Fosfatos Colirios

OFTAL-995; No.
of Pages 9
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a r c h s o c e s p o f t a l m o l . 2016;xxx(xx):xxx–xxx
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Determinación de la concentración de fosfatos en

los colirios antiglaucomatosos comercializados
en España
I. Martínez-Soroa a,∗ , M. de Frutos-Lezaun a , M. Ostra Beldarrain c , A. Egía Zurutuza c ,
M.B. Irastorza Larburu b y M.P. Bachiller Cacho b
a Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián (Guipúzcoa), España
b Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián (Guipúzcoa), España
c Departamento de Química Analítica, Facultad de Químicas, Universidad del País Vasco, San Sebastián (Guipúzcoa), España
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO R E S U M E N
Historia del artículo: Objetivo: Identificar y determinar la concentración de fosfatos en colirios antiglaucomatosos
Recibido el 10 de noviembre de 2014 comercializados en España.
Aceptado el 16 de febrero de 2016 Material y método: Se identificaron colirios antiglaucomatosos según Vademecum 2013
On-line el xxx y página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. En los
que contenían fosfatos según la ficha técnica se determinó la concentración de estos
Palabras clave: mediante espectrofotometría de absorción molecular basada en radiación ultravioleta y el
Antiglaucomatoso pH mediante algoritmos de análisis de imagen por escáner a partir de tiras de papel.
Espectrofotometría de absorción Resultados: Se registraron 37 colirios antiglaucomatosos con fosfatos. La media de la concen-
Fosfatos tración de fosfatos fue 97,72 ± 75,52 mM. El principio activo con mayor concentración fue
Colirio timolol (204,85 ± 42,38 mM) seguido de brimonidina/timolol (200,9 mM). No se registraron
pH diferencias estadísticamente significativas entre los colirios de referencia de especialidad
(95,65 ± 71,11 mM) y los genéricos (99,14 ± 80 mM; p = 0,892). Tampoco se observaron dife-
rencias entre aquellos con conservantes (99,24 ± 76,78 mM) y sin ellos (85,17 ± 72,86 mM;
p = 0,730), aunque los principios de timolol y latanoprost presentaron menos fosfatos en su
composición sin conservantes. Las unidosis presentaron menos fosfatos que las multidosis
(102,04 ± 75,39 vs. 22,24 ±2,98 mM; p < 0,001). El pH medio fue 7,13 ± 0,63. No se encontró
correlación estadística entre la concentración de fosfatos y el pH (r: 0,07).
Conclusiones: La concentración de fosfatos en todos los colirios superaba la concentración
fisiológica en la película lagrimal (1,45 mM). No se observaron diferencias en la cantidad de
fosfatos entre los medicamentos genéricos y los de referencia de especialidad. Los antiglau-
comatosos sin conservantes en unidosis presentaron menos fosfatos.
© 2016 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos
los derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: imarsoroa@hotmail.com (I. Martínez-Soroa).
http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2016.02.010
0365-6691/© 2016 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Martínez-Soroa I, et al. Determinación de la concentración de fosfatos en los colirios antiglaucomatosos comercializados
en España. Arch Soc Esp Oftalmol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2016.02.010
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2 a r c h s o c e s p o f t a l m o l . 2016;xxx(xx):xxx–xxx
Determination of phosphate concentration in glaucoma eye drops

commercially available in Spain
a b s t r a c t
Keywords: Objectives: To identify and analyze the phosphate concentration in glaucoma eye drops
Glaucoma medication available in Spain.
Absorption spectrophotometry Material and methods: Glaucoma medications containing phosphates were identified accor-
Phosphate ding to the 2013 Vademecum and the website of the Spanish Agency for Medicines and
Eye drop Medical Devices. Phosphate concentration was determined in these eye drops using ultra-
pH violet molecular absorption spectrophotometry, and pH was determined using scan image
analysis algorithms of pH strips.
Results: A total of 37 phosphate containing glaucoma eye drops were identified. The
mean phosphate concentration was 97.72 ± 75.52 mM. The group with higher concentra-
tion of active substance was timolol (204.85 ± 42.38 mM) followed by brimonidine/timolol
(200.9 mM). No statistically significant difference was found between brand name
(95.65 ± 71.11 mM) and generic eye drops (99.14 ± 80 mM, P=.892). Although no sta-
tistically significant difference was found between products containing preservatives
(99.24 ± 76.78 mM) and those without preservatives (85.17 ± 72.86 mM) (P=.730), a lower
phosphate concentration was observed in the preservative-free Timolol and Latanoprost.
Single dose samples showed a lower phosphate concentration than multi-dose ones
(102.04 ± 75.39 vs. 22.24 ± 2.98 mM, P<.001). The mean pH was 7.13 ± 0.63. No statistical
correlation was found between phosphate concentration and pH (r: 0.07).
Conclusion: The phosphate concentration in glaucoma eye drops exceeded the tear film phy-
siological level (1.45 mM). No difference was observed between brand names and generic
eye drops. Lower phosphate concentration was observed in preservative-free single dose
eye drops.
© 2016 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights
reserved.
de calcio en pacientes con enfermedad corneal previa aso-

Introducción ciada al uso de colirios que incorporan derivados de fosfatos
en sus excipientes. Según este informe, dicha complicación
Todos los medicamentos, incluidos los tópicos oftalmológicos, se considera infrecuente, con un riesgo estimado inferior al 1
están constituidos en su composición química por una sus- por 10.000 pacientes tratados con colirios fosfatados. Hasta
tancia farmacológicamente activa y por excipientes. De forma la fecha se habían registrado 117 casos por esta complica-
sistemática, se han estudiado los efectos secundarios asocia- ción. Según este estudio, el beneficio de la aplicación de estos
dos al principio activo1 y, en el caso de los colirios en especial, colirios supera al bajo riesgo de presentar este tipo de com-
los efectos tóxicos asociados al uso de conservantes2,3 . Dentro plicaciones y recomienda incluirlo como advertencia en los
de los excipientes, podemos encontrar diferentes sustancias efectos adversos de la ficha técnica del medicamento.
químicas que proporcionan al medicamento las adecuadas Según la bibliografía, el desarrollo de depósitos cálcicos
características de tonicidad, tamponamiento, color, textura, tras la aplicación de colirios se ha observado en pacientes
viscosidad y demás cualidades para su efecto farmacológico. que previamente presentaban alguna afección corneal, bien
A su vez, los sistemas de buffer pueden estar compuestos de queratoconjuntivitis sicca, defectos epiteliales, o bien habían
ácido acético, ácido bórico, ácido hidroclórico, potasio, bicar- sufrido causticaciones4–7 . Como consecuencia de los defectos
bonato sódico, borato, fosfato y citrato1 , entre otros. Para epiteliales o estromales, se libera calcio intracelular, que, junto
tal efecto, los fosfatos son formulados químicamente en la a un aumento de los fosfatos en la superficie ocular por colirios
forma de disodio hidrógeno fosfato dodecahidrato o de sodio fosfatados, produce la precipitación de las sales de calcio en
dihidrógeno fosfato dihidrato. Estos fosfatos son utilizados forma de cristales de hidroxiapatita (Ca5 [PO4 ]3 OH)5–7 . Dicha
habitualmente en colirios como sistemas de tampón para precipitación se favorece especialmente en circunstancias de
ajustar el pH de los medicamentos al pH neutro de la película inflamación de la superficie ocular, ya que el pH alcalino de la
lagrimal. En los últimos años se han publicado casos de calci- película lagrimal aumenta la insolubilidad de la hidroxiapa-
ficación corneal relacionados con el uso de colirios que tienen tita. La mayoría de los depósitos se localizan en el área central
alto contenido de fosfatos en su composición química4–7 . En de la córnea, facilitado por la mayor evaporación y tendencia
2012, la Agencia Europea del Medicamento, ante el aumento de a la desecación de la lágrima en esta zona.
estos casos, realizó una serie de recomendaciones que fueron La legislación española recoge la obligación de incluir
registradas en un boletín informativo8 . Dentro de las consi- todos los excipientes de la composición química del medi-
deraciones realizadas, se reconoce la aparición de depósitos camento en la ficha técnica, aunque no la concentración
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exacta de cada uno9 . Además, los medicamentos genéricos,

Tabla 1 – Valores experimentales de absorbancia para
identificados como especialidad farmacéutica genérica (EFG), las disoluciones patrón
no están obligados a utilizar los mismos excipientes que
Matraz Concentración de PO4 3− /mM A (882 nm)
los medicamentos de referencia, pero debe estar testada su
bioequivalencia terapéutica. En los últimos años y después 1 0 0,0157
2 5,47 × 10−3 0,1280
de las normas de prescripción facultativa en el ámbito de la
3 1,04 × 10−2 0,2375
Seguridad Social establecidas por el Ministerio de Sanidad, 4 1,65 × 10−2 0,3854
prevalece la prescripción de medicamentos EFG con el menor 5 2,20 × 10−2 0,5208
precio de referencia. Esta circunstancia puede favorecer que 6 2,76 × 10−2 0,6570
los pacientes se administren medicamentos con excipientes
diferentes de los que el médico inicialmente había indicado. También se consideró la coexistencia de conservantes en
En prescripciones medicamentosas de corta duración, la sus excipientes, si el medicamento era comercializado como
cantidad de excipientes en contacto con la superficie ocular especialidad farmaceútica de referencia (EFR) o de EFG, así
puede ser mínima, pero, en el caso de los colirios antiglauco- como la presentación en envase multidosis o unidosis.
matosos, la acumulación diaria de las dosis puede aumentar La determinación de pH se obtuvo aplicando algoritmos de
de forma considerable la concentración de estos excipientes análisis de imagen obtenidas en un escáner (Hewlet-Packard
sobre ella. Photosmart C6100, California, EE. UU.) a partir de las tiras de
El objetivo de este estudio fue identificar aquellos colirios papel pH acumuladas y testadas en ensayos previos10,11 . La
antiglaucomatosos comercializados en España que conten- utilización de estos algoritmos permite obtener valores de pH
gan fosfatos (PO4 −3 ) en la composición química, según la con mayor exactitud y con menor cantidad de muestra que
ficha técnica, así como la determinación analítica de este los obtenidos por comparación visual de la escala de colores
excipiente y su pH. proporcionada por el fabricante de papel pH. El método utili-
zado en este trabajo es un procedimiento nuevo, con el que
se han comparado los valores obtenidos para algunas de las
muestras con el método potenciométrico, y los resultados no
Sujetos, material y métodos muestran diferencias significativas12,13 .
El análisis estadístico se realizó con el programa IBM©
La relación de los colirios se buscó en la página de Internet SPSS© Statistics versión 22. Se compararon las medias con
www.vademecum.es del Vademecum farmaceútico español y la t de Student o con el análisis de la varianza si los datos
en la página www.aemps.gob.es de la Agencia Española del seguían la normalidad y con la t de Student o con el análisis de
Medicamento y Productos Sanitarios (año 2013). Se identifica- la varianza y con la U de Mann-Whitney o la prueba de Krustal-
ron 82 colirios antiglaucomatosos, de los cuales 37 describían Wallis si los datos debían analizarse con métodos no paramé-
en su ficha técnica poseer derivados de fosfatos en su com- tricos. También se estudió si existía correlación estadística
posición química (dihidrogenofosfato de sodio dihidratado, entre la concentración de fosfatos y los valores de pH utili-
dihidrogenofosfato de sodio monohidratado, fosfato de sodio zando el método Pearson o Spearman en función de si los datos
dodecahidratado, fosfato monosódico, fosfato disódico, fos-
0,7
fato sódico dibásico heptahidratado o hidrogenofosfato de
disodio anhidro). Y = 23,443x + 0,0019
0,6 R2 = 0,9989
La determinación de fosfatos presentes en los colirios
se realizó en el Departamento de Química Aplicada de la
Universidad del País Vasco. La técnica empleada fue espec- 0,5
trofotometría de absorción molecular basada en radiación
ultravioleta visible mediante un espectrofotómetro de diodo
A (882nm)
0,4
en hilera con célula de cuarzo (Hewlet-Packard HP8453, Cali-
fornia, EE. UU.). La fuente de radiación utilizada fue una
0,3
lámpara de wolframio que proporcionaba radiación constante.
Para tal determinación las muestras de colirios se diluyeron
0,2
inicialmente en una proporción 1:100 con agua bidestilada.
A continuación, se añadió la siguiente mezcla de reactivos:
5 N de ácido sulfúrico (2,5 M; Panreac Química S.L.U., Barce- 0,1
lona, España), molibdato amónico al 4% (0,03 M), 0,1 N de ácido

ascórbico (0,1 M) y 0,27711 g/100 ml de potasio tartrato anti- 0
0 0,01 0,02 0,03
mónico (0,004 M). El fosfato presente en la muestra genera en
[PO43–]/ mM
estas condiciones un complejo de color azul, cuya absorbancia
se midió a 882 nm Para el calibrado del método se represen- Figura 1 – Representación de los valores de absorbancia a
taron los valores de absorbancia frente a concentración de 882 nm frente a la concentración de fosfato para las
fosfato para las disoluciones patrón (tabla 1), a partir de los disoluciones patrón. La ecuación de la recta se calculó por
cuales se calculó la ecuación de la recta de regresión (fig. 1). mínimos cuadrados y proporciona la relación entre la
Los patrones de calibración (tabla 1) se prepararon a partir de absorbancia de una disolución a 882 nm y la concentración
la disolución de fosfato de 50 ppm (0,55 mM). de fosfato.
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seguían la normalidad. Se consideró la significación estadís- 140
tica si la p estaba por debajo de 0,05. El tratamiento de las 120

100
imágenes de papel pH se realizó con el software de tratamiento
80
de datos MatLAB® (MathWorks Inc., Massachusetts, EE.UU). 60
40
20
Resultados 0
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Se analizaron un total de 37 colirios (tabla 2). Los colirios se
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distribuyeron en 9 grupos dependiendo del principio medica-
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mentoso a partir del que estaban formulados (tabla 3): carteolol
La
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(n: 4), levobunolol (n: 1), maleato de timolol (n: 8), brimatoprost
(n: 3), tafluprost (n: 1), latanoprost (n: 11), latanoprost/maleato Figura 3 – Concentración de fosfatos (PO4 −3 ) en mM en los
de timolol (n: 7), brimatoprost/maleato de timolol (n: 1) y brimo- colirios antiglaucomatosos de latanoprost.
nidina/maleato de timolol (n: 1).
Teniendo en cuenta todos los colirios analizados, la media
de la concentración de fosfatos fue de 97,72 ± 75,52 mM y el pH (223,77 ± 27,96 mM; n: 6) en su composición superior a aquellos
de 7,13 ± 0,63. La concentración media de fosfatos por princi- que carecían de conservantes (148,1 ± 8,77 mM; n: 2; p = 0,001).
pio activo se detalla en la tabla 3, y la concentración individual El único envase de maleato de timolol comercializado sin con-
de cada colirio en la tabla 2. El principio con mayor concentra- servantes y en unidosis (Timogel® 1 mg/g, Lab. Thea, Clermont
ción de fosfatos fue el maleato de timolol, con una diferencia Ferrand, Francia) carece de fosfatos en su composición quí-
estadísticamente segnificativa respecto al resto de los princi- mica. Los envases de maleato de timolol comercializados como
pios (p < 0,001). El colirio que presentó mayor concentración EFG (n: 2) presentaron concentraciones superiores de fosfatos
de fosfatos en sus excipientes fue Timolol Sandoz® 5 mg/ml EFG (243,2 ± 26,59 mM) frente a los EFR (n: 6; 192,07 ± 39,86 mM),
(Maleato de timolol, Sandoz Farmacéutica, Madrid, España), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa
con una medición de 262 mM y el de menor concentración fue (p = 0,140).
Arteoptic® 20 mg/ml (Carteolol, Lab. Bausch and Lomb, Nueva Entre los colirios que contenían latanoprost, la media de
York, EE.UU) con 10,44 mM. fosfatos en su composición fue de 75,05 ± 41,02 mM (n: 11)
Agrupando todos los principios activos, se consideró si la con un rango amplio (ver fig. 3). En este grupo, los coli-
asociación o no de los antiglaucomatosos con conservantes, rios EFG presentaron menor cantidad de fosfatos en su
cloruro de benzalconio, principalmente, condicionaba la con- formulación (60,10 ± 38,15 mM; n: 8) que los de referencia
centración de fosfatos. Se observó que aquellos medicamentos (114,9 ± 6,55 mM; n: 3). Esta diferencia fue estadísticamente
con cloruro de benzalconio presentaban una concentración significativa (p = 0,04). Todos los colirios contenían conservan-
superior de fosfatos (99,24 ± 76,78 mM; n: 33) que aquellos tes en sus excipientes. El único medicamento con latanoprost
que carecían de él (85,17 ± 72,86 mM; n: 4), sin que esta sin conservante comercializado en España (Monoprost® , Lab.
diferencia fuese estadísticamente significativa (p = 0,730). Se Thea, Clermont Ferrand, Francia) no tiene fosfatos en sus exci-
comparó también la concentración de fosfatos que contenían pientes y, por tanto, no fue incluido en el estudio.
los envases multidosis (n: 35) con los envasados en unido- Aquellos colirios que presentaban la combinación de lata-
sis (n: 2), todos ellos sin conservantes, y se observó que los noprost y maleato de timolol (ver fig. 4) (n: 7) presentaron una
multidosis presentaban una cantidad muy superior de fos- media de 110,06 ± 21,27 mM de fosfatos en su composición
fatos (102,04 ± 75,39) frente a los unidosis (22,24 ± 2,98 mM; galénica. Los colirios comercializados como EFR presentaron
p < 0,001). En total, no se registraron diferencias entre los una concentración similar de fosfatos (110,65 ± 29,03 mM; n: 3)
colirios de EFR (n: 15; 95,65 ± 71,11 mM) y los EFG (n: 22; frente a los EFG (109,61 ± 18,5 mM; n: 4; p = 0,857). En España,
99,14 ± 80 mM; p = 0,892). no se ha comercializado aún ningún colirio con estos princi-
En el análisis por principios activos, se detectó que los pios activos sin conservantes.
colirios que contenían maleato de timolol (Ver fig. 2) con La media del pH de todos los medicamentos analizados
conservantes presentaban una concentración de fosfatos (tabla 4) fue 7,13 ± 0,49. El envase que mostró un pH más
300 140
120
250
100
200 80
150 60
40
100
20
50 0
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Figura 2 – Concentración de fosfatos (PO4 −3 ) en mM en los Figura 4 – Concentración de fosfatos (PO4 −3 ) en mM en los
colirios antiglaucomatosos de maleato de timolol. colirios antiglaucomatosos de maleato de timolol/latanoprost.
Tabla 2 – Características de los colirios antiglaucomatosos con fosfatos incluidos en el estudio

Principio activo EFR/EFG Envase Conservantes Laboratorio Excipientes Fosfatos pH
(PO4 −3 ) (mM)
Betabloqueantes
Arteoptic 10 mg/ml Carteolol EFR Multidosis Sí Bausch and Lomb Dihidrogenofosfato de sodio dihidratato 12,47 7,15
(E 339), Fosfato de disodio dodecahidrato
(E 339)
Arteoptic 20 mg/ml Carteolol EFR Multidosis Sí Bausch and Lomb Dihidrogenofosfato de sodio dihidratato 10,44 7,41
(E 339), Fosfato de disodio dodecahidrato
(E 339)
Mikelan oftálmico Carteolol EFR Multidosis Sí Otsuka Fosfato sódico dibásico heptahidratado 10,28 7,54
10 mg/ml pharmaceuticals
Mikelan oftálmico Carteolol EFR Multidosis Sí Otsuka Fosfato sódico dibásico heptahidratado 11,48 7,62
20 mg/ml pharmaceuticals
Betagan 5 mg/ml Clorhidrato de EFR Multidosis Sí Allergan Fosfato sódico dibásico heptahidratado, 28,98 7,35
ARTICLE IN PRESS
levobunolol fosfato potásico dihidrogenado
Cusimolol 2,5 mg/ml Maleato de timolol EFR Multidosis Sí Alcon Fosfato monosódico, Fosfato disódico 183,9 7,64
Cusimolol 5 mg/ml Maleato de timolol EFR Multidosis Sí Alcon Fosfato monosódico, Fosfato disódico 205,5 7,67
Timoftol 2.5 mg/mL Maleato de timolol EFR Multidosis Sí Frosst Fosfato sódico monobásico y dibásico 246,4 7,66
Timoftol 5 mg/mL Maleato de timolol EFR Multidosis Sí Frosst Fosfato sódico monobásico y dibásico 220,4 7,55
Timolol Sandoz Maleato de timolol EGF Multidosis Sí Sandoz Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 224,4 7,35
2,5 mg/ml Farmacéutica fosfato disódico anhidro (E-339)
Timolol Sandoz Maleato de timolol EFG Multidosis Sí Sandoz Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 262 7,41
5 mg/ml Farmacéutica fosfato disódico anhidro (E-339)
Timabak 2,5 mg/ml Maleato de timolol EFR Multidosis No Thea Fosfato sódico dibásico heptahidratado 154,3 7,18
Timabak 5 mg/ml Maleato de timolol EFR Multidosis No Thea Fosfato sódico dibásico heptahidratado 141,9 7,3
Análogos de las prostaglandinas

Saflutan Tafluprost EFR Unidosis No Merck Sharp Dohme Dihidrogenofosfato de sodio dihidratado 20,14 5,38
Xalatan Latanoprost EFR Sí Pfizer Dihidrogenofosfato de sodio 121,4 7,21
monohidratado
Arulatan Latanoprost EFR Multidosis Sí Bausch and Lomb Dihidrogenofosfato de sodio 115 7,24
monohidrato, fosfato disódico anhidro
Xalavista 50 mg/mL Latanoprost EFR Multidosis Sí Sandoz Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 108,3 7,02
Farmacéutica (E-339), hidrogenofosfato de sodio
anhidro (E-339)
Latanoprost Normon Latanoprost EFG Multidosis Sí Normon Dihidrogeno fosfato de sodio 120 7,14
monohidrato (E-339a), fosfato disódico
anhidro (E-339b)
Latanoprost Mylan Latanoprost EFG Multidosis Sí Mylan Dihidrogenofosfato de sodio 115,2 7,27
Pharmaceuticals monohidrato, hidrogenofosfato de
disodio anhidro
Latanoprost Latanoprost EFG Multidosis Sí Ratiopharm Dihidrogenofosfato de sodio 32,88 7,04
ratiopharm monohidrato, hidrogenofosfato de
disodio anhidro
Latanoprost stada Latanoprost EFG Multidosis Sí Stada Laboratorio Dihidrogenofosfato de sodio 33,77 7,06
Stada monohidrato, hidrogenofosfato de
disodio anhidro
5
6
Tabla 2 – (continuación)
Principio activo EFR/EFG Envase Conservantes Laboratorio Excipientes Fosfatos pH
(PO4 −3 ) (mM)
Latanoprost Qualigen Latanoprost EFG Multidosis Sí Qualigen Dihidrogenofosfato de sodio 35,02 7,34
monohidrato, fosfato de disodio anhidro
Latanoprost Teva Latanoprost EFG Multidosis Sí Teva Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 74,59 7,16
fosfato de disodio dodecahidrato
Latanoprost Arrow Latanoprost EFG Multidosis Sí Arrow Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 34,47 7,3
fosfato de disodio dodecahidrato
Latanoprost Actavis Latanoprost EFG Multidosis Sí Actavis Dihidrogenofosfato de disodio 34,91 6,97
monohidrato, hidrogenofosfato de
disodio anhidro
Lumigan 0,1 mg/mL Bimatoprost EFR Multidosis Sí Allergan Fosfato sódico dibásico heptahidratado 24,69 8,28
Lumigan 0,3 mg/mL Bimatoprost EFR Multidosis Sí Allergan Fosfato sódico dibásico heptahidratado 24,84 8,12
Lumigan 0,3 mg/mL Bimatoprost EFR Unidosis No Allergan Fosfato sódico dibásico heptahidratado, 24,36 6,56
ARTICLE IN PRESS
colirio unidosis ácido cítrico monohidratado, cloruro
sódico, ácido clorhídrico o hidróxido de
sodio (para ajustar el pH) y agua
purificada
Combinación de análogo de prostaglandina y betabloqueante

Xalacom Latanoprost/maleato EFR Multidosis Sí Pfizer Dihidrogenofosfato de sodio 131,8 6,37
de timolol monohidratado
Latimvista Latanoprost/maleato EFR Multidosis Sí Sandoz Dihidrogeno fosfato sódico dihidratado, 122,6 6,07
de timolol Farmacéutica fosfato disódico anhidro
Arucom 50 mg/mL + 5 Latanoprost/maleato EFR Multidosis Sí Bausch and Lomb Cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, 77,55 6,36
mg/mL colirio en de timolol dihidrogenofosfato de sodio
solución monohidrato, fosfato disódico anhidro y
agua altamente purificada
Latanoprost/timolol Latanoprost/maleato EFG Multidosis Sí Normin Dihidrogeno fosfato de sodio 123,4 6,15
Normon de timolol monohidrato, fosfato disódico anhidro
Latanoprost/timolol Latanoprost/maleato EFG Multidosis Sí Mylan Dihidrogeno fosfato de sodio dihidratado, 115,3 6,24
Mylan de timolol hidrógeno fosfato disódico
dodecahidratado
Latanoprost/timolol Latanoprost/maleato EFG Multidosis Sí Ratiopharm Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 117,4 6,47
Ratiopharm de timolol hidrógeno fosfato de disodio
dodecahidrato
Latanoprost/timolol Latanoprost/maleato EFG Multidosis Sí Stada Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 82,35 6,37
Stada de timolol hidrógeno fosfato disódico
dodecahidratado
Ganfort Bimatoprost/maleato EFR Multidosis Sí Allergan Fosfato sódico dibásico heptahidratado 12,45 8,22
de timolol
Combinado de betabloquante y alfa-2-agonistas

Combigan Brimonidina/maleato EFR Multidosis Sí Allergan Fosfato sódico monobásico 200,9 7,85
de timolol monohidratado, fosfato sódico dibásico
heptahidratado
EFG: especialidad farmacéutica genérica; EFR: especialidad farmacéutica de referencia.

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Tabla 3 – Valor medio y rango de fosfatos (mM) en cada principio activo

Principio activo N.◦ de fármacos Media de fosfatos Rango de fosfatos
Maleato de timolol 8 204,85 ± 42,38 141,9–262

Brimonidina/maleato de timolol 1 200,9
Latanoprost/maleato de timolol 7 110,06 ± 21,27 77,55–131,8
Latanoprost 11 75,05 ± 41,02 32,88–121,4
Levobunolol 1 28,98
Brimatoprost 3 24,63 ± 0,24 24,36–24,84
Tafluprost 1 20,14
Brimatoprost/maleato de timolol 1 12,45
Carteolol 4 11,17 ± 1,02 10,28–12,47
Tabla 4 – Valor medio, desviación estándar y rango de los valores de pH en cada principio activo
Principio activo N.◦ de fármacos Media y DE del pH Rango del pH
Maleato de timolol 8 7,47 ± 0,19 7,18–7,67

Brimonidina/maleato de timolol 1 7,85
Latanoprost/maleato de timolol 7 6,29 ± 0,14 6,07–6,47
Latanoprost 11 7,16 ± 0,12 6,97–7,34
Levobunolol 1 7,35
Bimatoprost 3 7,65 ± 0,95 6,56–8,28
Tafluprost 1 5,38
Bimatoprost/maleato de timolol 1 8,22
Carteolol 4 7,43 ± 0,20 7,15–7,62
ácido fue Saflutan® (Tafluprost, Lab. Thea, Clermont Ferrand, la liberación que sucede tras la degradación tisular, junto a un
Francia) (pH: 5,38) y el más alcalino Lumigan® 0,1 mg/ml (Brima- aumento del anión fosfato por la instilación de los colirios o
toprost, Lab. Allergan, Dublín, Irlanda), con un pH de 8,28. Por sueros que contienen esta sustancia, parece estar relacionado
principios activos, aquellos que contenían latanoprost/maleato con el desarrollo de los depósitos cálcicos corneales. La mayor
de timolol presentaban un pH de 6,29, latanoprost de 7,16, densidad y localización central de los depósitos puede provo-
levobunolol de 7,35, carteolol un pH de 7,43, maleato de timolol car alteraciones corneales y visuales severas irreversibles.
de 7,47, bimatoprost de 7,65 y brimonidina/maleato de timolol de Los fosfatos se utilizan de forma habitual como tam-
7,85. No se observó relación alguna entre la concentración de ponadores de pH en medicamentos tópicos oculares. En el
fosfatos y el pH de los medicamentos estudiados (coeficiente momento de este estudio, de todos los medicamentos anti-
de correlación: 0,07). glaucomatosos disponibles en el mercado español, 82 en total,
se identificaron 37 con fosfatos en sus excipientes según su
ficha técnica. Es decir, aproximadamente, un 45% de los coli-
Discusión rios antiglaucomatosos que se pueden prescribir en España
contienen este electrólito. La Agencia Europea del Medica-
La publicación presente supone la primera referencia biblio- mento en el informe que redactó en 20128 estableció esta pro-
gráfica con relación a la concentración de fosfatos que porción en un 36% de los colirios comercializados en Europa.
contienen los colirios antiglaucomatosos comercializados en Aunque se ha querido fijar un umbral a partir del cual
España. Este trabajo pretende poner a disposición de los el riesgo de calcificación corneal pudiera aumentar, no se
facultativos una información hasta ahora disponible exclusi- conoce con exactitud esta cantidad. Por estudios en lágrima
vamente a través de los laboratorios farmacéuticos. humana21 se considera la concentración fisiológica de fos-
La calcificación corneal sucede por el depósito de fosfato fatos entre 0,4 y 1,45 mM y la de calcio entre 0,5 y 1,1 mM.
cálcico14–16 identificado como hidroxiapatita (Ca5 [PO4 ]3 OH). Superada esta cantidad, el aumento de la concentración de
Este compuesto tiene muy baja solubilidad, sobre todo en pH fosfatos en los colirios, con aumento de la dosis de instilación
altos, y los cationes de calcio y los aniones de fosfato que se o en situaciones de menor aclaramiento lagrimal, junto a las
encuentran en condiciones fisiológicas en el humor acuoso, alteraciones corneales ya referidas, puede favorecer la apari-
en la lágrima o en el líquido intersticial de la córnea pueden, ción de las calcificaciones. En nuestro trabajo hemos podido
en situaciones en las que se eleva alguno de estos elementos, identificar 9 colirios, un 24,32% de los analizados, con una con-
favorecer su precipitación. Este aumento de calcio o fósforo centración 100 veces superior a la concentracón fisiológica
puede suceder por aumento de estos elementos en el suero de fosfatos en la película lagrimal: todas las presentacio-
sanguíneo del paciente, pero también por un aumento local en nes comerciales del maleato de timolol (Cusimolol® 2,5 mg/ml y
la superficie ocular. Hay casos descritos de calcificación cor- 5 mg/ml, Lab. Alcon, Texas, EE.UU.; Timoftol® 2,5 mg/ml y 5 mg/ml,
neal aguda tras causticaciones oculares irrigadas con suero Lab. Frosst, Madrid, España; Timabak® 2,5 mg/ml y 5 mg/ml, Lab.
salino que contienen fosfato16–18 . Los colirios relacionados Thea, Clermont Ferrand, Francia; Timolol Sandoz® EGF 2,5 mg/ml
con las calcificaciones contienen maleato de timolol6,7,19,20 , y 5 mg/ml, Lab. Sandoz, Barcelona, España y el combinado
ácido hialurónico5 , esteroides fosfatados4,6,7,14 , incluso coli- de brimonidina/maleato de timolol (Combigan® , Lab. Allergan,
rios diversos sin conservantes7 . El aumento del calcio libre por Dublín, Irlanda).
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en estos colirios gracias a esta publicación puede facilitar la

prescripción medicamentosa de aquellos antiglaucomatosos
que contienen menos fosfatos.
Según este estudio, se ha podido establecer que aquellos
antiglaucomatosos que más fosfatos contienen son los que
están formulados con maleato de timolol, en combinación o
no con brimonidina o latanoprost. Otro aspecto interesante del
estudio es la variabilidad de la concentración de este electró-
lito entre los envases de los diversos laboratorios, ya que, a
pesar de contener la misma concentración del principio activo,
pueden presentar diferencias importantes en la cantidad de
fosfatos.
Con relación al pH de los medicamentos estudiados, se
observó que la mayoría presentaban un pH neutro próximo al
pH habitual de la lágrima natural6–8 (7,6-7,8)25,26 . Es importante
Figura 5 – Aspecto de calcificación corneal en paciente con tener en cuenta que la desviación a valores más alcali-
queratoplastia penetrante y aplicación de colirio de nos como presentan algunos de ellos (Lumigan® 0,1 mg/ml y
Timabak® (Lab. Thea). 0,3 mg/ml yGanfort® , Lab. Allergan) podría favorecer la pre-
cipitación de las sales de calcio sobre la córnea por menor
solubilidad de este mineral en estos valores.
Con el fin de evitar esta complicación, creemos interesante Debido a la toxicidad de los fosfatos, algunos autores han
detallar en la ficha técnica la composición química completa recomendado evitar el uso de estos compuestos como tampo-
de los medicamentos, incluidos los excipientes, para evitar la nadores de forma ordinaria en los colirios y sustituirlos por
acumulación de sustancias potencialmente tóxicas en pacien- otras sustancias más seguras para la superficie ocular como,
tes de riesgo. por ejemplo, el citrato27 . Si bien este trabajo no pretende evitar
Como se ha comentado anteriormente, según la legislación el uso de colirios con fosfatos, creemos que es útil por facilitar
española9 , existe la obligación de incluir todos los excipientes al oftalmólogo una información relevante. Estos datos, junto a
de la fórmula química en la ficha técnica de los medicamentos, la concienciación de la importancia de conocer la composición
aunque no la concentración exacta. Según esta ley, se esta- química de los medicamentos que prescribimos, incluidos los
blece la obligación de incluir como efecto adverso en la ficha excipientes, puede evitar la acumulación de ciertos compo-
técnica alguna complicación descrita por el uso de estos exci- nentes tóxicos que pueden ser perjudiciales para la superficie
pientes. Hasta la fecha, en España solo se ha publicado un ocular en pacientes de riesgo.
caso de calcificación corneal relacionado con la aplicación de
colirios con fosfatos22 .
Bernauer et al. han publicado varios trabajos donde
Conflicto de intereses
analizan la cantidad de fosfatos que tienen los colirios
antiglaucomatosos comercializados en Suiza23 y otros medi-
Los autores no presentan intereses comerciales ni económicos
camentos tópicos de uso oftalmológico habitual de venta en
con los laboratorios farmacéuticos citados.
Suiza y Alemania24,25 . Aunque algunos de estos colirios coin-
ciden con los comercializados en España, la diferencia de 10
años en los periodos de venta referenciados y la diferencia en bibliograf í a
el método de medición creemos que no permiten la compara-
ción entre los colirios de ambas publicaciones.
En los últimos tiempos, la industria farmaceútica está
1. Burstein NL. Ophthalmic drug formulations. En: Bartlett DJ,
desarrollando nuevos colirios antiglaucomatosos sin con- Jaanus SD, editores. Clinical ocular pharmacology. Boston,
servantes en sus excipientes, principalmente cloruro de Oxford, Melbourne, Singapore, Toronto, Munich, New Delhi,
benzalconio. La ausencia de estos conservantes no implica Tokyo: Butterworth-Heinnermann; 1995. p. 21–45.
que se prescinda de otro tipo de sustancias químicas como 2. Burstein NL. Corneal cytotoxicity of topically applied drugs,
el fosfato, esenciales para la estabilidad y actividad del prin- vehicles and preservatives. Surv Ophthalmol. 1980;25:
15–30.
cipio activo. Según la bibliografía, también se han publicado
3. Baudouin C, Garcher C, Haouat N, Bron A, Gastaud P.
casos de calcificación corneal en relación al uso de antiglau- Expression of inflammatory membrane markers by
comatosos sin conservantes7,22 (fig. 5). conjunctival cells in chronically treated patients with
Aunque según nuestro trabajo en general no hay diferen- glaucoma. Ophthalmology. 1994;101:454–60.
cias significativas, en algunos principios activos, por ejemplo 4. Taravella MJ, Stulting RD, Mader TH, Weisenthal MS, Forstot
latanoprost, los medicamentos de EFR pueden presentar mayor L, Underwood LD. Calcific band keratopathy associated with
the use of topical steroid-phosphate preparations. Arch
concentración de fosfatos que los EFG. Nos parece importante
Ophthalmol. 1994;112:608–13.
destacar este aspecto, ya que los EFG, aunque su bioequi-
5. Bernauer W, Thiel MA, Kurrer M, Heiligenhais A, Rentsch KM,
valencia terapéutica debe estar testada, no están obligados Schmitt A, et al. Corneal calcification following intensified
a utilizar los mismos excipientes que los medicamentos de treatment with sodium hyaluronate artificial tears. Br J
referencia9 . El conocimiento de la concentración de fosfatos Ophthalmol. 2006;90:285–8.
ARTICLE IN PRESS
6. Huige WM, Beekhuis WH, Rijneveled WJ, Schrage N, Remeijer 16. Schlossmacher B, Aschenbernner W, Langenfeld S. Phosphate
L. Deposits in the superficial corneal estroma after combined buffer in alkali eye burns as an inducer of experimental
topical corticosteroid and beta-blocking medication. Eur J corneal calcification. Burns. 2001;27:459–64.
Ophthalmol. 1991;1:198–9. 17. Brandslund I, Damgaard AL. Corneal calcification after
7. Lake D, Tarn A, Ayliffe W. Deep corneal calcification chemical eye burns caused by eye drops containing
associated with preservative-free eyedrops and persistent phosphate buffer. Burns. 2008;34:1215.
epitelial defect. Cornea. 2008;27:292–3. 18. Roca PD, Landers PH. Atypical band keratopathy in
8. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), glaucomatous patients. Am J Ophthalmol. 1971;72:917–22.
European Medicines Agency. Questions and answers on the 19. Beekhuis WH, Rijineveld WJ. Unusual deposits in the
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December 2012. Disponible en la página web de la EMA: corticosteroid and beta-blocking medication. Doc
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Diciembre de 2015). Clin. 1973;13:119–47.
9. ESPAÑA. 2007. Real Decreto 1345/2007,.del 11 de octubre, de 21. Martínez Soroa I, Bascarán Oteyza L, Macías Murelaga B,
Regulación del procedimiento de autorización registro y Aristimuño Imaz N, de Frutos Lezaun M, Bidaguren Urbieta
condiciones de dispensación de los medicamentos de uso A, et al. Degeneración corneal calcárea en queratoplastia
humano fabricados industrialmente. Boletín Oficial del penetrante por uso crónico de tratamiento oftálmico. Casos
Estado, 7 de noviembre, 267, pp 45652-45698. clínicos en superficie ocular. VII certamen. Barcelona:
10. Barak P, Lepore BJ. Microscale colorimetric analysis using a Editorial Glosa, S.L. (ISBN: 978-84-7429-575-7).
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11. Sun DW. Colour measurements by computer vision for food 2007;224:249–51.
quality control. A review. Trends Food Sci Technol. 23. Bernauer W, Thiel MA, Rentsch KM. Phosphate in
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12. Lopez-Ruiz N, Curto VF, Erenas MM, Benito-Lopez F, Diamond Ophthalmologe. 2006;103:416–7.
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Determinación de la concentración de fosfatos en

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO R E S U M E N

Determination of phosphate concentration in glaucoma eye drops

de calcio en pacientes con enfermedad corneal previa aso-

exacta de cada uno9 . Además, los medicamentos genéricos,

lona, España), molibdato amónico al 4% (0,03 M), 0,1 N de ácido

seguían la normalidad. Se consideró la signiﬁcación estadís- 140

tica si la p estaba por debajo de 0,05. El tratamiento de las 120

Tabla 2 – Características de los colirios antiglaucomatosos con fosfatos incluidos en el estudio

Análogos de las prostaglandinas

Combinación de análogo de prostaglandina y betabloqueante

Combinado de betabloquante y alfa-2-agonistas

EFG: especialidad farmacéutica genérica; EFR: especialidad farmacéutica de referencia.

Tabla 3 – Valor medio y rango de fosfatos (mM) en cada principio activo

Maleato de timolol 8 204,85 ± 42,38 141,9–262

Maleato de timolol 8 7,47 ± 0,19 7,18–7,67

en estos colirios gracias a esta publicación puede facilitar la

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