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Trastornos respiratorios del recién
nacido a término
THOMAS A. PARKER Y JOHN P. KINSELLA
PUNTOS CLAVE
• En el recién nacido, la hipoxemia marcada se puede deber a
enfermedad parenquimatosa pulmonar, enfermedad vascular pulmonar
o a cardiopatías congénitas.
• Los acontecimientos durante el parto, así como la respuesta al suplemento
de oxígeno y a la presión positiva continua en la vía respiratoria con
mascarilla, pueden aportar indicios importantes sobre la fisiopatología con hipoxemia/dificultad respiratoria
de la insuficiencia respiratoria hipoxémica en el recién nacido a término.
• Si bien un porcentaje significativo de nacimientos a término se
complican por eliminación de meconio en el útero, menos del 10% médicos (en particular, a los que están en formación) es la evaluación
de estos recién nacidos presentan síndrome de aspiración de meconio.
• La taquipnea transitoria del recién nacido es una de las causas más
frecuentes de dificultad respiratoria en el recién nacido a término.
• La pregunta más importante para formularse cuando uno está revisando
una radiografía de tórax neonatal es si la gravedad de la hipoxemia es
desproporcionada respecto de los hallazgos radiológicos.
• El síndrome de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido rara
vez sobreviene sin enfermedad pulmonar parenquimatosa concomitante.
• El ecocardiograma se ha convertido en una herramienta vital para
el manejo clínico de los recién nacidos con insuficiencia respiratoria
hipoxémica, incluido el diagnóstico de cardiopatías congénitas en las
que estaría contraindicado el tratamiento con óxido nítrico inhalado.
L
a evaluación y el tratamiento de la dificultad respiratoria en el
recién nacido a término plantea dificultades singulares y continúa
siendo uno de los mayores problemas a los que se enfrentan los
neonatólogos. Si bien algunas de las características fisiopatológicas de
los trastornos respiratorios en el recién nacido a término son similares
a las de los recién nacidos prematuros, varios trastornos son más fre-
cuentes en el recién nacido a término (p. ej., aspiración de meconio) y,
a menudo, resultan más difíciles de evaluar y tratar, debido a anomalías
cardíacas y vasculares pulmonares que complican la evolución clínica.
De hecho, la perspectiva tradicional de clasificar la hipoxemia y la
insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término como secun-
darias a patología cardíaca, vascular pulmonar o del espacio aéreo
(pulmonar), es insuficiente. Por ejemplo, el problema de la hipertensión
pulmonar (HP) persistente del recién nacido (HPPRN) se define por
vasoconstricción pulmonar intensa, que causa presión suprasistémica
en la arteria pulmonar, con mezcla arteriovenosa extrapulmonar de
derecha a izquierda a través de los conductos fetales del agujero oval
y el conducto arterioso. Sin embargo, la HPPRN rara vez aparece sin
enfermedad parenquimatosa pulmonar y alteraciones del rendimiento
cardíaco concomitantes.
668
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En este capítulo, presentamos un algoritmo para la evaluación
del recién nacido a término con hipoxemia y dificultad respiratoria,
repasamos el síndrome de HPPRN y analizamos causas frecuentes de
insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término.
Evaluación del recién nacido a término
Una de las experiencias que provocan mayor ansiedad a muchos
y el manejo iniciales de un recién nacido a término con hipoxemia y
dificultad respiratoria. Los libros de texto tradicionales proporcionan
gran cantidad de información acerca de afecciones individuales una
vez que estas han sido identificadas. En cambio, hay pocas fuentes
destinadas a orientar al médico de una manera ordenada a través de
una evaluación diagnóstica completa. En este apartado proponemos
un enfoque para la evaluación del recién nacido hipoxémico, que
puede resultar útil para esclarecer la causa de la hipoxemia/dificultad
respiratoria y para determinar la secuencia correcta de intervenciones
diagnósticas y terapéuticas.
Anamnesis
En el recién nacido, la hipoxemia marcada puede ser causada por
enfermedad parenquimatosa pulmonar con discordancia ventilación-
perfusión (V/Q) o cortocircuito intrapulmonar, enfermedad vascular
pulmonar que causa cortocircuito extrapulmonar de derecha a izquier-
da (HPPRN) o cortocircuito de derecha a izquierda anatómico asociado
con cardiopatía congénita. La evaluación se debe iniciar con una anam-
nesis que incluya la evaluación de los factores de riesgo de insuficiencia
respiratoria hipoxémica. Los antecedentes relevantes pueden incluir los
resultados de estudios ecográficos prenatales. Cada vez es más frecuente
diagnosticar en el período prenatal lesiones como hernia diafragmática
congénita (HDC) y malformación adenomatoide quística congénita. Si
bien numerosas cardiopatías congénitas anatómicas se pueden diagnos-
ticar antes del nacimiento, las anomalías vasculares (p. ej., coartación
de aorta, anomalía total del retorno venoso pulmonar) son más difíciles
de diagnosticar mediante ecografía prenatal. En el recién nacido con
cianosis se deben confirmar por ecocardiografía los antecedentes de un
corazón estructuralmente normal por ecografía fetal (v. más adelante).
Otra información que puede ser importante en la evaluación del
recién nacido cianótico son los antecedentes de oligohidramnios grave y
prolongado, que causa hipoplasia pulmonar. Asimismo, son relevantes
los antecedentes fetales de bradiarritmia o taquiarritmia y anemia
marcada (causada por hemólisis, transfusión intergemelar o hemorragia
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 CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 669
• CUADRO 47.1  Insuficiencia respiratoria
neonatal: antecedentes y
evaluación de factores de riesgo
Prenatales
Resultados de los estudios ecográficos prenatales
Antecedentes de oligohidramnios y duración
Antecedentes de bradiarritmia o taquiarritmia fetal
Enfermedades, drogas, medicaciones maternas
Antecedentes de sufrimiento fetal
Factores de riesgo de infección
Del parto
Antecedentes de ventilación con presión positiva en la sala de partos
Líquido amniótico meconial
Hemorragia
Traumatismo de parto
Puntuación de Apgar baja
crónica), que pueden causar insuficiencia cardíaca congestiva, edema
de pulmón y dificultad respiratoria. La enfermedad materna (p. ej.,
diabetes mellitus), el uso de medicación (p. ej., ácido acetilsalicílico o
medicamentos con antiinflamatorios no esteroides que provocan cons-
tricción prematura del conducto arterioso, asociación de malformación
de Ebstein con uso materno de litio) y el consumo de drogas ilícitas
pueden contribuir a la dificultad cardiopulmonar aguda en el recién
nacido. Corresponde considerar los factores de riesgo de infección que
causa sepsis/neumonía, como rotura prematura o prolongada de mem-
branas, taquicardia fetal, leucocitosis materna, dolor en la palpación
uterina y otros signos de infección intraamniótica.
Los acontecimientos en el momento del parto pueden aportar indi-
cios sobre la causa de la insuficiencia respiratoria hipoxémica del recién
nacido. Por ejemplo, si se necesita ventilación con presión positiva en
la sala de partos, aumenta el riesgo de neumotórax. Los antecedentes
de líquido amniótico meconial son el sine qua non del síndrome de
aspiración de meconio (SAM). El traumatismo de parto (p. ej., fractura
clavicular, lesión del nervio frénico) o la hemorragia fetomaterna o
fetoplacentaria aguda pueden causar dificultad respiratoria en el recién
nacido (cuadro 47.1).
Exploración física
La exploración física inicial proporciona indicios importantes sobre
la causa de la cianosis. La dificultad respiratoria marcada en el recién
nacido (retracciones, quejido, aleteo nasal) hace pensar en enfermedad
parenquimatosa pulmonar con menor distensibilidad pulmonar. Sin
embargo, es importante reconocer que la obstrucción de la vía res-
piratoria superior (p. ej., secuencia de Pierre Robin o atresia de coanas)
y la acidemia metabólica también pueden causar dificultad respiratoria
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grave. En cambio, el recién nacido con cianosis sola o cianosis más
taquipnea (es decir, taquipnea sin disnea) suele presentar una cardio-
patía congénita cianótica, con suma frecuencia transposición de los
grandes vasos (TGV) o HPPRN idiopática.
En el recién nacido con cianosis o dificultad respiratoria, la pre-
sencia de un soplo cardíaco en las primeras horas de vida es un signo
importante. En este contexto, es inusual que las lesiones habituales
con cortocircuito de izquierda a derecha (conducto arterioso persis-
tente, comunicación interauricular, comunicación interventricular)
provoquen un soplo audible, porque la resistencia vascular pulmonar
(RVP) se mantiene alta y se genera escasa turbulencia a través del
defecto. Un soplo que se ausculta como una comunicación interven-
tricular en las primeras horas de vida se debe, la mayoría de las
veces, a regurgitación tricuspídea (asociada con HPPRN o con un
miocardio isquémico).
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• CUADRO 47.2  Exploración física
Dificultad respiratoria (retracciones, quejido, aleteo nasal)
Sugiere enfermedad parenquimatosa pulmonar (distensibilidad), patología de la
vía respiratoria superior o acidemia metabólica
Ausencia de dificultad respiratoria significativa (taquipnea sola)
Sugiere hipoxemia causada por cardiopatía congénita cianótica, sin patología
pulmonar
• CUADRO 47.3  Respuesta a corto plazo al
suplemento de oxígeno (alta Fio2,
mediante capucha o mascarilla)
Cambio mínimo o transitorio de la Sao2
Cardiopatía cianótica, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Marcado aumento de la Sao2
Enfermedad parenquimatosa pulmonar, hernia diafragmática congénita con flujo
sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso
Fio2, fracción de oxígeno inspirado; Sao2, saturación de oxígeno arterial.
En el recién nacido a término, la respuesta al suplemento de oxí-
geno también puede aportar pistas útiles sobre la fisiopatología de la
insuficiencia respiratoria hipoxémica (cuadros 47.2 y 47.3).
Interpretación de las mediciones
por pulsioximetría
La interpretación de la saturación de oxígeno arterial (Sao2) preductal
(mano derecha) y posductal (extremidad inferior), medida por pul-
sioximetría, proporciona indicios importantes acerca de la causa de la
hipoxemia en el recién nacido. El cortocircuito de derecha a izquierda
a través del conducto arterioso (pero no del agujero oval permeable)
causa desaturación posductal (con una diferencia de saturación pre-
ductal-posductal > 5%). Sin embargo, es importante reconocer que
la variabilidad de las lecturas de oximetría se puede relacionar con
diferencias de los dispositivos disponibles, y que la perfusión local
puede influir en dichas lecturas.
Si las mediciones de la Sao2 preductal y posductal son equivalentes,
esto sugiere que el conducto arterioso es permeable y la RVP es subsis-
témica (es decir, la hipoxemia es causada por enfermedad parenqui-
matosa pulmonar con cortocircuito intrapulmonar o por cardiopatía
congénita cianótica con flujo sanguíneo pulmonar dependiente del
conducto arterioso), o que el conducto arterioso está cerrado (lo que
impide cualquier interpretación de la presión en la arteria pulmonar
sin ecocardiografía). Es infrecuente que el conducto arterioso se cierre
en las primeras horas de vida en presencia de presiones sistémicas o
suprasistémicas en la arteria pulmonar.
La causa más frecuente de gradientes preductal-posductal de oxigena-
ción es la RVP suprasistémica en la HPPRN, que causa cortocircuito de
derecha a izquierda a través del conducto arterioso (asociado con SAM,
deficiencia/disfunción del surfactante, HDC, hipoplasia pulmonar sin
HDC o idiopática [HP no acompañada de enfermedad parenquimatosa
pulmonar]). Sin embargo, las lesiones con flujo sanguíneo sistémico
dependiente del conducto arterioso (síndrome del corazón izquierdo
hipoplásico, estenosis aórtica crítica, interrupción del cayado aórtico,
coartación) también se pueden presentar con desaturación posductal.
Además, la enfermedad vascular pulmonar anatómica (displasia alveolo-
capilar, estenosis venosa pulmonar, anomalía del retorno venoso con obs-
trucción) puede causar RVP suprasistémica, con cortocircuito de derecha
a izquierda a través del conducto arterioso y desaturación posductal.
670 PA RT E X Aparato respiratorio
TABLA  Papel de la pulsioximetría en la evaluación de
47.1 la insuficiencia respiratoria hipoxémica neonatal
Sao2 preductal = Cortocircuito intrapulmonar: RVP < RVS
Sao2 posductal Cardiopatía congénita cianótica con cortocircuito
de izquierda a derecha a través del CAP
Flujo sanguíneo pulmonar dependiente del
conducto arterioso: atresia/estenosis pulmonar,
atresia tricuspídea, anomalía de Ebstein
HPPRN: cortocircuito de derecha a izquierda en el
AOP, RVP > RVS, conducto arterioso cerrado
Sao2 preductal > RVP > RVS con cortocircuito de derecha a
Sao2 posductal izquierda a través del CAP: HPPRN, SAM, SDR,
HDC
Flujo sanguíneo sistémico dependiente del
conducto arterioso: SCIH, ICA, coartación
Enfermedad vascular pulmonar anatómica:
displasia alveolocapilar, estenosis de las venas
pulmonares, ATRVP con obstrucción
Sao2 preductal ≤ TGV con hipertensión pulmonar
Sao2 posductal TGV con coartación de aorta
AOP, agujero oval permeable; ATRVP, anomalía total del retorno venoso pulmonar;
CAP, conducto arterioso persistente; HDC, hernia diafragmática congénita; HPPRN, hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido; ICA, interrupción del cayado aórtico; RVP, resistencia
vascular pulmonar; RVS, resistencia vascular sistémica; SAM, síndrome de aspiración de
meconio; Sao2, saturación de oxígeno arterial; SCIH, síndrome del corazón izquierdo hipo-
plásico; SDR, síndrome de dificultad respiratoria; TGV, transposición de los grandes vasos.
Por último, la aparición inusual de Sao2 preductal notoriamente
más baja que la Sao2 posductal señala uno de dos diagnósticos: TGV
con HP o TGV con coartación de aorta (tabla 47.1).
Evaluación analítica y radiológica
Uno de los estudios más importantes en la evaluación del recién nacido
con cianosis es la radiografía de tórax (RxT). La RxT puede mostrar los
signos clásicos del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) (bronco-
gramas aéreos, patrón granular difuso, hipoinsuflación), neumonía
(enfermedad parenquimatosa pulmonar difusa), SAM o HDC. Quizá
la pregunta más importante que hay que formularse al observar la RxT
es si la gravedad de la hipoxemia es desproporcionada respecto de las
alteraciones radiológicas. En otras palabras, la hipoxemia marcada pese
al suplemento de oxígeno en ausencia de enfermedad parenquimatosa
pulmonar grave en la radiografía señala la presencia de cortocircuito
de derecha a izquierda (HPPRN idiopática o cardiopatía cianótica;
cuadro 47.4; v. cuadro 47.3).
Otras mediciones esenciales son gasometría arterial para, determinar
las presiones de gases y el pH sanguíneos; hemograma completo, para
evaluar signos de infección en el recién nacido, y determinaciones de
presión arterial en el brazo derecho y la extremidad inferior izquierda,
para detectar obstrucción aórtica (interrupción del cayado aórtico,
coartación).
Respuesta al suplemento de oxígeno
Un marcado aumento de la Sao2 (aumento hasta del 100%) con suple-
mento de oxígeno (mediante tienda, mascarilla o tubo endotraqueal)
sugiere la presencia de cortocircuito intrapulmonar o discordancia V/Q
causada por patología pulmonar o HPPRN reactiva. La respuesta a la
presión positiva continua en la vía respiratoria con mascarilla también
es útil para discriminar entre patología pulmonar grave y otras causas
de hipoxemia. La mayoría de los pacientes con HPPRN tienen por lo
menos un aumento transitorio de la oxigenación en respuesta a inter-
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• CUADRO 47.4  Radiografía de tórax y evaluación
analítica
Radiografía de tórax
La hipoxemia desproporcionada con respecto a los signos radiológicos hace
pensar en cardiopatía congénita con flujo sanguíneo pulmonar dependiente del
conducto arterioso o cortocircuito extrapulmonar de derecha a izquierda con
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Gasometría arterial, hemograma completo, presión arterial
Gasometría arterial: evaluación de acidemia respiratoria y metabólica
Hemograma completo: para investigar evidencia de infección
Presión arterial: flujo sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso
y cierre del conducto arterioso persistente (p. ej., coartación)
• CUADRO 47.5  Papel de la ecocardiografía en
la evaluación de la hipertensión
pulmonar persistente del recién
nacido y uso de óxido nítrico
inhalado
Cortocircuito extrapulmonar
Se observa cortocircuito de derecha a izquierda en el conducto arterioso o el
agujero oval en recién nacidos con hipertensión pulmonar suprasistémica
Si la ecocardiografía demuestra rendimiento ventricular izquierdo adecuado,
considere usar NO inhalado después del reclutamiento pulmonar efectivo
(v. mediciones funcionales más abajo)
Anatomía
El uso de NO inhalado puede estar contraindicado en presencia de flujo
sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso (p. ej., síndrome
del corazón izquierdo hipoplásico)
Rendimiento ventricular izquierdo
El uso de NO inhalado puede estar contraindicado en presencia de disfunción
sistólica/diastólica ventricular izquierda (p. ej., insuficiencia mitral con
cortocircuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso, que sugiere
posible flujo sanguíneo sistémico dependiente del ventrículo derecho)
NO, óxido nítrico.
venciones como alta concentración de oxígeno inspirado o iniciación
de la ventilación mecánica. Si la Sao2 preductal nunca alcanza el 100%,
existe una alta probabilidad de cardiopatía congénita cianótica.
Ecocardiografía
La ecocardiografía se ha convertido en una herramienta vital para
el manejo clínico de recién nacidos con insuficiencia respiratoria
hipoxémica (cuadro 47.5). La evaluación ecocardiográfica inicial es
importante para descartar cardiopatía estructural causante de hipo-
xemia (p. ej., coartación de aorta, anomalía total del retorno venoso
pulmonar). Además, es de crucial importancia diagnosticar lesiones
cardíacas congénitas en las que está contraindicado el tratamiento con
óxido nítrico inhalado (iNO). Aparte de las lesiones mencionadas antes,
las cardiopatías congénitas que pueden presentarse con hipoxemia
que no responde a altas concentraciones de oxígeno inspirado (es
decir, dependientes del cortocircuito de derecha a izquierda a través
del conducto arterioso) son la estenosis aórtica crítica, la interrupción del
cayado aórtico y el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. En
estos casos, el descenso de la RVP inducido por el tratamiento con iNO
podría causar hipoperfusión sistémica, lo que empeoraría la evolución
clínica y retrasaría el diagnóstico definitivo.
 CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 671
La ecocardiografía es un componente esencial de la evaluación
inicial y el manejo continuo del recién nacido hipoxémico. No todos los
recién nacidos a término hipoxémicos tienen signos ecocardiográficos
de HPPRN. Como se mencionó antes, la hipoxemia se puede deber
a cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda o a alteracio-
nes V/Q asociadas con patología pulmonar grave. En circunstancias
inusuales, puede haber cortocircuito de derecha a izquierda a través
de colaterales pulmonares-sistémicas. Sin embargo, el cortocircuito
extrapulmonar de derecha a izquierda en el agujero oval o el conducto
arterioso (HPPRN) también complica la insuficiencia respiratoria
hipoxémica, y debe ser valorado para determinar los tratamientos
iniciales y evaluar la respuesta a dichos tratamientos.
La HPPRN se define mediante la determinación ecocardiográfica
de la mezcla arteriovenosa extrapulmonar (cortocircuito de derecha a
izquierda en el agujero oval o el conducto arterioso), no solo por la
evidencia de mayor RVP (es decir, la RVP elevada sin cortocircuito
extrapulmonar no causa directamente hipoxemia). Los signos eco-
cardiográficos sugestivos de HP (p. ej., aumento de los intervalos de
tiempo sistólicos del ventrículo derecho, aplanamiento septal) son
menos útiles.
Las mediciones Doppler de cortocircuitos a la altura auricular y a
la altura del conducto arterioso aportan información esencial cuando
se está tratando la insuficiencia respiratoria hipoxémica en un recién
nacido. Por ejemplo, el cortocircuito de izquierda a derecha en el
agujero oval y el conducto arterioso con marcada hipoxemia apuntan a
cortocircuito intrapulmonar predominante, y las intervenciones deben
estar dirigidas a optimizar la insuflación pulmonar.
Por último, las mediciones ecocardiográficas se pueden utilizar para
predecir o interpretar la respuesta o la falta de respuesta a diversos trata-
mientos. Por ejemplo, en presencia de disfunción ventricular izquierda
grave con HP, la vasodilatación pulmonar sola puede ser ineficaz para
aumentar la oxigenación. En este contexto, los hallazgos ecocardio-
gráficos son cortocircuito de derecha a izquierda (causado por RVP
suprasistémica) e insuficiencia mitral con cortocircuito auricular de
izquierda a derecha. En estas circunstancias, los esfuerzos para reducir
la RVP se deben acompañar de tratamientos dirigidos a aumentar el
rendimiento cardíaco y reducir la poscarga ventricular izquierda.
Esta constelación de hallazgos sugiere que la disfunción ventricular
izquierda puede contribuir a la hipertensión venosa pulmonar, como
sucede en la insuficiencia cardíaca congestiva. En estas circunstancias,
la vasodilatación pulmonar sola (sin mejoría del rendimiento cardía-
co) no causará un aumento sostenido de oxigenación. La evaluación
ecocardiográfica meticulosa aportará información inestimable acerca
de la fisiopatología de base y ayudará a guiar el curso del tratamiento.
La evaluación ecocardiográfica inicial determina las causas de
hipoxemia, tanto estructurales como funcionales (p. ej., cortocircuito
extrapulmonar de derecha a izquierda en la HPPRN, rendimiento
ventricular izquierdo). La ecocardiografía seriada es importante para
determinar la respuesta a las intervenciones (p. ej., vasodilatadores
pulmonares) y para revaluar casos en los que las intervenciones espe-
cíficas no han inducido mejoría o en los que se observa deterioro
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clínico progresivo. Por ejemplo, en un paciente con cortocircuito
extrapulmonar de derecha a izquierda y patología pulmonar grave, la
vasodilatación pulmonar podría revertir la mezcla venosa de derecha
a izquierda con escaso aumento de la oxigenación sistémica. Estas
observaciones desenmascaran la contribución crucialmente importante
del cortocircuito intrapulmonar a la hipoxemia.
Hipertensión pulmonar persistente
del recién nacido
Como se describió antes, la HPPRN es un síndrome asociado con
diversos trastornos cardíacos y pulmonares neonatales, que se carac-
terizan por alta RVP que causa cortocircuito de sangre de derecha
a izquierda a través del conducto arterioso o el agujero oval. En el
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capítulo 52 se analiza con mayor detalle el síndrome de HPPRN y
el papel del iNO. Sin embargo, como su relación con la insuficiencia
respiratoria en el recién nacido a término es tan vital para comprender
la fisiopatología clínica y los abordajes terapéuticos, consideramos de
manera sucinta algunas perspectivas históricas en este apartado. De
hecho, para comprender el acrónimo HPPRN es importante considerar
su evolución histórica en recién nacidos a término con insuficiencia res-
piratoria e hipoxemia crítica, y los avances que llevaron a las estrategias
terapéuticas actuales.
A principios de la década de los sesenta se describió la asociación
de SDR con HP y cortocircuito ductal de derecha a izquierda en los
estudios fundamentales de Rudolph et al. (1961) y las observaciones
clínicas de Stahlman (1964). La primera descripción clara de la fisio-
patología de la HPPRN se atribuye a Gersony et al. (1969), que acu-
ñaron la expresión persistencia de la circulación fetal (PCF) al describir
a dos recién nacidos con campos pulmonares claros, que presentaban
hipoxemia crítica asociada con HP grave y cortocircuito de derecha
a izquierda a través del agujero oval y el conducto arterioso. En la
década siguiente, varios autores comunicaron pequeñas series de recién
nacidos con fisiología similar a la descrita por Stahlman y Gersony
et al. (Lees, 1970; Siassi et al., 1971; Haworth y Reid, 1976). Levin et al.
(1976) emplearon por primera vez la frase hipertensión pulmonar persis-
tente del recién nacido para describir a un grupo de recién nacidos con
HP grave, RxT clara y cortocircuito de derecha a izquierda a través
del conducto arterioso demostrado por muestreo arterial temporal y
arterial umbilical simultáneo (es decir, desaturación posductal) y por
cateterismo cardíaco.
Estas descripciones iniciales de la PCF se centraron en un sub-
grupo discreto de recién nacidos que presentaban rendimiento cardíaco
adecuado sin cardiopatía estructural, ausencia de enfermedad paren-
quimatosa pulmonar significativa y RVP suprasistémica que causaba
hipoxemia por cortocircuito de sangre de derecha a izquierda a través
del agujero oval o el conducto arterioso. Sin embargo, pronto se escla-
reció que la PCF podía complicar la evolución de otras enfermedades
del recién nacido, en particular la aspiración de meconio –descrita
inicialmente por Stahlman (1964) y más adelante por Fox et al. (1977)–
y la hipoplasia pulmonar/HDC (Harrison y de Lorimier, 1981).
La nomenclatura para este síndrome fue, sin duda, bastante variada.
Aunque al principio resultó atractiva la expresión persistencia de la
circulación fetal (Behrman, 1976), esta descripción no es lo bastante
exacta, debido a la ausencia de la placenta y al inicio de la respiración
de aire después del parto. Con el tiempo, la mayoría de los autores han
adoptado hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, o HPPRN,
como el nombre correcto para este síndrome, y el subtipo clásico
PCF (HPPRN idiopática) representa un porcentaje relativamente
pequeño de los casos hallados ahora con frecuencia. Los mecanismos
fisiopatológicos y las clasificaciones etiológicas de HPPRN descritas por
Rudolph (1980) y caracterizadas aún más por Geggel y Reid (1984) y
Gersony (1984) proporcionaron un marco de trabajo importante para
comprender el carácter complejo de este síndrome a medida que se
desarrollaron estrategias terapéuticas durante las últimas dos décadas.
Dado el papel de la HP en los recién nacidos con insuficiencia
respiratoria hipoxémica (inicialmente, enfermedad de las membra-
nas hialinas [EMH] grave y, después, PCF, según se ha comentado
anteriormente), los primeros abordajes terapéuticos se centraron en la
vasodilatación pulmonar con tolazolina, uno de los pocos agentes far-
macológicos disponibles en esa época. Su uso fue descrito por primera
vez por Cotton (1965), en recién nacidos con EMH, y, más adelante,
por Gersony et al. (1969), Korones y Eyal (1975), y Levin et al. (1976),
en recién nacidos con HPPRN. Sin embargo, su eficacia se vio limi-
tada por la variable reactividad y complicaciones significativas, como
hipotensión sistémica y hemorragia digestiva (Goetzman et al., 1976;
Stevenson et al., 1979).
Aparecieron múltiples abordajes terapéuticos de la HPPRN des-
pués de que fuera reconocida por primera vez como una enfermedad
caracterizada por HP grave, pero el tratamiento se vio limitado por
672 PA RT E X Aparato respiratorio
la falta de vasodilatadores pulmonares selectivos adecuados. Por
último, la investigación intensiva llevó al descubrimiento del óxido
nítrico (NO) como el factor de relajación derivado del endotelio
responsable de la rápida declinación de la RVP en el momento
del nacimiento (Abman, 1990). Este reconocimiento finalmente
proporcionó a los investigadores un vasodilatador selectivo que ha
conducido a cambios asombrosos en el tratamiento de la HPPRN
en los últimos 20 años.
La observación de que se podía administrar NO gaseoso diluido
por inhalación con fines terapéuticos fue comunicada por primera
vez por Pepke-Zaba, quien informó que el tratamiento breve con
iNO causaba vasodilatación pulmonar selectiva y potente en adultos
con HP grave (Pepke-Zaba et al., 1991). Frostell et al. (1991)
demostraron la selectividad del iNO en un modelo animal adulto
de vasoconstricción pulmonar hipóxica, y Kinsella et al. (1992) des-
cribieron por primera vez el efecto vasodilatador selectivo, potente
y sostenido del iNO en corderos recién nacidos. En los siguientes
apartados, se considera el uso actual de iNO y otros abordajes para
el tratamiento de la HPPRN relacionados con enfermedades res-
piratorias específicas.
Afecciones pulmonares específicas que causan
dificultad respiratoria en el recién nacido
a término
Taquipnea transitoria del recién nacido
La taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN) es una de las cau-
sas más frecuentes de dificultad respiratoria en el período neonatal
y afecta al 0,5-4% de los prematuros tardíos y neonatos a término.
Por lo general, los síntomas de dificultad respiratoria aparecen en
el curso de las primeras horas del nacimiento y se deben al fracaso
de la reabsorción adecuada de líquido pulmonar fetal. Los estudios
han mostrado de manera uniforme que los factores de riesgo de
TTRN son prematuridad, parto por cesárea y sexo masculino (Ris-
kin et al., 2005; Jain et al., 2009; Silasi et al., 2010). En los recién
nacidos por cesárea programada, un estudio reciente señala que el
parto antes de las 39 semanas aumenta más del doble el riesgo de
TTRN (Doan et al., 2014).
Las primeras teorías sobre eliminación del líquido pulmonar se
centraron en el papel de la compresión torácica durante el parto
vaginal y fueron respaldadas por la observación de que la TTRN es
más frecuente en los recién nacidos por cesárea (Milner et al., 1978).
Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que es probable
que el complejo proceso de eliminación del líquido pulmonar se
inicie bastante antes del nacimiento a término (Brown et al., 1983).
Durante la vida fetal, el epitelio pulmonar es responsable de la
producción de un volumen sustancial de líquido alveolar, un pro-
ceso esencial para el crecimiento normal del pulmón fetal (Olver y
Strang, 1974). Con el parto, las mayores concentraciones de adre-
nalina, glucocorticoides y otras hormonas causan una transición
efectiva de los epitelios pulmonares de un fenotipo secretor a un
fenotipo reabsortivo (Barker et al., 1990; Baines et al., 2000). Los
canales de sodio endoteliales (ENaC) activados de la superficie
apical de las células epiteliales de tipo II del pulmón transportan
sodio y agua del espacio alveolar al interior de las células de tipo II
(Olver et al., 1986). Luego, el sodio es movilizado activamente de la
célula de tipo II al intersticio por la bomba de sodio-potasio (Na/K-
ATPasa), lo que causa el movimiento pasivo de agua, que entonces
es reabsorbida hacia la circulación pulmonar y los linfáticos. Se ha
observado que los polimorfismos genéticos de los genes que codifican
el receptor β-adrenérgico (que regulan la expresión de los ENaC) son
más frecuentes en recién nacidos con TTRN, lo que avala un posible
papel de la actividad anormal de dichos canales y la Na/K-ATPasa
en la TTRN (Aslan et al., 2008).
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El diagnóstico de TTRN continúa siendo problemático para los
médicos. Los síntomas de presentación más típicos, taquipnea/dificul-
tad respiratoria y la necesidad de suplemento de oxígeno, son frecuentes
en la mayoría de los trastornos respiratorios neonatales, y, lamenta-
blemente, no existe ninguna prueba diagnóstica fiable para TTRN
(Guglani et al., 2008). Por esas razones, el diagnóstico continúa siendo
de exclusión, y la vigilancia de otros trastornos más graves es imperativa.
Los síntomas de TTRN suelen aparecer en las primeras horas de vida.
El grado de afectación respiratoria, como frecuencia respiratoria, uso de
músculos respiratorios accesorios y alteración del intercambio gaseoso,
difiere de manera amplia. Corresponde considerar RxT en cualquier
recién nacido con presunta TTRN. Si bien las radiografías muestran
una trama perihiliar prominente y líquido en las fisuras, los médicos
y los radiólogos a menudo no coinciden en la interpretación de estos
hallazgos en la TTRN (Kurl et al., 1997).
Una vez que se llega a un diagnóstico presuntivo de TTRN, el
tratamiento es, en gran medida, de sostén. Se debe administrar oxígeno
para mantener saturaciones normales de oxígeno arterial. El grado de
taquipnea y dificultad respiratoria debe determinar si se autoriza la
alimentación oral del recién nacido. Si existe la sospecha de neumonía
o sepsis, se debe considerar tratamiento antibiótico provisional. Un
estudio controlado de administración de furosemida para acelerar la
eliminación de líquido pulmonar no mostró ningún beneficio para
atenuar la evolución de la TTRN (Wiswell et al., 1985). Un estudio
prospectivo comunicó que la restricción moderada de líquidos durante
las primeras 72 h redujo la duración del soporte respiratorio y el coste
de la hospitalización (Stroustrup et al., 2012). Hay que considerar
diagnósticos alternativos o adicionales en cualquier recién nacido que
presente deterioro o que necesite ventilación mecánica. Con medidas de
sostén, es previsible la recuperación completa después de una TTRN.
Sin embargo, en comparación con recién nacidos sanos de edad ges-
tacional similar, los recién nacidos con TTRN tienen una evolución
hospitalaria significativamente prolongada (Riskin et al., 2005). Ade-
más, estudios epidemiológicos recientes han señalado que los recién
nacidos con TTRN tienen un ligero aumento del riesgo de presentar
asma con posterioridad (Birnkrant et al., 1996; Schaubel et al., 2006;
Liem et al., 2007).
Síndrome de aspiración de meconio
El SAM se asocia con inhalación de meconio y líquido amniótico
durante la vida fetal o en el parto y, a menudo, se complica por HP
significativa. Es una de las causas más frecuentes de insuficiencia res-
piratoria hipoxémica en los recién nacidos a término que necesitan
cuidados intensivos (fig. 47.1). La incidencia de SAM en neonatos
nacidos después de las 37 semanas de gestación varía del 0,4 al 1,8%
(Dargaville y Copnell, 2006; Singh et al., 2009), y un estudio sugiere
que la tasa de SAM puede haber declinado en los últimos años (Vivian-
Taylor et al., 2011). En neonatos nacidos después de 39 semanas de
gestación con patología pulmonar que exige ventilación mecánica,
más de la mitad presentan SAM (Gouyon et al., 2007). Además, el
SAM es el diagnóstico principal en una proporción significativa de los
recién nacidos que requieren oxigenación con membrana extracor-
pórea (ECMO) en EE. UU. (26%) y el Reino Unido (51%) (Brown
et al., 2010).
Si bien un porcentaje considerable de nacimientos a término
se complican por la eliminación de meconio antes del parto o en
el momento del parto, menos del 10% de los expuestos a meconio
presentan SAM. Entre ese 10%, se considera que la acidemia fetal
causa mayor actividad peristáltica, con la consiguiente eliminación
de meconio y boqueo fetal, que arrastra líquido amniótico meconial
a los pulmones. En respaldo de esta teoría, los estudios de autopsia de
recién nacidos que murieron por SAM demuestran muscularización
distal de pequeñas arteriolas pulmonares, lo que sugiere hipoxemia de
larga evolución (Murphy et al., 1984). Investigaciones recientes señalan
que la activación de cascadas inflamatorias puede agravar el SAM
 CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 673
• Figura 47.1  Radiografía de tórax de un recién nacido a término con
síndrome de aspiración de meconio grave. Obsérvense el neumomedias-
tino anterior y el pequeño neumotórax anteromedial.
(Lindenskov et al., 2015; Lee et al., 2016). Las partículas de meconio
en las vías respiratorias distales causan obstrucción del mecanismo
valvular de retención de los pasajes aéreos e inducen hiperinsuflación
regional y atelectasia. Además, el meconio inactiva el surfactante, lo
que causa deficiencia secundaria de surfactante (Moses et al., 1991).
Asimismo, los recién nacidos con SAM presentan alto riesgo de HP
persistente, lo que aumenta de manera significativa su morbilidad y
complica su tratamiento.
Tradicionalmente, la prevención del SAM se ha centrado en reducir
la exposición de pulmón fetal y neonatal a los efectos nocivos del
líquido amniótico meconial intrapulmonar. Se ha estudiado la infusión
de solución salina en la cavidad amniótica (es decir, amnioinfusión)
durante el parto como medio de diluir el meconio y aliviar la presión
sobre el cordón umbilical, una posible causa de acidemia fetal. En
el estudio de mayor envergadura que investigó esta práctica, Fraser
et al. (2005) no detectaron ninguna reducción del riesgo de SAM.
Una estrategia alternativa para disminuir la exposición pulmonar a
meconio es la aspiración orofaríngea y nasofaríngea intraparto de fetos
nacidos con líquido amniótico meconial. Si bien esta práctica se adoptó
ampliamente en la década de los setenta, estudios más recientes no
han demostrado beneficios (Vain et al., 2004), y el American College
of Obstetricians and Gynecologists ya no la respalda (Committee on
Obstetric Practice, American College of Obstetricians and Gynecolo-
gists, 2007). Además, las directrices actuales de la American Academy of
Pediatrics/American Heart Association de reanimación cardiopulmonar
y asistencia cardiovascular de urgencia del neonato ya no recomiendan
intubación y aspiración traqueal en recién nacidos no vigorosos nacidos
con líquido amniótico meconial (Wycoff et al., 2015).
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Los signos clínicos de SAM difieren mucho entre los recién
nacidos y pueden relacionarse con el grado de deterioro prenatal;
el momento, el volumen y la consistencia del meconio aspirado,
y la presencia de problemas asociados. Los signos clínicos de SAM
suelen aparecer inmediatamente después del parto, con taquipnea,
mayor trabajo respiratorio y cianosis. Otros hallazgos asociados fre-
cuentes son acidosis metabólica, disfunción cardíaca e hipotensión,
y desaturación posductal indicativa de cortocircuito de sangre de
derecha a izquierda en el conducto arterioso causado por HP. Debido
a la posibilidad de obstrucción del mecanismo de válvula de bola
de las pequeñas vías respiratorias y la falta de vaciamiento de los
segmentos pulmonares distales, el neumotórax puede complicar el
cuadro clínico. En series recientes, el riesgo de neumotórax en recién
nacidos con SAM ventilados varió entre el 10 y el 24% (Dargaville y
Copnell, 2006; Velaphi y Van Kwawegen, 2008). Los hallazgos de la
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RxT difieren mucho, al igual que el grado de signos clínicos. La RxT
clásica muestra infiltrados difusos, algodonosos. En cambio, algunos
recién nacidos tienen hallazgos radiográficos iniciales más leves, y a
menudo existe progresión de la enfermedad parenquimatosa visible
con el tiempo, probablemente relacionada con disfunción secundaria
del surfactante.
Alrededor de la mitad de los recién nacidos con SAM necesitan
ventilación mecánica. Se debe individualizar la estrategia de ventila-
ción para cada recién nacido y para la patología evidente en la RxT.
Por lo general, dada la probabilidad de mayor resistencia de la vía
respiratoria, una estrategia convencional con frecuencias más lentas y
tiempos inspiratorios y espiratorios más largos permite mejor disper-
sión de gas y vaciamiento más adecuado durante la espiración. Puede
haber atrapamiento aéreo e hiperinsuflación regional o generalizada,
en particular cuando se emplean frecuencias rápidas con un modo de
ventilación convencional. Algunos recién nacidos responden mejor a
la ventilación con un dispositivo de alta frecuencia, aunque también
existe un alto riesgo de hiperinsuflación. Cuando la hiperinsuflación
grave causa alteración del intercambio gaseoso e hipercapnia, esto
limita el retorno venoso sistémico (lo que afecta de manera adversa
el rendimiento cardíaco), aumenta el riesgo de neumotórax y puede
exacerbar la HP. El lavado pulmonar con surfactante ha resultado
prometedor, en cierta medida, para mejorar la función pulmonar en
modelos animales de SAM (Dargaville et al., 2003), pero un pequeño
estudio clínico de esta práctica no demostró ningún beneficio (Gad-
zinowski et al., 2008). En cambio, la administración convencional de
surfactante a recién nacidos con SAM puede reducir la gravedad de
la enfermedad y la necesidad de tratamiento con ECMO (El Shahed,
2014). Además del tratamiento de la enfermedad parenquimatosa
pulmonar en el SAM, se deben considerar especialmente otros
problemas asociados, en particular la HP. El riesgo de HPPRN es
bastante alto, superior al 50% en algunas series. Se ha demostrado
que el tratamiento con iNO aumenta la oxigenación en el SAM y
tiene particular eficacia cuando se combina con una estrategia de venti-
lación centrada en mejorar el reclutamiento pulmonar, como ventilación
oscilatoria de alta frecuencia (Kinsella et al., 1997). Asimismo, por
una serie de razones, se debe considerar con firmeza el tratamiento
con antibióticos con efecto sistémico en recién nacidos con HPPRN.
Esto incluye el hecho de que la infección intrauterina podría ser
un factor precipitante en la eliminación inicial de meconio y que
estudios in vitro sugieren que la presencia de meconio podría facilitar
el crecimiento de bacterias en el pulmón.
Pese a la disponibilidad de tratamiento con iNO y los modos de
ventilación de alta frecuencia, algunos recién nacidos no responden al
tratamiento médico y necesitan ECMO. Entre los recién nacidos con
SAM tratados con ECMO se comunica una supervivencia que varía del
94 al 97%, notoriamente más alta que en los recién nacidos tratados
por otras afecciones respiratorias (Gill et al., 2002; Brown et al., 2010).
Deficiencia de proteínas del surfactante
En el capítulo 12 se presentan los detalles de la biología del surfactante
y del SDR en recién nacidos prematuros. De todos modos, los recién
nacidos a término pueden presentar, en raras ocasiones, un síndrome
clínico dominado por la insuficiencia respiratoria que puede ser indis-
tinguible de la deficiencia de surfactante en recién nacidos prematuros.
En el contexto de insuficiencia respiratoria prolongada y sin causa
reconocida en recién nacidos a término, se deben considerar y descartar
las alteraciones genéticas de las proteínas del surfactante, en particular la
proteína B del surfactante (SP-B), la proteína C del surfactante (SP-C)
y el miembro 3 de la subfamilia A del casete de unión a trifosfato de
adenosina (ABCA3). Además, la señalización defectuosa del factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, que regula los
macrófagos alveolares y el catabolismo del surfactante, puede causar
enfermedad pulmonar intersticial progresiva en recién nacidos (Whit-
sett et al., 2015).
674 PA RT E X Aparato respiratorio
Como se describe más adelante, existe considerable superposición
en la presentación clínica de recién nacidos con mutaciones de SP-B,
SP-C y ABCA3. Si bien el inicio, la gravedad de los signos clínicos y los
antecedentes familiares de patología pulmonar pueden aportar indicios
sobre el trastorno de base, se debe considerar una evaluación histológica
y genética completa. El análisis genético de sangre o hisopados bucales
para investigar mutaciones de los genes que codifican SP-B, SP-C y
ABCA3 son los estudios definitivos para cada enfermedad, pero el aná-
lisis es costoso e consume tiempo. Además, no se dispone de manera sis-
temática del análisis, lo que exige transportar las muestras a un pequeño
número de laboratorios especializados en estos análisis. Asimismo, se
debe analizar el aspirado de lavado broncoalveolar (LAB) mediante
enzimoinmunoanálisis para detectar la presencia de SP-B y pro-SP-C.
La biopsia pulmonar, estudiada tanto por microscopia convencional
como por microscopia electrónica, también puede proporcionar pistas
importantes respecto del diagnóstico de base.
Deficiencia de proteína B del surfactante
La SP-B madura es una pequeña proteína hidrófoba (79 aminoácidos)
que desempeña varios papeles clave en el procesamiento y la función
del surfactante pulmonar normal (Nogee et al., 2000). Los modelos
murinos transgénicos sugieren que la proteína SP-B es crucial para el
empaquetamiento de fosfolípidos en cuerpos laminares, la formación de
mielina tubular y la extensión/función de la monocapa de surfactante.
Además, la SP-B normal parece ser esencial para el procesamiento
normal de la SP-C (Vorbroker et al., 1995). En todos los recién nacidos
descritos hasta la fecha con deficiencia de SP-B, la mutación genética
se ha heredado de los padres (autosómica recesiva) en lugar de aparecer
como una mutación espontánea (Hamvas et al., 1994). Aunque se han
comunicado múltiples mutaciones genéticas, alrededor del 70% de los
recién nacidos afectados presentan la mutación 121ins2 (Dargaville y
Copnell, 2006). En una serie de recién nacidos a término derivados
para evaluación genética de insuficiencia respiratoria sin causa recono-
cida, 2 de 17 tenían mutaciones detectables de la secuencia de SP-B
(Somaschini et al., 2007).
Casi todos los recién nacidos con deficiencia reconocida de SP-B
presentan signos clínicos de dificultad respiratoria grave, como
taquipnea, quejido y retracciones, en las primeras horas de vida. Al
igual que los recién nacidos prematuros con EMH, las RxT revelan,
clásicamente, patología del espacio aéreo indefinida y difusa, con
broncogramas aéreos visibles. La HP grave puede ser una caracterís-
tica de la enfermedad. El tratamiento con surfactante es ineficaz o
no sostenido, y la regla es la insuficiencia respiratoria progresiva
(Hamvas, 2006). En la actualidad, el trasplante pulmonar es el único
tratamiento eficaz a largo plazo, con evolución a corto y largo plazo
similar a la observada en otros recién nacidos sometidos a trasplante
pulmonar (Palomar et al., 2006).
El análisis del líquido obtenido por LAB/aspiración traqueal de
recién nacidos con deficiencia de SP-B no detectará ninguna SP-B
inmunorreactiva. La presencia de pro-SP-C aumenta la sospecha de
deficiencia de SP-B, porque se necesita SP-B intacta para la trans-
formación postraducción normal de la proteína en SP-C madura. Los
hallazgos histológicos son hiperplasia de células alveolares, engrosa-
miento intersticial y grados variables de fibrosis y proteinosis alveolar.
La tinción del tejido pulmonar para pro-SP-B es variable, pero la
tinción para SP-B será mínima (debido a la reactividad cruzada con
epítopos de pro-SP-B) o nula. El análisis de ADN se centra en la
mutación 121ins2. Si la prueba inicial es negativa, se justifica una
investigación más exhaustiva de otras mutaciones conocidas.
Deficiencia de proteína C del surfactante
La SP-C madura es una proteína hidrófoba de 35 aminoácidos. Se
considera que aumenta la extensión del surfactante y que participa
en su catabolismo normal (Whitsett et al., 2015). Al igual que en el
caso de la SP-B, se han descrito múltiples mutaciones de SP-C; sin
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embargo, la mayoría de estas mutaciones del gen que codifica la SP-C
son espontáneas y causan enfermedad esporádica. Se desconoce si el
fenotipo anormal asociado con deficiencia de SP-C se debe a la dis-
función del surfactante alveolar o a la acumulación de SP-C celular
anormal y la consiguiente lesión de las células de tipo II.
A diferencia de los recién nacidos con deficiencia de SP-B, los que
tienen deficiencia de SP-C muestran un amplio espectro de presentacio-
nes clínicas. Algunos pueden presentar síntomas en las primeras horas
de vida, como en la deficiencia de SP-B, mientras que otros manifiestan
enfermedad pulmonar intersticial en etapas más tardías de la infancia
o en la adultez con enfermedad pulmonar intersticial. En una serie, la
mitad de los niños con deficiencia de SP-C debutaron en el período
neonatal, y se comunicó una mortalidad del 15% (Guillot et al., 2009).
No se conocen por completo las razones de base de la variabilidad en
el inicio, la presentación y la gravedad de la deficiencia de SP-C, pero
se conjetura que los individuos cuya mutación de SP-C se localiza
dentro del dominio cromosómico BRICHOS específico tienen un
riesgo más alto de presentación neonatal (Thouvenin et al., 2010).
Los corticoesteroides son el pilar del tratamiento de los recién nacidos
con deficiencia de SP-C, aunque muchos centros también administran
azitromicina o hidroxicloroquina (Thouvenin et al., 2010).
Al igual que en la deficiencia de SP-B, las características histopato-
lógicas pulmonares de los pacientes con deficiencia de SP-C son ines-
pecíficas y muy variables. Los hallazgos frecuentes son acumulación de
proteína y macrófagos alveolares e hiperplasia de células epiteliales. El
examen ultraestructural puede revelar cuerpos laminares desorganizados
con agregados de pequeñas vesículas con centros electrodensos en las
células de tipo II (Nogee et al., 2001). La investigación específica de
alelos mediante reacción en cadena de la polimerasa para la mutación
más frecuente 173T permite un cribado inicial de deficiencia de SP-C.
Si el cribado es negativo, se debe realizar la secuenciación directa de
todo el gen de SP-C.
Deficiencia del miembro 3 de la subfamilia A del casete
de unión a trifosfato de adenosina
Las proteínas transportadoras del casete de unión a trifosfato de
adenosina (ATP) son esenciales para el transporte normal de com-
puestos en numerosos sistemas biológicos (Mulugeta et al., 2002).
Las deficiencias de casetes de unión a ATP individuales se han
asociado con enfermedades clínicas de una serie de sistemas orgá-
nicos diferentes. El ABCA3 tiene alta expresión en el pulmón y
participa en el transporte de lípidos. Los individuos que carecen
de ABCA3 presentan acumulación anormal de cuerpos laminares
ricos en surfactante dentro de sus células alveolares de tipo II, con
aparente incapacidad de transportar surfactante al espacio alveolar.
Shulenin et al. (2004) detallaron una variedad de mutaciones dentro
del gen de ABCA3 en una proporción sustancial de recién nacidos
a término con insuficiencia respiratoria sin causa reconocida y
presunta deficiencia de proteínas del surfactante.
En los individuos con deficiencia de ABCA3, la edad en el momento
de presentación es muy variable y se extiende del período neonatal
inmediato a etapas más tardías de la infancia. Puede haber antece-
dentes familiares de consanguineidad. Las manifestaciones clínicas
de enfermedad en el neonato pueden ser indistinguibles de las de los
neonatos con deficiencia de SP-B, con inicio de la insuficiencia res-
piratoria en el término de horas del nacimiento. La enfermedad puede
ser progresiva y fatal. Además, la deficiencia de ABCA3 también se
puede manifestar por HPPRN grave (Kunig et al., 2007). Las opciones
terapéuticas para la deficiencia de ABCA3 son limitadas. Algunos
niños son sometidos a trasplante pulmonar, y comunicaciones de
casos recientes señalan que algunos pacientes pueden responder a
corticoesteroides, azitromicina o hidroxicloroquina (Hayes et al., 2012;
Thouvenin et al., 2013; Williamson y Wallis, 2014). Se ha informado
de que los síntomas neonatales transitorios, más leves, pueden no
instar a una evaluación diagnóstica en el período neonatal, aunque los
 CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 675

síntomas pulmonares recurrentes pueden llevar a una investigación
más tardía (Doan et al., 2007). Estos informes plantean la posibilidad
de que exista un subdiagnóstico de deficiencia de ABCA3 en recién
nacidos o niños con fenotipo leve o normal.
Los hallazgos anatomopatológicos predominantes de los recién
nacidos con deficiencia de ABCA3 e insuficiencia respiratoria neonatal
son proteinosis alveolar (Bullard et al., 2006), hiperplasia de células
de tipo II con cuerpos laminares densos y acumulación de macrófagos
alveolares en el espacio aéreo distal. Se considera que la herencia es
autosómica recesiva. A diferencia de la deficiencia de SP-B, no se ha
descrito una única mutación predominante, sino que se han identifi-
cado múltiples mutaciones distintas que afectan a diferentes dominios
proteínicos (Brash et al., 2006).
Mutación del gen del factor de transcripción tiroideo 1
Estudios recientes demuestran que las mutaciones del gen que codifica
el factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) (NKX2-1), que se expresa
en la tiroides, el pulmón y el encéfalo, pueden provocar insuficiencia
respiratoria neonatal. El TTF-1 regula el desarrollo estructural del
pulmón y desempeña un papel clave en la expresión de SP-B, SP-C y
ABCA3. Los hallazgos histológicos de estos pacientes son heterogéneos
y no diagnósticos. Hamvas et al. (2013) comunicaron una serie de 21
pacientes con mutaciones NKX2-1, 17 de los cuales presentaron SDR
(con HPPRN o sin ella). Algunos de estos pacientes también tenían
anomalías tiroideas o encefálicas, mientras que otros solo mostraban
patología respiratoria en el momento del diagnóstico.
Proteínas A y D del surfactante
Si bien se han descrito anomalías estructurales del pulmón en ratones
que carecen de proteínas del surfactante A y D (SP-A y SP-D), no
se ha descrito ningún fenotipo atribuible a anomalías de ninguna de
estas proteínas del surfactante en recién nacidos humanos. Un trabajo
reciente señala un papel de las mutaciones del gen que codifica la
SP-A en la fibrosis pulmonar de inicio adulto en raras circunstancias
(Whitsett et al., 2015).
Enfermedad pulmonar intersticial
Las enfermedades pulmonares intersticiales que sobrevienen en la
lactancia son un grupo heterogéneo de trastornos que se superponen
con los trastornos de las proteínas del surfactante y pueden afectar
a uno o más de los varios componentes del pulmón. Todas causan
morbimortalidad considerable. Detallar cada una de manera individual
escapa al alcance de este capítulo, pero dos de ellas, la displasia alveolo-
capilar con mala alineación de las venas pulmonares (DAC/MAVP) y la
glucogenosis pulmonar intersticial, han atraído considerable atención
en los últimos años (Deterding, 2010; Hamvas et al., 2013; Whitsett
et al., 2015).
transitoria (Bishop et al., 2011). Stankiewicz et al. (2009) documenta-
ron deleciones del grupo de genes de factores de transcripción Forkhead
Box (FOX) del cromosoma 16 en una serie de pacientes con DAC/
MAVP. Según la anomalía cromosómica de base, los pacientes con
DAC/MAVP también pueden tener otras malformaciones, sobre todo
de los aparatos digestivo, genitourinario y cardiovascular.
Glucogenosis pulmonar intersticial
La glucogenosis pulmonar intersticial (GPI) es una enfermedad pul-
monar intersticial considerada privativa de los recién nacidos que se
caracteriza por engrosamiento del intersticio pulmonar y acumulación
de glucógeno intracelular en células intersticiales inmaduras (Canakis
et al., 2002; Dishop, 2011). Se ha postulado que la GPI representa un
trastorno del desarrollo pulmonar más que uno secundario a inflama-
ción o a otros factores precipitantes. Por lo general, los recién nacidos
con GPI presentan síntomas respiratorios en los primeros días de
vida, como taquipnea e hipoxemia; muchos necesitan un período de
ventilación asistida. Se ha tratado con pulsos de esteroides a muchos
recién nacidos con GPI comprobada por biopsia y, a menudo, los
síntomas respiratorios disminuyen o se resuelven por completo en el
primer año de vida. No se ha establecido si el tratamiento esteroideo
acelera el proceso de resolución, y esto continúa siendo un tema de
controversia (Das et al., 2011).
Hernia diafragmática congénita
La HDC es un síndrome clínico complejo causado por un defecto del
desarrollo del diafragma, que causa un espectro de anomalías cardiopul-
monares potencialmente graves (fig. 47.2). La incidencia estimada de
HDC varía de alrededor de 1 de cada 2.500 a 1 de cada 7.000 nacidos
vivos (Prober, 2007). Aproximadamente el 80-85% de las hernias dia-
fragmáticas se producen en el lado izquierdo. En raras circunstancias
pueden ser bilaterales. Desde el punto de vista anatómico, la división
clásica de la HDC según la localización consiste en defectos posterolate-
rales (Bochdalek), defectos retroesternales anteriores (Morgagni) y otros
defectos anteriores o centrales. La gran mayoría, el 90-95%, son del
tipo Bochdalek. Sin embargo, estas distinciones anatómicas clásicas no
siempre se pueden diferenciar con claridad (Prober, 2008). Además,
no se han definido por completo las implicaciones de la localización

Displasia alveolocapilar/mala alineación de las venas

pulmonares
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La DAC/MAVP se debe a anomalías graves del desarrollo de la estruc-

tura de la circulación pulmonar. En particular, se observa reducción de
la densidad de capilares alveolares, y los capilares suelen localizarse en el
centro de paredes alveolares ensanchadas de manera anormal, en lugar
de en la proximidad inmediata del epitelio alveolar y el espacio aéreo.
Otra característica histológica distintiva de la enfermedad es la posición
anómala de las venas pulmonares, que son adyacentes a los bronquíolos
terminales (Langston, 1991). La mayoría de los recién nacidos con
DAC/MAVP presentan insuficiencia respiratoria y HPPRN en el curso
de los primeros días de vida. Por razones mal conocidas, la presentación
puede ser diferida en algunos recién nacidos. La evolución típica de la
DAC/MAVP consiste en insuficiencia respiratoria y HP resistentes al • Figura 47.2  Radiografía de tórax de un recién nacido con hernia
tratamiento, que finalmente llevan a la muerte. Algunos recién nacidos diafragmática congénita izquierda. Obsérvese la posición correcta de
pueden responder a vasodilatadores pulmonares, pero solo en forma la sonda orogástrica y el catéter venoso umbilical.

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676 PA RT E X Aparato respiratorio
de la hernia en la gravedad o la mortalidad de la enfermedad (Wynn
et al., 2013).
Hasta el 30-40% de los recién nacidos con HDC presentan otras
anomalías congénitas, la mayoría de las veces del corazón, el sistema
nervioso central y el aparato genitourinario. El 60-70% restante de los
recién nacidos tienen HDC aislada, sin otras malformaciones anató-
micas importantes identificables. La HDC puede aparecer como un
elemento de varios síndromes bien reconocidos o de una anomalía
cromosómica (en particular, trisomía 18). De los recién nacidos con
HDC pero sin un síndrome genético reconocido, el 10-15% tienen
cardiopatía, sobre todo defectos septales, malformaciones conotron-
cales y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Lin
et al., 2007). La patología cardíaca coexistente complica el tratamiento
de los recién nacidos con HDC y es probable que aumente la morta-
lidad. Cada vez hay más interés en el potencial de la oclusión traqueal
fetal en los casos más graves diagnosticados en el período prenatal,
pero hay insuficiente evidencia para justificar su aplicación sistemática
(Grivell et al., 2015).
El tratamiento médico del recién nacido con una HDC continúa
siendo una de las situaciones más complejas y difíciles para el neonató-
logo. Se deben considerar innumerables problemas interrelacionados,
como estrategias óptimas de ventilación mecánica, presencia y trata-
miento de la HP, evaluación del rendimiento cardíaco y consideración
del soporte con ECMO. Lamentablemente, debido a la relativa rareza
de la HDC, se carece de estudios definitivos que guíen las decisiones
clínicas sobre el tratamiento de estos recién nacidos.
No se ha establecido de manera definitiva la estrategia ni el modo
óptimos de ventilación mecánica en la HDC. Antes, se recomendaba
hiperventilación y alcalinización intensivas como medio de reducir la
RVP (Bohn et al., 1987). Más recientemente, en general se ha abando-
nado este abordaje al reconocer que la ventilación mecánica intensiva
hasta el punto de la hiperventilación puede causar lesión pulmonar
yatrógena significativa y empeorar la evolución (Sakurai et al., 1999).
Sin embargo, se carece de estudios prospectivos para guiar con claridad
la estrategia de ventilación. Ahora, muchos expertos recomiendan una
estrategia de ventilación suave, que minimice la presión inspiratoria
máxima, tenga dianas de presión parcial arterial de dióxido de carbono
(Paco2) de 40 a 60 mmHg y tolere la desaturación posductal si las
saturaciones preductales son adecuadas. Si se emplea una estrategia
de ventilación convencional y las presiones inspiratorias máximas
necesarias para alcanzar estos objetivos son inaceptablemente altas (en
general, 25-30 cmH2O), se inicia la transición a ventilación oscilatoria
de alta frecuencia (VOAF) (Finer et al., 1998; Bohn, 2002; Boloker
et al., 2002). Como alternativa, algunos recomiendan un uso más tem-
prano o inicial de VOAF (Frenckner et al., 1997; Reyes et al., 1998;
Bagolan et al., 2004). Si bien se carece de evidencia definitiva que avale
esta estrategia de ventilación suave debido al carácter retrospectivo de
las comunicaciones citadas, la mortalidad en varios centros ha des-
cendido coincidentemente con la adopción de este abordaje.
La HP es una complicación bien reconocida de la HDC, y la gra-
vedad de la HP al mes de vida se correlaciona con mayor mortalidad
(Wynn et al., 2013). En la HP asociada con HDC se han implicado la
disminución del área de sección transversal de la circulación pulmonar,
el remodelado estructural de los vasos pulmonares, y la reducción del
tamaño y la función del ventrículo izquierdo. Los recién nacidos con
HDC deben ser sometidos a ecocardiografía temprana para corroborar
la presencia de malformaciones cardíacas asociadas, evaluar el grado
de HP, y evaluar la función de los ventrículos izquierdo y derecho.
El tratamiento de la HP temprana en recién nacidos con HDC es
controvertido. El tratamiento con iNO no redujo la mortalidad en
un grupo de recién nacidos con HDC en quienes había fracasado el
tratamiento médico intensivo (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study
Group, 1997). Además, los recién nacidos de ese estudio tratados con
iNO requirieron ECMO con mayor frecuencia que el grupo control,
lo que es probable que se relacione con los efectos adversos de la vaso-
dilatación pulmonar en presencia de disfunción ventricular grave, con
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el consiguiente posible empeoramiento de la hemodinámica sistémica.
La evidencia actual no avala el uso sistemático de iNO en las primeras
24 h de vida en recién nacidos con HDC. Más bien, su uso debe
limitarse a los recién nacidos con insuflación pulmonar optimizada
e HP bien definida, que no tienen evidencia de alteración del rendi-
miento ventricular izquierdo ni flujo sanguíneo sistémico dependiente
del ventrículo derecho (Kinsella et al., 2005; Abman et al., 2016). No
se han evaluado de manera cuidadosa otros fármacos vasodilatadores
pulmonares para tratar la HP aguda en recién nacidos con HDC. En
recién nacidos con HP grave y conducto arterioso cerrado, corres-
ponde considerar el restablecimiento de la permeabilidad ductal con
infusión de prostaglandinas, para permitir que el ventrículo derecho
sirva como fuente de flujo sanguíneo sistémico (Kinsella et al., 2005;
Abman et al., 2016).
Modelos de HDC en animales demuestran evidencia bioquímica
y fisiológica de deficiencia de surfactante (Glick et al., 1992). En
estos modelos, el reemplazo de surfactante reduce la RVP, y mejora
el intercambio gaseoso y la mecánica pulmonar (Wilcox et al., 1994;
O’Toole et al., 1996). Estudios en recién nacidos humanos con HDC
también sugieren un retraso en la maduración del surfactante, y los
estudios post mortem de recién nacidos con HDC suelen revelar
la presencia de membranas hialinas (Hisanaga et al., 1984; Moya
et al., 1995). En conjunto, estos hallazgos plantean la posibilidad
de que la terapia de reemplazo con surfactante pueda tener cabida
en el manejo de recién nacidos con HDC. Si bien una evidencia
anecdótica inicial avaló esta posibilidad, un estudio retrospectivo más
reciente de más de 500 recién nacidos a término con HDC señaló
que el tratamiento con surfactante se asociaba con mayor uso de
ECMO, mayor incidencia de enfermedad pulmonar crónica y menor
supervivencia global (Van Meurs y Congenital Diaphragmatic Hernia
Study Group, 2004). Estos resultados son un firme argumento en
contra de la administración sistemática de reemplazo de surfactante
a recién nacidos con HDC.
Dado que la HDC es infrecuente y que existe una amplia variabili-
dad de abordajes terapéuticos (tanto entre los centros como a lo largo
del tiempo en centros individuales), se han publicado pocos estudios
sobre evolución a largo plazo. Los estudios sugieren que los recién
nacidos con HDC están expuestos a una serie de enfermedades a largo
plazo graves, como deterioro de la evolución del desarrollo neuro-
lógico, sibilancias/asma, HP prolongada, hipoacusia neurosensorial
(HNS), reflujo gastroesofágico, escoliosis y tórax en embudo (Peet-
sold et al., 2009). En un estudio, se comunican puntuaciones más
bajas que las previstas en pruebas de inteligencia y comportamiento
adaptativo en 11 supervivientes de HDC que no fueron tratados con
ECMO (Bouman et al., 2000). Stolar et al. (1995) comunicaron
que, de 51 recién nacidos tratados con ECMO, el subgrupo de los que
tenían HDC tuvo peor evolución cognitiva que los que tenían diag-
nósticos de base alternativos. Las pruebas neurológicas (físicas) fueron
similares entre los dos grupos. Wynn et al. (2013) informaron de que
los pacientes con HDC tenían puntuaciones de desarrollo más bajas
a los 2 años de edad y que los retrasos del desarrollo se asociaron
con necesidad de ECMO y con nivel socioeconómico más bajo.
Estos resultados, si bien son preocupantes, se deben interpretar con
precaución, porque la media de edad en el momento de la evaluación
era inferior a 3 años. Asimismo, la HDC se asocia con una alta tasa
de HNS, casi del 50% en un estudio (Morini et al., 2008). Aún no
se han esclarecido las causas de base de la alta incidencia de HNS en
esta población ni si dicho trastorno representa una predisposición
genética/anatómica o es el resultado de factores de riesgo relacionados
con el tratamiento.
Como cabía esperar, se han comunicado varias secuelas cardiopul-
monares de la HDC. En un estudio de seguimiento de adolescentes
nacidos con HDC, Trachsel et al. (2005) informaron de varias altera-
ciones detectadas por pruebas funcionales respiratorias. En compara-
ción con controles normales, los supervivientes de HDC mostraron
obstrucción leve a moderada de la vía respiratoria, y casi la mitad
 CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 677
respondían a broncodilatadores. Los pacientes con HDC también
tenían disminución de la fuerza de los músculos inspiratorios y de la
ventilación minuto máxima. Pese a estos hallazgos, la alteración de las
actividades cotidianas en general era mínima en estos adolescentes. En
algunos pacientes con HDC, la persistencia de la HP continúa siendo
un problema importante. Después de la reparación de la HDC y con
la preparación para suspender la ventilación mecánica, algunos recién
nacidos con HP de base presentan presiones suprasistémicas en la
arteria pulmonar al suspender el tratamiento con iNO. Kinsella et al.
(2003) comunicaron el tratamiento continuo exitoso de estos recién
nacidos con administración no invasiva de iNO mediante una cánula
nasal. Schwartz et al. (1999) comunican que el 38% de sus pacientes
con HDC que necesitaron ECMO tenían evidencia ecocardiográfica de
HP bastante más allá del período neonatal, con una media de edad en el
momento del seguimiento de 3,2 años. Importa destacar que la mayoría
de estos niños no presentaban signos físicos ni síntomas evidentes de
HP, lo que respalda la necesidad de vigilancia continua y proactiva.
Si bien no hay estudios recientes centrados en el seguimiento a largo
plazo de la enfermedad vascular pulmonar, la American Academy
of Pediatrics recomienda la evaluación ecocardiográfica seriada de
los niños con HDC que presentan HP persistente tras la reparación
(Lally y Engle, 2008). Fármacos más modernos para el tratamiento
de la HP, como los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafilo) o
los antagonistas de la endotelina como el bosentán, pueden ofrecer
tratamiento eficaz a más largo plazo de la HP, pero no han sido inves-
tigados en esta población.
La nutrición posnatal plantea una dificultad importante para
muchos supervivientes de HDC. Entre 121 supervivientes de HDC,
Muratore et al. (2001) comunicaron que un tercio presentaban retraso
del crecimiento que exigió colocar un tubo de gastrostomía para lograr
un aporte calórico adecuado, y que el 25% mostraban evidencia de
aversión oral. Muchos informes han documentado la alta incidencia
de reflujo gastroesofágico tras la reparación de una HDC, y hay estudios
que han comunicado que el 12-28% necesita fundoplicatura por reflujo
gastroesofágico grave (Fasching et al., 2000; Diamond et al., 2007; Su
et al., 2007).
Resumen
La evaluación inicial de la dificultad respiratoria/hipoxemia en el
recién nacido a término plantea uno de los problemas más difíciles
enfrentados por pediatras y neonatólogos. Un abordaje ordenado que
emplee información derivada de los antecedentes, la exploración física,
el examen de pulsioximetría, las mediciones radiológicas y analíticas,
y la ecocardiografía puede ayudar a dilucidar la causa de la hipoxemia
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Hipoplasia pulmonar
En ausencia de una hernia diafragmática, pueden aparecer hipoplasia
pulmonar e insuficiencia respiratoria en asociación con una serie de
otras afecciones. Se ha generado una lista extensa de condiciones aso-
ciadas con hipoplasia pulmonar, pero la mayoría causan restricción del
movimiento respiratorio fetal normal o compresión del pulmón en
desarrollo. Así, entre las causas más frecuentes de hipoplasia pulmonar
figuran los bajos volúmenes de líquido amniótico, los trastornos neuro-
musculares, los derrames pleurales/quilotórax y las masas pulmonares.
El volumen inadecuado de líquido amniótico para permitir la res-
piración fetal normal se puede deber a una serie de circunstancias.
Como la orina fetal contribuye de manera importante al volumen
de líquido amniótico, cualquier anomalía del desarrollo renal que
limite la producción o el flujo de orina del feto puede causar hipo-
plasia pulmonar. Además, la rotura prematura de membranas antes del
término, en particular con filtración persistente de líquido amniótico,
puede provocar hipoplasia pulmonar. Véase un análisis más completo
de la rotura prematura de membranas antes del término e hipoplasia
pulmonar en el capítulo 46.
El diagnóstico definitivo de hipoplasia pulmonar solo se puede
realizar en la autopsia. Se han establecido normas tanto para el cociente
entre peso pulmonar y peso corporal corregido por edad gestacional,
como para la evaluación histológica de los recuentos alveolares radiales
(Askenazi y Perlman, 1979; Lauria et al., 1995). Los criterios clínicos
para hipoplasia pulmonar no están tan bien definidos. En la RxT, los
neonatos pueden tener un tórax con forma de campana y elevación
diafragmática. El tratamiento de la hipoplasia pulmonar se debe centrar
en maximizar la insuflación pulmonar y evitar, a la vez, el neumotó-
rax, cuya incidencia varía ampliamente según el estudio (Leonidas
et al., 1982; Klaassen et al., 2007). Las estrategias de ventilación com-
prenden hipercapnia permisiva, para minimizar la lesión pulmonar, y
el uso de VOAF. Si la HP se define por ecocardiografía, corresponde
considerar la administración de iNO. Con soporte ventilatorio posnatal
sostenido, la HP asociada con hipoplasia pulmonar se puede resolver
con el tiempo.
y la insuficiencia respiratoria, y dirigir cada paso del manejo clínico.
Es crucial reconocer las contribuciones importantes de la enfermedad
parenquimatosa pulmonar, la vasoconstricción pulmonar y el rendi-
miento cardíaco para el tratamiento clínico exitoso del recién nacido
a término con insuficiencia respiratoria.
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677.e4
677.e4 PA
PARTE
RT E X
X Aparato
Aparatorespiratorio
respiratorio

Resumen
La evaluación y el tratamiento de la dificultad respiratoria en el
recién nacido a término continúan siendo uno de los mayores
desafíos para los neonatólogos. Además de considerar un amplio
diagnóstico diferencial en recién nacidos que presentan insuficiencia
respiratoria, se debe conocer completamente y considerar la posible
contribución de la hipertensión pulmonar a los síntomas de pre-
sentación. En este capítulo se da una idea general de un enfoque
ordenado para el diagnóstico y la evaluación de recién nacidos a
término con insuficiencia respiratoria hipoxémica, incluidos los
factores pertinentes para considerar en la anamnesis y la exploración
física. Se presta una atención particular a las interacciones cardio-
pulmonares críticas que complican el tratamiento de estos recién
nacidos y el papel de la ecocardiografía en su manejo. Concluye el
capítulo con un análisis detallado de los numerosos diagnósticos
clínicos frecuentes o recién reconocidos que explican la mayoría de
los casos de insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término.

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