Los requerimientos metabólicos para los nucleótidos y sus bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta dietética

o por la síntesis
de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucleótidos de fuentes internas del cuerpo disminuye
cualquier requisito alimenticio por los nucleótidos, así las bases de purina y de pirimidina no son requeridas en la dieta. Las vías de recuperación
son una fuente importante de nucleótidos para la síntesis de ADN, ARN y cofactores enzimáticos.
La hidrólisis extracelular de ácidos nucleicos injeridos ocurre a través de las acciones coordinadas de endonucleasas, de fosfodiesterasas y
de nucleósido fosforilasas. Las endonucleasas degradan el ADN y el ARN en los sitios internos dando lugar a la producción de oligonucleótidos. Los
oligonucleótidos son posteriormente digeridos por las fosfodiesterasas que actúan desde sus extremos hacia el interior de estos, liberando
nucleósidos libres. Las bases son hidrolizadas desde los nucleósidos por la acción de las fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres.
Si los nucleósidos y/o las bases no son reutilizadas las bases de purina se degradan también a ácido úrico y las pirimidinas a β-aminoisobutirato,
NH3 y CO2.
Tanto las vías de síntesis de salvataje, como las vías de síntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la producción de nucleósido-5'-
fosfato a través de la utilización de un azúcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas. El azúcar activado
que se utiliza es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la acción de la PRPP sintetasa y requiere de energía en forma de
ATP como se muestra:

Observe que esta reacción libera AMP. Por lo tanto, 2 equivalentes de fosfato de alta energía son consumidos durante la reacción.
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Biosíntesis del Nucleótido de Purina

El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado. La síntesis de los nucleótidos de purina comienza con el PRPP y conduce al
primer nucleótido completamente formado, inosina-5'-monofosfato (IMP). Esta vía esta representada gráficamente abajo. La base de purina sin la
ribosa unida es la hipoxantina. La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilación.
La síntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, una mol de glicina, una mol de CO 2, una mol de aspartato y dos moles
de formato. Los restos de formilo se realizan en tetrahidrofolato (THF) en forma de N10-formil-THF o N5,N10-metenil-THF.
Las actividades que catalizan reacciones 2, 3, y 5 están todos contenidos en un único enzima multifuncional codificada por el gen GART
(phosphoribosylglycinamide formiltransferasa / phosphoribosylglycinamide sintetasa / phosphoribosylaminoimidazole sintetasa). Reacciones 6 y 7
son catalizadas por una enzima multifuncional codificada por el gen PAICS (carboxilasa phosphoribosylaminoimidazole). Los dos últimos reacciones
(9 y 10) son catalizadas por una enzima multifuncional codificada por el Gen ATIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido
formiltransferasa / IMP ciclohidrolasa).
 Enzima nombres:
1. amidotransferasa fosforribosilpirofosfato glutamina (GPAT actividad del gen PPAT)
2. glicinamida ribonucleótido sintetasa (GARS actividad del gen GART)
3. glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GART actividad del gen GART)
4. phosphoribosylformylglycinamide sintasa (PFAS actividad del gen PFAS)
5. sintetasa ribonucleótido aminoimidazol (AIRS actividad del gen GART)
6. carboxilasa ribonucleótido aminoimidazol (AIRC actividad del gen PAICS)
7. sintetasa ribonucleótido succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR actividad del gen PAICS)
8. adenilosuccinato liasa (actividad ADSL del gen ADSL)
9. ribonucleótido 5-aminoimidazol-4-carboxamida formiltransferasa (AICARFT actividad del gen ATIC)
10. ciclohidrolasa IMP (IMPCH actividad del gen ATIC)

Síntesis de la primera plenamente formado nucleótidos purina, inosina monofosfato, IMP comienza con 5-phospho-α-ribosyl-1-pirofosfato,
PRPP. A través de una serie reacciones de la utilización de ATP, tetrahydrofolate (THF) derivados, glutamina, glicina y aspartato esta vía de los
rendimientos IMP. La limitación de velocidad de reacción es catalizada por glutamina PRPP amidotransferase, la enzima indicada por 1 en el
Figura. El estructura de la nucleobase de IMP (hipoxantina) se muestra. Coloque el mouse por encima de El verde intermedio nombres para ver las
estructuras.

El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos
distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energía en forma de
ATP. La utilización de GTP en la vía a la síntesis de AMP permite que la célula controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean
aproximadamente equivalentes. La acumulación del exceso de GTP llevará a una síntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas de la
síntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversión de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulación del exceso de ATP conduce a la síntesis
acelerada de GMP sobre la síntesis de AMP.
 Síntesis de AMP y de GMP a partir de IMP

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Regulación de la Síntesis del Nucleótido de Purina

Los pasos esenciales limitantes en la biosíntesis de purina ocurren en los dos primeros pasos de la vía. La síntesis de PRPP por la PRPP
sintetasa es inhibida por los nucleótidos de purina 5' (predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos nucleótidos son
mucho mayores, e.g., la inhibición es máxima cuando se logra la concentración correcta de los nucleótidos de adenina y guanina.
La reacción de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotranferasa, también se inhibe alostéricamente por la unión con el ATP, ADP y
AMP en un sitio inhibitorio y por la unión de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada por PRPP.
Adicionalmente, la biosíntesis de purina es regulada en las vías de ramificación de IMP a AMP y a GMP. La acumulación del exceso de ATP
conduce a la síntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la síntesis acelerada de AMP.
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Catabolismo y Salvamento de los Nucleótidos de Purina

El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la
orina como cristales de urato de sodio.
 Catabolismo de purinas nucleótidos

La síntesis de los nucleótidos desde las bases de purina y de los nucleósidos de purina ocurre en una serie de pasos conocidos como vías de
salvamento. Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus correspondientes nucleótidos mediante
fosforibosilación. Dos enzimas transferasas importantes están implicadas en el salvamento de las purinas: adenosin fosforibosil transferasa (APRT),
que cataliza la siguiente reacción:

adenina + PRPP <——> AMP + PPi

y, la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT), que cataliza las siguientes reacciones:

hipoxantina + PRPP <——> IMP + PPi

guanina + PRPP <——> GMP + PPi

Una crítica importante de la enzima purina salvamento en células de rápida división es la adenosina deaminasa (ADA), que cataliza la
deamination de adenosina a inosina. La deficiencia de ADA en los resultados en el llamado trastorno grave inmunodeficiencia combinada, SCID (y
brevemente se exponen a continuación).
 Salvamento vías de nucleótidos purina

Las purina nucleótido fosforilasas pueden también contribuir al salvamento de las bases a través de una reversión de las vías del
catabolismo. Sin embargo, esta vía es menos significativa que las catalizadas por las fosforibosiltransferasas.
La síntesis de AMP a partir de IMP y el salvamento de IMP vía el catabolismo de AMP tienen el efecto neto de desaminar al aspartato a
fumarato. Este proceso ha sido llamado ciclo del nucleótido de purina (véase el diagrama abajo). Este ciclo es muy importante en las células
musculares. El incremento en la actividad muscular crea una demanda para un incremento en el Ciclo del TCA, para generar más NADH para la
producción de ATP. Sin embargo, el músculo carece de la mayoría de las enzimas de las principales reacciones anapletóricas. El músculo
reabastece los intermediarios del ciclo del TCA en la forma de fumarato generado por el ciclo del nucleótido de purina.
 El ciclo del nucleótido de purina tiene una importante función en el ejercicio muscular. La generación de fumarato provee al músculo
esquelético una fuente de substrato anapletórico para el Ciclo del TCA. Para continuar la operación del ciclo durante el ejercicio, la proteína
muscular debe ser utilizada para suplir el amino nitrógeno para la generación de aspartato. La generación de aspartato ocurre mediante las
reacciones estándares de transaminación que convierte los aminoácidos con α-cetoglutarato para formar glutamato y glutamato con oxaloacetato
para formar aspartato. La mioadenilato deaminasa es la isoenzima músculo específica de AMP deaminasa, y las deficiencias en mioadenilato
deaminasa conducen a fatiga post-ejercicio, calambres y mialgias.

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Significado Clínico del Metabolismo de Purina

Los problemas clínicos asociados al metabolismo del nucleótido en humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormal
de las purinas. Las consecuencias clínicas del metabolismo anormal de purina se extienden de desordenes medios a severos e incluso fatales. Las
manifestaciones clínicas del catabolismo anormal de purina se presentan desde la insolubilidad del producto derivado de la degradación, ácido
úrico. La Gota es una condición que resulta de la precipitación del urato como cristales monosódicos de urato (MSU) o de dihidrato pirofosfato de
calcio (CPPD) en el líquido sinovial de las articulaciones, conduciendo a inflamación severa y a artritis. La respuesta inflamatoria se debe a la
reacción de los cristales con un sistema inflamatorio lo que resulta en la producción de interleucina-1β (IL-1β) y IL-18. La mayoría de las formas de
gota son el resultado del exceso en la producción de purina y del catabolismo consiguiente o, a una deficiencia parcial en de la enzima de
salvamento, HGPRT. La mayoría de las formas de gota pueden ser tratadas administrando el anti-metabolito: alopurinol. Este compuesto es un
análogo estructural de la hipoxantina que inhibe fuertemente la xantina oxidasa.
Dos desórdenes severos, ambos absolutamente bien descritos, están asociados con defectos en el metabolismo de purina: El Síndrome de
Lesch-Nyhan y la enfermedad de inmunodeficiencia severa combinada (SCID). El síndrome de Lesch-Nyhan resulta de la pérdida del gen HGPRT
funcional. El desorden es heredado como rasgo ligado al sexo, con el gen HGPRT en el cromosoma X (Xq26–q27.2). Los pacientes con este
defecto exhiben no sólo síntomas severos de gota sino también un severo malfuncionamiento del sistema nervioso. En los casos más severos, los
pacientes recurren a la auto mutilación. La muerte generalmente ocurre antes que los pacientes alcancen su vigésimo año.
 La SCID es más frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en la enzima adenosin deaminasa (ADA). ƒsta es la enzima responsable
de convertir la adenosina a la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta deficiencia conduce selectivamente a una destrucción de los linfocitos
B y T, las células que sientan las bases de las respuestas inmunes. En ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles de
dATP que son 50 veces más altos que lo normal. Los niveles son especialmente altos en los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de
enzimas de salvamento, incluyendo nucleosidocinasas. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucleótido reductasa (véase abajo), de tal
modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El efecto neto es de inhibir la síntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser capaces de
proliferarse dramáticamente en respuesta al reto antigénico, la inhabilidad para sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas inmunes, y la
enfermedad es generalmente fatal en la infancia a menos que se tomen especiales medidas protectoras. Una inmunodeficiencia menos severa
resulta cuando hay una carencia de purina nucleótido fosforilasa (PNP), otra enzima degradante de purina.
Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicógeno la enfermedad de von Gierke también conduce a la producción excesiva
de ácido úrico. Este desorden resulta de una deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la disponibilidad de glucosa-6-
fosfato aumenta el rango del fluido a través de la vía de la pentosa fosfato, produciendo una elevación en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto
de PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la biosíntesis de purina.

Trastornos del Metabolismo de Purina

Naturaleza del
Desorden Defecto Comentarios
defecto
Tres defectos enzimáticos diferentes pueden llevar a la
Gota:
Gota PRPP sintetasa actividad incrementada hiperuricemia
HGPRTa deficiencia
Glucosa-6 fosfatasa deficiencia
Síndrome de Lesch-
HGPRT Ausencia de la enzima vea arriba
Nyhan
b
SCID ADA Ausencia de la enzima vea arriba
Inmunodeficiencia PNPc Ausencia de la enzima vea arriba
Litiasis renal APRTd Ausencia de la enzima 2,8-dihidroxiadenina, litiasis renal
hypouricemia xantina y litiasis
Xantinuria Xantina oxidasa Ausencia de la enzima
renal
Enfermedad de von
Glucosa-6-fosfatasa deficiencia de la enzima vea arriba
Gierke
a
 hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
b
 adenosina deaminasa
c
 purina nucleótido fosforilasa
d
 adenosina fosforibosiltransferasa
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Biosíntesis del Nucleótido de Pirimidina

La síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas, puesto que la base es mucho más simple. La primera base terminada
se deriva a partir de una mol de glutamina, una mol de ATP y una mol de CO 2 (que forman carbamoil fosfato) y una mol de aspartato. Una mol
adicional de glutamina y ATP son requeridas en la conversión de UTP a CTP. La vía de la biosíntesis de pirimidina esta diagramada abajo.
El carbamoil fosfato usado para la síntesis del nucleótido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol,
contrariamente al carbamoil fosfato del ciclo de la urea que se deriva del amoníaco y del bicarbonato en la mitocondria. La reacción del ciclo de la
urea es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS-I) mientras que el precursor del nucleótido de pirimidina es sintetizado por la CPS-II. El
carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reacción catalizada por la enzima limitante de la biosíntesis del nucleótido de
pirimidina, la aspartato transcarbamoilasa (ATCasa).

Síntesis de fosfato por carbamoil CPS II

 Enzima nombres:
1. aspartato transcarbamoylase, ATCase
2. carbamoil aspartato deshidratasis
3. dihidroorotato deshidrogenasa
4. orotato phosphoribosyltransferase
5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa

Síntesis de la UMP de carbamoil fosfato. Carbamoyl de fosfato en utilizan pirimidina síntesis de nucleótidos difiere de la que sintetiza en el
ciclo de la urea, es sintetizados a partir de glutamina en lugar de amoniaco y se sintetiza en el citosol. La reacción es catalizada por carbamoil
fosfato sintetasa II (CPS-II). Posteriormente carbamoil fosfato se incorpora en la pirimidina vía de la biosíntesis de nucleótidos a través de la acción
de la aspartato transcarbamoylase, ATCase (enzima # 1) que es la limitación de velocidad en el paso pirimidina biosíntesis. Tras la finalización de la
UMP de síntesis se puede fosforilados a la UTP y utilizado como un sustrato para la CTP sintasa de la síntesis de la CTP. Uridina nucleótidos son
también los precursores de de novo de síntesis la timina nucleótidos. Coloque el mouse por encima de los nombres verde intermedio para ver
estructura.

La síntesis de pirimidina difiere de dos maneras significativas de la síntesis de purinas. Primero, la estructura de anillo está configurada como
una base libre, que no se construye encima de PRPP. El PRPP es agregado a la primera base completamente formada de pirimidina (ácido
orótico), formando el orotato monofosfato (OMP), que es posteriormente decarboxilado a UMP. Segundo, no hay ramificación en la vía de la síntesis
de pirimidina. El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante de fosfato). La primera fosforilación es catalizada por la
uridilato cinasa y el segundo por la nucleósido difosfato cinasa que ubicuita. Finalmente el UTP es aminado por la acción de la CTP sintasa,
generando CTP. Los nucleótidos de timina son a su vez derivados por la síntesis  de novo desde dUMP o mediante vías de salvamento a partir de la
deoxiuridina o deoxitinidina.
 Síntesis de CTP a partir de UTP

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Síntesis de los Nucleótidos de Timina

La vía de la síntesis de novo de dTTP primero requiere del uso de dUMP del metabolismo de cualquier UDP o CDP. El dUMP es convertido a
dTMP por la acción de la timidilato sintasa. El grupo metíl (recuerda que la timina es 5-metil uracil) es donado por  N5,N10-metileno-THF, similar a la
donación de los grupos metilos durante la biosíntesis de las purinas. La única propiedad de la acción de la timidilato sintasa es que el THF es
convertido a dihidrofolato (DHF), la única reacción que produce DHF a partir de THF. Para que la reacción de la timidilato sintasa continue, el THF
debe ser regenerado desde DHF. Esto se logra a través de la acción de la dihidrofolato reductasa (DHFR). El THF entonces es convertido a N5,N10-
THF por la acción de la serina hidroximetil transferasa. El papel crucial de la DHFR en la biosíntesis del nucleótido de timidina le hace un blanco
ideal para los agentes quimioterapéuticos (véase abajo).

Síntesis de dTMP a partir de dUMP

La vía de la síntesis de salvamento de dTTP involucra a la enzima timidina cinasa la cual puede usar la timidina o deoxiuridina como
substrato:

timidina + ATP <——> TMP + ADP

deoxiuridina + ATP <——> dUMP + ADP

 La actividad de la timidina cinasa (una de las varias desoxirribonucleótido cinasas) es única en cuanto que fluctúa con el ciclo de la célula,
alcanzando su actividad máxima durante la fase de la síntesis de DNA; esta es inhibida por el dTTP.
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Importancia Clínica del Tetrahidrofolato

El tetrahidrofolato (THF) es regenerado a partir del dihidrofolato (DHF) producto de la reacción de la timidilato sintasa por la acción de la
dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que requiere NADPH. Las células que no pueden regenerar THF sufren de síntesis defectuosa de DNA
y muerte eventual. Por esta razón, como el hecho que el dTTP es utilizado solamente en el DNA, es terapéuticamente posible apuntar a la rápida
proliferación celular sobre las células no proliferativas a través de la inhibición de la timidilato sintasa. Muchas drogas anticáncer actúan
directamente para inhibir la timidilato sintasa, o indirectamente, inhibiendo la DHFR.
La clase de moléculas usadas para inhibir la timidilato sintasa son llamadas los substratos del suicidio porque irreversiblemente inhiben la
enzima. Las moléculas de esta clase incluyen el 5-fluorouracilo y la 5-fluorodeoxiuridina. Ambos son convertidos dentro de las células a 5-
fluorodeoxiuridilato, FdUMP. Es este metabolito de la droga el que inhibe la timidilato sintasa. Muchos inhibidores de la DHFR han sido sintetizados,
incluyendo al metotrexate, aminopterina, y trimetoprim. Cada uno de éstos es un análogo del ácido fólico.
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Regulación de la Biosíntesis de Pirimidina

La regulación de la síntesis de pirimidina ocurre principalmente en el primer paso que es catalizado por la aspartato transcarbamoilasa,
ATCasa. Inhibido por el CTP y activado por el ATP, la ATCasa es una proteína multifuncional en las células de mamíferos. Es capaz de catalizar la
formación de carbamoil fosfato, carbamoil aspartato, y dihidroorotato. La actividad de la carbamoil sintetasa de este complejo es llamada carbamoil
fosfato sintetasa II (CPS-II) contrariamente a la CPS-I, que está involucrada en el ciclo de la urea. La ATCasa, y por lo tanto la actividad de la CPS-
II, es localizada en el citoplasma y prefiere glutamina como substrato. La CPS-I del ciclo de la urea se localiza en la mitocondria y utiliza el
amoníaco. El dominio CPS-II es activado por el ATP e inhibido por UDP, UTP, dUTP, y CTP.
El papel de la glicina en la regulación de la ATCasa es actuar como inhibidor competitivo del sitio de enlace de la glutamina. Como en la
regulación de la síntesis de purina, los niveles de ATP también regulan la biosíntesis de pirimidina en el nivel de formación de la PRPP. Un
incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activación de la síntesis de pirimidina.
Hay también regulación de OMP decarboxilasa: esta enzima es inhibida competitivamente por el UMP y, a un menor grado, por el CMP.
Finalmente, la CTP sintasa es inhibida por el CTP y activada por el GTP.
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Catabolismo y Salvamento de los Nucleótidos de Pirimidina

El catabolismo de los nucleótidos de pirimidina conduce en última instancia a la β-alanina (cuando CMP y UMP son degradados) o al β-
aminoisobutirato (cuando dTMP es degradado) y NH 3 y CO2. La β-alanina y el β-aminoisobutirato sirven como donantes de –NH 2 en la
transaminación del α-cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacción convierte los productos a malonil-CoA (que puede ser desviado a la síntesis
de ácidos grasos) o a metilmalonil-CoA (que es convertido a succinil-CoA y puede ser desviado al ciclo del TCA).
El salvamento de las bases de pirimidina tiene menor significación clínica que el de las purinas, debido a la solubilidad de los subproductos
del catabolismo de pirimidina. Sin embargo, según lo indicado arriba, la vía de la síntesis de salvamento del nucleótido de timidina es especialmente
importante en la preparación para la división celular. El uracilo puede ser salvado para formar UMP a través de la acción concertada de la uridina
fosforilasa y de la uridina cinasa, como se indica:

uracilo+ ribosa-1-fosfato <——> uridina + Pi

uridina+ ATP ——> UMP + ADP

La deoxiuridina es también un substrato para la uridina fosforilasa. La formación de dTMP, mediante salvamento de dTMP requiere de timina
fosforilasa y la previamente encontrada timidina cinasa:

timina + desoxirribosa-1-fosfato <——> timidina + Pi

timidina + ATP ——> dTMP + ADP

El salvamento de deoxicitidina es catalizado por la deoxicitidina cinasa:

deoxicitidina + ATP <——> dCMP + ADP

La deoxiadenosina y la deoxiguanosina son también substratos para la deoxicitidina cinasa, aunque el K m para estos substratos es mucho
mayor que para la deoxicitidina.
La principal función de las pirimidina nucleótido cinasas es mantener un balance celular entre el nivel de los nucleósidos de pirimidinas y los
pirimidina nucleosido monofosfatos. Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las células y el plasma de los nucleósidos de
pirimidina, así como también, de la ribosa-1-fosfato, son bajas, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasas es relativamente ineficiente.
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 Significado Clínico del Metabolismo de Pirimidina

Porque los productos del catabolismo de pirimidina son solubles, pocos desórdenes resultan del exceso en los niveles de síntesis o
catabolismo. Dos desórdenes heredados que afectan la biosíntesis de pirimidina son el resultado de deficiencias en la enzima bifuncional que
cataliza los dos últimos pasos de la síntesis de UMP, orotato fosforibosil transferasa y OMP decarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria
orótica que causa retardo en el crecimiento, y anemia severa causada por eritrocitos hipocrómicos y la médula megaloblástica. La leucopenia es
también común en acidurias oróticas. Los desórdenes pueden ser tratados con uridina y/o citidina, que conducen al incremento en la producción de
UMP por medio de la acción de las nucleosido cinasas. El UMP entonces inhibe la CPS-II, atenuando así la producción de ácido orótico.

Desórdenes del Metabolismo de Pirimidina

Desorden Enzima defectuosa Comentarios

sintetasa uridina monofosfato, UMPS; también llamado OMP
Aciduria Orótica vea arriba
decarboxilasa o orotato fosforribosiltransferasa, OPRT
Orótico aciduria debido a
la deficiencia de OTC la enzima del ciclo de la urea, ornitina transcarbamoilasa, es El incremento de la carbamoil fosfato mitocondrial sale y aumenta la
(moderada, sin componente deficiente biosíntesis de pirimidina; encefalopatía hepática
hematológico)
transaminasa, afecta la función del ciclo de la urea durante la
Aciduria β-aminoisobutirica benigno, frecuente en Orientales
deaminación de α-amino ácidos a α-cetoácidos
el tratamiento con allopurinol y 6-azauridina causan aciduria orótica sin
aciduria orótica inducida por
OMP decarboxilasa componente hematológico; sus subproductos catabólicos inhiben la OMP
drogas
decarboxilasa

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Formación de Deoxiribonucleotidos

La célula típica contiene 5 a 10 veces más RNA (mRNAs, rRNAs y tRNAs) que DNA. Por lo tanto, la mayoría de biosíntesis de nucleótidos
tiene como propósito la producción de rNTPs. Sin embargo, porque la proliferación de las células necesita replicar sus genomas, la producción de
dNTPs es también necesaria. Este proceso comienza con la reducción de rNDPs, seguido por la fosforilacion para producir dNTPs. La fosforilacion
de dNDPs a dNTPs es catalizada por las mismas nucleosido difosfato cinasas que fosforilan las rNDPs a rNTPs, usando ATP como donante de
fosfato.
La ribonucleótido reductasa (RR) es una enzima multifuncional que contiene los grupos tiol redox activos para la transferencia de electrones
durante las reacciones de reducción. En el proceso de reducción de rNDP a dNDP, la RR se oxida. A su vez, la RR se reduce a tioredoxina o
glutaredoxina. La última fuente de los electrones es NADPH. Los electrones son transportados a través de una serie compleja de pasos que
involucran las enzimas que regeneran las formas reducidas de tioredoxina o de glutaredoxina. Estas enzimas son tioredoxina reductasa y glutation
reductasa respectivamente.
 Ribonucleótide reductasa reacciones

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Regulación de la Formación de dNTP

La ribonucleótido reductasa es la única enzima usada en la generación de todos los desoxirribonucleótidos. Por lo tanto, su actividad y
especificidad de substrato debe ser firmemente regulada para asegurar el balance en la producción de los cuatro dNTPs requeridos para la
replicación de DNA. Tal regulación ocurre por la unión de efectores trifosfato nucleosidos a sus sitios de actividad o a los sitios especificos de los
complejos enzimáticos. Los sitios de actividad se unen al ATP o al dATP con baja afinidad, mientras que los sitios de especificidad se unen al ATP,
al dATP, al dGTP, o al dTTP con alta afinidad. El enlace de ATP en los sitios de actividad conduce a un incremento de la actividad enzimática,
mientras que el enlace de dATP inhibe la enzima. El enlace de nucleótidos en los sitios de especificidad efectivamente permite a la enzima detectar
la abundancia relativa de los cuatro dNTPs y ajustar su afinidad para los dNTPs menos abundantes, para alcanzar un equilibrio de la producción.
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Interconversión de los Nucleótidos

Durante el catabolismo de los ácidos nucleicos, se liberan los nucleósidos mono y difosfatos. Los nucleósidos no se acumulan en ningún
grado significativo, debido a la acción de las nucleosido cinasas. ƒstas incluyen nucleosido monofosfato cinasa (NMP) y nucleosido difostato cinasa
(NDP). Las NMP cinasas catalizan las reacciones dependientes de ATP del tipo:
 (d)NMP + ATP <——> (d)NDP + ADP

Hay cuatro clases de NMP cinasas que catalizan respectivamente la fosforilacion de:

1. AMP y dAMP; esta cinasa es conocida como adenilato cinasa.

2. GMP y dGMP.

3. CMP, UMP y dCMP.

4. dTMP.

La enzima adenilato cinasa es importante para asegurar los niveles adecuados de energía en las células del hígado y del músculo. La
reacción predominante catalizada por la adenilato cinasa es:

2ADP <——> AMP + ATP

Las NDP cinasas catalizan la reacción del tipo:

N1TP + N2DP <——> N1DP + N2TP

N1 puede representar una purina ribo o deoxiribonucleotida; N 2 una pirimidina ribo- o deoxiribonucleotida. La actividad de las NDP cinasas
puede extenderse de 10 a 100 veces más que la actividad de las NMP cinasas. Esta diferencia en la actividad mantiene un nivel relativamente alto
intracelular de (d)NTPs en relación con el de (d)NDPs. A diferencia de la especificidad del substrato vista para las NMP cinasas, las NDP cinasas
reconocen una amplia gama de (d)NDPs y de (d)NTPs.

Diagnóstico de gota acido urico

Las pruebas que ayudan a diagnosticar gota pueden incluir las siguientes:

 Prueba de líquido sinovial. El médico puede usar una aguja para extraer líquido de la articulación
afectada. Los cristales de urato pueden ser visibles cuando se examina el líquido con un microscopio.

 Análisis de sangre. El médico podría recomendarte un análisis de sangre para medir los niveles de
ácido úrico y creatinina en la sangre. Sin embargo, los análisis de sangre pueden ser confusos. Algunas
personas tienen niveles de ácido úrico elevados, pero nunca tienen gota. Y algunas personas tienen
signos y síntomas de gota, pero no tienen niveles inusuales de ácido úrico en la sangre.

 Radiografías. Las radiografías de las articulaciones pueden ayudar a descartar otras causas de la

inflamación articular.

 Ecografía. Una ecografía musculoesquelética puede detectar cristales de urato en las articulaciones o

en los tofos. Esta técnica se utiliza con más frecuencia en Europa que en los Estados Unidos.

 Tomografía computarizada de doble energía. Este tipo de prueba por imágenes puede detectar la
presencia de cristales de urato en una articulación, incluso si no está gravemente inflamada. Esta
prueba no se realiza de manera rutinaria en la práctica clínica debido al costo y no se encuentra
ampliamente disponible.

Tratamiento

Por lo general, el tratamiento de la gota consiste en medicamentos. Los medicamentos que tú y tu

médico elijan dependerán del estado actual de tu salud y de tus preferencias.

Los medicamentos para la gota pueden usarse para tratar los ataques agudos y prevenir ataques
futuros. Los medicamentos también pueden reducir el riesgo de complicaciones producidas por la
gota, como la aparición de tofos por depósitos de cristales de uratos.
Medicamentos para tratar los ataques de gota

Los medicamentos que se usan para tratar los ataques agudos y prevenir futuros ataques son:

 Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Los AINE abarcan opciones de

venta libre, como ibuprofeno (Advil, Motrin IB, etc.) y naproxeno sódico (Aleve), y AINE más
potentes de venta con receta, como indometacina (Indocin) o celecoxib (Celebrex).

El médico puede recetar una dosis más alta para detener un ataque agudo, seguida de una
dosis diaria más baja para prevenir futuros ataques.

Los AINE tienen riesgo de producir dolor abdominal, sangrado y úlceras.

 Colquicina. El médico puede recomendarte colquicina (Colcrys, Mitigare), un tipo de

analgésico efectivo para reducir el dolor producido por la gota. Sin embargo, la efectividad del
medicamento puede verse contrarrestada por efectos secundarios, como náuseas, vómitos y
diarrea, especialmente si se toma en dosis altas.

Una vez que desaparece un ataque de gota agudo, el médico puede recetar una dosis diaria
baja de colquicina para prevenir futuros ataques.

 Corticoesteroides. Los medicamentos corticoesteroides, como la prednisona, pueden

controlar la inflamación y el dolor provocados por la gota. Los corticosteroides pueden
administrarse en forma de comprimido o inyectarse en la articulación.

Por lo general, los corticosteroides se utilizan solamente en personas con gota que no pueden
tomar AINE o colquicina. Los efectos secundarios de los corticoesteroides pueden comprender
cambios de humor, aumento del nivel de azúcar en sangre y presión arterial elevada.

Medicamentos para evitar las complicaciones de la gota

Si sufres ataques de gota graves todos los años, o si tus ataques de gota son menos frecuentes
pero muy dolorosos, el médico puede recomendar medicamentos para reducir el riesgo de
complicaciones relacionadas con la gota. Si ya tienes evidencia de daño por gota en las radiografías
de las articulaciones, o tienes tofos, enfermedad renal crónica o cálculos renales, se pueden
recomendar medicamentos para reducir el nivel de ácido úrico en tu cuerpo. Algunas opciones son:

 Medicamentos que bloquean la producción de ácido úrico. Los medicamentos llamados

"inhibidores de la xantina oxidasa" (XOI), como el alopurinol (Aloprim, Lopurin, Zyloprim) y el
febuxostat (Uloric), limitan la cantidad de ácido úrico que produce el cuerpo. Esto puede
disminuir el nivel de ácido úrico en sangre y reducir el riesgo de gota.
 Los efectos secundarios del alopurinol son, entre otros, erupción cutánea y bajo nivel de células
sanguíneas. Los efectos secundarios del febuxostat son, entre otros, erupción cutánea,
náuseas, función reducida del hígado y un mayor riesgo de muerte por causas cardíacas.

 Medicamentos que facilitan la eliminación del ácido úrico. Estos medicamentos, llamados

uricosúricos, incluyen probenecid (Probalan) y lesinurad (Zurampic). Los medicamentos
uricosúricos mejoran la capacidad de los riñones para eliminar el ácido úrico del cuerpo. Esto
podría reducir los niveles de ácido úrico y el riesgo de padecer gota, pero aumenta el nivel de
ácido úrico en la orina. Los efectos secundarios son, entre otros, erupción cutánea, dolor de
estómago y cálculos renales. Lesinurad solo se puede tomar junto con un inhibidor de la
xantina oxidasa.
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Estilo de vida y remedios caseros

Los medicamentos suelen ser la forma más eficaz de tratar la gota aguda y pueden prevenir las
crisis recurrentes de gota. Sin embargo, también es importante que hagas algunos cambios de estilo
de vida, como los siguientes:

 Limitar las bebidas alcohólicas y las bebidas endulzadas con azúcar de fruta (fructosa). En su lugar,
beber mucha cantidad de bebidas sin alcohol, en especial, agua.

 Limitar la ingesta de alimentos ricos en purinas, como la carne roja, la carne de órganos y los
mariscos.

 Hacer ejercicio de forma regular y bajar de peso. Mantener el cuerpo en un peso saludable reduce el
riesgo de padecer gota.

Medicina alternativa

Si los tratamientos para la gota no funcionan como lo esperabas, podría interesarte probar un
enfoque alternativo. Antes de probar dicho tratamiento por tu cuenta, consulta con tu médico para
evaluar los riesgos y beneficios, y saber si el tratamiento puede interferir en tu medicamento para la
gota.

Sin embargo, como no hay muchas investigaciones sobre terapias alternativas para la gota, en
algunos casos, no se conocen los riesgos.

Se han estudiado ciertos alimentos a fin de evaluar su potencial para disminuir los niveles de ácido
úrico, tales como:
  Café. Los estudios hallaron una asociación entre tomar café (tanto el común como el
descafeinado) y bajos niveles de ácido úrico, aunque ningún estudio ha demostrado cómo ni
por qué el café puede causar ese efecto.

La evidencia disponible no es suficiente como para recomendar tomar café a quienes no lo

hacen, pero podría dar indicios a los investigadores sobre nuevas formas de tratar la gota en el
futuro.

 Vitamina C. Los suplementos de vitamina C podrían reducir los niveles de ácido úrico en la
sangre. Sin embargo, ningún estudio ha demostrado que la vitamina C afecte la frecuencia o la
gravedad de los ataques de gota.

Habla con tu médico acerca de cuál podría ser una dosis razonable de vitamina C. Y no olvides
que puedes aumentar tu consumo de vitamina C al comer más vegetales y frutas,
especialmente naranjas.

 Cerezas. Se ha informado que las cerezas reducen los niveles de ácido úrico, así como la
cantidad de ataques de gota. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para confirmarlo.
Comer más cerezas y beber extracto de cereza puede ser un modo seguro de complementar tu
tratamiento de gota, pero antes consulta con tu médico.

Otros tratamientos de medicina complementaria y alternativa podrían ayudarte a enfrentar el dolor

causado por la gota hasta que disminuya o hasta que la medicación haga efecto. Por ejemplo, las
técnicas de relajación, como los ejercicios de respiración profunda y la meditación, podrían ayudarte
a no pensar en el dolor.