
mamíferos de la interleucina-1 del receptor. Por otra parte, tanto el receptor de la
interleucina-1 en los seres humanos y de peaje en Drosophila inducir vías de transducción
de señales que conducen a la activación de la trasncripcion factores de la factork
nucleares B (NKFB) de la familia. Los miembros de esta familia tienen un papel clave en la
inducción de respuestas inmunitarias e inflamatorias en mamíferos. En drosophila, la
infección microbiana activa el rápido sobre regulación de una variedad de péptidos con
actividad antimicrobiana. Curiosamente, el promotor de las regiones de los genes que
codifican estos péptidos, al igual que muchos genes que de mamíferos que participan en
la inflamación y respuestas inmunes, contienen NFKB sitios de unión. Estos resultados
sugieren que la Drosophila de peaje, además de su papel en el desarrollo embrionario,
trata en la respuesta inmune de las moscas adultas. Esta se demostró en estudios
elegante por Hoffman Group. La Drosophila con una mutacion de perdida de la función en
el gen del peaje mostraton ser altamente susceptibles a la infección por hongos
curiosamente, sin embargo, la inactivación de los gen peaje no afecto la capacidad de
respuesta a infecciones bacterianas. Puesto que hay ocho proteínas tipo peaje en
Dorsophila. Otros miembros de la familia de peaje puede ser programado para reconocer
patógenos bacterianos e inducir respuestas antibacterianas. Los homologos de peaje
Drosophila se han identificado en los mamíferos y se conocen como receptores tipo peaje
(TLR). El numero de victimas primero que se caracteriza (ahora denominado receptor tipo
Toll 4 oo TLR4) ha demostrado que induce,a l igual que su homologo de Drosophila , la
activación de de la NKFB de via de señalización. A través de esta via, la activación de TLR4
induce la expresión de una variedad de citocinas y las moléculas co-estimuladoras que son
cruciales para adaptación de las respuestas inmunitarias. Estos resultados sugieren que
TLR pueden funcionar como receptores del sistema inmunológico innato. Esto ahora se
sabe que el caso durante al menos dos miembros de la familia de peaje TLR4 y TLR2. La
primera evidencia que une a la TLR4 al sistema inmune innato fue la demostración que es
el receptor de lipopolisacarido en el raton. Ratones con una mutacion espontanea o bien
del gen TLR4 o una alteración especifica del gen tienen ninguna respuesta al
lipopolisacarido y por lo tanto resistentes a edotoxico choque. Por el contrario, los ratones
con un objetivo supresión del gen TLR2 tienen una respuesta normal a lipopolisacarido.
Por lo tanto es claro que TLR4, pero no TLR2, es esencial para el reconocimiento de
lipopolisacarido. TLR4 no es la única proteína que participa en el reconocimiento de
lipopolisacarido, sin embargo, el lipopolisacarido interactua con una proteína primera
llamada proteína suero de unión lipopolisacarido, que transfiere lipopolisacarido de CD14,
un receptor en los macrófagos y las células B, que esta anclado a la superficie celular por
una cola glycosylphosphoinositol. Otra proteína, MD-2, se requiere para el
reconocimiento mediada por TLR4 de lipopolisacarido, por lo que es probable que el
complejo lipopolisacarido de reconocimiento tiene a por lo menos tres componentes:
CD14, TLR4 y MD-2. TLR4 y MD-2 son constitutivamente asociadas entre si, mientras que
CD14 es presumiblemente reclutados para el complejo después de lipopolisacarido de
unión. (figura2). Los ratones en el que TLR2 se suprime el gen no tienen respuesta a dos
importantes patógenos bacterianos asociados a patrones moleculares: peptildoglicano y
lipoproteínas. Desde por lo menos 10 TLR mamíferos han sido identificados, algunos si no
todos ellos son probablemente involucrados en el reconocimiento de las principales
patrones microbianos que desencadenan la respuesta inmune innata. Es por lo tanto
probable que las alteraciones TLR genes afectan profundamente el sistema inmunológico.
La cepa de ratones (C3H/HeJ) con una mutacion de perdida de función en el TLR4 gen, por
ejemplo, es altamente suceptible a infecciones bacterianas gram-negativas. Es concebible
que los polimorfismos en el ser humano TLR4 gen se correlacionan con una mayor
susceptibilidad a la infección por bacterias gram-negativas. Aunque la información acerca
de las variantes alélicas de humanos de genes peaje es todavía muy limitada, las
mutaciones de ambos la ectodomains (redectodo según el traductor) y los dominios
citoplasmáticos de TLR4 se han identificado. Queda por verse si estas mutaciones afectan
el reconocimiento mediado por TLR4 delipopolisacaridos y la susceptibilidad a infección.

RECONOCIMIENTO INMUNE INNATO Y CONTROL DE ADAPTACION A RESPUESTAS

INMUNITARIAS

Como se señalo anteriormente, el sistema inmune adaptativo tiene una enorme capacidad
de reconocer casi cualquier estructura antigénica, sino porque son receptores de antígeno
generados de forma aleatoria, se unen a los antígenos sin ser de su origen -bacteriana,
ambientales o por cuenta propia. Los receptores del sistema inmunitario innato por el
contrario son específicos para estructuras que se encuentran exculsivamente en microbios
patógenos ( germenes patógenos asociados a patrones moleculares), razón por la cual la
función para indicar la presencia de infección.
Las señales inducidas en el reconocimiento por el sistema inmune innato, a su vez, el
control de la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, la adaptación del
sistema inmune responde a un único patógeno después de haber sido reconocido por el
sistema inmune innato. Por ejemplo, las células T utilizan sus receptores de antígeno para
reconocer un ligando en la forma de un péptido unido a una molecula MHC de clase II en
la superficie de una celula presentadora de antígeno. Sin embargo, estos péptidos pueden
ser un mismo péptido o péptidos derivados de una microbiana patógeno. Y debido a que
el receptor de antígeno se genera de forma aleatoria, la celula T no puede distinguir no
propio de uno mismo sobre la base del reconocimiento del péptido-MHC ligando por el
receptor de antígeno no es suficiente para activar las células T. Las células T requieren por
lo menos de dos señales de activación: uno es el complejo de un péptido y una molecula
de MHC y la otra es una señal co-estimuladora mediada por, por ejemplo, el CD80 y
CD86 o moléculas que la celula T se puede activar. El reconocimiento de un antígeno en
ausencia de moléculas CD80 o CD86 lleva a la inactivación permanente o apoptosis de la
celula T. La expresión de CD80 y CD86 en la superficie de la celula presentadora de
antígeno se controla por el sistema inmune innato. Dichos receptores como TLR inducen
estas moléculas para aparecer en la reacción antígeno-celula presentadora cuando
reconocen sus afines patrones moleculares asociados a patógenos. Desde patrones
moleculares asociados a patógenos solo se producen sobre los agentes patógenos; TLR
inducen CD80 y CD86 solo en presencia de la infección. Una de las células T, recibe las dos
señales necesarias para la activación solo si su receptor se une al péptido que se derivados
del patógeno que induce la expresión de CD80 o CD86 a través de su gen patógeno
asociado a patrones moleculares ( como el lipopolisacarido) figura 3.

Los antígenos propios, por el contrario, no se reconocen por los receptores del sistema
inmune innato y, por lo tanto, no inducen la expresión de moléculas CD80 o CD86. Este
mecanismo garantiza que, normalmente, solo las células T especificas de patógenos se
activan. Después de la activación, los linfocitos T colaboradores controlan otros
componentes de la inmunidad adaptativa, tales como la activación de las células T
citotoxicas, la células B y macrófagos. El reconocimiento inmune innato por lo tanto
parece controlar todos los principales aspectos de la respuesta inmune adaptativa a través
del reconocimiento del os microbios infecciosos y la inducción delas señales necesarias
para la activación de la inmunidad adaptativa.

INMUNIDAD INNATA Y LA ENFERMEDAD

Dado el papel esencial del sistema inmune innato en la regulación de todos los aspectos
de la inmunidad, es concebible que la disfunción de los componentes de la inmunidad
innata puede contribuir a las enfermedades. Dos generales tipos de alteraciones genéticas
podrían llevar a inmunológicas anomalías: las mutaciones que inactivan los receptores o
moléculas de señalización implicadas en el inmunitario innato el reconocimiento y las
mutaciones que las hacen constitutivamente activo. El primer tipo de mutacion es de
esperar que de lugar a distintos tipos de inmunodeficiencias. El segundo tipo de mutacion
daría lugar a reacción de inflamación y por lo tanto podría contribuir a una amplia
variedad de condiciones con componente inflamatorio, incluyendo asma, alergias, artritis
y auntoinmunidad. De hecho, las mutaciones en los receptores de manosa de macrófago y
MBL de los seres humanos y los ratones se han asociado con una mayor suceptibilidad a
la infección por una variedad de patógenos. Hasta ahora, poco se sabe sobre las
mutaciones en genes TLR y la búsqueda de TLR polimorfismos genéticos puede
proporcionar nuevas pistas sobre la causa de la inmunidad y otros trastornos
inflamatorios. Un ejemplo dramático del efecto de la inactivación mutacional de un
desconocido componente en el peaje y la interleucina-1 las vías de señalización del
receptor ha sido descrito recientemente en un paciente con una mayor susceptibilidad a
la infección bacteriana.

CONCLUSIONES
La inmunidad innata, una antigua forma de defensa del huésped, debe haber aparecido y
la evolución temprana de multicelulares organismos, porque los genes involucrados en la
defensa innata del huésped producen no solo en vertebrados y animales invertebrados,
sino también en las plantas. De orden superior también los vertebrados tienen un sistema
inmune adaptativo cuyos principios de funcionamiento son muy diferentes a los de la
inmunidad innata. La generación aleatoria de un repertorio muy diverso de receptores de
antígeno permite al sistema inmune adaptativo reconocer prácticamente cualquier
antígeno. Pero el precio de esta diversidad es la incapacidad de distinguir los antígenos
extraños de los antígenos de si mismo. El sistema inmune innato, por el contrario,
despliega un número limitado de receptores con especifidad para conservar las
estructuras microbianas. El reconocimiento de estas estructuras por el sistema inmune
innato induce coestimuladoras, citocinas y quimiocinas, que reclutan y activan linfocitos
antogeno-especificos e inician las respuestas inmunitarias adaptativas.