Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19

Nature Medicine, JULIO 10 ( 2020 ).

Resumen

Aunque COVID-19 es más conocido por causar una patología respiratoria sustancial, también puede dar lugar a
varias manifestaciones extrapulmonares. Estas condiciones incluyen complicaciones trombóticas, disfunción
miocárdica y arritmia, síndromes coronarios agudos, lesión renal aguda, síntomas gastrointestinales, lesión
hepatocelular, hiperglucemia y cetosis, enfermedades neurológicas, síntomas oculares y complicaciones
dermatológicas. Dado que ACE2, el receptor de entrada para el coronavirus causante SARS-CoV-2, se expresa en
múltiples tejidos extrapulmonares, el daño directo al tejido viral es un mecanismo plausible de lesión. Además, el
daño endotelial y la tromboinflamación, la desregulación de las respuestas inmunes y la mala adaptación de las
vías relacionadas con ACE2 podrían contribuir a estas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19.

Principal

El coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo), que es responsable
de la enfermedad COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), ha infectado a más de 9.5 millones de
personas y ha causado más de 480,000 muertes en todo el mundo, hasta el 24 de junio 2020 (ref. 1 ). Si
bien se sabe que el SARS-CoV-2 causa una enfermedad pulmonar sustancial, incluida la neumonía y el
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los médicos han observado muchas manifestaciones
extrapulmonares de COVID-19. Nuestra experiencia clínica y la literatura emergente sugieren que los
sistemas hematológicos, cardiovasculares, renales, gastrointestinales y hepatobiliares, endocrinológicos,
neurológicos, oftalmológicos y dermatológicos pueden verse afectados ( Tabla complementaria ) 2 , 3 ,4 ,
5 , 6 . Esta patología puede reflejar la diseminación extrapulmonar y la replicación del SARS-CoV-2, como
se ha observado para otros coronavirus zoonóticos 7 , o secuelas inmunopatológicas generalizadas de la
enfermedad. Para proporcionar una perspectiva sobre estas manifestaciones extrapulmonares,
discutimos la fisiopatología y el impacto clínico de COVID-19 en varios sistemas de órganos,
acompañados de nuestra experiencia en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en la
ciudad de Nueva York en el epicentro de la pandemia.

Fisiopatología

El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos para el reconocimiento de receptores similares a los

utilizados por los coronavirus virulentos anteriores como el SARS-CoV, el patógeno responsable de la
epidemia de SARS de 2003 (referencias 8 , 9 , 10 , 11 ). La proteína de pico de coronavirus facilita la
entrada del virus en las células objetivo. La subunidad espiga del SARS-CoV y la del SARS CoV-2
comprometen a la ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) como receptor de entrada (Fig. 1 ).
Además, la entrada celular requiere la preparación de la proteína espiga por la serina proteasa celular
TMPRSS2 u otras proteasas 12. Se requiere la coexpresión en la superficie celular de ACE2 y TMPRSS2
para completar este proceso de entrada. Además, la eficiencia con la que el virus se une a ACE2 es un
determinante clave de la transmisibilidad, como se muestra en los estudios de SARS-CoV 13 . Estudios
recientes han demostrado una mayor afinidad de unión de SARS-CoV-2 a ACE2 que de SARS-CoV a ACE2,
lo que puede explicar en parte la mayor transmisibilidad de SARS-CoV-2 14 , 15 , 16 .

Fig. 1: Fisiopatología de COVID-19.

Figura 1

El SARS-CoV-2 ingresa a las células huésped a través de la interacción de su proteína espiga con el
receptor de entrada ACE2 en presencia de TMPRSS2 (extremo izquierdo). Los mecanismos propuestos
para COVID-19 causados por infección con SARS-CoV-2 incluyen (1) daño celular directo mediado por
virus; (2) desregulación del RAAS como consecuencia de la regulación negativa de ACE2 relacionada con
la entrada viral, lo que conduce a una disminución de la escisión de angiotensina I y angiotensina II; (3)
daño de las células endoteliales y tromboinflamación; y (4) desregulación de la respuesta inmune e
hiperinflamación causada por la inhibición de la señalización de interferón por el virus, la linfodepleción
de células T y la producción de citocinas proinflamatorias, particularmente IL-6 y TNFα.

Los mecanismos clave que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión multiorgánica
secundaria a la infección por SARS-CoV-2 incluyen toxicidad viral directa, daño de células endoteliales y
tromboinflamación, desregulación de la respuesta inmune y desregulación de la renina-angiotensina-
aldosterona sistema (RAAS) (Fig. 1 ). La importancia relativa de estos mecanismos en la fisiopatología de
COVID-19 actualmente no se comprende completamente. Si bien algunos de estos mecanismos, incluida
la entrada viral mediada por ACE2 y el daño tisular, y la desregulación del RAAS, pueden ser exclusivos de
COVID-19, la patogenia inmune causada por la liberación sistémica de citocinas y las disfunciones de
microcirculación también pueden ocurrir secundarias a la sepsis 17 .

Toxicidad viral directa

El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición directa o indirecta del tracto

respiratorio. Tiene tropismo para el tracto respiratorio, dada la alta expresión de ACE2, su receptor de
entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluidas las células epiteliales
alveolares tipo II en el parénquima pulmonar 18 , 19 . El virus SARS-CoV-2 vivo y el ARNm subgenómico
viral aislado de la vía aérea superior se pueden detectar con éxito mediante RT-PCR. Más adelante en el
curso de la enfermedad, la replicación viral puede ocurrir en el tracto respiratorio inferior 20 , que se
manifiesta en casos graves como neumonía y SDRA.

Los estudios que evalúan la replicación viral específica del sitio del cuerpo del SARS-CoV-2 han aislado
ARN viral de muestras fecales con títulos altos 2 , 20 y, con menos frecuencia, de orina y sangre 21 , 22 .
Los estudios histopatológicos han informado de organotropismo de SARS-CoV-2 más allá del tracto
respiratorio, incluido tropismo a renal 21 , 23 , miocárdico 21 , 24 , neurológico 21 , faríngeo 21 y
gastrointestinal 25tejidos Además, los estudios de secuenciación de ARN unicelulares han confirmado la
expresión de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales alveolares pulmonares tipo II, células secretoras de
copa nasal, colangiocitos, colonocitos, queratinocitos esofágicos, células epiteliales gastrointestinales,
células β pancreáticas y túbulos proximales renales. y podocitos 21 , 26 , 27 , 28 . Estos hallazgos
sugieren que la lesión de múltiples órganos puede ocurrir al menos en parte debido al daño directo del
tejido viral. El mecanismo de diseminación extrapulmonar del SARS-CoV-2, ya sea hematógeno o no,
sigue siendo difícil de alcanzar.

Daño de células endoteliales y tromboinflamación

El daño de las células endoteliales en virtud de la entrada mediada por ACE2 del SARS-CoV-2 y la
inflamación posterior y la generación de un entorno protrombótico son otros mecanismos
fisiopatológicos propuestos de COVID-19 29 , 30 , 31 . La expresión de ACE2 se ha demostrado en el
endotelio arterial y venoso de varios órganos 29 , 32 , y los estudios histopatológicos han encontrado
evidencia microscópica de partículas virales de SARS-CoV-2 en células endoteliales de los riñones 31 y
pulmones 29. Lesión endotelial mediada por infección (caracterizada por niveles elevados de factor von
Willebrand) y endotelialitis (marcada por la presencia de neutrófilos y macrófagos activados), que se
encuentran en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones, los riñones, el corazón, el intestino
delgado y el hígado) en pacientes con COVID-19, pueden desencadenar la producción excesiva de
trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías del complemento, iniciar la tromboinflamación y
finalmente conducir a la deposición de microtrombos y la disfunción microvascular 31 , 33 , 34 , 35 , 36.
La comunicación cruzada entre plaquetas y neutrófilos y la activación de macrófagos en este entorno
pueden facilitar una variedad de efectos proinflamatorios, como la liberación de citocinas, la formación
de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y la formación de fibrina y / o microtrombos 37 , 38 , 39 ,
40 . Los NET dañan aún más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas como las vías
de coagulación intrínsecas. Se detectaron a niveles más altos en pacientes hospitalizados con COVID-19
en un estudio de un gran centro académico en los EE. UU. (50 pacientes y 30 participantes de control),
con un "estado pro-NETótico" que se correlaciona positivamente con una enfermedad grave 41. La
hiperviscosidad mediada por hipoxia y la regulación positiva de la vía de señalización HIF-1 (factor 1
inducible por hipoxia) posterior a la lesión pulmonar aguda también pueden contribuir al estado
protrombótico 42 . Finalmente, los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden
conducir a un desequilibrio de las vías pro y anticoagulantes 43 , 44 . Pequeños informes de casos y
series de casos han demostrado la presencia de exudados fibrinosos y microtrombos en los exámenes
histopatológicos en pacientes con COVID-19 44 , 45 , 46 , 47 , 48 .

Disregulación de la respuesta inmune.

La respuesta inmune desregulada y el síndrome de liberación de citoquinas, debido a la hiperactivación

de la inmunidad innata en el contexto de la linfodepleción de células T, caracterizan las presentaciones
de COVID-19 grave 49 . Estudios preclínicos y humanos previos con coronavirus humanos patógenos han
propuesto una rápida replicación viral, antagonismo de la señalización de interferón y activación de
neutrófilos y monocitos-macrófagos como mediadores de la hiperinflamación 50 , 51 . La elevación de
los marcadores inflamatorios séricos, como la proteína C reactiva, la ferritina, la velocidad de
sedimentación globular, el dímero D, el fibrinógeno y la lactato deshidrogenasa, es predictiva de
enfermedades críticas y mortalidad posteriores en pacientes con COVID-19 4 , 5 , 52 ,53 , 54 . Estos
patrones de anomalías de laboratorio se han comparado con el síndrome de activación de macrófagos y
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, previamente demostrado en muestras patológicas de
pacientes que murieron por infección con SARS-CoV 55 , 56 . Los niveles más altos de la citocina IL-6 en
el suero también se han relacionado con un peor pronóstico 4 , 5 , 52 , 54 , 57 y se ha encontrado que se
correlacionan con los niveles de fibrinógeno en pacientes con COVID-19 58 , 59 , 60. Los ensayos clínicos
para tratar COVID-19 apuntando a la vía de señalización de IL-6 están en marcha y esperan mitigar los
efectos nocivos de la activación de esta vía 55 . En el cuadro 1 se presentan las manifestaciones
relacionadas con el sistema inmunitario que se encuentran en pacientes con COVID-19, incluidas las del
síndrome de liberación de citoquinas .

Recuadro 1 Manifestaciones relacionadas con el sistema inmune y hematológico de COVID-19

Presentaciones clínicas

Marcadores de laboratorio:

Recuentos celulares: linfopenia, leucocitosis, neutrofilia, trombocitopenia

Marcadores inflamatorios: elevaciones en la velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva,

ferritina, IL-6, lactato deshidrogenasa

Índices de coagulación: dímero D elevado y fibrinógeno; tiempo prolongado de protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina

Arterial thrombotic complications: MI, ischemic stroke, acute limb, and mesenteric ischemia

Venous thrombotic complications: deep vein thrombosis and pulmonary embolism

Catheter-related thrombosis: thrombosis in arterial and venous catheters and extracorporeal circuits

Cytokine-release syndrome: high-grade fevers, hypotension, multi-organ dysfunction

COVID-19-specific considerations

Perform longitudinal evaluation of cell counts, inflammatory markers, and coagulation indices in
hospitalized patients101

Recommend enrollment in clinical trials evaluating the benefit and safety of higher-than-usual
prophylactic dose or therapeutic dose in the absence of documented thromboembolism36

If there is evidence of hyperinflammation, consider enrollment in clinical trials investigating the efficacy
of targeted inhibitors of inflammatory cytokines of the innate immune system (e.g., IL-6 and IL-1) or their
signaling pathways55

Global immunosuppression with corticosteroids may have a role in the setting of critical illness
associated with cytokine storm55

General considerations

Perform routine risk assessment for venous thromboembolism for all hospitalized patients

Strongly consider pharmacological prophylaxis for venous thromboembolism in the absence of absolute
contraindications (active bleeding or severe thrombocytopenia)

Prefer low-molecular-weight heparins or unfractionated heparin over oral anticoagulants in most

patients in the inpatient setting

Considere la función hepática y renal al determinar la dosis adecuada y el tipo de fármacos

antitrombóticos.

Considere la posibilidad de tromboprofilaxis prolongada posterior a la hospitalización en pacientes

individuales, particularmente para aquellos con antecedentes de enfermedad crítica

Desregulación del RAAS

Las funciones desadaptativas del RAAS constituyen otro mecanismo fisiopatológico plausible del daño
tisular relacionado con la infección por SARS-CoV-2. El RAAS está compuesto por una cascada de
péptidos reguladores que participan en procesos fisiológicos clave del cuerpo, incluido el equilibrio de
líquidos y electrolitos, regulación de la presión arterial, permeabilidad vascular y crecimiento de tejidos
61 . ACE2, una aminopeptidasa unida a la membrana, se ha convertido en un potente contra-regulador
de la vía RAAS. ACE2 divide la angiotensina I en angiotensina 1-9 inactiva y divide la angiotensina II en
angiotensina 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras, antiproliferativas y antifibróticas 62 , 63 , 64. Si
bien la fisiopatología del SARS-CoV-2 puede no estar limitada exclusivamente a las vías relacionadas con
ACE2, estos hallazgos pueden tener implicaciones para las manifestaciones clínicas específicas del
órgano de COVID-19 (Fig. 2 ).

Fig. 2: Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19.

Figura 2

La manifestación pulmonar de COVID-19 causada por infección con SARS-CoV-2, incluyendo neumonía y
SDRA, es bien reconocida. Además, COVID-19 está asociado con efectos nocivos en muchos otros
sistemas de órganos. Aquí se resumen las manifestaciones extrapulmonares comunes de COVID-19.
 Manifestaciones hematológicas
Los pacientes con COVID-19 pueden presentar varias anomalías de laboratorio y complicaciones
tromboembólicas. Las manifestaciones hematológicas y las consideraciones de manejo de COVID-19 se
presentan en el Cuadro 1 .

Epidemiología y presentación clínica.

La linfopenia, un marcador de inmunidad celular alterada, es un hallazgo cardinal de laboratorio

informado en el 67-90% de los pacientes con COVID-19, con asociación pronóstica en la gran mayoría de
los estudios publicados hasta ahora 2 , 4 , 5 , 57 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 . Los estudios que examinan
subconjuntos de linfocitos específicos han revelado disminuciones tanto en las células T CD4 + 70 como
en las células T CD8 + 5 que se asocian con COVID-19 grave 71. Además, la leucocitosis (especialmente la
neutrofilia), que se ve con menos frecuencia, también es un marcador pronóstico negativo 4 , 5 , 66 . La
trombocitopenia, aunque a menudo es leve (en 5–36% de los ingresos), se asocia con peores resultados
del paciente 2 , 4 , 68 , 69 , 72 . La coagulopatía asociada a COVID-19 está marcada por niveles elevados
de dímero D y fibrinógeno, con anormalidades menores en el tiempo de protrombina, tiempo de
tromboplastina parcial activada y recuentos de plaquetas en la etapa inicial de la infección 73. Los
niveles elevados de dímero D al ingreso (reportados en hasta el 46% de los pacientes hospitalizados) y un
aumento longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor mortalidad en COVID-
19 2 , 4 , 5 , 53 , 54 , 74 , 75 .

Las complicaciones trombóticas se informaron por primera vez desde las unidades de cuidados
intensivos (UCI) en China 76 y los Países Bajos 77 en hasta el 30% de los pacientes. También hay
evidencia emergente de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos
oclusivos vasculares arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de
extremidades y accidente cerebrovascular, en personas gravemente afectadas en estudios de los EE. UU.,
Italia y Francia 78 , 79 , 80 , 81 , 82 . Estudios posteriores de Francia e Italia también informaron altas
tasas de eventos tromboembólicos en pacientes críticos con COVID-19 (17-22%) a pesar de haber
recibido anticoagulación profiláctica 80., 83 , 84 , 85 . De hecho, en una cohorte de 107 pacientes
ingresados en una UCI de un solo centro con COVID-19, sus tasas de embolia pulmonar fueron
notablemente más altas que las de los pacientes ingresados en la misma UCI durante el mismo intervalo
de tiempo en 2019 (20.6% versus 6.1% , respectivamente) 86 . Además, múltiples estudios pequeños en
los que los pacientes críticos con COVID-19 fueron examinados de forma rutinaria para detectar
enfermedades trombóticas demostraron altas tasas de complicaciones trombóticas en estos pacientes,
que van del 69% al 85% a pesar de la tromboprofilaxis 83 , 87 , 88. La variabilidad en los regímenes de
tromboprofilaxis y los programas de detección pueden ayudar a explicar esta variación en las tasas de
eventos entre los estudios publicados.

Fisiopatología

Los posibles mecanismos propuestos por los cuales ocurre la linfopenia incluyen la acción citotóxica
directa del virus relacionado con la entrada dependiente de ACE2 o independiente de ACE2 en los
linfocitos 29 , 89 , 90 , el agotamiento de linfocitos mediado por apoptosis 50 , 91 , 92 y los efectos
inhibitorios del ácido láctico sobre la proliferación de linfocitos 93 . Además, la atrofia del bazo y la
destrucción generalizada de los tejidos linfoides se han descrito tanto para el SARS como para COVID-19
89 , 94 . Se cree que la leucocitosis (especialmente la neutrofilia) es una consecuencia de una respuesta
hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2 y / o infecciones bacterianas secundarias.67 . Los niveles
anormalmente altos de dímero D y fibrinógeno en la sangre durante las primeras etapas de la infección
reflejan una inflamación excesiva, en lugar de una coagulación intravascular diseminada abierta, que
comúnmente se observa solo en las etapas posteriores de COVID-19 77 , 80 .

La inflamación no moderada, junto con la hipoxia y los efectos virales mediados por virus,
probablemente contribuyen a las altas tasas de complicaciones trombóticas en COVID-19. El aumento de
la expresión de ACE2 en las células endoteliales después de la infección con SARS-CoV-2 puede
perpetuar un círculo vicioso de endotelialitis que promueve la inflamación tromboinflamatoria 29 .
Colectivamente, los cambios hemostáticos e inflamatorios, que reflejan el daño y la activación
endoteliales, así como una enfermedad crítica, constituyen un entorno protrombótico, al menos similar y
posiblemente más grave que el de otras enfermedades virales 86 , 95 , 96 .

Además de los eventos macrotrombóticos, el desarrollo de trombosis in situ en pequeños vasos de la

vasculatura pulmonar (coagulopatía intravascular pulmonar) es un área que requiere mayor estudio 97 .
Los estudios de autopsia de pacientes que murieron debido a COVID-19 han mostrado altas tasas de
trombosis microvasculares y macrovasculares, especialmente en la circulación pulmonar 29 , 98 , 99 ,
100 . Una serie post mortem de siete pacientes de Alemania mostró que los microtrombos capilares
alveolares eran nueve veces más comunes en las personas que murieron de COVID-19 que en las que
murieron de influenza 29. También se observaron microtrombos y patología microangiopática, asociada
con focos de hemorragia, en autopsias de diez pacientes afroamericanos con COVID-19 grave de Nueva
Orleans, Luisiana, EE . UU . 100 .

Consideraciones de manejo

Se recomienda la evaluación longitudinal de un recuento sanguíneo completo, con diferencial de

glóbulos blancos, dímero D, tiempo de protrombina y fibrinógeno, durante la hospitalización de
pacientes con COVID-19, de acuerdo con las pautas provisionales de la Sociedad Internacional de
Hemostasia y Trombosis 101 . Los índices inflamatorios de tendencia pueden ayudar a predecir los
resultados clínicos y la respuesta al tratamiento en pacientes hospitalizados. Además, recientemente se
han publicado directrices provisionales basadas en el consenso para la prevención y el tratamiento de la
enfermedad trombótica en pacientes con COVID-19 102recomendar una evaluación de riesgo de rutina
para tromboembolismo venoso para todos los pacientes hospitalizados con COVID-19. La profilaxis
farmacológica a dosis estándar debe considerarse en ausencia de contraindicaciones absolutas en tales
pacientes. El uso empírico de anticoagulación con dosis profilácticas o dosis terapéuticas más altas de lo
habitual en pacientes ingresados en la UCI en ausencia de trombosis probadas también se ha
implementado en algunas instituciones. Esta es un área de intensas discusiones en curso entre expertos,
particularmente para aquellos pacientes que exhiben marcada coagulopatía asociada a COVID-19 73 ,
103 .

Un análisis retrospectivo encontró tasas más bajas de mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19
que recibieron anticoagulación terapéutica 104 , aunque este estudio se realizó en un solo centro, y
actualmente no hay evidencia suficiente para recomendar dicha estrategia. Los ensayos clínicos
aleatorios que investigan estas preguntas están actualmente en curso y serán cruciales para establecer
estrategias efectivas y seguras. Los anticoagulantes parenterales (como la heparina de bajo peso
molecular o no fraccionada) se prefieren a los anticoagulantes orales en el entorno hospitalario, dada su
corta vida media y la disponibilidad inmediata de agentes de reversión, debido a la posibilidad de
interacciones farmacológicas cuando están tomado con tratamientos antivirales (como ritonavir) y
tratamientos antibacterianos (como azitromicina) 102.

Manifestaciones cardiovasculares
Se han informado varias presentaciones cardiovasculares de COVID-19. Las manifestaciones clínicas y las
consideraciones de manejo relacionadas con el sistema cardiovascular se presentan en el Cuadro 2 .

Epidemiología y presentación clínica.

El SARS-CoV-2 puede causar secuelas cardiovasculares directas y secuelas cardiovasculares indirectas,

incluyendo lesiones miocárdicas, síndromes coronarios agudos (SCA), cardiomiopatía, cor pulmonale
agudo, arritmias y shock cardiogénico, así como las complicaciones trombóticas mencionadas
anteriormente 105 , 106 . La lesión miocárdica, con elevación de los biomarcadores cardíacos por encima
del percentil 99 del límite superior de referencia, ocurrió en el 20-30% de los pacientes hospitalizados
con COVID-19, con tasas más altas (55%) entre aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente 3 ,
107. . Una mayor frecuencia y magnitud de las elevaciones de troponina en pacientes hospitalizados se
ha asociado con una enfermedad más grave y peores resultados 3 , 107.. Se ha informado
miocardiopatía biventricular en 7–33% de los pacientes críticos con COVID-19 52 , 65 . También se ha
informado de insuficiencia ventricular derecha aislada con y sin embolia pulmonar confirmada 108 ,
109 . Las arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular de inicio reciente, el bloqueo cardíaco y las
arritmias ventriculares, también son frecuentes, y ocurren en el 17% de los pacientes hospitalizados y el
44% de los pacientes en la UCI en un estudio de 138 pacientes de Wuhan, China 110 . En una cohorte
multicéntrica de la ciudad de Nueva York, el 6% de 4.250 pacientes con COVID-19 tenían QTc prolongado
(QT corregido;> 500 ms) en el momento del ingreso 111. Entre 393 pacientes con COVID-19 de una
cohorte separada de la ciudad de Nueva York, las arritmias auriculares fueron más comunes entre los
pacientes que requirieron ventilación mecánica que entre los que no lo hicieron (17.7% versus 1.9%) 68 .
Los informes de Lombardi, Italia, muestran un aumento de casi el 60% en la tasa de paro cardíaco
extrahospitalario durante la pandemia de COVID-19 de 2020 en relación con un período de tiempo
similar en 2019, lo que sugiere que la etiología sea COVID-19 u otra patología no tratada debido a la
renuencia de los pacientes a buscar atención médica 112 .

Fisiopatología
La fisiopatología subyacente a las manifestaciones cardiovasculares es probablemente multifactorial.
ACE2 tiene una alta expresión en el tejido cardiovascular, incluidos los miocitos cardíacos, fibroblastos,
células endoteliales y células del músculo liso 32 , 113 , en apoyo de un posible mecanismo de lesión
viral directa. La miocarditis es una presunta etiología de la disfunción cardíaca, y el desarrollo de la
miocarditis puede estar relacionado con la carga viral. Si bien el aislamiento del virus del tejido
miocárdico se ha informado en algunos estudios de autopsia 21 , 24 , 99 , otros informes patológicos han
descrito infiltrados inflamatorios sin evidencia miocárdica de SARS-CoV-2 114 , 115. Además, el hallazgo
de infección viral directa del endotelio y la inflamación que lo acompaña, como se informó en un
paciente con insuficiencia circulatoria y MI, da crédito a la posibilidad de daño de células endoteliales
mediado por virus como mecanismo subyacente 31 . El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(tormenta de citoquinas) es otro supuesto mecanismo de lesión miocárdica 17 . Además, los pacientes
con enfermedad cardiovascular preexistente pueden tener niveles más altos de ACE2, lo que podría
predisponerlos a COVID-19 más grave 116 , 117 . Además, la disfunción ventricular derecha aislada
puede ocurrir como resultado de presiones vasculares pulmonares elevadas secundarias al SDRA 118 ,
tromboembolismo pulmonar108 , 109 , o lesión potencialmente mediada por virus en el tejido vascular
endotelial y del músculo liso 31 .

Otras posibles etiologías de daño miocárdico no específicas de COVID-19 incluyen isquemia severa o
infarto de miocardio en pacientes con enfermedad arterial coronaria preexistente, disfunción miocárdica
mediada por estrés, miocardiopatía inducida por taquicardia y aturdimiento miocárdico después de
reanimación o hipotensión prolongada.

Si bien los pacientes con infecciones virales tienen un riesgo de IM en general 119 , este riesgo puede ser
exagerado en pacientes con COVID-19, dados los informes de hipercoagulabilidad
desproporcionadamente aumentada en las personas afectadas, lo que llevaría a un posible aumento en
el IM mediado trombóticamente. Además, distinguir la presentación del infarto de miocardio con rotura
de la placa aterosclerótica de la mionecrosis debido a un desajuste entre la oferta y la demanda (IM tipo
2) en el contexto de hipoxia severa e inestabilidad hemodinámica y miocarditis puede ser un desafío
120 . Esto fue especialmente evidente en una serie de casos recientes de 18 pacientes con COVID-19 que
desarrollaron elevación del segmento ST en el electrocardiograma, 10 de los cuales fueron
diagnosticados con lesión miocárdica no coronaria 78 .

Consideraciones de manejo

Si la regulación positiva de ACE2 por los inhibidores de la ECA o los bloqueadores de los receptores de
angiotensina (BRA) es protectora pulmonar 121 , 122 o aumenta la susceptibilidad a la infección por
SARS-CoV-2 123, se ha debatido intensamente en la comunidad cardiovascular 61 , 124 . Esto tiene
implicaciones para los pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y / o diabetes, que están
sobrerrepresentados entre los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 125 . No hay evidencia
que respalde una asociación entre el uso de inhibidores de la ECA y los BRA y la enfermedad más grave;
Algunos estudios grandes indican que no hay relación entre el uso de estos agentes y la gravedad de
COVID-19 126 , 127 ,128 , mientras que otros datos sugieren que pueden atenuar la gravedad de la
enfermedad 129 , 130 , 131 . No se recomienda la interrupción rutinaria de estos medicamentos, como
lo avalan las pautas de varias sociedades internacionales de cardiología 132 , 133 .

En cuanto a la gestión de ACS, hay orientación disponible de múltiples sociedades especializadas 134 ,
135 . Aunque la intervención coronaria percutánea primaria sigue siendo el enfoque preferido para la
mayoría de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, la terapia fibrinolítica
puede ser apropiada en pacientes seleccionados, especialmente si no se dispone de equipo de
protección personal 136 . Además, la ecocardiografía en el punto de atención se puede usar para evaluar
las anomalías regionales del movimiento de la pared para guiar las decisiones sobre el cateterismo
cardíaco. Los procedimientos menos urgentes o electivos deben diferirse en un esfuerzo por minimizar el
riesgo de transmisión viral 105 , 134 , 135 , 137. El intervalo QTc basal del paciente debe obtenerse antes
de la administración de cualquier medicamento que pueda conducir a la prolongación de este intervalo
138 . El estudio diagnóstico de la disfunción miocárdica en pacientes con COVID-19 es un desafío, dado
el uso moderado de imágenes cardíacas, angiografía invasiva y evaluaciones hemodinámicas, y biopsias
endomiocárdicas en consideración del riesgo grave de infección viral de pacientes y trabajadores de la
salud y contaminación de instalaciones 139 , 140 .

Recuadro 2 Manifestaciones cardiovasculares de COVID-19

Presentaciones clínicas

Isquemia miocárdica y MI (tipo 1 y 2)

Miocarditis

Arrhythmia: new-onset atrial fibrillation and flutter, sinus tachycardia, sinus bradycardia, QTc
prolongation (often drug induced), torsades de pointes, sudden cardiac death, pulseless electrical
activity

Cardiomyopathy: biventricular, isolated right or left ventricular dysfunction

Cardiogenic shock

COVID-19-specific considerations
Do not routinely discontinue ACE inhibitors or ARBs in patients already on them at home; assess on a
case-by-case basis132,133

Perform an electrocardiogram or telemetry monitoring for patients at medium to high risk for torsades
de pointes who are being treated with QTc-prolonging drugs138

Carefully consider the utility of diagnostic modalities, including cardiac imaging, invasive hemodynamic
assessments, and endomyocardial biopsies, to minimize the risk of viral transmission139,140

Primary percutaneous coronary intervention remains preferred approach for most patients with STEMI;
consider fibrinolytic therapy in select patients, especially if personal protective equipment is not
available134,135,136

General considerations

Utilize non-invasive hemodynamic assessments, and measurement of lactate, troponin, and beta-
natriuretic peptide concentrations, with sparing use of routine echocardiography for guidance about
fluid resuscitation, vasoactive agents, and mechanical circulatory support

Minimice la monitorización hemodinámica invasiva, pero puede considerarla en pacientes seleccionados

con shock vasodilatador y cardiogénico mixto

Considere la ecografía en el punto de atención para evaluar las anormalidades regionales del
movimiento de la pared para ayudar a distinguir el IM tipo 1 de la miocarditis

El cateterismo temprano y la revascularización se recomiendan para pacientes de alto riesgo con

NSTEACS (p. Ej., Puntaje GRACE> 140)

Considere la terapia médica para pacientes de bajo riesgo con NSTEACS, particularmente si la sospecha
de IM tipo 1 es baja
Monitoree y corrija las anomalías electrolíticas para mitigar el riesgo de arritmia

Abreviaturas: NSTEACS, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; STEMI, MI con
elevación del segmento ST; GRACE, Registro mundial de eventos coronarios agudos.

Manifestaciones renales
Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño renal. Las
manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema renal se presentan
en el cuadro 3 .

Epidemiología y presentación clínica.

La lesión renal aguda (IRA) es una complicación frecuente de COVID-19 y está asociada con la mortalidad
141 , 142 . En China, la incidencia reportada de IRA en pacientes hospitalizados con COVID-19 varió de
0.5% a 29% (referencias 2 , 4 , 5 , 142 ) y ocurrió dentro de una mediana de 7 a 14 días después del
ingreso 5 , 142 . Estudios de los Estados Unidos han reportado tasas mucho más altas de AKI. En un
estudio de casi 5,500 pacientes ingresados con COVID-19 en un sistema hospitalario de la ciudad de
Nueva York, el AKI ocurrió en 37%, y el 14% de los pacientes requirió diálisis 143. Alrededor de un tercio
fueron diagnosticados con AKI dentro de las 24 horas posteriores a la admisión en este estudio. Es de
destacar que estas tasas son mucho más altas que las reportadas durante la epidemia de SARS-CoV 144 .
El AKI se produjo a tasas mucho más altas en pacientes críticos ingresados en hospitales de la ciudad de
Nueva York, que van del 78% al 90% (referencias 53 , 54 , 111 , 143 , 145 ). De 257 pacientes ingresados
en UCI en un estudio de la ciudad de Nueva York, el 31% recibió terapia de reemplazo renal (TRR) 54 .
Además, se ha informado hematuria en casi la mitad de los pacientes con COVID-19 143 , y se ha
informado de proteinuria en hasta el 87% de los pacientes críticos con COVID-19 54. La hipercalemia y la
acidosis son anormalidades electrolíticas comunes asociadas con la alta renovación celular observada en
pacientes con COVID-19, incluso entre pacientes sin IRA. COVID-19 también se informa cada vez más
entre pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y receptores de trasplante de riñón, con tasas
de mortalidad más altas que las observadas en la población general 146 , 147 , 148 .

Fisiopatología

Cabe destacar varios posibles mecanismos específicos para el SARS-CoV-2 que distinguen esta
anormalidad renal del IRA más general que acompaña a la enfermedad grave. Primero, el SARS-CoV-2
puede infectar directamente las células renales, una posibilidad respaldada por los hallazgos
histopatológicos y la presencia de receptores ACE2 23 , 27 , 32 . Los hallazgos histopatológicos incluyen
lesión tubular aguda prominente y agregación y obstrucción difusa de eritrocitos en asas capilares
peritubulares y glomerulares 21 , 23 . Las partículas de inclusión viral con picos distintivos en el epitelio
tubular y los podocitos, y las células endoteliales de las asas capilares glomerulares, se han visualizado
mediante microscopía electrónica 21 , 23., 31 . En segundo lugar, la demostración de la endotelialitis
linfocítica en el riñón, además de las partículas de inclusión viral en las células endoteliales capilares
glomerulares, sugiere que la disfunción microvascular es secundaria al daño endotelial 31 . Tercero,
similar a la infección severa con el virus de la influenza, la tormenta de citoquinas puede tener un papel
importante en la inmunopatología de AKI 149 . De hecho, se ha especulado que este es un mecanismo
subyacente de la 'sepsis viral' clínica y la disfunción de múltiples órganos, incluida la IRA, en pacientes
con COVID-19 17. La lesión glomerular mediada por inmunocomplejos de antígenos virales o
mecanismos efectores inmunológicos específicos inducidos por virus también es plausible, y esto se
refleja en el desarrollo de la glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante en personas infectadas
con SARS-CoV-2 que tienen dos variantes de APOL1 de alto riesgo (el gen que codifica la apolipoproteína
L1) 150 , 151 , 152 . Finalmente, aunque la proteinuria no es una manifestación típica de AKI, la
albuminuria pesada transitoria puede ocurrir secundaria a disfunción endotelial o lesión directa de
podocitos. También es posible que el patrón de lesión severa tubular proximal conduzca a un defecto en
la endocitosis mediada por receptor, lo que resulta en los casos observados de proteinuria 23. Otras
etiologías potenciales de AKI común a las presentaciones de enfermedad crítica, incluyendo SDRA,
rabdomiolisis, depleción de volumen, y la nefritis intersticial, todos siguen siendo relevantes en
pacientes con COVID-19 153 .

Consideraciones de manejo

El análisis de orina y la relación proteína-creatinina se pueden obtener al ingreso para pacientes con
COVID-19, ya que la proteinuria y la hematuria parecen estar asociadas con un curso clínico más severo y
una mayor mortalidad, y esto brindaría una oportunidad para la estratificación temprana del riesgo 142 ,
154 . En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, se debe poner énfasis en la optimización
del estado del volumen para prevenir la IRA prerrenal, particularmente dada la alta prevalencia de IRA
en la presentación, evitando la hipervolemia, que puede empeorar el estado respiratorio del paciente.
Las pautas de supervivencia de la sepsis para enfermedades críticas en COVID-19 recomiendan una
estrategia conservadora de reanimación con líquidos al tiempo que reconocen que la base de evidencia
de apoyo es débil 155. Un aumento dramático en la necesidad de RRT en pacientes críticos puede
requerir una planificación de recursos juiciosa, que incluye el uso de protocolos de RRT continuos
compartidos, la ubicación conjunta de pacientes y la utilización de diálisis peritoneal aguda en pacientes
seleccionados 156 . El estado protrombótico plantea desafíos adicionales en el inicio y mantenimiento
de los circuitos extracorpóreos necesarios para la TRR. En un estudio de cohorte prospectivo
multicéntrico de cuatro UCI en Francia, el 97% (28 de 29) pacientes que recibieron RRT experimentaron
coagulación de circuito 80 . En ausencia de contraindicaciones, los pacientes con COVID-19 pueden
requerir anticoagulación sistémica durante RRT 157 .

Recuadro 3 Manifestaciones renales de COVID-19

Presentaciones clínicas
AKI

Electrolyte abnormalities (hyperkalemia, hyponatremia, and hypernatremia, among others)

Proteinuria

Hematuria

Metabolic acidosis

Clotting of extracorporeal circuits used for RRT

COVID-19-specific considerations

Evaluate urine analysis and protein-to-creatinine ratio at admission, given the association of proteinuria
and hematuria with outcomes142,154

Consider empiric low-dose systemic anticoagulation during the initiation and day-to-day management of
extracorporeal circuits for RRT157

Consider co-localization of patients who require RRT and use shared RRT protocols156

Consider acute peritoneal dialysis in select patients to minimize personnel requirements156

General considerations
Individualice las estrategias de equilibrio de líquidos guiadas por marcadores de estado de volumen
(lactato sérico, electrolitos urinarios y medidas hemodinámicas) y de la función pulmonar, miocárdica y
renal.

Considere la TSR continua en pacientes críticos con IRA grave y / o complicaciones metabólicas graves o
potencialmente mortales que no responden al tratamiento médico

Manifestaciones gastrointestinales
COVID-19 puede causar síntomas gastrointestinales en algunos pacientes. Las manifestaciones clínicas y
las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema gastrointestinal se presentan en el Cuadro 4 .

Epidemiología y presentación clínica.

La incidencia de manifestaciones gastrointestinales ha oscilado entre 12% y 61% en pacientes con

COVID-19 5 , 158 , 159 , 160 , 161 . Los síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con una
mayor duración de la enfermedad, pero no se han asociado con una mayor mortalidad 158 , 160 . En un
metaanálisis reciente de 29 estudios (de los cuales la mayoría son de China), se informó la prevalencia
combinada de síntomas individuales, incluida la anorexia (21%), náuseas y / o vómitos (7%), diarrea (9 %)
y dolor abdominal (3%) 160 . En un estudio de los EE. UU., Se informó una mayor prevalencia de estos
síntomas (anorexia, 34.8%; diarrea, 33.7%; y náuseas, 26.4%)161 . Además, la presencia de síntomas
gastrointestinales en la presentación se asoció con un aumento del 70% en el riesgo de detección de
SARS-CoV-2 en un estudio de un hospital de la ciudad de Nueva York 162 . El sangrado gastrointestinal
rara vez se observó en este estudio, a pesar de la presencia de factores de riesgo tradicionales, como
ventilación mecánica prolongada, trombocitopenia o anticoagulación sistémica 162 .

Fisiopatología

La fisiopatología del daño gastrointestinal en COVID-19 es probablemente multifactorial. El daño tisular

directo mediado por virus es plausible, dada la presencia de ACE2 en las células glandulares intestinales
20 , 25 , 163 , 164 , así como la visualización de la proteína nucleocápside viral en las células epiteliales
gástricas, duodenales y rectales, y los enterocitos glandulares 25 . El ARN viral se ha aislado de las heces,
con una tasa de positividad del 54% (ref. 160 ). Se ha informado de la eliminación viral de viriones
infecciosos en materia fecal incluso después de la resolución de los síntomas, y esto necesita una
evaluación adicional como una fuente potencial de transmisión 25. Además, la evidencia histopatológica
de inflamación endotelial difusa en los vasos submucosos del intestino delgado de pacientes con COVID-
19 e isquemia mesentérica sugiere una lesión microvascular del intestino delgado 31 . Soporte para el
daño tisular mediada por inflamación se proporciona por la presencia de la infiltración de células
plasmáticas y linfocitos y de edema intersticial en la lámina propia del estómago, el duodeno, y el recto
de los pacientes 25 . También se ha planteado la hipótesis de que la alteración de la flora intestinal por el
virus puede contribuir a los síntomas gastrointestinales y la progresión grave de la enfermedad 165 .

Consideraciones de manejo

Las pautas actuales de múltiples sociedades enfatizan la evitación de la endoscopia diagnóstica por
razones no urgentes durante la pandemia COVID-19 166 , 167 . La mayoría de los profesionales reservan
procedimientos para pacientes con COVID-19 a aquellos para quienes es necesaria una intervención
terapéutica debido a un gran volumen de sangrado gastrointestinal superior u obstrucción biliar. Durante
la pandemia de COVID-19 en un hospital de la ciudad de Nueva York, la endoscopia superior se realizó a
niveles de hemoglobina más bajos de lo normal y después de la transfusión de grandes volúmenes de
glóbulos rojos. 168. Curiosamente, esto se observó tanto en pacientes que dieron positivo para SARS-
CoV-2 como en aquellos que dieron negativo, probablemente reflejando una reticencia a realizar una
endoscopia para el primer grupo y la reticencia de que el último grupo fuera al hospital. Se ha informado
que los pacientes que presentan síntomas gastrointestinales y luego dan positivo por SARS-CoV-2
presentan retrasos en el diagnóstico 160 . Cuando sea factible, COVID-19 debe considerarse como un
diagnóstico diferencial en estos pacientes, incluso en ausencia de síntomas respiratorios. En entornos
con recursos limitados, los pacientes con síntomas de diarrea o náuseas y / o vómitos, además de los
síntomas respiratorios, deben tener prioridad para las pruebas 162 .

Recuadro 4 Manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares de COVID-19

Presentaciones clínicas

Náuseas y / o vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia.

Casos raros de isquemia mesentérica y hemorragia gastrointestinal.

Marcadores de laboratorio: transaminasas hepáticas elevadas, bilirrubina elevada, albúmina sérica baja

Consideraciones específicas de COVID-19

Considere COVID-19 como un diagnóstico diferencial en pacientes que presentan síntomas

gastrointestinales aislados en ausencia de síntomas respiratorios 160
Si los recursos de prueba son escasos, priorice las pruebas de SARS-CoV-2 entre los pacientes que
presentan síntomas respiratorios y gastrointestinales 162

Use la endoscopia diagnóstica solo por razones terapéuticas urgentes (sangrado gastrointestinal de gran
volumen u obstrucción biliar) 166 , 167

Monitorear las transaminasas hepáticas longitudinalmente, particularmente en pacientes que reciben

tratamientos de investigación; elevaciones de bajo nivel no necesariamente deben considerarse una
contraindicación para el tratamiento con estos agentes 174

Consideraciones Generales

Evite pruebas de diagnóstico adicionales para las elevaciones de aminotransferasa menos de cinco veces
el límite superior de lo normal a menos que las características adicionales aumenten la probabilidad
previa a la prueba de hallazgos accionables (hiperbilirrubinemia, dolor en el cuadrante superior derecho,
hepatomegalia)

Evaluar otras etiologías de bioquímicas hepáticas anormales, incluida la infección con otros virus (como
los virus de la hepatitis A, B o C), miositis, lesión cardíaca e isquemia

Manifestaciones hepatobiliares
Se pueden observar signos de daño hepatobiliar en pacientes con presentaciones graves de COVID-19.
Las manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema hepatobiliar se
presentan en el Cuadro 4 .

Epidemiología y presentación clínica.

En pacientes críticos con COVID-19, se observa un patrón de lesión hepatocelular en 14-53% de los
pacientes hospitalizados 2 , 4 , 5 , 65 , 66 . Las aminotransferasas son típicamente elevadas pero
permanecen menos de cinco veces el límite superior de lo normal. En raras ocasiones, se ha informado
de hepatitis aguda grave 169 , 170 . Una revisión sistemática reciente que incorpora 12 estudios informó
una prevalencia combinada de anormalidades de la función hepática del 19% (intervalo de confianza del
95%, 9-32%) con una asociación con la gravedad de la enfermedad 160 . La bilirrubina elevada al ingreso
hospitalario también se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad y la progresión a enfermedad
crítica en algunos estudios 171, 172 , aunque la asociación de los cambios longitudinales en la bilirrubina
con el SDRA prolongado actualmente no está clara.

Fisiopatología

El SARS-CoV-2 puede dañar directamente los conductos biliares al unirse a ACE2 en los colangiocitos
170 . La hiperinflamación observada con tormenta de citoquinas y trastornos metabólicos asociados con
la hipoxia son otros mecanismos potenciales de daño hepático 17 . La lesión hepática inducida por
fármacos, particularmente secundaria a agentes de investigación como remdesivir, lopinavir y
tocilizumab, también puede ocurrir 17 , 159 , 173.. En una serie prospectiva clinicopatológica de 11
pacientes de Austria, se observó proliferación de células de Kupffer en todos los pacientes y congestión
hepática crónica en 8 pacientes. Otros cambios histopatológicos en el hígado incluyeron esteatosis
hepática, fibrosis portal, infiltrados linfocíticos y proliferación ductular, colestasis lobular y necrosis
aguda de células hepáticas, junto con trombosis venosa central 98 .

Consideraciones de manejo

De acuerdo con las pautas emitidas por un panel de expertos de la Asociación Americana para el Estudio
de Enfermedades del Hígado, no se recomiendan pruebas de diagnóstico adicionales para elevaciones de
aminotransferasas a menos que características adicionales aumenten la probabilidad de hallazgos que
requieren medidas adicionales (como hiperbilirrubinemia, derecha-superior- dolor de cuadrante y
hepatomegalia) 174. Se deben considerar otras etiologías relacionadas con COVID-19 de bioquímicas
hepáticas elevadas, como miositis, lesión cardíaca (junto con elevación de troponina), isquemia,
síndrome de liberación de citocinas y coinfección con otros virus. Se recomienda la monitorización
longitudinal de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que reciben tratamientos en
investigación, incluidos remdesivir, lopinavir y tocilizumab, aunque las elevaciones de bajo nivel no
deben considerarse necesariamente una contraindicación para el tratamiento con estos agentes 174 .

Manifestaciones endocrinológicas
Mientras que los pacientes con trastornos endocrinológicos preexistentes pueden estar predispuestos a
presentaciones más graves de COVID-19, también se han realizado observaciones de una variedad de
manifestaciones endocrinológicas en pacientes sin enfermedad preexistente. Los hallazgos clínicos y las
consideraciones de manejo relacionadas con el sistema endocrinológico se presentan en el Cuadro 5 .

Epidemiología y manifestaciones clínicas.

Los pacientes con diabetes mellitus y / u obesidad corren el riesgo de desarrollar una enfermedad
COVID-19 más grave 125 . En un informe de los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU., El
24% de los pacientes hospitalizados y el 32% de los pacientes ingresados en la UCI tenían diabetes
subyacente 125 . En una experiencia inicial con 257 pacientes críticos hospitalizados en un hospital de
atención terciaria en la ciudad de Nueva York, el 36% tenía diabetes y el 46% eran obesos 54 .
Observaciones similares se hicieron en estudios de China e Italia que demostraron una asociación de
diabetes subyacente con enfermedad grave y muerte 2 , 175 , 176. Además, los pacientes hospitalizados
con COVID-19 han exhibido una variedad de anormalidades en el metabolismo de la glucosa, incluyendo
hiperglucemia empeorada, cetosis euglucémica y cetoacidosis diabética clásica. En un estudio
retrospectivo de China, entre un grupo de 658 pacientes hospitalizados con COVID-19, el 6.4% presentó
cetosis en ausencia de fiebre o diarrea 177 . De estos, el 64% no tenía diabetes subyacente (con un nivel
promedio de hemoglobina A1c de 5.6% en este grupo).

Fisiopatología

Varios mecanismos pueden explicar el curso de la enfermedad más grave, incluida la hiperglucemia y la
cetosis empeoradas, observadas en pacientes con COVID-19 y diabetes. Los factores relacionados con el
SARS-CoV-2 incluyen niveles de citocinas sustancialmente elevados, que pueden conducir a alteraciones
en la función de las células β pancreáticas y la apoptosis 178 y, en consecuencia, una disminución de la
producción de insulina y cetosis. Además, se ha informado de la expresión de ACE2 en el páncreas
endocrino 179 , 180 , aunque de forma inconsistente 181 . Esto plantea la posibilidad de que la unión
directa de SARS-CoV-2 a ACE2 en las células β pueda contribuir a la deficiencia de insulina y la
hiperglucemia, como se ha demostrado previamente para la infección por SARS-CoV 179. La
descomposición acelerada de la grasa en pacientes con COVID-19 también se ha propuesto como un
posible mecanismo, pero esto requiere más investigación 177 . Los factores no específicos de COVID-19
en pacientes con diabetes e infecciones incluyen una respuesta inmune alterada 182 , 183 , 184 y un
aumento en las hormonas contrarreguladoras que promueven la producción de glucosa hepática,
disminución de la secreción de insulina, cetogénesis y resistencia a la insulina 185 , 186 . Las
manifestaciones extrapulmonares clave de COVID-19 también pueden estar relacionadas con
complicaciones diabéticas, desde la función renal reducida hasta los estados pro-trombóticos y
coagulopáticos, hasta la disfunción cardíaca y la lesión de hepatocitos 187 .

La obesidad es otro factor de riesgo para la enfermedad más grave en COVID-19 188 . Esto puede estar
relacionado con sus efectos sobre la función pulmonar, como la reducción del volumen pulmonar y el
cumplimiento, y un aumento en la resistencia de las vías respiratorias, así como una asociación con la
diabetes 189 , 190 . Además, el aumento de la adiposidad se ha relacionado con alteraciones en
múltiples citocinas, quimiocinas y adipocinas, incluido el aumento de las citocinas proinflamatorias como
TNFα, IL-6, IL-8, leptina y adiponectina 189 , 190 , 191 , que potencialmente exacerbar la exuberante
respuesta inflamatoria observada en esta enfermedad.

Consideraciones de manejo

La hemoglobina A1C debe evaluarse en pacientes con COVID-19 que presenten hiperglucemia y / o
cetoacidosis, para identificar diabetes posiblemente no diagnosticada. Logísticamente, el manejo de la
cetoacidosis diabética plantea un mayor riesgo para el personal médico, debido a la necesidad de
controles de glucosa por hora mientras los pacientes reciben un goteo de insulina. Puede haber una
función para el monitoreo remoto de glucosa a través de monitores continuos de glucosa para aliviar
este problema y reducir las demandas del personal de enfermería. Los protocolos alternativos para la
insulina subcutánea en grupos seleccionados de pacientes con cetoacidosis diabética leve a moderada se
pueden considerar a nivel individual del paciente 192 .

Recuadro 5 Manifestaciones endocrinas de COVID-19

Presentaciones clínicas

Hiperglucemia

Ketoacidosis, including that in patients with previously undiagnosed diabetes or no diabetes

Euglycemic ketosis

Severe illness in patients with pre-existing diabetes and/or obesity

COVID-19-specific considerations

Consider checking serum ketones in patients with hyperglycemia who are on sodium–glucose transport
protein inhibitors177

Measure hemoglobin A1C in patients without known history of diabetes mellitus who present with
hyperglycemia and/or ketoacidosis

Consider alternative protocols for subcutaneous insulin in selected patients with mild to moderate
diabetic keotacidosis on an individual-patient-level basis192.

General considerations
Identify and initiate prompt treatment of diabetic ketoacidosis with standard protocols in the setting of
hyperglycemia

Considere monitores continuos de glucosa para pacientes que requieren un goteo de insulina (para
evitar controles de glucosa por hora)

Considere aumentar la dosis de insulina en pacientes tratados con esteroides

Evite los agentes hipoglucemiantes orales debido a posibles preocupaciones por daño renal concurrente
(metformina, tiazolidinedionas), cetoacidosis diabética euglucémica (inhibidores de la proteína de
transporte de sodio-glucosa), complicaciones cardíacas e hipoglucemiantes (sulfonilureas), vaciado
gástrico reducido y motilidad gastrointestinal reducida que puede causar aspiración si los pacientes
requieren intubación (agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón)

Manifestaciones neurológicas y oftalmológicas.

Hay evidencia creciente de complicaciones neurológicas de COVID-19. Las manifestaciones neurológicas
y oftalmológicas de COVID-19 y las consideraciones de manejo se resumen en el Cuadro 6 .

Epidemiología y presentación clínica.

Similar al SARS y al síndrome respiratorio de Medio Oriente 193 , 194 , se han descrito múltiples
manifestaciones neurológicas de COVID-19. Un análisis de 214 pacientes con COVID-19 grave encontró
que los síntomas neurológicos ocurrieron en el 36% de los pacientes 195 . Una serie de síntomas
neurológicos leves inespecíficos son notables en pacientes hospitalizados con COVID-19, incluyendo
dolor de cabeza (8–42%), mareos (12%), mialgia y / o fatiga (11–44%), anorexia (40% ), anosmia (5%) y
ageusia (5%) 69 , 75 , 110 , aunque la epidemiología puede ser diferente en presentaciones ambulatorias
más leves 2 , 196 , 197. Las presentaciones más graves de COVID-19 se manifiestan con un accidente
cerebrovascular agudo de diversos mecanismos arteriales y venosos (en hasta el 6% de las personas con
enfermedad grave) 81 , 198 , y confusión o alteración de la conciencia (8–9%) 195 , 199 . La
polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (síndrome de Guillain-Barré) también se ha informado
en algunos pacientes 200 , 201 . Además, la meningoencefalitis 79 , el síndrome de encefalopatía
posterior reversible hemorrágico 202 y la encefalopatía necrotizante aguda, incluidos el tronco
encefálico y los ganglios basales, se han descrito en informes de casos 203 , 204. También se han
notificado manifestaciones oculares, como congestión conjuntival sola, conjuntivitis y cambios retinianos
205 , en pacientes con COVID-19 2 , 206 , 207 .

Fisiopatología

El SARS-CoV y el coronavirus que causa el síndrome respiratorio del Medio Oriente tienen capacidades
neuroinvasivas y neurotrópicas conocidas 193 , 194 . La invasión viral directa del parénquima neural es
una posibilidad; El SARS-CoV-2 puede acceder al sistema nervioso central a través de la mucosa nasal, la
lámina cribosa y el bulbo olfatorio o por transporte axonal retrógrado. Las células epiteliales nasales
muestran la expresión más alta de ACE2 (el receptor para SARS-CoV-2) en el árbol respiratorio 18 , 28 ;
esto puede explicar los síntomas de la alteración del sentido del gusto o el olfato frecuentemente
reportado de forma retrospectiva en la mayoría de los pacientes ambulatorios con COVID-19 196 , 197 ,
208. Otras manifestaciones neurológicas apoyan, al menos, la neurovirulencia de COVID-19, tal vez
reflejando la cascada proinflamatoria y protrombótica a raíz de la tormenta de citoquinas 30 , 55 ya que
afecta la vasculatura cerebral y la barrera hematoencefálica, especialmente en el contexto de toxicidad.
secuelas metabólicas de disfunción multiorgánica que a menudo se observan en enfermedades críticas
asociadas con COVID-19.

Consideraciones de manejo

Las pautas provisionales durante la crisis de COVID-19 exigen el cumplimiento continuo de las pautas
establecidas para el accidente cerebrovascular isquémico agudo, incluido el acceso a la trombolisis y la
trombectomía, al tiempo que se reconoce la necesidad de minimizar el uso de equipos de protección
personal 209 . Las pautas de monitoreo de la atención post-aguda pueden ajustarse para las
restricciones pandémicas 210 . También se recomienda el uso liberal de 'telestroke' o evaluación de
video remota de pacientes que han sufrido un derrame cerebral, que ha sido un pilar de la atención del
accidente cerebrovascular en hospitales sin acceso a especialistas durante muchos años, y puede tener
un papel incluso dentro de los grandes hospitales . Las terapias inmunomoduladoras basales potentes se
pueden considerar para la administración de intervalo prolongado o diferido en condiciones como la
esclerosis múltiple durante COVID-19211 . Se están investigando consideraciones a largo plazo, como el
compromiso neurodegenerativo y neuroinflamatorio posinfeccioso, así como la eficacia de una vacuna
eventual en algunas poblaciones inmunodeprimidas.

Recuadro 6 Manifestaciones neurológicas y oftalmológicas de COVID-19

Presentaciones clínicas

Dolor de cabeza, mareos.

Anosmia, ageusia, anorexia, mialgias, fatiga.

Carrera

Encefalopatía, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda

Conjuntivitis

Consideraciones específicas de COVID-19

Continuar el cumplimiento de las pautas establecidas para el accidente cerebrovascular isquémico

agudo, incluida la trombólisis y la trombectomía 209

Adaptar las pautas de monitorización de cuidados post agudos para las restricciones pandémicas (la
mayoría de los pacientes estables no necesitan ser monitorizados en una UCI durante 24 horas) 210

Utilice la evaluación remota por video, siempre que sea posible, para pacientes hospitalizados con
COVID-19 que tengan síntomas preocupantes por un derrame cerebral

Considere la administración de intervalo prolongado o de dosificación tardía de terapias

inmunomoduladoras crónicas en condiciones como la esclerosis múltiple durante COVID-19 211

Consideraciones Generales

Monitoree de cerca los cambios en los síntomas basales de poblaciones vulnerables como pacientes de
edad avanzada con enfermedad de Parkinson

Evaluar rápidamente cualquier cambio en el examen neurológico de un paciente hospitalizado.

Evaluar el equilibrio riesgo / beneficio de los usos no autorizados del activador de plasminógeno tisular y
el uso empírico de la anticoagulación en pacientes críticos (riesgo de hemorragia intracraneal y
conversión hemorrágica del accidente cerebrovascular)

Manifestaciones dermatológicas
En ocasiones, se han descrito manifestaciones dermatológicas en pacientes que padecen COVID-19.

Epidemiología y presentación clínica.

Las manifestaciones dermatológicas de COVID-19 se informaron por primera vez en un estudio

observacional de un solo centro en Italia, con una frecuencia del 20% en pacientes hospitalizados sin
antecedentes de exposición a fármacos en las 2 semanas previas 212 . Aproximadamente el 44% de los
pacientes tenían hallazgos cutáneos al inicio de la enfermedad, mientras que los pacientes restantes los
desarrollaron durante el curso de su enfermedad. No se observó correlación con la gravedad de la
enfermedad en este pequeño estudio. Las manifestaciones cutáneas incluyeron erupción eritematosa,
urticaria y vesículas similares a la varicela. Una revisión sistemática preliminar de 46 estudios (incluidos
informes de casos y series) encontró que las lesiones acrocutáneas (pernio o tipo sabañones) son la
manifestación cutánea más comúnmente reportada 213. Otros hallazgos cutáneos incluyeron erupción
maculopapular, lesiones vesiculares y lesiones livedoides y / o necróticas. Un estudio transversal incluido
en esta revisión sistemática encontró que las lesiones similares a sabañones se asocian con COVID-19
menos grave, mientras que se observaron lesiones livedoides y / o necróticas en COVID-19 más grave
214 . Los informes de casos también han descrito erupciones exantematosas y petequias en COVID-19
215 , 216 , 217 .

Fisiopatología

La exposición a fármacos y la asociación temporal con hidroxicloroquina, remdesivir, tocilizumab y otros

fármacos experimentales siempre deben evaluarse antes de que cualquier lesión cutánea se atribuya a la
infección viral 218 . Los posibles mecanismos para las manifestaciones cutáneas relacionadas con COVID-
19 incluyen una respuesta de hipersensibilidad inmune al ARN del SARS-CoV-2, el síndrome de liberación
de citocinas, la deposición de microtrombos y la vasculitis 219 . La dermatitis perivascular superficial y
los queratinocitos disqueratóticos se han descrito con mayor frecuencia a partir del examen
histopatológico de erupciones cutáneas 215 , 220 . La biopsia de lesiones acrocutáneas ha mostrado
infiltrados linfoides difusos y densos, junto con signos de inflamación endotelial 220. En ocasiones se han
visto pequeños trombos en los vasos de la dermis 215 .

Consideraciones de manejo
La mayoría de las manifestaciones cutáneas de COVID-19 se han resuelto por sí mismas. No se entiende
claramente si los pacientes con enfermedades dermatológicas que reciben terapias biológicas tienen un
mayor riesgo de complicaciones por COVID-19 221 . En sus directrices provisionales, la Academia
Estadounidense de Dermatología recomienda la interrupción de la terapia biológica en pacientes con
COVID-19 positivo (similar a la recomendación para pacientes con otras infecciones activas) y
recomienda una discusión caso por caso sobre la continuación de estos medicamentos para pacientes de
riesgo 222 .

Consideraciones especiales en COVID-19

Aquí revisamos las características epidemiológicas y clínicas de pacientes pediátricas y embarazadas con
COVID-19.

Niños
Epidemiología y presentación clínica.

En una revisión de 72,314 pacientes con COVID-19 informada por el Centro Chino para el Control y
Prevención de Enfermedades, menos del 1% de los pacientes eran menores de 10 años de edad 176 . En
dos estudios retrospectivos de China, de> 1,000 pacientes pediátricos con COVID-19, la mayoría de los
pacientes tenían enfermedad leve o moderada, y solo el 1.8% requirió ingreso en la UCI, con dos
muertes reportadas 223 , 224 . Sin embargo, en un estudio reciente de un gran grupo de UCI pediátricas
de América del Norte, el 38% de los 48 niños críticos requirieron ventilación invasiva, con una tasa de
mortalidad hospitalaria del 4,2% (ref. 225 ).

En la fase posterior de la pandemia, médicos de Europa y EE . UU . Destacaron informes de niños sanos

que presentaban un shock inflamatorio severo que tenía características similares a las de la enfermedad
de Kawasaki atípica o el síndrome de shock tóxico 226 , 227 . Este síndrome fue reconocido como
síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) y se definió de la siguiente manera: una persona
<21 años de edad que presenta fiebre, evidencia de laboratorio de inflamación y evidencia de
enfermedad clínicamente grave que requiere hospitalización, con multisistema (dos o más) afectación de
órganos en el contexto de infección actual o reciente con SARS-CoV-2. Si no se trata, la enfermedad de
Kawasaki puede provocar aneurismas coronarios en el 25% de los pacientes 228 .

Fisiopatología

Las posibles razones para las manifestaciones menos graves de COVID-19 en niños incluyen la evolución
de la expresión de ACE2 229 y la inmunidad de las células T y un entorno de citocinas proinflamatorias
230 con la edad. También se ha planteado la hipótesis de la posibilidad de competencia entre el SARS-
CoV-2 y otros virus preexistentes que son comunes en la mucosa respiratoria de niños pequeños 230 .
Por el contrario, el aumento de la expresión de ACE2 alrededor del nacimiento, antes de su disminución,
y una capacidad reducida de las células T para combatir las infecciones virales al nacer pueden ser
responsables de la susceptibilidad de los bebés al COVID-19 grave 230. Curiosamente, muchos niños con
MIS-C dieron negativo para SARS-CoV-2 pero positivo para anticuerpos, lo que sugiere un posible
desencadenante del desarrollo de la inmunidad adquirida en lugar de una lesión viral directa como
mecanismo subyacente.

Consideraciones de manejo

La mayoría de los pacientes con MIS-C requirieron soporte vasopresor, y pocos requirieron soporte
circulatorio mecánico, en la experiencia de los hospitales de Nueva York. Debido a algunas similitudes
con la enfermedad de Kawasaki, las estrategias de tratamiento han incluido inmunoglobulina intravenosa
y corticosteroides, y ocasionalmente un antagonista de IL-1 (anakinra) 227 , 231 . El tratamiento con
aspirina o lovenox también se ha debatido, dado el estado hipercoagulable y la preocupación por la
afectación coronaria similar a la de la enfermedad de Kawasaki. Otras terapias médicas que se han
extrapolado de estudios en adultos incluyen el uso compasivo del medicamento antiviral remdesivir y el
antagonista del receptor de IL-6 tocilizumab 232 , 233 .

Mujeres embarazadas
Epidemiología

No se ha demostrado que el embarazo y el parto alteren sustancialmente la susceptibilidad o el curso

clínico de infección con SARS-CoV-2 234 , 235 , 236 . Los datos preliminares indican que las tasas de
admisión a la UCI para mujeres embarazadas son similares a las de la población no embarazada 176 , 237
. No se ha informado que las mujeres embarazadas con COVID-19 tengan complicaciones maternas
graves, pero en algunos estudios se observó un mayor riesgo de parto prematuro y cesárea 235 , 238 ,
239 . También se ha informado de muertes maternas por complicaciones cardiopulmonares e
insuficiencia multiorgánica en mujeres previamente sanas 240 ,241 . La evidencia de la transmisión
vertical a los recién nacidos se ha mezclado hasta ahora, lo que sugiere que la transmisión vertical es
posible pero probablemente no es una ocurrencia común 242 , 243 , 244 .

Fisiopatología

Se desconoce si los cambios inmunológicos normales del embarazo afectan la gravedad de la

enfermedad COVID-19, una enfermedad marcada por hiperinflamación en sus formas graves. La
evidencia histopatológica de infección de muestras de membrana placentaria y fetal con SARS-CoV-2 se
ha informado en algunos casos 245 , 246 , pero hasta ahora, las muestras vaginales y amnióticas han
dado negativo en mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2 247 .

administración
El manejo de las mujeres embarazadas hospitalizadas no es sustancialmente diferente del de las
personas no embarazadas. Los cambios en la ruta de parto o el manejo del trabajo de parto no se
recomiendan de manera rutinaria para pacientes embarazadas con COVID-19 248 .

Conclusiones y direcciones futuras.

Más allá de las complicaciones pulmonares potencialmente mortales del SARS-CoV-2, se aprecian cada
vez más las manifestaciones específicas de órganos de COVID-19. A medida que los médicos de todo el
mundo se preparan para atender a los pacientes con COVID-19 en el futuro previsible, es imperativo
desarrollar una comprensión integral de las fisiopatologías comunes y específicas de los órganos y las
manifestaciones clínicas de esta enfermedad multisistémica. También es importante que los científicos
identifiquen y persigan prioridades de investigación claras que ayuden a dilucidar varios aspectos de lo
que sigue siendo una enfermedad poco conocida. Algunos ejemplos de áreas que requieren mayor
atención incluyen la aclaración del mecanismo por el cual el SARS-CoV-2 se disemina a los tejidos
extrapulmonares, la comprensión de las propiedades virales que pueden mejorar la diseminación
extrapulmonar, la contribución de la inmunopatología y el efecto de las terapias antiinflamatorias, la
anticipación de los efectos a largo plazo de la lesión multiorgánica, la identificación de factores que
explican la variabilidad en la presentación y la gravedad de la enfermedad, y los mecanismos biológicos y
sociales que subyacen a las disparidades en resultados En la tabla se resumen una serie de preguntas de
investigación específicas de órganos y sistemas.1 . También existe la necesidad de definiciones comunes
y estándares de datos para la investigación relacionada con COVID-19. Las colaboraciones regionales,
nacionales e internacionales de médicos y científicos centrados en prácticas de investigación de alta
calidad, transparentes, éticas y basadas en evidencia ayudarían a impulsar a la comunidad global a lograr
el éxito contra esta pandemia