patogenia de la diabetes mellitus tipo 2

Autores:
David K McCulloch, MD
R Paul Robertson, MD
Editor de sección:
David M Nathan, MD
Editor secundario:
Jean E Mulder, MD

Divulgaciones de Contribuyentes

Todos los temas se actualizan a medida que se obtienen nuevas pruebas y se
completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de la literatura a través de:  Sep 2017. | Este tema se actualizó por
última vez:  17 de noviembre de 2016.

INTRODUCCIÓN  -  La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia,

resistencia a la insulina y deterioro relativo de la secreción de insulina. Es un trastorno
común con una prevalencia que se eleva marcadamente con grados cada vez
mayores de obesidad ( figura 1 ) [ 1 ]. La prevalencia de la diabetes tipo 2 ha
aumentado de forma alarmante en la última década [ 2 ], en gran parte vinculada a las
tendencias en la obesidad y el estilo de vida sedentario [ 3 ].

FISIOPATOLOGÍA  - La  comprensión de la patogénesis de la diabetes tipo 2 se

complica por varios factores [ 4 ]. Los pacientes presentan una combinación de
diversos grados de resistencia a la insulina y la deficiencia relativa de insulina, y es
probable que ambos contribuyen a la diabetes tipo 2 [ 5 - 7 ]. Además, cada una de las
características clínicas puede surgir a través de influencias genéticas o ambientales, lo
que hace difícil determinar la causa exacta en un paciente individual. Por otra parte, la
hiperglucemia en sí misma puede afectar la función de las células beta pancreáticas y
exacerbar la resistencia a la insulina, lo que lleva a un círculo vicioso de la
hiperglucemia que provoca un empeoramiento del estado metabólico [ 8 ].

La diabetes tipo 2 suele acompañarse de otras afecciones, como la hipertensión,

concentraciones elevadas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y
concentraciones bajas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad sérica (HDL)
que, como la diabetes tipo 2, aumentan el riesgo cardiovascular. Esta constelación de
condiciones clínicas se conoce como el síndrome metabólico [ 9 ]. La hiperinsulinemia
que se produce en respuesta a la resistencia a la insulina puede desempeñar un papel
importante en la génesis de estas anomalías. El aumento de los niveles de ácidos
grasos libres, las citoquinas inflamatorias de la grasa y los factores oxidativos han
estado implicados en la patogénesis del síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y sus
complicaciones cardiovasculares. (Ver "Síndrome metabólico (síndrome de resistencia
a la insulina o síndrome X)" ).

Insuficiencia de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina  -  La

importancia relativa de la disminución de la liberación de insulina y la resistencia a la
insulina en la patogénesis de la diabetes tipo 2 se ha evaluado en varios estudios
[ 10 - 12 ]. Como ejemplo, en un estudio prospectivo de más de 6.500 funcionarios
británicos sin diabetes en la línea de base, 505 sujetos fueron diagnosticados con
diabetes durante 9,7 años (mediana) de seguimiento [ 13]. En aquellos que
desarrollaron diabetes en comparación con los que no lo hicieron, hubo una
disminución marcada en la sensibilidad a la insulina durante los cinco años anteriores
al diagnóstico. La función de las células beta (secreción de insulina) aumentó de tres a
cuatro años antes del diagnóstico y luego disminuyó hasta el diagnóstico. Además, un
estudio prospectivo de siete años de 714 no-diabéticos mexicano-americanos sugirió
que la disminución de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina fueron
factores de riesgo independientes para la diabetes tipo 2 [ 11 ]. Entre los indios Pima,
en los que la frecuencia de la diabetes es muy alta, la transición de la tolerancia a la
glucosa normal a la deficiencia de glucosa a la diabetes se caracteriza por
disminuciones concomitantes en la eliminación de glucosa estimulada por insulina y
secreción de insulina estimulada por la glucosa [ 12 ].

Secreción de la insulina  -  La secreción de insulina por las células beta requiere

transporte de glucosa en la célula, que es, al menos en parte, mediada por el
transportador de glucosa 2 (GLUT-2). Un modelo de ratón con una alteración genética
que afecta a la expresión de GLUT-2 produjo ratones con intolerancia a la
glucosa; similares cambios en GLUT-2 podría ser inducida en ratones normales
alimentados con una dieta rica en grasas [ 14 ] y sugiere un posible mecanismo para el
vínculo entre la dieta alta en grasas y el desarrollo de la diabetes [ 15 ].

Insuficiencia de la secreción de insulina también se ha demostrado que se producen

en ratones que carecen de Abca1, un colesterol celular transportador [ 16 ]. Los
ratones con inactivación de Abca1 en células beta tienen secreción de insulina
defectuosa, tolerancia a la glucosa alterada pero sensibilidad normal a la insulina.

Resistencia a la insulina  -  Resistencia a la insulina puede ser el mejor predictor de

la diabetes tipo 2 [ 5 , 6 ]. La gran mayoría de los pacientes parece tener un riesgo
genético para la diabetes tipo 2 (ver 'susceptibilidad genética' a continuación). Es
posible, por ejemplo, que la resistencia a la insulina se haga más grave con el
aumento de la edad y el peso, desenmascarando así un defecto concurrente en la
secreción de insulina en sujetos susceptibles de causar tolerancia a la glucosa
alterada y eventualmente hiperglucemia manifiesta. En peso normal, no diabéticos
sujetos de alto riesgo de diabetes tipo 2, tanto en ayuno y post-glucosa
hiperinsulinemia predecir el futuro aumento de peso, que a su vez predispone a la
hiperglucemia [ 17, 18]]. La hiperglucemia en sí puede contribuir a una mayor
progresión por un efecto tóxico sobre las células beta, posiblemente por la disminución
de la expresión del gen de la insulina [ 19 ].

La resistencia a la insulina puede estar relacionada, al menos en parte, con sustancias

segregadas por adipocitos ("adipocinas", incluyendo leptina, adiponectina, factor de
necrosis tumoral alfa [TNFa] y resistina). (Ver "Factores liberados del tejido adiposo"
a continuación).

La importancia de los factores genéticos en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es

sugerida por la observación de que se incline, descendencia normoglucémicos de los
padres con diabetes tipo 2 han reducido metabolismo de la glucosa no oxidativa
asociada con la síntesis de glucógeno muscular reducida [ 20 ]. Por lo tanto, la
resistencia a la insulina se presenta años antes del inicio de la hiperglucemia. Se ha
identificado un aumento en el contenido intracelular de lípidos en el músculo en estos
descendientes resistentes a la insulina, lo que sugiere que la desregulación del
metabolismo de los ácidos grasos puede mediar la resistencia a la insulina en estos
individuos. En un estudio, esta desregulación parece ser debido a un defecto heredado
en la función mitocondrial [ 21 ].

La importancia de la combinación de factores genéticos y ambientales es sugerida por

otro estudio de descendientes no diabéticos de dos padres con diabetes tipo 2 [ 6 ]. Su
sensibilidad a la insulina fue similar a la de los sujetos normales sin parientes de
primer grado con diabetes tipo 2 con un peso corporal casi ideal; con aumento de los
grados de obesidad, sin embargo, la disminución progresiva de la sensibilidad a la
insulina fue mucho más pronunciada en aquellos con antecedentes familiares de
diabetes tipo 2 ( figura 2 ) [ 6 ].

Procesamiento de insulina dañado  -  La producción de insulina en sujetos normales

implica escisión de insulina a partir de proinsulina; 10 a 15 por ciento de insulina
secretada es proinsulina y sus intermedios de conversión. Por el contrario, la
proporción de insulina inmunorreactiva que es la proinsulina en la diabetes tipo 2 se
incrementa considerablemente en el estado basal (> 40 por ciento) [ 22 ]. La diferencia
entre los sujetos normales y diabéticos se hace aún más pronunciada después de la
estimulación con arginina o glucagón  [ 23 ]. El aumento de la secreción de proinsulina
persiste después de coincidir con el grado de obesidad, lo que sugiere que representa
la disfunción de las células beta y no sólo la respuesta a la creciente demanda de
secreción impuesta por la resistencia a la insulina de la obesidad [23 ]. Estos hallazgos
sugieren que el procesamiento de la proinsulina a la insulina en las células beta está
alterado en la diabetes tipo 2 o que no hay tiempo suficiente para que los gránulos
maduren adecuadamente para liberar más proinsulina.

Papel del polipéptido amiloide de islote  -  El polipéptido amiloide de islote (amilina)

se almacena en gránulos secretores de insulina en las células beta pancreáticas. Está
cosecretada con insulina, resultando en concentraciones séricas de aproximadamente
una décima parte de la insulina, y está presente en mayores cantidades en el
páncreas de muchos pacientes con diabetes tipo 2 [ 24 ]. Las concentraciones de
insulina en suero de fase primero y amilina son más bajas en los pacientes con
intolerancia a la glucosa en comparación con los pacientes con tolerancia normal a la
glucosa, y las concentraciones son muy bajos en pacientes con diabetes tipo 2 [ 25 ].

Las altas concentraciones de amilina disminuyen la captación de glucosa e inhiben la

secreción endógena de insulina, lo que sugiere que la amilina puede estar
directamente involucrada en la patogénesis de la diabetes tipo 2 [ 26 ]. Sin embargo, la
administración de cantidades fisiológicas de amilina no tiene efecto agudo sobre la
secreción de insulina o la acción de la insulina en los seres humanos [ 27 ]. Por otro
lado, la administración de un antagonista de la amilina a las ratas resulta en una
disminución de la glucosa en la sangre y un aumento de la secreción de insulina, lo
que sugiere que la amilina puede inhibir la secreción de insulina tonicamente [ 28 ].

Por lo tanto, no está claro si amilina tiene un papel causal en la diabetes tipo 2 o
simplemente está presente en cantidades mayores como consecuencia del defecto en
la secreción de insulina [ 29 ]. No hay aparente asociación entre el gen de la amilina y
la diabetes tipo 2 [ 30 ].

La pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana que frena el vaciado

gástrico, reduce los aumentos posprandiales en las concentraciones de glucosa en
sangre y mejora las concentraciones de hemoglobina glicosilada (A1C) en pacientes
con diabetes tipo 1 y tipo 2 cuando se administra por vía
subcutánea. (Véase "Análogos de amilina para el tratamiento de la diabetes mellitus" .)

SENSIBILIDAD GENÉTICA  -  La diabetes tipo 2 probablemente representa una

interacción compleja entre muchos genes y factores ambientales. Las causas
monogénicas de la diabetes tipo 2 representan sólo una pequeña fracción de los casos
y los polimorfismos comúnmente heredados contribuyen individualmente sólo a
pequeños grados de riesgo o protección contra la diabetes ( figura 3 ). La mayor parte
del riesgo genético para la diabetes tipo 2 se debe a factores de riesgo poligénicos
complejos.

Las observaciones que demuestran una influencia genética en el desarrollo de la

diabetes tipo 2 incluyen:

●La prevalencia de la diabetes tipo 2 varía notablemente entre los grupos étnicos
que viven en el mismo entorno [ 31 ]. La diabetes tipo 2 es de dos a seis veces
más prevalente en afroamericanos, nativos americanos, indios Pima e
hispanoamericanos en los Estados Unidos que en blancos [ 32 , 33 ].
●Treinta y nueve por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen al menos
uno de los padres con la enfermedad [ 34 ].
●Entre los pares de gemelos monocigóticos con un gemelo afectado,
aproximadamente el 90 por ciento de los gemelos no afectados eventualmente
desarrollan la enfermedad [ 35 ].
●Los familiares de primer grado de los pacientes con diabetes tipo 2 con
frecuencia tienen deterioro del metabolismo nooxidativo de la glucosa (indicativo
de resistencia a la insulina) mucho antes de que desarrollen diabetes tipo 2
[ 36 ]. Además, pueden tener una disfunción de las células beta, como lo
demuestra la disminución de la liberación de insulina y amilina en respuesta a la
estimulación de la glucosa [ 37 ].
●El riesgo de por vida para un pariente de primer grado de un paciente con
diabetes tipo 2 es de 5 a 10 veces mayor que la de los sujetos la misma edad y
peso, sin una historia familiar de diabetes [ 31 ].

Sin embargo, incluso entre los grupos con mayor riesgo genético para la diabetes, los
factores ambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes. A
modo de ejemplo, la prevalencia de la diabetes entre los indios Pima en México es
menos de una quinta parte de la de los indios Pima de los Estados Unidos (6,9 frente
al 38 por ciento) [ 38 ].

La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en los genes que

codifican proteínas que podrían estar involucrados en el desarrollo pancreático, la
síntesis de insulina, la secreción o la acción ( Tabla 1 ] [ 6 ].

Desarrollo pancreático y función de las células beta  -  El análisis de la asociación

genómica ha desempeñado un papel importante en la identificación de varios nuevos
loci de susceptibilidad a la diabetes. Algunos de estos loci están en los genes
implicados en el desarrollo pancreático y la síntesis de insulina. Como ejemplo, un
estudio de asociación de todo el genoma para encontrar loci genético asociado con la
diabetes tipo 2 en una población francesa confirmado la asociación conocida con el
factor de transcripción 7-como 2 genes ( TCF7L2 ) (ver 'genes de factores de
transcripción' a continuación) e identificado cuatro nuevos loci asociados con un mayor
riesgo de diabetes tipo 2 [ 39 ]. Estos loci ( SLC30A8 , HHEX / IDE , y KCNJ11) están
implicados en el desarrollo de células beta y la síntesis de insulina y parecen contribuir
sustancialmente al riesgo de diabetes tipo 2. El riesgo atribuible a la población para los
cuatro nuevos loci más TCF7L2 fue del 70 por ciento. Los resultados de la original de
todo el genoma asociación estudio fueron rápidamente confirmados por cuatro
estudios independientes en diversas poblaciones [ 40 - 43 ].

Un meta-análisis de tres estudios de asociación en todo el genoma encontró seis

nuevos loci asociados con la diabetes [ 44 ]. Algunos de los loci ( NOTCH 2 , JAZF1 )
pueden estar implicados en el crecimiento y desarrollo de las células beta
pancreáticas.

En los estudios de asociación subsiguientes del genoma, se observaron los siguientes

hallazgos:

●Se detectó un locus de susceptibilidad en el gen KCNQ1 en individuos

japoneses [ 454545 ]. La asociación se confirmó posteriormente en muestras de
Singapur, Dinamarca, y las poblaciones mexicanas
[ 46 , 47 ]. El gen KCNQ1 codifica la subunidad alfa del componente de acción
lenta del canal de potasio que se rectifica hacia afuera (KvLQT1). Las mutaciones
en KCNQ1 son responsables de un subconjunto de síndromes largos de intervalo
QT (véase "Genética del síndrome de QT largo congénito y adquirido", sección
sobre "LQT tipo 1" ). KCNQ1se expresa también en las células de los islotes
pancreáticos y los alelos de riesgo KCNQ1 interrumpen la función de las células
beta. Doce nuevos loci se observaron en los individuos de ascendencia europea,
incluida una segunda señal independiente en el locus KCNQ1 [ 48 ]. Los loci
identificados afectaron tanto la función de las células beta como la acción de la
insulina.
●Las variantes comunes en WFS1 , un gen implicado en la supervivencia de las
células beta, se asociaron con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Las
mutaciones en este gen también causan un síndrome raro, llamado síndrome de
Wolfram, caracterizado por diabetes insípida, diabetes mellitus nonautoimmune,
 atrofia óptica y sordera. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes
genéticos diabéticos", sección sobre "Síndrome de Wolfram" ).

Liberación de insulina

Transcripción genes del factor  -  Una variante del gen, en representación de

polimorfismos de nucleótido único en uno de los dos loci (rs7903146 y rs12255372) en
el TCF7L2 gen, se encontró para aumentar significativamente el riesgo de diabetes
tipo 2 en un estudio de casos y controles de una población en Islandia [ 49 ] . También
se demostró que aumentaba el riesgo de diabetes en otras dos poblaciones, incluso
en los Estados Unidos donde la variante genética es ampliamente prevalente: el 38
por ciento de la cohorte estudiada en los Estados Unidos eran heterocigotos y el 7 por
ciento homocigóticos para el alelo variante. En comparación con los no portadores, el
riesgo relativo para la diabetes tipo 2 fue de 1,45 para los heterocigotos y de 2,41 para
los homocigotos. El riesgo atribuible a la población para la diabetes para este gen se
estima en un 21 por ciento.

El análisis subsecuente de este gen variante en muestras de participantes (n = 3548)

en el Programa de Prevención de la Diabetes (ensayo DPP) encontró que los
homocigotos para el gen TCF7L2 tenían más probabilidades de progresar de la
tolerancia a la glucosa a la diabetes durante tres años que aquellos sin la variante del
gen (HR 1,55, IC del 95% 1,20-2,01) [ 50 ]. El impacto fue más fuerte en el grupo
placebo DPP, donde la incidencia de diabetes por 100 personas-año para el genotipo
homocigoto variante en rs7903146 en comparación con los genotipos heterocigotos y
no varianza fue de 18,5, 10,7 y 10,8, respectivamente. Esta variante del genotipo
predisponente a la diabetes tipo 2 se asocia con la disminución de la secreción de
insulina de la célula beta en respuesta a la glucosa oral e intravenosa [ 51 ].

MODY2 y MODY4  - La  diabetes de inicio de la madurez de los jóvenes (MODY) es

una rara causa de diabetes tipo 2 que tiene transmisión autosómica dominante y
características de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina. Una forma,
MODY2, parece ser debido a mutaciones en el gen de la glucoquinasa en el
cromosoma 7 [ 52 ]. Marcadores en esta región se han vinculado a la diabetes tipo 2
en negros americanos [ 53 ] y algunos otros grupos étnicos, pero no en los blancos
[ 54 ]. La glucocinasa, que fosforila glucosa a glucosa-6-fosfato, actúa probablemente
como el sensor de glucosa dentro de las células beta pancreáticas, y por lo tanto, los
defectos de glucocinasa probablemente resultan en una disminución de la secreción
de insulina. (Ver"Clasificación de la diabetes mellitus y de los síndromes genéticos
diabéticos", sección sobre "Diabetes de la madurez juvenil" .)

Otra forma de MODY (MODY4) se asocia con mutaciones en la insulina promotor

factor-1 ( IPF-1 / PDX-1 ), un factor de transcripción de células beta pancreáticas
[ 55 ]. Estas mutaciones resultan en la disminución de la secreción de insulina en
respuesta a la glucosa debido a la reducción de la unión de la proteína al promotor del
gen de la insulina [ 55 , 56 ] y tal vez al alterar la señalización del factor de crecimiento
de fibroblastos en las células beta [ 57 ]. Menos graves mutaciones en IPF-1 / PDX-
1 puede predisponer a la aparición tardía de tipo 2 diabetes
[ 56 , 58 ]. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y los síndromes genéticos
diabéticos", sección sobre "diabetes de la madurez de inicio de los jóvenes" .)

Otros  -  Varios otros genes que podrían afectar la secreción de insulina, incluyendo el

gen de la insulina y los genes de amilina y transportadores de glucosa, no se ha
encontrado que tengan ninguna relación con la diabetes tipo 2 [6, 30 ]. Por otro lado,
un polimorfismo en el gen del receptor alfa adrenérgico humano ( ADRA2A ) se asoció
con la secreción de insulina reducida [ 59 , 60 ]. Además, una mutación en el ADN
mitocondrial se ha asociado con un subtipo raro de la diabetes tipo 2 que se ha
denominado diabetes y sordera hereditaria de la madre; la secreción de insulina se ve
afectada por un mecanismo incierto en este trastorno. (Ver "Clasificación de la
diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "Defectos
genéticos en el ADN mitocondrial".)

Acción insulínica  -  La insulina ejerce sus efectos al unirse primero a un receptor

específico de insulina que está presente en muchas células en todo el cuerpo. El
receptor de insulina es una proteína transmembrana grande compuesta por dos
subunidades alfa alfa extracelular y dos subunidades beta transmembrana e
intracelular que tienen actividad intrínseca de tirosina quinasa. Cuando la insulina se
une a la porción extracelular del receptor, la tirosina quinasa se activa, iniciando una
secuencia de respuestas intracelulares mediada en parte por los sustratos de
receptores de insulina [ 61 , 62 ].

Varios síndromes genéticos de resistencia a la insulina severa se han identificado,

muchos de los cuales están asociados con mutaciones puntuales del gen del receptor
de insulina [ 61 ]. Estos pacientes tienen marcada hiperinsulinemia ya veces otras
anomalías, como acantosis nigricans e hiperandrogenismo. Sin embargo, como se
señaló anteriormente, la tolerancia a la glucosa deteriorada o la diabetes evidente sólo
se produce en los seres humanos o en los animales si los aumentos compensatorios
en la secreción de insulina son inadecuados [ 61 , 63 , 64].

Ninguno de los síndromes asociados con un defecto del receptor de insulina

desempeña un papel importante en las formas comunes de diabetes tipo 2 [ 6 ]. Por lo
tanto, la disminución de la respuesta a la insulina en la diabetes tipo 2 se debe
probablemente a un defecto postreceptor, presumiblemente afectando a una de las
enzimas intracelulares implicadas en el metabolismo de la glucosa. En animales, por
ejemplo, el gen de la glucógeno sintasa (que promueve la conversión de glucosa-6-
fosfato en glucógeno) ( figura 4 ) está implicado en la susceptibilidad a la
hiperglucemia inducida por la dieta [ 65 ].

Esta observación puede ser relevante para los seres humanos debido a síntesis de
glucógeno deteriorado es responsable de la resistencia a la insulina temprana en
nondibetic, parientes de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2 [5, 36 ], y se ha
observado una asociación entre un polimorfismo de la glucógeno sintasa y la
presencia de diabetes en un subgrupo de pacientes con antecedentes familiares
fuertes de diabetes tipo 2, hipertensión y marcada resistencia a la insulina [ 66 ]. Sin
embargo, no se ha confirmado una relación entre la diabetes tipo 2 y el promotor o las
regiones codificantes del gen del glucógeno sintasa [6, 67 ]. Además, hay pruebas de
que la deficiencia de insulina estimulada el transporte de glucosa es responsable de la
reducción de la síntesis de glucógeno muscular en pacientes con este trastorno [68 ].

Factores nucleares de los hepatocitos  -  Tres de las formas reconocidas de lo que

antes se denominaba diabetes de la madurez de los jóvenes (MODY1, MODY3 y
MODY5) se deben a mutaciones en los genes de los factores nucleares de los
hepatocitos 4-alfa, 1-alfa y 1- beta, respectivamente, lo que indica que los genes no
directamente relacionados con la insulina puede ser responsable del desarrollo de la
diabetes [ 69 , 70 ]. Los genes en la región MODY1 del cromosoma 20 y
la región MODY3 del cromosoma 12 también contribuyen al desarrollo de la diabetes
tipo 2 en los blancos [ 71,72 ]. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y los
síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes de la madurez de inicio de
los jóvenes" .)

Otros genes  -  Otros genes que pueden afectar la susceptibilidad a la diabetes tipo 2

son los genes para los sustratos de receptores de insulina, el receptor beta-3-
adrenérgico y el receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) gamma-2.

●Los sustratos de receptores de insulina son un sustrato común para las tirosina
quinasas receptoras de insulina. La interrupción del gen IRS-2 en ratones resulta
en la resistencia a la insulina en el hígado y el músculo esquelético y la
hiperglucemia debido a un insuficiente aumento compensatorio en la secreción de
insulina [ 73 ]. En otro estudio con ratón, la regulación positiva del IRS-2 en las
células beta pancreáticas podría prevenir el inicio de la diabetes causada por
la interrupción del IRS-2 o la obesidad inducida por la dieta [ 74 ]. Otros tejidos
específicos, IRS-2 knockout (KO) ratón modelos sugieren que el IRS-2la
señalización puede desempeñar un papel importante en la regulación
hipotalámica de la leptina, la sensibilidad a la insulina periférica, y, posiblemente,
la regeneración de las células beta [ 75 , 72 ]. (Ver "Fisiología de la
leptina" y "Estructura y función del receptor de insulina" .)
Por el contrario, la interrupción del gen IRS-1 no da lugar a diabetes, debido a
que la resistencia a la insulina es leve, y por lo tanto, se necesita un menor
aumento de la secreción de insulina para superarla.
●El receptor beta-3-adrenérgico regula la lipólisis en la grasa visceral (el posible
componente humano de la grasa parda en los animales) y aumenta la
termogénesis en este tejido. Las observaciones iniciales en humanos sugieren
que una mutación en el gen del receptor beta-3-adrenérgico se asocia con una
baja tasa metabólica, alto riesgo de obesidad, y el inicio temprano de la diabetes
tipo 2 [ 77,78 ].
●PPAR gamma-2 es un factor de transcripción que tiene un papel clave en la
diferenciación adipocitaria. Polimorfismos en este gen puede contribuir a la
variabilidad en el índice de masa corporal (IMC) y la sensibilidad a la insulina en
la población general [ 79 ]. El común Pro12Ala polimorfismo de PPAR gamma se
ha asociado con una modesta disminución del riesgo de diabetes tipo 2
[ 80 ]. PPAR gamma es también el receptor de las tiazolidinedionas, que
 disminuyen la glucemia en la diabetes tipo 2 al aumentar la sensibilidad a la
insulina. (Ver "Tiazolidinedionas en el tratamiento de la diabetes mellitus" .)
●Es posible que la acción alterada y la secreción de insulina en la diabetes tipo 2
compartan una patogénesis común. En ratones, una ganancia de mutación
funcional en el gen Foxo1 (que codifica un factor de transcripción) dirigido al
hígado y las células beta pancreáticas resultó en diabetes (debido a un aumento
en la producción de glucosa hepática y la deficiencia de la compensación de
células beta) [ 81,82 ] .
● Ellocus Calpain-10 en el cromosoma 2A (denominado NIDDM1 ) puede conferir
mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en los mexicoamericanos
[ 83 ]. También puede desempeñar un papel en otras poblaciones [ 84 , 85 ], pero
su contribución aparece menos que en los mexicoamericanos [ 84 , 86 ]. El gen
involucrado codifica calpaína-10, una cisteína proteasa [ 84 ].
Al menos tres polimorfismos dentro de este gen pueden actuar en consonancia
con un gen del cromosoma 15 para aumentar la predisposición al desarrollo de la
diabetes tipo 2 [ 84 ]. ¿Cómo esto ocurre no está claro, pero la disminución de la
capacidad de respuesta a la insulina desempeña al menos un papel contribuyente
[ 86 ]. Los inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
también están asociados con el desarrollo de diabetes, lo que sugiere que otras
proteasas pueden estar implicadas en la susceptibilidad a la
diabetes. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos
diabéticos" .)
● ElSLC16A11 también fue identificado como un gen candidato para la diabetes
tipo 2 en individuos mexicanos y latinoamericanos [ 47 ]. Aunque es común en las
poblaciones mexicanas (50 por ciento de frecuencia en muestras de nativos
americanos), es raro en muestras europeas y africanas. El análisis de la
secuencia del genoma arcaico sugiere que se deriva de la introgresión
neandertal. Puede desempeñar un papel en el metabolismo de los lípidos en el
hígado.

Modelos animales  -  Perspectivas adicionales sobre las influencias genéticas en el

desarrollo de la diabetes tipo 2 y sobre el requisito de resistencia a la insulina y una
disminución relativa en la secreción de insulina son proporcionados por los fenotipos
de los animales transgénicos dobles [ 87,88 ]:

●Los ratones doble KO homocigóticos para los alelos nulos de los genes de la
glucocinasa de las células beta (que perjudicarían la secreción de insulina) y
el IRS-1 (que perjudicarían la capacidad de respuesta a la insulina) tienen
diabetes abierta [ 87 ]. En comparación, los ratones de KO único que carecen de
uno de estos genes no tienen diabetes.
●En otro modelo, el 40 por ciento de los ratones doblemente heterocigotos para
alelos nulos del receptor de insulina y del receptor de insulina sustrato-1 genes
desarrollar diabetes (con marcada hiperinsulinemia y la hiperplasia de las células
beta) a la edad de cuatro a seis meses [ 88 ]. Por el contrario, los ratones
heterocigotos para sólo uno de estos alelos nulos no desarrollan diabetes.
Estos hallazgos y los estudios de animales y humanos citados anteriormente indican
que la resistencia a la insulina por sí sola es insuficiente para causar diabetes en los
seres humanos [ 61 , 63 , 64 ]. Este requisito para múltiples anomalías en la expresión
e interacción de genes que controlan la secreción y la acción de la insulina puede
explicar la herencia no mendeliana y la penetrancia variable de la diabetes tipo 2.

PAPEL DE LA DIETA, OBESIDAD E INFLAMACIÓN  -  La prevalencia de tolerancia

a la glucosa alterada y la diabetes tipo 2 ha aumentado dramáticamente en la
población de los Estados Unidos en las últimas dos décadas [ 2 ]. Las características
más llamativas de estos grupos y de la mayoría de los pacientes que desarrollan
diabetes tipo 2 son el aumento de peso y la disminución de la actividad física, cada
uno de los cuales aumenta el riesgo de diabetes ( figura 5 ) [ 3 ]. (Ver "Obesidad en
adultos: consecuencias para la salud", sección "Diabetes mellitus" ).

Obesidad, por ejemplo, causa resistencia periférica a la insulina mediada por la

absorción de glucosa [ 9 , 89 , 90 ] y también puede disminuir la sensibilidad de las
células beta a la glucosa [ 90 ]. Estos defectos se invierten en gran medida por la
pérdida de peso, lo que lleva a una disminución de las concentraciones de glucosa en
sangre hacia lo normal (véase "Consideraciones nutricionales en la diabetes mellitus
tipo 2"). Aunque no es tan eficaz como la pérdida de peso, un régimen de ejercicio
también puede mejorar la tolerancia a la glucosa y prevenir el desarrollo de diabetes
abierta. (Ver "Prevención de la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Ejercicio" ).

El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco

conocido. El patrón de distribución de la grasa y tal vez una anomalía genética en el
receptor beta-3-adrenérgico, como se ha descrito anteriormente, parecen contribuir. La
vía quinasa amino-terminal de c-Jun (JNK) puede ser un mediador importante de la
relación entre la obesidad y la resistencia a la insulina, ya que la actividad de JNK
aumenta en la obesidad, un efecto que puede interferir con la acción de la insulina. En
los modelos animales de la obesidad, la ausencia de JNK1 resultados en la
disminución de la adiposidad y aumento de la sensibilidad a la insulina [ 91 ].

Muchos estudios se han centrado en el papel de la inflamación como un mediador

común que vincula la obesidad con la patogénesis de la diabetes y la aterosclerosis
[ 92 , 93 ]. La incidencia de la diabetes tipo 2 se ha correlacionado con el aumento de
los niveles de marcadores de inflamación, incluyendo la proteína C reactiva, la
interleucina (IL) -6, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), el factor de
necrosis tumoral alfa (TNFa) y el recuento de glóbulos blancos [ 94 - 97 ]. Las
adipocinas (factores liberados del tejido adiposo) estimulan la actividad inflamatoria,
que se correlaciona con la resistencia a la insulina, como se demostró en los modelos
de ratón. Las intervenciones de estilo de vida intensivo han demostrado disminuir los
marcadores de inflamación [ 98 ]. Propiedades antiinflamatorias de medicamentos
incluyendo tiazolidinedionas y estatinas [99 ] pueden contribuir beneficios terapéuticos
más allá de su actividad a niveles más bajos de glucosa y colesterol,
respectivamente. Entre los pacientes con artritis reumatoide o psoriasis, el uso de
fármacos antirreumáticos antiinflamatorios modificadores de la enfermedad, como los
inhibidores del TNF y la hidroxicloroquina , se asocia con una menor incidencia de
diabetes que otros agentes [ 100 ].

Ácidos grasos libres  -  Las concentraciones de ácidos grasos libres en plasma

(FFA) son altas en pacientes obesos. Una concentración de FFA alta plasma es un
factor de riesgo para la diabetes tipo 2 (riesgo relativo 2,3) [ 101 ], puede inhibir la
secreción de insulina, y puede inhibir la captación de glucosa estimulada por la
insulina en pacientes con diabetes tipo 2 [ 102 ].

Patrón de distribución de la grasa  - La  obesidad del cuerpo superior o del tipo

masculino tiene una asociación mucho mayor con la resistencia a la insulina y la
tolerancia deteriorada a la glucosa que la obesidad corporal o femenina ( figura
6 ). (Ver "Factores de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre
"Distribución de grasa" y "Obesidad en adultos: consecuencias para la salud", sección
sobre "Diabetes mellitus" ).

Factores liberados del tejido adiposo

Leptina  -  La leptina es producida por los adipocitos y es secretada en proporción a la

masa de los adipocitos. Señala el hipotálamo sobre la cantidad de grasa
almacenada. Estudios en humanos y animales han demostrado que la deficiencia de
leptina y la resistencia a la leptina están asociadas con la obesidad y la resistencia a la
insulina. (Ver "Fisiología de la leptina" .)

Además de sus acciones hipotalámicas, la leptina también tiene acciones biológicas

en los tejidos periféricos, como el páncreas [ 103 , 104 ]. En un estudio preliminar de
un modelo de ratón receptor-knockout (KO) específico para pancreas, la ausencia de
señalización de leptina se asoció con una tolerancia a la glucosa mejorada en ratones
KO en comparación con ratones control cuando los ratones fueron alimentados con
una dieta estándar .]. La administración de una dieta rica en grasas dio como resultado
ganancia de peso y resistencia a la insulina en ratones KO y control. Los ratones de
control desarrollaron hiperplasia de células de islotes para compensar la resistencia a
la insulina. Sin embargo, el deterioro en la respuesta aguda de insulina a la glucosa y
el pobre crecimiento de las células de los islotes se observaron en los ratones
KO. Estos resultados sugieren papeles conflictivos para la leptina, dependiendo de la
dieta y la presencia de resistencia a la insulina. Se necesitan estudios adicionales para
determinar si la leptina es importante para la regulación de la masa / función de
las células beta y si la señalización anormal de los receptores de leptina en las células
de los islotes juega un papel en la patogénesis de la diabetes tipo 2 relacionada con la
obesidad.

Adiponectin  -  Adiponectin, una citoquina derivada de adipocitos, reduce los niveles

de AGL de la sangre y se ha asociado con mejores perfiles lipídicos, mejor control
glucémico, y reducción de la inflamación en pacientes diabéticos [ 105 ]. La
adiponectina también se ha asociado inversamente con el riesgo de diabetes en la
población no diabética [ 106 ].
Una serie de observaciones sugieren que la deficiencia de adiponectina, una hormona
derivada de los adipocitos, juega un papel en el desarrollo de la resistencia a la
insulina y posterior diabetes tipo 2 [ 107 ]:

●Los niveles más bajos de adiponectina están más estrechamente relacionados

con el grado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia que con el grado de
adiposidad y intolerancia a la glucosa [ 108 ].
●En un estudio de sujetos con resistencia a la insulina, la administración de
tiazolidinedionas, que se ha demostrado disminuir el desarrollo de la diabetes,
aumentó las concentraciones séricas de adiponectina sin afectar el peso corporal
[ 109 ].
● Laadiponectina está regulada negativamente en la obesidad [ 110 ]. En ratones
obesos o lipoatroficos, la administración de adiponectina disminuye el grado de
resistencia a la insulina asociado con estas condiciones [ 111 ].
●En los ratones con adiponectina-KO, las concentraciones plasmáticas y
adipocíticas de TNFa aumentaron, resultando en una severa resistencia a la
insulina inducida por la dieta [ 112 ].
●Se han clonado dos receptores de adiponectina: AdipoR1 y AdipoR2, que se
expresan principalmente en el músculo esquelético y el hígado, respectivamente
[ 113 ].

La adiponectina y los receptores de adiponectina, pueden convertirse en un objetivo

importante en el tratamiento de la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra
dietética de cereales y la carga glicémica reducida pueden aumentar la adiponectina
en hombres diabéticos [ 114 ] y mujeres [ 115 ].

Además de su fuerte asociación con el riesgo de diabetes tipo 2, los datos preliminares
sugieren que la adiponectina puede estar moderadamente asociada con morbilidad y
mortalidad cardiovasculares. Las altas concentraciones de adiponectina están
asociadas con un perfil de riesgo cardiovascular favorable [ 116-118 ]. Sin embargo, la
relación es más compleja. Altas concentraciones de adiponectina también se han
asociado con el aumento de todas las causas y la mortalidad cardiovascular
[ 119.120]. La discrepancia puede estar relacionada con la población de pacientes
estudiados (hombres versus mujeres, mayores versus jóvenes, enfermedad
cardiovascular prevalente). Además, la adiponectina puede no afectar directamente al
riesgo cardiovascular, pero puede ser un marcador de otros riesgos. Estudios
adicionales son necesarios para aclarar la relación entre la adiponectina y la
enfermedad cardiovascular.

Tumor necrosis factor alfa  -  Estudios en animales genéticamente obesos sugieren

que el aumento de liberación de TNFa a partir de tejido adiposo puede jugar un papel
importante en el deterioro de la acción de la insulina [ 121-124 ]. Esta sugerencia se
basa en las siguientes observaciones: la administración de anticuerpos anti-TNFa
condujo a una notable mejoría en la utilización de glucosa en ratas obesas [ 121 ], y
los ratones obesos que carecen genéticamente de TNFa tienen una sensibilidad
insulínica más normal [ 122 ]. En otro estudio, la reducción de peso en los animales
obesos se asoció tanto con la mejora de la actividad de insulina y disminución de la
expresión de genes TNFa [ 123 ].

Una proteína de unión a ácidos grasos en los adipocitos, aP2, puede proporcionar el
enlace por el que FFA en la obesidad conduce a una mayor expresión de TNFa en la
obesidad. Mutaciones específicas en el gen de esta proteína se asocian con la
obesidad, pero no la resistencia a la insulina o aumento de TNFa expresión
[ 124 ]. Además, la activación de Toll-like receptor 4 (TLR4) por los ácidos grasos
nutricionales se ha informado de aumentar TNFa e IL-6 [ 125 ]. Por lo tanto, puede
haber más de un mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina.

La aplicabilidad de estos hallazgos a los seres humanos es incierta. Un estudio

preliminar encontró una fuerte correlación entre el grado de obesidad, hiperinsulinemia
y TNFa mRNA en el tejido adiposo. Además, en un estudio de una población nativa
canadiense homogénea, las concentraciones plasmáticas de TNFa se correlacionaron
positivamente con la resistencia a la insulina [ 126 ].

Moléculas de quimioquinas  - Las  quimiocinas (citocinas proinflamatorias

quimiotácticas) son una familia de proteínas de bajo peso molecular que son potentes
quimioatractantes de leucocitos y pueden modular la formación de especies reactivas
de oxígeno y citoquinas. Las quimiocinas específicas para los neutrófilos, llamadas
quimiocinas CXC, se distinguen de otras quimiocinas por un motivo proteico en el que
las dos primeras cisteínas están separadas por un aminoácido. Las quimiocinas CXC
son producidas por muchos tipos celulares diferentes, incluyendo células endoteliales,
plaquetas, neutrófilos, linfocitos T y monocitos. (Ver "Papel de las citoquinas en el
sistema inmunológico" ).

La molécula quimiocina CXCL5 (CXC ligando 5) se expresa en altos niveles en la

fracción de macrófagos de tejido adiposo blanco [ 127 ]. Cuando se une al receptor de
quimioquinas CXCR2, reduce la absorción de glucosa estimulada por insulina en el
músculo, lo que sugiere un papel potencial de CXCL5 en la resistencia a la insulina
mediadora. En apoyo de esta hipótesis están las observaciones de que los niveles
séricos de CXCL5 son más altos en los obesos en comparación con los individuos de
peso normal y en los obesos resistentes a la insulina en comparación con los no
obesos resistentes a la insulina [ 127 ]. Las concentraciones de CXCL5 disminuyen
con la pérdida de peso.

Además, la inhibición de CXCL5 vía la administración de un anticuerpo neutralizante o

un antagonista selectivo de CXCR2 en dos modelos de resistencia a la insulina en
ratones resultó en una mejora en la sensibilidad a la insulina [ 127 ]. Por lo tanto,
CXCL5 puede ser otro vínculo entre la obesidad, la inflamación y la resistencia a la
insulina.

El inhibidor del activador del plasminógeno  -  PAI-1, un inhibidor de la fibrinólisis,

es otra proteína relacionada con los adipocitos. También se secreta de células
endoteliales, células mononucleares, hepatocitos y fibroblastos y se ha asociado con
un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Un estudio prospectivo de cinco años
de 2356 adultos de 70 a 79 años identificó 143 nuevos casos de diabetes [ 128 ]. Los
niveles elevados de PAI-1 fueron un predictor independiente del inicio de la diabetes
(odds ratio [OR] 1,35; IC del 95%: 1,01-1,81) después de controlar los componentes
del síndrome metabólico (IMC), grasa visceral, lípidos, hipertensión y glucosa en
plasma en ayunas [FPG]); otras adipocitoquinas, incluyendo adiponectina, TNFa y
leptina, no predecían de forma independiente la diabetes.

Resistin  -  En obesidad inducida por dieta o genética en ratones, los adipocitos

secretan una molécula de señalización llamada resistina. La administración de
resistina disminuye mientras que la neutralización de resistina aumenta la captación de
glucosa mediada por insulina por los adipocitos [ 129 ]. La administración hipotalámica
de resistina también mejora la producción de glucosa, independiente de los cambios
en las hormonas glucorreguladoras [ 130 ]. Por lo tanto, la resistina puede ser una
hormona que vincula la obesidad con la diabetes.

Proteína de unión a retinol-4  -  proteína 4 (RBP4) fijadora de retinol, otra proteína

liberada por los adipocitos, se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina en
pacientes con obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, o diabetes tipo 2, así como
en sujetos no obesos con [ 131 ] o sin [ 132 ] una fuerte historia familiar de diabetes
tipo 2. El entrenamiento redujo los niveles de RBP4 en pacientes cuya resistencia a la
insulina mejoró con el ejercicio. En un modelo de ratón, los ratones carentes de
adipocito glucosa transportista 4 (GLUT4) había aumentado los niveles de RBP4, y
RBP4 se demostró que causa resistencia a la insulina en el músculo del ratón y el
hígado [ 133 ]. Una relación inversa entre GLUT4 en adipocitos y suero RBP4 se
demostró en el estudio en humanos, así [ 131]. No se ha determinado si RBP4 en
humanos causa, o está correlacionado con, la resistencia a la insulina.

Otros factores

La interleucina-1 beta  -  Otra citoquina, la interleuquina-1 beta, un inhibidor

reconocido de la secreción de insulina inducida por glucosa, se ha informado que
someterse a aumento de la síntesis por el islote (presumiblemente la propia célula
beta) bajo condiciones de concentraciones de glucosa altos [ 134 ]. Esto plantea la
posibilidad de una espiral descendente negativa: la exposición crónica a la
hiperglucemia conduce a altas concentraciones de interleucina-1 beta dentro del islote,
lo que a su vez empeora la función de las células beta. Los antagonistas del receptor
de la interleuquina-1, que disminuyen la actividad de la interleucina-1 beta, pueden
mejorar la función de las células beta y el control glucémico. (Ver "Manejo de la
hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2" ).

Desacoplamiento de la proteína 2  -  Desacoplamiento de la proteína 2 (UCP2) es un

inhibidor de la secreción de insulina [ 135 ]. Losratones ob / ob son extremadamente
obesos, resistentes a la insulina y diabéticos, con niveles aumentados de UCP2 en las
células de los islotes pancreáticos. Cuando los ratones UCP2-KO fueron cruzados
con ratones ob / ob ratones para producir ob ob / ratones, la resistencia de la obesidad
y la insulina no cambió, pero el grado de hiperglucemia disminuyó como resultado del
aumento de la secreción de insulina [ 136 ].
Los estudios en animales sugieren una posible asociación genética adicional entre la
obesidad y la diabetes. La leptina, una hormona liberada de los adipocitos, modula el
peso corporal mediante la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto
energético. (Ver "Contribución genética y fisiopatología de la obesidad" ).

Obestatina  - La  obestatina, una hormona aislada del estómago de la rata, está

codificada por el gen de la ghrelina y se opone a los efectos de la grelina sobre la
ingesta de alimentos (véase "Ghrelin" ). El tratamiento de ratas con obestatina suprime
la ingesta de alimentos, inhibe la contracción yeyunal y disminuye el aumento de peso
[ 137 ]. Las concentraciones circulantes de obestatina disminuyen en los individuos
con diabetes y tolerancia a la glucosa en comparación con la tolerancia normal a la
glucosa [ 138 ]. Además, la expresión del receptor de obestatina en el tejido adiposo
es downregulated en obesidad asociada a la diabetes tipo 2, pero no en
normoglycemic sujetos obesos, lo que sugiere que obestatin puede desempeñar un
papel en la regulación de la glucosa y el desarrollo de diabetes tipo 2 independiente de
la obesidad [139 ].

PAPEL DEL DESARROLLO INTRAUTERINO

Bajo peso al nacer  -  La presencia de resistencia a la insulina en la obesidad y la

diabetes tipo 2 condujo a la teoría del genotipo "ahorrador" en el cual la resistencia a la
insulina podría mejorar la supervivencia durante estados de privación calórica pero
conduciría a diabetes en estados de exceso calórico o incluso de adecuación . Sin
embargo, otras observaciones han sugerido una hipótesis diferente: el genotipo
ahorrador podría ser inducido por la desnutrición durante la vida fetal y temprana. En
particular, la restricción del crecimiento intrauterino que conduce al bajo peso al nacer
puede estar asociada con un mayor riesgo en la edad adulta de resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensión [ 140-
147 ]. (Ver "Posible papel del bajo peso al nacer en la patogénesis de la hipertensión
primaria (esencial)".)

La relación inversa entre el peso al nacer y la diabetes mellitus se ilustró en un análisis

del Nurses 'Health Study de más de 69.000 mujeres [ 148 ]. El riesgo relativo de
diabetes tipo 2 en comparación con un grupo de referencia por categorías
ascendentes de peso al nacer disminuyó progresivamente de 1,8 para un peso al
nacer inferior a 2,3 kg a 0,8 para un peso al nacer mayor de 4,5 kg. El ajuste para la
etnicidad, el estatus socioeconómico de la niñez y los factores de estilo de vida adulto
no alteraron sustancialmente esta asociación. Un metaanálisis de 30 estudios, incluido
el Nurses 'Health Study, confirmó la asociación inversa entre el peso al nacer y la
diabetes tipo 2 (odds ratio ajustada [OR] de la diabetes 0,80, IC del 95% 0,72-0,89 por
cada 1 kg de aumento en peso al nacer) [ 149 ].

Por lo tanto, la delgadez en el nacimiento y en la vida adulta tienen efectos opuestos

sobre la resistencia a la insulina, de manera que los sujetos que estaban bajo peso al
nacer , pero que se convierten en sobrepeso en la mediana edad tienen la más severa
resistencia a la insulina y el mayor riesgo para la diabetes tipo 2 ( figura 7 )
[ 140 ]. Incluso entre los lactantes con un peso normal al nacer (≥3,5 kg), los que
tuvieron un crecimiento lento de la talla en los primeros tres meses después del
nacimiento tenían más probabilidades de desarrollar diabetes más adelante en la vida,
lo que sugiere que el período crítico para el desarrollo de células beta pancreáticas se
extiende más allá del período intrauterino [ 145 ].

Alto peso al nacer  -  Mayor peso al nacer (> 4,0 kg) también puede estar asociado
con un mayor riesgo de diabetes [ 150 ]. Un metanálisis de 14 estudios (con 132.180
individuos) de peso al nacer y posterior riesgo de diabetes tipo 2 demostró una
relación en forma de U entre el peso al nacer y el riesgo de diabetes [ 151 ]. El alto
peso al nacer se asoció con un mayor riesgo de diabetes en la vida adulta en la misma
medida que el bajo peso al nacer (RL 1,36 frente a 1,47).

La asociación entre el alto peso al nacer y el riesgo de diabetes tipo 2 puede estar
relacionada con la hiperglucemia materna durante el embarazo. La exposición prenatal
a la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de diabetes tipo 2, independientemente
de la predisposición genética. Esto se demostró en un estudio de 31 adultos no
diabéticos, 15 de los cuales fueron expuestos a un ambiente diabético en el útero
(madres con diabetes tipo 1) y 15 que no habían estado expuestos pero cuyos padres
tenían diabetes tipo 1 (controles). Los sujetos expuestos presentaron un mayor riesgo
de alteración de la tolerancia a la glucosa (5 de 15 frente a 0 de 16) y una respuesta
defectuosa de secreción de insulina en comparación con los sujetos control
[ 152 ]. (Ver "Infante de una madre diabética" .)

Prematuridad  -  Los niños nacidos prematuramente, ya sean apropiados o pequeños

para la edad gestacional, también pueden estar en mayor riesgo de diabetes tipo 2 y
otras enfermedades de la edad adulta asociadas con la resistencia a la insulina. Esto
se ilustró en un estudio de 50 niños sanos de 4 a 10 años que habían nacido
prematuramente (<32 semanas de gestación, 38 con un peso al nacer adecuado para
la edad gestacional y 12 que eran pequeños para la edad gestacional) y 22 sujetos
control (≥37 semanas de gestación con un peso al nacer normal) [ 153]. Se observó
una reducción similar en la sensibilidad a la insulina (medida por valores pareados de
insulina y glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa) en ambos
grupos de niños nacidos prematuramente (normales o pequeños para la edad
gestacional) en comparación con el grupo control. La alteración de la dinámica de la
insulina parece estar presente al nacer. Sin embargo, las mediciones en neonatos /
lactantes son limitadas. En una cohorte prospectiva de 1358 niños (418 nacidos
prematuros), hubo una asociación inversa entre la edad gestacional
(independientemente del peso al nacer para la edad gestacional) y niveles elevados de
insulina plasmática al nacer [ 154].]. Los niveles plasmáticos de insulina en la primera
infancia también se asociaron inversamente con la edad gestacional, pero la
asociación se atenuó después del ajuste para el aumento rápido de peso en el primer
año de vida. En otro estudio, la reducción de la sensibilidad a la insulina asociada con
el parto prematuro persistió hasta la edad adulta [ 155 ]. Las implicaciones para el
desarrollo futuro de la diabetes tipo 2 requieren más estudio.

HIPERGLICEMIA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS  -  Un gran número de fármacos

pueden perjudicar la tolerancia a la glucosa; actúan disminuyendo la secreción de
insulina, aumentando la producción de glucosa hepática, o causando resistencia a la
acción de la insulina ( tabla 2 ). Se incluyen en esta lista los glucocorticoides,
anticonceptivos orales, varias clases de fármacos antihipertensivos como los
betabloqueantes, los diuréticos tiazídicos, el ácido nicotínico, las estatinas, los
inhibidores de la proteasa utilizados para el tratamiento de la infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
agonistas utilizados para el tratamiento del cáncer de
próstata, tacrolimus , sirolimus y ciclosporina utilizados principalmente para prevenir el
rechazo del trasplante, y algunos de los antipsicóticos atípicos [156 ]. (Ver "Principales
efectos secundarios de los glucocorticoides sistémicos" y "Riesgos y efectos
secundarios asociados con los anticonceptivos estrógeno-progestina" y "Colesterol de
baja densidad de colesterol de las lipoproteínas con medicamentos distintos de las
estatinas y los inhibidores de PCSK9" y "Statins: Acciones, efectos secundarios y
administración ", sección en 'Diabetes mellitus' y 'síndromes lipodystrophic', sección en
'la lipodistrofia asociado con la terapia de VIH' y 'efectos secundarios de la terapia de
privación de andrógenos' y 'Farmacología de ciclosporina y tacrolimus', sección sobre
'anormalidades metabólicas' y"Principales efectos secundarios de los glucocorticoides
inhalados", sección sobre "Otras preocupaciones potenciales" .)

Diuréticos tiazídicos  - El  tratamiento con diuréticos tiazídicos se asocia con un

aumento de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y el riesgo de desarrollar diabetes
tipo 2 [ 157,158 ]. Sin embargo, un aumento sustancial de la FPG es inusual, incluso
en pacientes con diabetes tipo 2, con el régimen actualmente recomendado de terapia
con tiazidas en dosis bajas (por ejemplo, 12,5 a un máximo de 25 mg
de hidroclorotiazida ) ( figura 8 ) [ 159-161 ]. La hipopotasemia concurrente parece
desempeñar un papel importante, como lo demuestra un pequeño estudio que muestra
que no hay cambios en la tolerancia a la glucosa si las pérdidas urinarias se sustituyen
por suplementos de potasio [ 162].]. Los análisis posteriores de ensayos más grandes
confirmaron la asociación entre la hipopotasemia y una mayor probabilidad de
desarrollar diabetes tipo 2 [ 163,164 ]. Por ejemplo, en el ensayo del Programa de
Hipertensión Sistólica en Ancianos, el riesgo de diabetes con el uso de una tiazida
( clortalidona ) se atenuó significativamente cuando se ajustó a los cambios en el
potasio sérico [ 163 ]. Cada reducción de 0,5 mEq / L en potasio sérico se asoció con
un riesgo 45 por ciento mayor de nueva diabetes. El mecanismo putativo para esta
asociación es un fallo de los canales de potasio para cerrar en respuesta a las
crecientes concentraciones de glucosa en plasma, con una disminución resultante en
la secreción de insulina. (Ver "Tratamiento de la hipertensión en pacientes con
diabetes mellitus".)

Antipsicóticos  -  En pacientes con diabetes preexistente, el inicio de agentes

antipsicóticos atípicos o típicos se ha asociado con el empeoramiento de la
hiperglucemia [ 165 ]. Además, algunos de los agentes antipsicóticos atípicos, en
particular, clozapina y olanzapina , se han asociado con aumento de peso, obesidad,
hipertrigliceridemia y desarrollo de diabetes mellitus [ 166-168 ]. No se han definido los
mecanismos por los que causan el síndrome metabólico. Un panel de consenso de la
American Diabetes Association (ADA) concluyó que los datos
sobre risperidona y quetiapinamuestran un mayor riesgo de aumento de peso, pero los
datos contradictorios sobre la diabetes y el riesgo de dislipidemia [ 169 ]. El panel
también concluyó que los pacientes que toman ziprasidona y aripiprazol no tienen
mayor riesgo de desarrollar diabetes o dislipidemia.

INFORMACIÓN PARA PACIENTES  -  UpToDate ofrece dos tipos de materiales de

educación para el paciente, "Los fundamentos" y "Más allá de lo básico". Las piezas
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tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a
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variedad de temas mediante la búsqueda de "información del paciente" y las palabras
clave de interés).

●Temas básicos (ver "Educación del paciente: diabetes tipo 2 (Fundamentos)" )

●Más allá de los temas básicos (ver "Educación del paciente: Diabetes mellitus
tipo 2: Visión general (más allá de lo básico)" )

RESUMEN

●La diabetes mellitus tipo 2 es causada por una combinación de diversos grados
de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina. Su ocurrencia más
probable representa una interacción compleja entre muchos genes y factores
ambientales, que son diferentes entre diferentes poblaciones e
individuos. (Ver "Fisiopatología" arriba).
●La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en genes que
codifican proteínas que podrían estar implicadas en el desarrollo pancreático,
síntesis de insulina, secreción o acción. (Ver "susceptibilidad genética" arriba).
●Los factores de riesgo ambiental más llamativos en la mayoría de los pacientes
que desarrollan diabetes tipo 2 son aumento de peso y disminución de la
actividad física, cada uno de los cuales aumenta el riesgo de diabetes. (Ver "El
papel de la dieta, obesidad e inflamación" arriba).
●El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco
conocido. La inflamación puede ser el mediador común que vincula la obesidad
con la patogénesis de la diabetes. (Ver "El papel de la dieta, obesidad e
inflamación" arriba).
●Un gran número de fármacos pueden perjudicar la tolerancia a la
glucosa. Actúan disminuyendo la secreción de insulina, aumentando la
producción de glucosa hepática o causando resistencia a la acción de la insulina
( tabla 2 ). (Ver "Hiperglicemia inducida por fármacos" más arriba).
RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son una clase de fármacos

orales contra la diabetes que inhiben la enzima DPP-4. DPP-4 es una enzima
ubicua expresada en la superficie de la mayoría de los tipos celulares que
desactiva una variedad de otros péptidos bioactivos, incluyendo el polipéptido
insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido-1 similar al glucagón
(GLP-1). Los inhibidores de DPP-4 podrían afectar potencialmente la regulación
de la glucosa a través de múltiples efectos ( tabla 1 ). (Ver "Mecanismo de
acción" anterior y "Agonistas del receptor de péptido-1 de tipo glucagon para el
tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2", sección sobre "Péptido-1 de tipo
glucagon" ).
●El papel exacto de los inhibidores de DPP-4 entre la miríada de otros agentes
para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no está claro. Hay pocos estudios a largo
plazo de los inhibidores de la DPP-4 para evaluar la eficacia de disminución de la
glucemia, los resultados de salud clínicamente importantes (eventos
cardiovasculares, mortalidad) o la seguridad. Muchas preguntas siguen sin
respuesta en relación con el uso clínico en la diabetes tipo 2, incluidos los
beneficios y riesgos a largo plazo y su papel en combinación con otros
medicamentos para la diabetes. Por lo tanto, no se consideran como tratamiento
inicial para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo
2. (Ver "Candidatos"arriba y "Tratamiento inicial de glucosa en sangre en adultos
con diabetes mellitus tipo 2", sección "Tratamiento farmacológico inicial" ).
●Los inhibidores de DPP-4 pueden ser considerados como monoterapia en
pacientes con diabetes tipo 2 que son intolerantes o tienen contraindicaciones
a metformina , sulfonilureas o tiazolidinedionas. Como ejemplo,
la linagliptina podría ser una buena opción como terapia inicial en un paciente con
enfermedad renal crónica o que tenga un riesgo particularmente alto de
hipoglucemia. Sin embargo, son más caros y menos potentes en la reducción de
la glucemia que los glinuros, como la repaglinida , que también puede utilizarse
de forma segura en pacientes con enfermedad renal
crónica. (Ver "Candidatos" y "Sulfonilureas y meglitinidas en el tratamiento de la
diabetes mellitus", sección sobre "Meglitinidas" ).
●Los inhibidores de DPP-4 pueden considerarse como fármacos
complementarios para pacientes que no están adecuadamente controlados
con metformina , una tiazolidinediona o una sulfonilurea. Sin embargo, su
modesta eficacia de disminución de la glucemia y el gasto de temperar nuestro
entusiasmo por estas drogas. (Ver "Candidatos" arriba y "Manejo de la
hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Opciones
de tratamiento" ).
●Los inhibidores de la DPP-4 parecen tener una eficacia glucémica
similar. Resultan en una modesta mejora de la hemoglobina glicosilada
(A1C). Entre los inhibidores de DPP-4, la preferencia del paciente y la cobertura
del pagador son consideraciones para seleccionar un agente específico. Para los
pacientes con enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular estimada
[eGFR] <30 ml / min) en los que se ha decidido utilizar un inhibidor de DPP-4, se
 sugiere linagliptina ( Grado 2B ). (Ver "Elección de inhibidores de DPP-4" arriba
y "Uso en enfermedad renal crónica" arriba).
●Las investigacionespreliminares de que los inhibidores de la DPP-4 tienen un
efecto beneficioso sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) no han
sido corroboradas por los estudios hasta la fecha. Aunque no parece haber un
mayor riesgo de resultados adversos de enfermedad coronaria con el uso a corto
plazo de los inhibidores de la DPP-4 utilizados en combinación con otro agente
oral, puede haber un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca con inhibidores
específicos de la DPP-4. (Ver "Efectos cardiovasculares" arriba).
●En general, los inhibidores de DPP-4 son bien tolerados. El uso de inhibidores
de DPP-4 se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de infecciones del
tracto respiratorio superior. No hay datos suficientes para saber si los inhibidores
de DPP-4 causan pancreatitis aguda. (Ver "Efectos adversos" arriba).

Diabetes . 2009 Abr; 58 (4): 773 - 795.

doi:  10.2337 / db09-9028

Del Triunvirato al Ominoso Octeto: Un Nuevo Paradigma para

el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2
Ralph A. DeFronzo

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La resistencia a la insulina en el músculo y el hígado y la falla de las células β

representan los principales defectos fisiopatológicos en la diabetes tipo 2. Ahora se
reconoce que el fallo de las células β ocurre mucho antes y es más grave de lo que se
pensaba anteriormente. Los sujetos en el tercil superior de tolerancia a la glucosa
alterada (IGT) son máximamente / casi-máxima resistencia a la insulina y han perdido
más del 80% de su función de las células β. Además del músculo, el hígado y las células
β (triumvirato), la célula grasa (lipólisis acelerada), el tracto gastrointestinal (deficiencia
de incretin / resistencia), la α-célula (hiperglucagonemia), el riñón (reabsorción
aumentada de glucosa) y el cerebro resistencia a la insulina) desempeñan todos un papel
importante en el desarrollo de intolerancia a la glucosa en individuos diabéticos de tipo
2. Colectivamente, estos ocho jugadores comprenden el ominoso octeto y dicta que: 1)
se requerirán múltiples fármacos usados en combinación para corregir los múltiples
defectos fisiopatológicos, 2 ) el tratamiento debe basarse en la reversión de anomalías
patógenas conocidas y no simplemente en reducir el A1C, y 3) debe iniciarse
tempranamente para prevenir / retardar el fallo progresivo de las células β que ya está
bien establecido en sujetos con IGT. Se recomienda un cambio de paradigma de
tratamiento en el que se inicia la terapia combinada con dieta / ejercicio, metformina
(que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos), una
tiazolidinediona (TZD) (que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de
las células β y ejerce efectos antiaterogénicos ), y exenatide (que conserva la función de
las células β y promueve la pérdida de peso). Las sulfonilureas no se recomiendan
porque, después de una mejora inicial en el control glucémico, se asocian con un
aumento progresivo de la A1C y una pérdida progresiva de la función de las células β.
Ir:

HISTORIA NATURAL DEL DIABETES DEL TIPO 2

La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien descrita en múltiples poblaciones
( 1–16) (rev. in (17,18). Individuals destined to develop type 2 diabetes inherit a set of
genes from their parents that make their tissues resistant to insulin (1,16,19–24). In
liver, the insulin resistance is manifested by an overproduction of glucose during the
basal state despite the presence of fasting hyperinsulinemia (25) and an impaired
suppression of hepatic glucose production (HGP) in response to insulin (26), as occurs
following a meal (27). In muscle (19,26,28,29), the insulin resistance is manifest by
impaired glucose uptake following ingestion of a carbohydrate meal and results in
postprandial hyperglycemia (27). Although the origins of the insulin resistance can be
traced to their genetic background (17,20), the epidemic of diabetes that has enveloped
westernized countries is related to the epidemic of obesity and physical inactivity (30).
Both obesity (31) and decreased physical activity (32) are insulin-resistant states and,
when added to the genetic burden of the insulin resistance, place a major stress on the
pancreatic β-cells to augment their secretion of insulin to offset the defect in insulin
action (1,17). As long as the β-cells are able to augment their secretion of insulin
sufficiently to offset the insulin resistance, glucose tolerance remains normal (33). Sin
embargo, con el tiempo las células β comienzan a fallar y inicialmente los niveles de
glucosa en plasma postprandial y posteriormente la concentración de glucosa en plasma
en ayunas comienzan a aumentar, lo que conduce al inicio de la diabetes abierta
( 1- 4 , 12 , 17 , 18 , 34 ). Colectivamente, la resistencia a la insulina en el músculo y el
hígado y la falla de las células β se ha denominado triunvirato ( 1 ) ( figura 1 ). La
hiperglucemia resultante y el mal control metabólico pueden provocar una disminución
adicional de la sensibilidad a la insulina, pero es el fallo progresivo de las células β que
determina la tasa de progresión de la enfermedad.

HIGO. 1.
Patogenia de la diabetes tipo 2: el triunvirato. La resistencia a la insulina en el músculo
y el hígado y la secreción de insulina deteriorada representan los defectos del núcleo en
la diabetes tipo 2 ( 1 ). Ver texto para una explicación más detallada.
La historia natural de la diabetes tipo 2 descrita anteriormente ( 1 ) está representada por
un estudio prospectivo realizado por Felber y colegas en Lausanne, Suiza ( 35 ) ( Figura
2). Aunque el estudio era originalmente de naturaleza transversal, los sujetos fueron
seguidos durante 6 años y mostraron progresar de una categoría de intolerancia a la
glucosa a la siguiente. Todos los sujetos tenían una pinza de insulina euglicémica para
medir la sensibilidad de los tejidos a la insulina y una prueba oral de tolerancia a la
glucosa (OGTT) para proporcionar una medida global de la homeostasis de la glucosa y
la función de las células β. En los sujetos magros con tolerancia normal a la glucosa
(NGT), las concentraciones medias de glucosa en plasma y de insulina durante la OGTT
fueron de 115 mg / dl y 62 μU / ml, mientras que la tasa media de eliminación de
glucosa estimulada por insulina (medida con 40 mU / m 2 por min abrazadera insulina
euglycemic) era 265 mg / m 2por min. La obesidad se asoció con una disminución del
29% en la sensibilidad a la insulina, pero la tolerancia a la glucosa se mantuvo
perfectamente normal debido al aumento compensatorio de la secreción de
insulina. Con el tiempo, los individuos NGT obesos progresaron a IGT en asociación
con una reducción adicional del 28% en la sensibilidad a la insulina (disminución total
= 57% de NGT a IGT). Sin embargo, el aumento en la concentración de glucosa
plasmática fue bastante modesto debido a un aumento compensatorio adicional en la
secreción de insulina. Sin embargo, las personas con IGT se encuentran en una posición
muy precaria. Están al máximo o cerca de la máxima resistencia a la insulina, y sus
células β están funcionando a menos de la capacidad máxima. Con el tiempo las células
β no pueden continuar produciendo estas cantidades muy grandes de insulina y el
individuo IGT obeso progresa a la diabetes manifiesta.Fig. 2 ). Este aumento
característico de la respuesta insulínica a la resistencia a la insulina y la hiperglucemia,
seguido de una disminución posterior, se ha denominado curva de Starling del páncreas
( 1 ). Esta historia natural de la diabetes tipo 2 se ha demostrado en muchos estudios
prospectivos llevados a cabo en muchas poblaciones étnicas diversas
( 1- 18 , 36 , 37 ). Aunque las contribuciones relativas de la resistencia a la insulina y la
falla de las células β al desarrollo de diabetes tipo 2 pueden diferir en diferentes grupos
étnicos ( 38 ), el inicio y el ritmo de la falla de las células β determinan la tasa de
progresión de la hiperglucemia.

HIGO. 2.
Historia natural de la diabetes tipo 2. La respuesta plasmática a la insulina (○)
representa la curva clásica de Starling del páncreas ( 1 ). Ver texto para una explicación
más detallada. ●, captación de glucosa mediada por insulina ( panel superior ).
Ir:

FUNCIÓN CELULAR β
Aunque la respuesta plasmática de la insulina al desarrollo de la resistencia a la insulina
típicamente se incrementa durante la historia natural de la diabetes tipo 2 ( Figura 2 ),
esto no significa que la célula β esté funcionando normalmente. Por el contrario,
estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que el inicio de la falla de las
células β se produce mucho antes y es más grave de lo que se había apreciado
previamente. En el estudio de San Antonio Metabolism (SAM) y el Veterans
Administration Genetic Epidemiology Study (VAGES), se examinó un gran número de
sujetos con NGT ( n = 318), IGT ( n = 259) y diabetes tipo 2 ( n = 201) )
( 39- 42 ). Todos los sujetos tenían un OGTT con glucosa en plasma y las
concentraciones de insulina se midieron cada 15 min para evaluar la tolerancia a la
glucosa global y la función de las células β y una pinza de insulina euglicémica para
medir la sensibilidad a la insulina. Ahora se reconoce que la simple medición de la
respuesta plasmática de la insulina a una prueba de glucosa no proporciona un índice
válido de la función de las células β ( 43 ). La célula β responde a un incremento en la
glucosa (ΔG) con un incremento en la insulina (ΔI) ( 43 ). Por lo tanto, una mejor
medida de la función de las células β es ΔI / ΔG. Sin embargo, la célula β también es
muy consciente de la sensibilidad del cuerpo a la insulina y ajusta su secreción de
insulina para mantener la normoglucemia ( 33 , 43- 45 ). Por lo tanto, el patrón oro para
medir la función de las células β es la secreción de insulina / resistencia a la insulina (ΔI
/ ΔG ÷ IR), o la llamada disposición, el índice. Tenga en cuenta que la resistencia a la
insulina es la inversa de la sensibilidad a la insulina. Fig. A1 suplementario (disponible
en un apéndice en línea en http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/db09-
9028/DC1) muestra el área de glucosa bajo la curva (AUC) y el AUC de insulina en
NGT, IGT y sujetos diabéticos de tipo 2 que participaron en VAGES y SAM. En el
panel derecho, la curva típica invertida en forma de U o Starling del páncreas para la
respuesta plasmática a la insulina es evidente. Aunque los sujetos con IGT tienen un
aumento en la concentración plasmática absoluta de insulina, esto no debe interpretarse
como significando que las células β de estos individuos están funcionando
normalmente.
La Figura 3 representa el índice de secreción de insulina / resistencia a la insulina (ΔI /
ΔG ÷ IR) en sujetos diabéticos NGT, IGT y tipo 2 en función de la concentración de
glucosa en plasma de 2 h durante la OGTT. Si se considera que una glucosa plasmática
de 2 h <140 mg / dl representa la tolerancia "normal" a la glucosa, los sujetos del tercil
superior (2-h PG = 120-139 mg / dl) han perdido dos tercios de sus células β (véase la
flecha de lafigura 3 ). Más inquietantemente, los sujetos en el tercil superior de IGT (2-h
PG = 180-199 mg / dl) han perdido 80-85% de su función de células β (véase la segunda
flecha en laFig. 3 ). Aunque no se comenta, se pueden llegar a conclusiones similares a
partir de datos de publicaciones anteriores ( 2 , 3 , 7 , 15). Las implicaciones
terapéuticas de estos hallazgos son fácilmente evidentes. En el momento en que se
realiza el diagnóstico de diabetes, el paciente ha perdido más del 80% de su función de
células β y es esencial que el médico intervenga agresivamente con terapias conocidas
para corregir los trastornos fisiopatológicos conocidos en la función de las células β.

HIGO. 3.
Índice de resistencia a la insulina / resistencia a la insulina (ΔI / ΔG ÷ IR) en individuos
con NGT, IGT y diabetes tipo 2 (T2DM) en función de la concentración de glucosa en
plasma (PG) de 2 h en sujetos magros y obesos 39- 42 ...
En los fenómenos biomédicos, la mayoría de las reacciones tienen lugar como una
función de registro. La Figura 4 representa el registro natural de la concentración de
glucosa en plasma de 2 h durante la OGTT en función del registro natural del índice de
secreción de insulina / resistencia a la insulina (función de la célula β). Estas dos
variables están fuertemente y linealmente relacionadas con un valor de r de 0,91
( P<0,00001). No hay puntos de corte que distinguen la NGT de la IGT de la diabetes
tipo 2. Más bien, la intolerancia a la glucosa es un continuo, y los sujetos simplemente
se mueven hacia arriba y hacia abajo de esta curva en función del índice de secreción de
insulina / resistencia a la insulina. Por lo tanto, los criterios diagnósticos actuales ( 46)
para la IGT y la diabetes tipo 2 son bastante arbitrarias y, al igual que el colesterol
plasmático, la tolerancia a la glucosa debe considerarse como un continuo de
riesgo. Cuanto mayor sea la concentración de glucosa plasmática de 2 h, incluso dentro
del intervalo de IGT, mayor es el riesgo de complicaciones microvasculares (ver
discusión subsiguiente).
HIGO. 4.
Registro natural de la concentración de glucosa plasmática (PG) de 2 h frente al registro
natural del índice de secreción de insulina / resistencia a la insulina (medida de la
función de las células β) ( 39- 42 ). DM2, diabetes tipo 2.
Aún más siniestra son las observaciones de Butler et al. ( 47 ). En un análisis post
mortem, estos investigadores cuantificaron el volumen relativo de células β y lo
relacionaron con la concentración de glucosa en plasma en ayunas. A medida que los
individuos progresaron de la NGT a la glucosa en ayunas alterada (IFG), hubo una
disminución del 50% en el volumen de las células β, lo que sugiere una pérdida
significativa de la masa de las células β mucho antes de la aparición de la diabetes tipo
2. Con la progresión a la diabetes manifiesta, hubo una pérdida adicional y significativa
del volumen de las células β. Aunque el volumen de las células β no debe considerarse
como sinónimo de masa de células β, estos resultados sugieren que una pérdida
significativa de la masa de las células β ocurre mucho antes de la aparición de la
diabetes tipo 2, según los criterios diagnósticos actuales ( 46 ).
En resumen, nuestros hallazgos ( 40- 42 ) demuestran que, en la etapa de IGT, los
individuos han perdido más del 80% de su función de las células β, mientras que los
resultados de Butler et al. ( 47 ) sugieren que los sujetos con "pre-diabetes" han perdido
aproximadamente la mitad de su volumen de células β.
Ir:

"PRE-DIABETES"
Los resultados recientemente publicados del Programa de Prevención de la Diabetes
(DPP, por sus siglas en inglés) 48 han planteado una mayor preocupación por las
implicaciones clínicas del término "pre-diabetes". En el DPP, las personas que
ingresaron con un diagnóstico de IGT y tenían IGT 3 años más tarde tuvo una
incidencia del 7,9% de retinopatía diabética de fondo en el momento del final del
estudio. Las personas que ingresaron a la DPP con IGT pero que progresaron a la
diabetes después de 3 años tuvieron una incidencia del 12,6% de retinopatía diabética al
final del estudio. Por otra parte, estos individuos IGT desarrollado retinopatía diabética
con una A1C de 5,9 y 6,1%, respectivamente, los valores mucho menos que la actual
Asociación Americana de Diabetes (ADA) meta de tratamiento del 7% ( 49). La
neuropatía periférica también es un hallazgo común en la IGT, que ocurre en un 5-10%
de individuos ( 50 , 51 ).
En resumen, los individuos con IGT son máximos o casi máximos resistentes a la
insulina, han perdido el 80% de su función de células β, y tienen una incidencia
aproximada del 10% de retinopatía diabética. Por ambos aspectos fisiopatológicos y
clínicos, estos individuos pre-diabéticos con IGT se debe considerar que tienen diabetes
tipo 2.
Las implicaciones clínicas de estos hallazgos para el tratamiento de la diabetes tipo 2
son que el médico debe intervenir temprano, en la etapa de IGT o IFG, con
intervenciones dirigidas a mecanismos patogénicos conocidos por promover la falla de
las células β.
 Ir:

PATOGÉNESIS DE FALLO DE CÉLULA β (complementario Fig.

A2)

Años.
La edad avanzada juega un papel importante en el progresivo fallo de las células β que
caracteriza la diabetes tipo 2. Numerosos estudios ( 52- 54 ) han demostrado una
disminución progresiva relacionada con la edad en la función de las células β. Esto es
consistente con la observación bien establecida que la incidencia de la diabetes aumenta
progresivamente con el avance de la edad.

Genes
El fallo de células β también se agrupa en las familias y los estudios en parientes de
primer grado de padres diabéticos tipo 2 y en gemelos han proporcionado una fuerte
evidencia de la base genética de la disfunción de las células β ( 55- 58 ). Insuficiencia
de la secreción de insulina ha demostrado ser un rasgo heredado en las familias
finlandesas con diabetes tipo 2 con evidencia de un locus de susceptibilidad en el
cromosoma 12 ( 59 ). Más recientemente, se han descrito varios genes asociados con la
disfunción de células β en individuos diabéticos de tipo 2 ( 20 , 60- 62 ). De estos genes,
el factor de transcripción TCF7L2 se establece mejor ( 60 , 61 ). Estudios de Groop et
al. ( 63 ) han demostrado que el alelo T del polimorfismo de un solo nucleótido
rs7903146 del gen TCF7L2 está asociado con una secreción de insulina alterada in vivo
y una respuesta reducida al péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Los genotipos CT y
TT predicen la diabetes tipo 2 en múltiples grupos étnicos ( 64 ). Tanto en los estudios
de Malmo como en los de Botnia, la presencia del genotipo CT o TT se asoció con una
reducción significativa en el tiempo de supervivencia sin diabetes, con odds ratios de
1,58 y 1,61, respectivamente ( 63). TCF7L2 codifica para un factor de transcripción
involucrado en la señalización Wnt, que desempeña un papel central en la regulación de
la proliferación de las células β y la secreción de insulina ( 65 ).
Desafortunadamente, actualmente no hay intervenciones terapéuticas conocidas que
puedan revertir la declinación relacionada con la edad o factores genéticos relacionados
responsables de la secreción de insulina deteriorada. Sin embargo, hay una serie de
causas de fallo de las células β que pueden ser revertidas o mejoradas.

Resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina, al colocar un aumento de la demanda de la célula β a la
insulina hipersecreta, también juega un papel importante en el fallo progresivo de las
células β de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, las intervenciones dirigidas a aumentar la
sensibilidad a la insulina son de suma importancia. El (los) mecanismo (s) preciso (s) a
través de los cuales la resistencia a la insulina conduce al fallo de las células β
permanece (n) desconocido (s). Se afirma comúnmente que la célula β, al ser forzada a
hipersecretar continuamente la insulina, eventualmente se desgasta. Aunque simplista
por naturaleza, esta explicación carece de una causa mecanicista. Una hipótesis
alternativa, para la cual existe una evidencia considerable, es que la causa de la
resistencia a la insulina es también directamente responsable del fallo de las células
β. Así, de la misma manera que el exceso de deposición de grasa (LC-graso acil CoAs,
diacilglicerol, y ceramida) en el hígado y el músculo ha demostrado causar resistencia a
la insulina en estos órganos, es decir, la lipotoxicidad, la deposición de grasa en la
célula β conduce a la secreción de insulina deteriorada y la falla de las células β (ver
discusión subsiguiente). De forma similar, la hipersecreción del polipéptido amiloide de
islote (IAPP), que es co-secretada en una proporción de uno a uno con insulina, puede
conducir a un fallo progresivo de las células β (véase discusión subsiguiente).

Lipotoxicidad.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres en plasma (FFA) afectan la secreción de
insulina, y esto se ha denominado lipotoxicidad ( 66 , 67 ). Estudios realizados en
nuestro laboratorio ( 24 ) han demostrado que una elevación fisiológica de la
concentración plasmática de FFA durante tan sólo 48 h deteriora notablemente la
secreción de insulina en individuos genéticamente predispuestos ( Fig. 5). En este
estudio, la descendencia tolerante a la glucosa normal de dos padres diabéticos tipo 2
recibió una infusión de 48 h de solución salina o Intralipid para duplicar
aproximadamente la concentración de FFA en plasma y luego recibió una pinza
hiperglucémica de 2 h (125 mg / dl). En comparación con la infusión de solución salina,
la infusión de lípidos marcadamente perjudicó tanto la primera y segunda fases de
liberación de péptido C y redujo la tasa de secreción de insulina, calculado por
deconvolución de la curva de péptido C en plasma. A la inversa, una reducción
sostenida en la concentración plasmática de FFA con acipimox en sujetos no diabéticos
con antecedentes familiares fuertes de diabetes tipo 2 mejoró la secreción de insulina
( 68 ). Estudios in vivo en roedores ( 69- 71 ) y en seres humanos ( 72 ), así como
estudios in vitro ( 73 ), también apoyan un papel importante para la lipotoxicidad. Por lo
tanto, cuando los islotes pancreáticos humanos se incubaron durante 48 h en presencia
de 2 mmol / l de FFA (relación oleato a palmitato 2: 1), la secreción de insulina,
especialmente la respuesta aguda a la insulina, se redujo notablemente. La exposición a
FFA causó una inhibición marcada de la expresión de ARNm de insulina, disminución
de la liberación de insulina estimulada por glucosa y reducción del contenido de
insulina en islotes ( 69 ). La rosiglitazona, un agonista del receptor activado por
proliferador de peroxisoma (PPAR), previno todos estos efectos deletéreos del FFA
( 74). De acuerdo con estas observaciones in vitro, hemos demostrado que tanto la
rosiglitazona como la pioglitazona mejoran notablemente el índice de secreción de
insulina / resistencia a la insulina in vivo en humanos diabéticos de tipo 2 ( 75 ).

HIGO. 5.
Efecto de elevación fisiológica (48 h) en la concentración de FFA en plasma (provocada
por la infusión de lípidos) en la concentración de péptido C en plasma ( izquierda ) y la
respuesta secretora de insulina (deconvolución de la curva palsma C-péptido)
( derecha ) en la descendencia de dos ...
En resumen, se espera que las intervenciones -como la pérdida de peso y las TZD- que
movilizan la grasa fuera de la célula β inviertan la lipotoxicidad y preserven la función
de las células β.

Glucotoxicidad.
Los niveles de glucosa en plasma crónicamente elevados también afectan a la función
de las células β, y esto se ha denominado glucotoxicidad ( 76 ). Los estudios de Rossetti
et al. ( 77 ) han proporcionado una prueba definitiva de este concepto ( Fig. 6). Las ratas
diabéticas parcialmente pancreatectomizadas se caracterizan por defectos severos tanto
en la secreción de insulina de primera como en la segunda fase en comparación con las
ratas control. Después del tratamiento con florizina, un inhibidor del transporte renal de
glucosa, el perfil plasmático de glucosa se normalizó sin cambios en ningún otro
metabolito circulante. La normalización del perfil plasmático de glucosa se asoció con
la restauración de la primera y segunda fases de la secreción de insulina. Los estudios in
vitro con islotes humanos aislados también han demostrado que la exposición crónica a
niveles elevados de glucosa en plasma perjudica la secreción de insulina ( 78 , 79 ). En
ratas, Leahy et al. ( 80) demostró que la elevación de la concentración media de glucosa
en plasma durante el día in vivo en tan sólo 16 mg / dl conduce a una marcada
inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa en el páncreas perfundido
aislado.

HIGO. 6.
Primera fase (0-10 min) y segunda fase (10-120 min) la respuesta de insulina en plasma
durante la pinza hiperglucémica en diabéticos parcialmente pancreatectomizados
(DIAB) y control (CON) ratas ( 77). PHLOR, florizina.
Por lo tanto, un control glucémico estricto es esencial no sólo para prevenir las
complicaciones microvasculares de la diabetes sino también para revertir el efecto
glucotóxico de la hiperglucemia crónica en las células β ( 80- 84 ), así como sobre la
resistencia a la insulina hepática y muscular.

IAPP.
La hipersecreción de IAPP y la deposición de amiloide dentro del páncreas también se
han implicado en el fallo progresivo de las células β de la diabetes tipo 2
( 85 , 86 ). Aunque existe evidencia convincente de un papel patogénico del IAPP en los
roedores ( 87 , 88 ), la historia natural de la deposición de amilina pancreática en
humanos aún no ha sido definida ( 89 ).
Para abordar esta cuestión, Chávez y colegas ( 90 , 91 ) examinaron la relación entre la
deposición de amilina pancreática y la función de las células β en 150 babuinos que
abarcaban una amplia gama de tolerancia a la glucosa. Dado que el genoma babuino
comparte más del 98% de homología con el genoma humano, los resultados en los
babuinos es probable que sean pertinentes a los de los seres humanos ( 92 ). A medida
que el área amiloide relativa de los islotes pancreáticos aumentó de <5,5% a> 51%,
hubo una disminución progresiva en el logaritmo de HOMA-β. La disminución de la
función de las células β se correlacionó fuertemente con el aumento de la concentración
de glucosa en plasma en ayunas. Estudios de Butler y colegas ( 93 , 94) también han
proporcionado evidencia adicional de un efecto tóxico de las células β para las fibrillas
IAPP solubles.
Debido a que la amilina se secreta en una relación uno a uno con la insulina ( 95 , 96 ) y
los oligómeros IAPP son tóxicos ( 89 , 93 , 94 ), las intervenciones que mejoran la
sensibilidad a la insulina, es decir, TZDs / metformina / pérdida de peso, llevando a una
reducción en la secreción de insulina, se espera que preserve la función de las células β
a largo plazo. Es de destacar que la rosiglitazona ha demostrado proteger los islotes
humanos contra la toxicidad del IAPP humano mediante una vía dependiente de
fosfatidilinositol (PI) 3-quinasa ( 97 ).

Incretines.
Se ha demostrado que las anormalidades en el eje de la incretina desempeñan un papel
importante en el fallo progresivo de las células β de la diabetes tipo 2. El GLP-1 y el
polipéptido insulinotrófico dependiente de la glucosa (también llamado polipéptido
inhibidor gástrico [GIP]) representan ~90% del efecto de la incretinina ( 98- 100 ). En la
diabetes tipo 2, existe una deficiencia de GLP-1 ( 98- 100 ) y resistencia a la acción de
GIP ( 102- 105 ). La deficiencia de GLP-1 se puede observar en individuos con IGT y
empeora progresivamente con la progresión a la diabetes tipo 2 ( 101 ). Además de la
deficiencia de GLP-1, existe resistencia al efecto estimulador de GLP-1 sobre la
secreción de insulina ( 106 , 107 ). En contraste con GLP-1, los niveles plasmáticos de
GIP son elevados en la diabetes tipo 2, sin embargo, los niveles circulantes de insulina
en plasma se reducen ( 108 ). Esto sugiere que hay resistencia a las células β al efecto
estimulador de la GIP sobre la secreción de insulina, y esto, de hecho, se ha demostrado
( 105 ). De la nota, los estudios recientes han demostrado que el control glycemic
apretado puede restaurar la respuesta secretor de la insulina de las células-β a GIP
( 109). Por lo tanto, la resistencia de células β a GIP es otra manifestación de
glucotoxicidad.
Debido a que la deficiencia de GLP-1 se produce temprano en la historia natural de la
diabetes tipo 2, se sigue que la terapia de reemplazo GLP-1 es una opción lógica para
restaurar la respuesta insulina deficiente que es característica de la condición diabética.

Resumen: disfunción de las células β y desarrollo de la diabetes tipo 2.

En resumen, aunque la resistencia a la insulina en el hígado y el músculo están bien
establecidos al principio de la historia natural de la enfermedad, la diabetes tipo 2 no se
produce en ausencia de falla progresiva de las células β.
Ir:

RESISTENCIA A LA INSULINA
Tanto el hígado como el músculo son severamente resistentes a la insulina en individuos
con diabetes tipo 2 (Rev. en ( 1 , 17 , 18 ) Sin embargo, al hablar de la resistencia a la
insulina, es importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en
el basal o estado de ayuno y lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el
estado estimulado por insulina.

Hígado.
El cerebro tiene una necesidad obligada de glucosa y es responsable de ~50% de la
utilización de la glucosa bajo condiciones basales o en ayunas ( 110 ). Esta demanda de
glucosa se satisface principalmente mediante la producción de glucosa por el hígado y
en menor medida por los riñones ( 110 ). Después de un ayuno nocturno, el hígado de
individuos no diabéticos produce glucosa a una velocidad de ~ 2 mg / kg por minuto
( 1 , 25 ) ( Figura 7 ). En los individuos diabéticos de tipo 2, la tasa de HGP basal se
incrementa, promediando ~ 2,5 mg / kg por minuto ( 1 , 25 ) ( Fig. 7 ). En una persona
promedio de 80 kg, esto equivale a la adición de un extra de 25-30 g de glucosa a la
circulación sistémica cada noche. Como se muestra enFig. 7 , los sujetos control se
agrupan con una concentración de glucosa en plasma en ayunas de ~ 85-90 mg / dl, y su
tasa de promedios de HGP es ~ 2 mg / kg por minuto. En sujetos diabéticos de tipo 2, a
medida que aumenta la tasa de HGP basal, también lo hace la concentración de glucosa
en plasma en ayunas, y estas dos variables están fuertemente correlacionadas con
unvalor  R de 0,847 ( P <0,001). Esta sobreproducción de glucosa por el hígado se
produce en presencia de niveles de insulina en plasma en ayunas que aumentan de 2,5 a
3 veces, lo que indica una resistencia severa al efecto supresor de la insulina en la
HGP. Observaciones similares han sido hechas por otros ( 27 , 110- 116 ). El aumento
de la HGP basal se explica por completo por un aumento de la gluconeogénesis hepática
( 117- 119 ). Además de la resistencia a la insulina hepática, múltiples otros factores
contribuyen a la aceleración de la tasa de HGP incluyendo: 1 ) aumento de los niveles
de glucagón circulante y aumento de la sensibilidad hepática al glucagón
( 120- 122 ); 2 ) lipotoxicidad que conduce al aumento de la expresión y la actividad de
la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la piruvato carboxilasa ( 123 ), las enzimas
limitantes de la velocidad para la gluconeogénesis; y 3 ) glucotoxicidad, lo que conduce
a una mayor expresión y actividad de la glucosa-6-fosfatasa, la enzima limitante de la
velocidad para la escasez de glucosa del hígado ( 124 ).

HIGO. 7.
Basal HGP ( izquierda ) en el control y tipo 2 diabéticos (T2DM) temas. La relación
entre la HGP basal y la concentración de glucosa en plasma en ayunas (FPG) se muestra
a la derecha ( 1 , 25 ).

Músculo.
Usando la técnica de fijación de la insulina euglucémica ( 125 ) en combinación con
glucosa tritiada para medir la eliminación total de glucosa corporal, nosotros
( 1 , 18 , 19 , 26 , 28 , 29 , 40 , 111 , 126 ) y otros ( 12 , 16 , 44 , 45 , 116 , 127- 130 )
han demostrado de manera concluyente que los individuos diabéticos de tipo magra 2
son severamente resistentes a la insulina en comparación con sujetos controlados por
edad, peso y sexo ( Fig. 8 ). Utilizando cateterismo femoral arterial y venoso en
combinación con la pinza de insulina, demostró además que la resistencia a la insulina
muscular podría representar más del 85-90% de la deficiencia en la eliminación de
glucosa corporal total en sujetos diabéticos de tipo 2 ( 19 , 28 ) ( Figura 8). A pesar de
que la abrazadera de insulina se extendió durante una hora más en sujetos diabéticos
para explicar el retraso en el inicio de la acción de la insulina, la tasa de eliminación de
glucosa estimulada por insulina permaneció 50% menor que en sujetos control. Un
defecto similar en la absorción de glucosa muscular estimulada por insulina en sujetos
diabéticos de tipo 2 ha sido demostrado por otros ( 131- 133 ).

HIGO. 8.
Insuficiencia de la absorción total de glucosa en el cuerpo ( izquierda) estimulada por
insulina y captación de glucosa de las piernas estimulada por insulina ( derecha ) en
sujetos control (CON) y diabéticos tipo 2 (DM2) ( 28 , 29 ).
En el tipo 2 sujetos diabéticos nosotros, así como otros, han documentado la presencia
de múltiples defectos intramiocelulares en acción de la insulina (rev. En
( 17 , 18 , 126 ), incluyendo problemas de transporte de glucosa y la fosforilación
( 19 , 133- 137 ), reducción de la síntesis de glucógeno ( 111 , 138 , 139 ) y disminución
de la oxidación de la glucosa ( 26 , 140- 142 ). Sin embargo, los defectos más
proximales en el sistema de transducción de señales de insulina juegan un papel
primordial en la resistencia a la insulina muscular ( 126 , 143 ).

Transducción de la señal de la insulina.

Para que la insulina funcione, primero debe unirse y activar el receptor de insulina
fosforilando los restos tirosina clave en la cadena β ( 126 , 144- 146 ) (figura
complementaria A3). Esto da lugar a la translocación del sustrato de receptor de insulina
(IRS) -1 a la membrana plasmática, donde interactúa con el receptor de insulina y
también experimenta fosforilación de tirosina. Esto conduce a la activación de PI 3-
quinasa y Akt, lo que resulta en el transporte de glucosa en la célula, la activación de
óxido nítrico sintasa con vasodilatación arterial ( 147- 149 ), y la estimulación de
múltiples procesos metabólicos intracelulares.
Estudios realizados en nuestro laboratorio fueron los primeros en demostrar en seres
humanos que la capacidad de la insulina para fosforilar tirosina IRS-1 estaba
gravemente afectada en individuos diabéticos de tipo magra ( 126 , 143 , 150 ), en
individuos obesos normales tolerantes a la glucosa ( 143 ) en la progenie tolerante a la
glucosa normal y resistente a la insulina de dos padres diabéticos tipo 2 ( 151 , 152 )
( Figura 9 ). Defectos similares han sido demostrados por otros en el músculo humano
( 21 , 23 , 153- 156). Este defecto en la señalización de la insulina conduce a un menor
transporte de glucosa, una disminución de la liberación de óxido nítrico con disfunción
endotelial y múltiples defectos en el metabolismo intramiocelular de la glucosa.

HIGO. 9.
Relación entre la alteración de la transducción de la señal de insulina y la aterogénesis
acelerada en sujetos resistentes a la insulina, es decir, la diabetes tipo 2 y la obesidad
( 126 , 143 ).
En contraste con el grave defecto en la activación del IRS-1, hemos demostrado que la
vía de la quinasa activada por mitógenos (MAP), que puede ser activada por Shc, es
normalmente sensible a la insulina ( 143) ( Figura 9 ). La vía de MAP quinasa, cuando
se estimula, conduce a la activación de una serie de vías intracelulares implicadas en la
inflamación, la proliferación celular y la aterosclerosis ( 157–159). Thus, the block at
the level of IRS-1 impairs glucose transport into the cell and the resultant
hyperglycemia stimulates insulin secretion. Because the MAP kinase pathway retains its
sensitivity to insulin (143,159,160), this causes excessive stimulation of this pathway
and activation of multiple intracellular pathways involved in inflammation and
atherogenesis. This, in part, explains the strong association between insulin resistance
and atherosclerotic cardiovascular disease in nondiabetic, as well as in type 2 diabetic,
individuals (161–166).
Como muestran Miyazaki et al. ( 150 ) en nuestro laboratorio, sólo hay una clase de
fármacos antidiabéticos orales -las TZD- que simultáneamente aumentan la señalización
de la insulina a través del IRS-1 e inhiben las vías de la MAP quinasa. Estas
observaciones moleculares ayudan a explicar los resultados recientes de los estudios
CHICAGO (Espesor de la Carótida Intima-Media en la Ateroesclerosis Usando
Pioglitazona) ( 167 ) y PERISCOPE (Efecto Pioglitazona sobre la Regresión de la
Evaluación Prospectiva de la Ecografía Coronaria Intravascular) ( 168 ), en los que
pioglitazona fue mostrados para detener la progresión del espesor de la íntima-media de
la carótida y la aterosclerosis coronaria, respectivamente, en pacientes diabéticos de tipo
2. De acuerdo con estos estudios anatómicos, la pioglitazona en el estudio PROactive
( 169) disminuyó ( P = 0,027) el segundo punto final principal de muerte, infarto de
miocardio y accidente cerebrovascular en un 16%. El punto final compuesto principal se
redujo en un 10%, pero no alcanzó significación estadística debido a un aumento en la
revascularización de las piernas, que no es un punto final en la mayoría de los estudios
cardiovasculares. Esto no es sorprendente ya que la gravedad, no los lípidos o la presión
arterial, es el riesgo más importante para la enfermedad vascular periférica.

Ruta de administración de glucosa: oral vs. intravenosa.

La pinza de insulina euglicémica, manteniendo la glucosa plasmática y los niveles de
insulina constantes, se ha convertido en el estándar de oro para la cuantificación de la
sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la vía normal de administración de glucosa en la
vida diaria es a través del tracto gastrointestinal. Usando una técnica de doble trazador
(1 - 14 C - glucosa por vía oral y 3 - 3 - H - glucosa por vía intravenosa) en combinación
con cateterización de venas hepáticas, se examinó la eliminación de glucosa oral versus
intravenosa en pacientes sanos, tolerantes a la glucosa normal y tipo 2 sujetos diabéticos
( 170- 174 ).
Bajo condiciones basales, con glucosa en plasma en ayunas y concentraciones de
insulina de 90 mg / dl y 11 mU / ml, respectivamente, los tejidos esplácnicos, que
reflejan principalmente el hígado, absorben glucosa a razón de 0,5 mg / kg por minuto
( Fig. 10). Cuando se administró insulina por vía intravenosa para elevar la
concentración plasmática de insulina a 1.189 μU / ml, mientras se mantenía la
euglicemia, en sujetos con NGT no se observó estimulación de la captación hepática de
glucosa. Cuando se infundió insulina con glucosa para elevar los niveles de glucosa e
insulina, aumentó la captación hepática de glucosa, pero sólo en proporción al aumento
en la concentración de glucosa en plasma, a pesar de concentraciones de insulina en
plasma superiores a 1.000 μU / ml. Por el contrario, cuando se administró glucosa por
vía oral, la captación hepática de glucosa aumentó 4,5 veces, a pesar de las
concentraciones plasmáticas de insulina y glucosa que eran mucho menores que con la
administración intravenosa de glucosa más insulina ( Fig. 10). Cuando se administró la
misma carga oral de glucosa a individuos diabéticos de tipo 2, a pesar de mayores
concentraciones de glucosa en plasma e insulina que en sujetos no diabéticos, la
captación hepática de glucosa se redujo en> 50%. Por lo tanto, los individuos con
diabetes tipo 2 carecen del factor intestinal que es responsable de aumentar la captación
de glucosa hepática después de la ingestión de glucosa.
HIGO. 10.
Captación hepática de glucosa en sujetos no diabéticos y diabéticos (DIAB) en función
de las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina y vía de administración de la
glucosa ( 170- 174 ).

Resumen: patogénesis.
En resumen, la disminución de la secreción de insulina, la disminución de la captación
de glucosa muscular, el aumento de la HGP y la disminución de la captación hepática de
glucosa contribuyen a la intolerancia a la glucosa en individuos diabéticos de tipo 2.
Ir:

QUARTETO DISHARMONIOSO (SUPLEMENTO FIGURA A4)

La última década nos ha enseñado que la célula grasa también juega un papel
fundamental en la patogénesis de la diabetes tipo 2. Colectivamente, la célula de grasa y
sus tres amigos -el músculo, el hígado y la célula-β-forman el cuarteto armónico o
quizás más apropiadamente el cuarteto disarmónico, ya que juntos cantan una melodía
muy mala para el paciente diabético. Una evidencia considerable implica el
metabolismo de los adipocitos alterados y la topografía de grasa alterada en la
patogénesis de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2
( 17 , 26 , 68 , 127 , 175- 178 ): 1 ) Las células grasas son resistentes al efecto
antilipolítico de la insulina, lo que lleva a una elevación durante un día en la
concentración plasmática de FFA ( 26 , 140 , 175- 179 ). 2 ) Los niveles plasmáticos
crónicamente incrementados de FFA estimulan la gluconeogénesis ( 180- 182 ), inducen
resistencia a la insulina hepática / muscular ( 142 , 183- 185 ), y perjudican la secreción
de insulina ( 24 , 186 ). Estas perturbaciones inducidas por FFA se denominan
lipotoxicidad. 3 ) Las células grasas disfuncionales producen cantidades excesivas de
adipocitoquinas inductoras de resistencia a la insulina, inflamatorias y ateroscleróticas y
no secretan cantidades normales de adipocitoquinas sensibilizantes a la insulina, como
la adiponectina ( 175 , 176 ). 4 ) Las células de grasa aumentadas son resistentes a la
insulina y tienen una capacidad disminuida para almacenar la grasa ( 187 , 188). Cuando
se excede la capacidad de almacenamiento de los adipocitos, los lípidos "desbordan" en
el músculo, el hígado y las células β, causando resistencia a la insulina muscular /
hepática y alteración de la secreción de insulina ( 175 , 176 ) Los lípidos también
pueden desbordarse en las células vasculares lisas arteriales , lo que conduce a la
aceleración de la aterosclerosis.
Usando palmitato de 14 C en combinación con la técnica de pinza de insulina, Groop et
al. ( 26 ) demostraron que el efecto antilipolítico de la insulina estaba marcadamente
deteriorado en sujetos diabéticos de tipo magra 2, así como en sujetos no diabéticos
obesos ( 140 ). Tanto en los sujetos diabéticos de tipo 2 (Fig. A5 suplementarios) como
en los no obesos obesos, la capacidad de la insulina para suprimir la concentración
plasmática de FFA e inhibir la rotación de FFA está significativamente alterada en
comparación con los sujetos control normales tolerantes a la glucosa en todas las
concentraciones plasmáticas de insulina, farmacológica.
Muchos investigadores, incluyendo Boden, Shulman, y nosotros mismos
( 181 , 182 , 185 , 189 ), han demostrado que una elevación fisiológica en la
concentración de FFA en plasma estimula HGP y deteriora la absorción de insulina
estimulada por glucosa en el hígado ( 190 ) y el músculo
( 151 , 182- 185 , 189- 194 ). Como se discutió anteriormente, nosotros y otros
( 24 , 186 ) también hemos demostrado que niveles elevados de FFA en plasma inhiben
la secreción de insulina.
Hace muchos años, el profesor Philip Randle ( 195 ) describió su célebre ciclo de
competición de sustratos, con lo que la elevada oxidación de FFA en el músculo
alteraba recíprocamente la oxidación de la glucosa. Aunque existe claramente una
competencia de sustrato entre FFA y glucosa con respecto al metabolismo oxidativo
( 196 , 197 ), se ha demostrado que los FFA tienen efectos independientes para inhibir
la glucógeno sintasa ( 198 , 199 ) y tanto el transporte de glucosa como la fosforilación
de glucosa ( 192 , 200) .
Más recientemente, hemos examinado el efecto de un 4-h lípidos frente a la infusión de
solución salina en el sistema de transducción de señal de insulina en sano normal
normal tolerante a la glucosa sujetos ( 201 ). El lıpido se infundió a tres velocidades (30,
60 y 90 ml / h) para provocar una elevación fisiológica y farmacológica de la
concentración plasmática de FFA. Durante el estudio de control de la solución salina, la
insulina aumentó el metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo de 2,7 a 10,8 mg · kg -
1
 · min -1. La infusión de lípidos causó una disminución de la dosis-respuesta en la
eliminación de glucosa de cuerpo entero estimulada por insulina (en 22, 30 y 34%,
respectivamente), que refleja principalmente el músculo. En comparación con el estudio
de control de solución salina, infusión de lípidos causó una inhibición dosis-respuesta
de la insulina del músculo fosforilación de la tirosina del receptor, el IRS-1 fosforilación
de la tirosina, actividad de PI3-quinasa, y Akt fosforilación de la serina ( Fig. 11 ).

HIGO. 11.
Home Idiomas Ingresar a Epistemonikos Búsqueda avanzada Efecto de la infusión de
lípidos para causar una elevación fisiológica-farmacológica en la concentración
plasmática de FFA en la transducción de señales de insulina en sujetos sanos no
diabéticos ( 201 ). PY, fosforilación.
Después de que los ácidos grasos entran en la célula, pueden convertirse en
triglicéridos, que son inerte, o en metabolitos de lípidos tóxicos tales como acyl grasos
CoAs, diacilglicerol y ceramida. Utilizando la espectroscopía de resonancia magnética,
se cuantificó el contenido de triglicéridos intramiocelulares en sujetos sanos normales
tolerantes a la glucosa y tipo 2 y demostró que el contenido de lípidos musculares
aumentó significativamente en el grupo diabético (RAD, datos no
publicados). Resultados similares han sido reportados por Petersen et al. ( 202 ). Acyl
grasos CoAs, que se sabe que inhiben la señalización de insulina ( 203 , 204 ), también
se incrementó significativamente en el músculo en sujetos diabéticos ( 205 , 206). Los
sujetos diabéticos fueron tratados con pioglitazona, lo que aumenta la expresión de
peroxisoma proliferador activado γ coactivator 1 (PGC-1) ( 207 ). PGC-1 es el principal
regulador de la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de múltiples genes
implicados en la fosforilación oxidativa mitocondrial ( 208- 210 ). La pioglitazona
redujo las concentraciones de lípidos intramiocelulares y acyl grasa CoA, y la
disminución en el contenido de ácidos grasos grasos acil CoA estuvo estrechamente
relacionada con la mejora en la eliminación de glucosa muscular estimulada por insulina
( 205 ). Cuando se redujo el contenido intracelular de Acil CoA graso con acipimox, un
potente inhibidor de la lipólisis, se observó una mejora similar en la eliminación de
glucosa mediada por insulina ( 206 ). El aumento de los niveles intramiocelulares de
diacilglicerol ( 194 , 211 ) y ceramidas ( 212 , 213) también se han demostrado en
diabéticos tipo 2 y sujetos no diabéticos obesos y se ha demostrado que están
relacionados con la resistencia a la insulina y la alteración de la señalización de insulina
en el músculo. Más recientemente, demostró que una infusión de lípidos de 48 h,
diseñada para aumentar la concentración plasmática de FFA ~ 1,5 a 2,0 veces, inhibió la
expresión de PGC1α, PGC1β, PDHA1 y múltiples genes mitocondriales implicados en
la fosforilación oxidativa en el músculo ( 214 ), imitando así el patrón de expresión
génica observado en sujetos diabéticos de tipo 2 y en los descendientes normales
tolerantes a la glucosa, resistentes a la insulina de dos padres diabéticos de tipo 2
( 215 , 216). Más recientemente, se examinó el efecto de palmitoyl carnitina sobre la
síntesis de ATP en las mitocondrias aisladas de músculo de sujetos normales tolerantes
a la glucosa ( 217 ). Las bajas concentraciones de palmitoyl carnitina (1-4 μmol / l)
aumentaron la síntesis de ATP. Sin embargo, las concentraciones de palmitoil
carnitina> 4 μmol / l se asociaron con marcada inhibición de la síntesis de ATP y una
disminución en el potencial interno de la membrana mitocondrial, que proporciona la
fuerza motriz electromotriz para el transporte de electrones. Colectivamente, estos
hallazgos proporcionan un fuerte apoyo a la lipotoxicidad y la resistencia a la insulina
adipocitaria en la patogénesis de la diabetes tipo 2.
Ir:

QUINTESENCIAL QUINTET
Aunque la célula grasa es un miembro digno del cuarteto disarmónico, ha llegado el
momento de expandir el campo de juego para incluir los tejidos gastrointestinales como
el quinto miembro del quinteto por excelencia.
La ingestión de glucosa provoca una respuesta de insulina mucho mayor que una
infusión intravenosa de glucosa que imita el perfil de concentración de glucosa en
plasma observado con glucosa oral ( 98- 100 ). La gran mayoría (> 99%) de este efecto
de incretina puede explicarse por dos hormonas: GLP-1 y GIP ( 98- 100 ). Como se
discutió anteriormente, la secreción de GLP-1 por las células L del intestino delgado
distal es deficiente ( 98- 100 ), mientras que la secreción de GIP por las células K del
intestino delgado más proximal se incrementa, pero existe resistencia al efecto
estimulador del GIP sobre la secreción de insulina ( 102- 105 ). GLP-1 también es un
potente inhibidor de la secreción de glucagón ( 98- 100 ), y la respuesta de GLP-1
deficiente contribuye al aumento paradójico de la secreción plasmática de glucagón y la
supresión deteriorada de HGP que se produce después de la ingestión de una comida
mixta ( 218 ). Claramente, el intestino es un importante órgano endocrino y contribuye a
la patogénesis de la diabetes tipo 2.
Los estudios de nuestro laboratorio han demostrado que en sujetos sanos normales
tolerantes a la glucosa, aproximadamente la mitad de la supresión de la HGP después de
una comida mixta es secundaria a la inhibición de la secreción de glucagón, la otra
mitad es secundaria al aumento de la secreción de insulina y la relación insulina-
glucagón se correlacionó fuertemente con la supresión de HGP durante la comida
( 218). Estos estudios también demostraron que una gran cantidad de la carga de
glucosa ingerida no apareció en la circulación sistémica, de acuerdo con estudios
previos de nuestro laboratorio ( 28 , 170- 172 ). Esto podría haber sido el resultado de
un retraso en el vaciamiento gástrico, un efecto conocido de la exenatida, o un aumento
en la absorción de glucosa esplácnica (refleja principalmente el hígado). Para examinar
esta cuestión más directamente, los sujetos diabéticos de tipo 2 recibieron una prueba de
tolerancia de 6 horas con la técnica de doble trazador (1 - 14 C - glucosa por vía oral y 3
- 3 - H - glucosa por vía intravenosa) antes y después de 2 semanas de tratamiento con
exenatide 219). La exenatida no se administró el día del estudio. La carga de glucosa
ingerida se marcó con acetaminofeno para seguir el vaciado gástrico. La exenatida
redujo significativamente los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial
después de la ingestión de la comida en comparación con el estudio basal realizado
antes de la exenatida. El incremento en la tasa de secreción de insulina dividido por el
incremento en la concentración plasmática de glucosa aumentó más de dos veces,
demostrando un potente efecto estimulador de la exenatida sobre la función de las
células β. El aumento de la secreción de insulina, junto con una disminución en la
liberación de glucagón, condujo a una reducción significativa de la HGP después de la
ingestión de la comida mixta. El vaciamiento gástrico no fue alterado por la exenatida,
ya que la última dosis de exenatida se administró más de ~ 16 h antes de la comida. Ni
la captación de glucosa de tejido esplácnico ni periférica se alteró
significativamente. Por lo tanto, el efecto primario de la exenatida para mejorar la
tolerancia a la glucosa está relacionado con el efecto supresor de la incretina sobre la
HGP. Más recientemente, Cherrington (220 ) y Bergman ( 221 ) y colegas han
presentado evidencia en apoyo de un efecto de GLP-1 para mejorar la captación de
glucosa hepática de la glucosa ingerida en perros.
Ir:

SETACEOUS SEXTET
El sexto miembro, que establece el sexteto setaceo, es la célula α pancreática. Muchos
grupos, que datan de la década de 1970, han demostrado que la concentración
plasmática de glucagón basal es elevada en individuos diabéticos de tipo 2
( 119- 121 , 222- 224 ). La importante contribución de niveles elevados de glucagón en
plasma en ayunas al aumento de la tasa basal de HGP en individuos diabéticos de tipo 2
fue proporcionada por Baron et al. ( 122 ). En comparación con los sujetos control, los
individuos diabéticos tenían una tasa marcadamente elevada de HGP basal, que se
correlacionaba estrechamente con el aumento de la concentración plasmática de
glucagón en ayunas. Después de la infusión de somatostatina, los niveles plasmáticos de
glucagón disminuyeron un 44% en asociación con una disminución del 58% en el HGP
basal. Estos resultados demuestran de manera concluyente el papel central de la
hiperglucagonemia en la patogénesis de la hiperglucemia en ayunas en la diabetes tipo
2. También hay pruebas de que el hígado puede ser hipersensible al efecto estimulante
del glucagón en la gluconeogénesis hepática ( 120 ).
En resumen, es probable que los fármacos que inhiben la secreción de glucagón o
bloqueen el receptor de glucagón sean eficaces en el tratamiento de pacientes con
diabetes tipo 2. Un ejemplo de este tipo es la exenatida ( 225 ), pero también se ha
demostrado que los antagonistas del receptor de glucagón son eficaces ( 226 ).
Ir:

SEPTICIDAL SEPTET
El siguiente y más reciente miembro, implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2
es el riñón que, junto con el músculo, el hígado, la célula α, la célula β, el adipocito y el
intestino, forma el septeto septicida.
El riñón filtra ~ 162 g ([tasa de filtración glomerular = 180 l / día] × [glucosa en ayunas
= 900 mg / l]) de glucosa todos los días. Ninty por ciento de la glucosa filtrada se
reabsorbe por el transportador SGLT2 de alta capacidad en el segmento contorneado del
túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el
transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente ( 227 ) . El
resultado es que no aparece glucosa en la orina.
En los modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, la capacidad máxima de
reabsorción tubular renal, o Tm, para la glucosa se incrementa ( 228- 230 ). En los seres
humanos con diabetes tipo 1, Mogensen et al. ( 231 ) han demostrado que la T _ {m}
para la glucosa aumenta. En la diabetes tipo 2, la Tm para la glucosa no ha sido
sistemáticamente examinada. Ningún estudio en los individuos diabéticos de tipo 1 o
tipo 2 ha examinado la exposición en la curva de titulación de glucosa en seres
humanos. Sin embargo, las células tubulares renales proximales humanas cultivadas de
pacientes diabéticos tipo 2 demuestran niveles marcadamente aumentados de mRNA y
proteína SGLT2 y un aumento de cuatro veces en la captación de α-
metil- D- glucopiranosido (AMG), un análogo de glucosa no metabolizable ( 232 ) ( Fig.
12 ).

HIGO. 12.
El ARNm transportador SGLT 2 ( izquierda ) y el transporte de proteínas ( medio ) y
glucosa (α-metil- D- glucopiranósido) ( derecha) aumentan en células epiteliales
tubulares proximales renales cultivadas de individuos con diabetes tipo 2 (DM2) frente
a sujetos no diabéticos . .
Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas. Por lo tanto, una
respuesta adaptativa del riñón para conservar la glucosa, que es esencial para satisfacer
las demandas de energía del cuerpo, especialmente el cerebro y otros tejidos neurales,
que tienen una necesidad obligada de glucosa, se vuelve desadaptativa en el paciente
diabético. En lugar de depositar la glucosa en la orina para corregir la hiperglucemia, el
riñón decide mantener la glucosa. Aún peor, la capacidad del riñón diabético para
reabsorber la glucosa parece estar aumentada por un aumento absoluto en la capacidad
de reabsorción renal para la glucosa.
En resumen, el desarrollo de fármacos que inhiben la reabsorción renal proximal de la
glucosa tubular proporciona un enfoque racional para el tratamiento de la diabetes tipo 2
( 227 ).
Ir:

OMINOUS OCTET ( Figura 13 )

HIGO. 13.
El ominoso octeto. Ver texto para una explicación más detallada.
El último, y quizás el más importante, jugador a ser implicado en la patogénesis de la
diabetes tipo 2 es el cerebro, que, junto con sus siete compañeros, forma el ominoso
octeto. Está muy claro que la actual epidemia de diabetes está siendo impulsada por la
epidemia de obesidad ( 207 , 233 ). Porte y sus colegas ( 234- 237 ) fueron los primeros
en demostrar que, en los roedores, la insulina era un poderoso supresor del apetito. Los
individuos obesos, tanto diabéticos como no diabéticos, se caracterizan por la
resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria. Sin embargo, la ingesta de
alimentos se incrementa en sujetos obesos a pesar de la presencia de hiperinsulinemia, y
se podría postular que la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos también se
extiende al cerebro.
Nuestro laboratorio ha intentado abordar la cuestión de la regulación del apetito alterada
por la insulina en sujetos obesos utilizando resonancia magnética funcional (MRI) para
examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida ( 238). Después de la
ingestión de glucosa, se observaron dos áreas hipotalámicas con inhibición consistente:
el hipotálamo posterior inferior, que contiene los núcleos ventromediales, y el
hipotálamo posterior superior, que contiene los núcleos paraventriculares. En ambas
áreas hipotalámicas, que son centros clave para la regulación del apetito, la magnitud de
la respuesta inhibitoria después de la ingestión de glucosa se redujo en sujetos obesos,
insulinorresistentes, tolerantes a la glucosa normal y hubo un retraso en el tiempo
necesario para alcanzar la máxima respuesta inhibitoria, aunque la respuesta plasmática
a la insulina aumentó marcadamente en el grupo obeso. Queda por determinar si la
respuesta funcional de la RM perturbada en sujetos obesos contribuye o es una
consecuencia de la resistencia a la insulina y del aumento de peso. Sin embargo, estos
resultados sugieren que el cerebro, como otros órganos (hígado, músculo y grasa) en el
cuerpo, puede ser resistente a la insulina. Los estudios de Obici et al. (239 , 240 ) en
roedores también han proporcionado pruebas de la resistencia a la insulina cerebral que
conduce a un aumento de la HGP y la reducción de la captación de glucosa muscular.
Ir:

IMPLICACIONES PARA LA TERAPIA

La revisión anterior de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene implicaciones
terapéuticas importantes ( Tabla 1 ). En primer lugar, el tratamiento eficaz de la diabetes
tipo 2 requerirá múltiples fármacos utilizados en combinación para corregir los
múltiples defectos fisiopatológicos. En segundo lugar, el tratamiento debe basarse en
anormalidades patógenas conocidas y NO simplemente en la reducción de A1C. En
tercer lugar, la terapia debe iniciarse tempranamente en la historia natural de la diabetes
tipo 2, si se debe prevenir el fracaso progresivo de las células β.

TABLA 1
Patogenia de la diabetes tipo 2: implicaciones para la terapia
Examinemos ahora las opciones terapéuticas actuales en relación con cuatro de los
principales trastornos fisiopatológicos presentes en la diabetes tipo 2 ( Figura 14 ). A
nivel del hígado, hemos demostrado que tanto la metformina ( 241- 243 ) y las TZD
( 175 , 244- 252 ) son potentes sensibilizadores de insulina e inhiben el aumento de la
tasa de gluconeogénesis hepática ( 220 , 221 ) que es característica de los pacientes
diabéticos tipo 2. En el músculo, los TZD son potentes sensibilizadores de insulina
( 244- 252 ), mientras que la metformina es un sensibilizador de insulina muy débil
( 241 , 243 , 253 ). Dado que las TZD trabajan a través de la vía de señalización clásico
insulina ( 150 , 254 ), mientras que la metformina trabaja a través de la vía del AMP
quinasa ( 255 , 256 ), la terapia de combinación con un TZD más metformina da un
efecto completamente aditivo para reducir la A1C ( 257- 265 ), y la hipoglucemia no se
encuentra porque estos fármacos son sensibilizadores de insulina y no aumentan la
secreción de insulina. En el tejido adiposo, las TZD son también excelentes
sensibilizadores a la insulina y son potentes inhibidores de la lipólisis ( 263 ). Las TZD
también movilizan eficazmente la grasa del músculo, el hígado y la célula β, mejorando
así la lipotoxicidad ( 175 , 176 , 205 , 264- 267 ).

HIGO. 14.
Tratamiento de la diabetes tipo 2: un enfoque terapéutico basado en la
fisiopatología. Ver texto para una explicación más detallada.
A nivel de la célula β, sólo se ha demostrado que las TZD mejoran y preservan la
función de las células β ( 75 , 268 ) y demuestran la durabilidad del control
( 167 , 168 , 260 , 268- 272 ). También hay evidencia de que los análogos de GLP-1
pueden preservar la función de las células β a largo plazo ( 273- 275 ). No obstante, los
dos fármacos más comúnmente prescritos en los EE.UU. y en todo el mundo son las
sulfonilureas y la metformina, y ninguno de estos fármacos ejerce ningún efecto
protector significativo sobre la célula β. Esta es una preocupación importante, ya que el
fallo progresivo de las células β es la anormalidad patogénica primaria responsable del
desarrollo de la diabetes abierta y el aumento progresivo de la A1C ( Fig. 2 y Fig. A1
complementaria).

Sulfonilureas y metformina.
El profesor Robert Turner, en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), fue el
primero en demostrar de manera concluyente que las sulfonilureas no tuvieron un efecto
protector en la célula β en pacientes diabéticos tipo 2 recién diagnosticados más de la
duración del estudio de 15 años ( 36 ). Después de una caída inicial en el A1C, los
pacientes tratados con sulfonilurea experimentaron un deterioro progresivo en el control
glucémico que era paralelo al aumento de A1C en el grupo tratado convencionalmente
( Figura 15 ). Por otra parte, en el UKPDS se demostró que las sulfonilureas no tienen
un efecto protector significativo contra las complicaciones cardiovasculares
ateroscleróticas ( 34 ), y algunos estudios incluso han sugerido que las sulfonilureas
pueden acelerar el proceso aterogénico ( 276 , 277). Del mismo modo, los pacientes
tratados con metformina en el UKPDS, después de una disminución inicial en A1C,
secundaria al efecto inhibitorio de la biguanida sobre HGP, también experimentaron un
deterioro progresivo en el control glucémico ( Fig. 15 ) ( 278 ). Los profesores Holman
y Turner demostraron que el aumento incesante de A1C observado tanto con
sulfonilureas como con metformina resultó de una disminución progresiva de la función
de las células β y que en 3 años ~ 50% de los pacientes diabéticos requirieron un agente
farmacológico adicional para mantener la A1C <7,0% ( 279- 284 ). Aunque existe
alguna evidencia in vitro de que la metformina puede mejorar la función de las células β
y prevenir la apoptosis de las células β ( 285 , 286 ), los datos in vivo del UKPDS no
apoyan ningún papel de la metformina en la preservación de la función de las células
β. Sin embargo, se demostró que la metformina reduce los eventos macrovasculares en
UKPDS ( 278 ), aunque según los estándares actuales el número de sujetos diabéticos
en el brazo de metformina ( n = 342) sería considerado inadecuado para justificar
cualquier conclusión sobre la protección cardiovascular.

HIGO. 15.
Home Cómo funciona Idiomas Ingresar a Epistemonikos Búsqueda avanzada El efecto
de la sulfonilurea (glibenclamida = gliburida) y la metformina en la terapia de plasma
A1C concentración en recién diagnosticados tipo 2 sujetos diabéticos. Los sujetos
diabéticos tratados convencionalmente recibieron dieta y terapia con ejercicios
( 36 , 279 ).
Es especialmente notable que UKPDS fue originalmente diseñado como un estudio de
monoterapia. Sin embargo, después de 3 años se hizo evidente que ni la monoterapia
con metformina ni sulfonilureas era capaz de prevenir la falla progresiva de las células β
y estabilizar la A1C en su nivel inicial ( 279- 283 ). Por lo tanto, los investigadores
modificaron el protocolo del estudio para permitir la adición de metformina al brazo de
sulfonilurea, la adición de sulfonilureas al brazo de metformina y / o la insulina para su
adición al brazo de sulfonilurea ( 279- 283 ). Aunque la adición de un segundo agente
antidiabético oral mejoró el control glucémico, después de la disminución inicial en la
progresión de la progresión de la progresión de la A1C progresiva de la falla de las
células β y la A1C.
ADOPT (Un Ensayo de Progresión de Resultados de Diabetes) ( 268 ) ha proporcionado
resultados similares a los obtenidos en el UKPDS. En los recién diagnosticados de tipo
2 diabéticos tratados con gliburida, después de una disminución inicial, el A1C aumentó
continuamente debido a la pérdida progresiva de la función de las células β ( Fig.
16 ). Por el contrario, la rosiglitazona causó una reducción inicial de A1C que se
mantuvo en gran medida durante los 5 años de duración del estudio debido a un efecto
duradero para preservar la función de las células β ( Fig. 17). La tasa de disminución en
la función de las células β fue 3,5 veces mayor en los pacientes tratados con gliburida
versus los pacientes tratados con rosiglitazona. Aunque la metformina produjo un efecto
más sostenido para disminuir el A1C que las sulfonilureas en ADOPT, también se
asoció con un aumento progresivo en A1C y una disminución progresiva en la función
de las células β después del primer año ( 268 ).

HIGO. dieciséis.
Resumen de los estudios que examinaron el efecto del tratamiento con sulfonilurea (SU)
frente al placebo o frente al comparador activo de A1C en sujetos diabéticos de tipo 2
( 36 , 166 , 167 , 260 , 269- 273 , 279- 285 ). Ver texto para una discusión más
detallada. GLY, gliburida. ...
HIGO. 17.
Resumen de los estudios que examinaron el efecto de las TZD versus placebo o frente al
comparador activo en la A1C en sujetos diabéticos de tipo 2
( 167 , 168 , 260 , 268- 273 ). Ver texto para una discusión más detallada. PIO,
pioglitazona; ROSI, rosiglitazona.
Varios estudios a largo plazo (> 1,5 años), comparadores activos o controlados con
placebo han examinado la capacidad de las sulfonilureas para producir una reducción
duradera de A1C en pacientes diabéticos de tipo 2. Todos estos estudios
( 36 , 166 , 167 , 260 , 268- 272 ) mostraron que, después de una disminución inicial de
A1C, una variedad de sulfonilureas, incluyendo glibenclamida, glimepirida, y
gliclazida, se asociaron con una disminución progresiva de la función de las células β
con una consiguiente pérdida de control de la glucemia ( Fig. 16 ). No hay excepciones
a esta pérdida consistente de control glucémico con las sulfonilureas después de los
primeros 18 meses de tratamiento. Por lo tanto, la medicina basada en la evidencia
demuestra concluyentemente que el efecto reductor de la glucosa de las sulfonilureas no
es duradero y que la pérdida del control glucémico se asocia con un fallo progresivo de
las células β ( 36 , 37 , 166 , 167 , 268- 272 , 279- 283 ).

TZDs.
En contraste con las sulfonilureas, ocho estudios de largo plazo (> 1,5 años)
comparadores activos o doble ciego controlados con placebo con los TZDs presentan un
cuadro muy diferente ( Fig. 17 ) ( 167 , 168 , 268- 272 ). Así, después de una
disminución inicial en A1C, la durabilidad del control glucémico se mantiene debido a
la preservación de la función de las células β en pacientes diabéticos de tipo 2. Además
de estos estudios realizados en pacientes diabéticos de tipo 2, hay cinco estudios en
sujetos con IGT que demuestran que TZDs prevenir la progresión de IGT a la diabetes
tipo 2 ( 286- 290 ). El SUEÑO (evaluación de la reducción de la diabetes con ramipril y
rosiglitazona Medication) estudio mostró una disminución del 62% en el desarrollo de
la diabetes tipo 2 con rosiglitazona ( 287 ), mientras que el acto EMPRESA estudio
(Actos Ahora para la Prevención de la Diabetes) ( 290) mostró una reducción del 81%
en la conversión de IGT en diabetes tipo 2 con pioglitazona. Los cinco estudios
mostraron que, además de su efecto sensibilizador de insulina, las TZD tenían una
acción importante para preservar la función de las células β. En ACT NOW, la mejora
en el índice de secreción de insulina / resistencia a la insulina (disposición) (medida de
la función de las células β) se demostró tanto con la OGTT como con la prueba de
tolerancia a la glucosa intravenosa frecuentemente muestreada. Resultados similares se
han demostrado en los estudios TRIPOD (Troglitazona en Prevención de Diabetes) y
PIPOD (Pioglitazona en Prevención de Diabetes) ( 286 , 289) en la que el desarrollo de
diabetes en mujeres hispanas con antecedentes de diabetes gestacional disminuyó en 52
y 62%, respectivamente. Muchos estudios in vivo e in vitro con islotes humanos y de
roedores han demostrado que las TZD ejercen un efecto protector sobre la función de
las células β ( 291- 295 ).

GLP-1.
También se ha demostrado que las incretinas mejoran la función de las células β y
mantienen la durabilidad del control glucémico. Bunck et al. ( 273 ) estudiaron a 69
pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina con una edad media de 58 años y un
IMC de 30,5 kg / m 2. Los sujetos recibieron insulina glargina o exenatida para reducir
de forma similar la A1C al 6,8%. Antes y después de 1 año, se evaluó la secreción de
péptido C con una pinza hiperglucémica de 80 minutos. Durante la repetición de la
pinza hiperglucémica realizada después de 1 año, tanto la primera (0-10 min) como la
segunda (10-80 min) fases de secreción de insulina aumentaron 1,5 y 2,9 veces,
respectivamente, en el grupo tratado con exenatida frente a la grupo tratado con
glargina. La glargina aumentó en un 31% la proporción de la respuesta del péptido C
durante la pinza hiperglucémica realizada después de 1 año en comparación con la pinza
hiperglucémica realizada al inicio. En contraste, exenatide aumentó la relación más de
tres veces, lo que demuestra un potente efecto de este análogo de GLP-1 para aumentar
la función de las células β.
En un estudio doble ciego controlado con placebo de 32 semanas, la exenatida (10 μg de
la dosis) redujo la A1C en ~1.0-1.2% y disminuyó marcadamente el aumento
postprandial en la concentración plasmática de glucosa mientras se mantenía la
respuesta plasmática a los niveles de tratamiento previos a la exenatida ( 274 ). Por
consiguiente, la relación ΔI / ΔG aumentó dramáticamente, lo que indica un efecto
robusto sobre la función de las células β. Se siguió un subconjunto de estos sujetos
durante 3,5 años y se demostró que la disminución de A1C persiste ( 275 ). Sin
embargo, no se sabe si los sujetos que no continuaron en este estudio de extensión a
largo plazo tuvieron las mismas características, es decir, el nivel de control glucémico,
etc., como los que siguieron siendo seguidos durante 3,5 años. Los estudios in vivo en
roedores ( 296 , 297) y estudios in vitro con islotes humanos cultivados ( 298 ) han
demostrado que la exenatida puede expandir la masa de las células β y prevenir la
apoptosis de los islotes, respectivamente. Queda por determinar si estos efectos para
aumentar la masa de las células β se observarán en seres humanos
diabéticos. Independientemente de los cambios en la masa de las células β, los estudios
de Bunck et al. ( 273 ) documentan claramente un efecto importante de la exenatida para
aumentar la función de las células β.
Además de su efecto sobre la célula β, la exenatida y otros GLP-1 afectan de manera
beneficiosa a otros cuatro miembros del ominoso octeto: hígado (HGP reducida), α-
célula (secreción reducida de glucagón), tripa (sustitución de GLP-1 deficiente
respuesta) y cerebro (reducción del apetito con pérdida de peso). Es importante destacar
que el efecto estimulador de la exenatida sobre la secreción de insulina se disipa cuando
se alcanza la normoglucemia, minimizando así el efecto adverso de la hipoglucemia.

Inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-IV.

No hay estudios a largo plazo que examinen el efecto de los inhibidores de la dipeptidil
peptidasa-IV (DPP-IV) sobre la función de las células β. Sin embargo, en estudios a
corto plazo, de varios meses a un año, sitagliptina y vildagliptina ( 98 , 99 , 299 , 300 )
reducen la concentración de glucosa en plasma postprandial mientras se mantiene la
respuesta plasmática a la insulina, lo que indica un efecto positivo en la función de las
células β . Queda por determinar si esta mejora en la secreción de insulina se traducirá
en la preservación de la función de las células β a largo plazo. Los inhibidores de la
DPP-IV también disminuyen la secreción de glucagón, y en conjunto con el aumento de
la insulina plasmática, esto conduce a una reducción en la HGP basal ( 301). La
hipoglucemia no ocurre con los inhibidores de la DPP-IV, pero no suprimen el apetito
ni causan pérdida de peso.

Resumen.
La introducción de los TZD y análogos de GLP-1 en el mercado de la diabetes y su
potencial para preservar la función de las células β ofrecen un nuevo enfoque
terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Ir:

ALGORITMO DE ADA PARA TRATAMIENTO DE DIABETES DE

TIPO 2
El algoritmo ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 aboga por un enfoque
terapéutico escalonado basado en la reducción de la concentración plasmática de
glucosa y NO en trastornos fisiopatológicos conocidos ( 49 ). Dice la iniciación de la
terapia con modificación del estilo de vida más metformina para lograr una A1C <7.0%
( Fig. 18 ). Si no se alcanza el objetivo o si ocurre un fracaso secundario, el algoritmo
ADA sugiere una de tres opciones: 1 ) Primero es la adición de insulina basal, una
opción poco probable que sea elegida por los médicos de atención primaria o la mayoría
de los endocrinólogos en los EE.UU. alcanzar el nivel deseado de control glucémico
basado en estudios bien diseñados por expertos en el campo de la terapia con insulina
( 302- 308 ). Además, todos estos estudios complementarios basados en insulina se han
asociado con una alta incidencia de hipoglucemia y un aumento de peso importante
(rango de 4,2 a 19,2 libras, media de 8,5 libras en 6-12 meses o menos) ( Fig. 19 ). 2 )
La segunda es la adición de un TZD, pero esta opción es poco probable que se elija
debido a las preocupaciones planteadas en el algoritmo ADA acerca de esta clase de
medicamentos. Por lo tanto, el algoritmo ADA guía básicamente al médico para
seleccionar una sulfonilurea como la elección de un segundo agente antidiabético. Por
otra parte, los reembolsos de terceros como esta opción porque sulfonylureas son
baratos. Ni los análogos de GLP-1 ni los inhibidores de DPP-4 se incluyen como una
opción en el algoritmo ADA ( 49). Dado que ni el sulfonilureas ni metformina ejerce
ningún efecto para preservar la función de las células β (véase la discusión anterior y la
Fig. 16 ), el 20% de la función de células β que estaba presente en el momento del
diagnóstico de la diabetes ( 40- 42 ) se habrán perdido en gran medida en el momento
en que el tratamiento combinado con sulfonilurea / metformina haya fallado y la
mayoría de estos pacientes necesitarán tratamiento con insulina. La terapia con insulina
es difícil para la mayoría de los médicos de atención primaria, e incluso en las manos de
endocrinólogos experimentados no es fácil lograr y mantener un A1C <7% - solo <6,5%
- sin hipoglucemia significativa ni aumento de peso ( 302- 308 ). Además, no está claro
por qué se iniciaría la insulina antes de la exenatida, ya que la insulina rara vez
disminuye la A1C a <7,0% y se asocia con un aumento significativo de peso y la
hipoglucemia ( 302- 308 ) ( figura 19 ). Más recientemente, una Declaración de
Consenso de ADA ha revisado significativamente el algoritmo terapéutico ADA
( 309 ). Se aboga por un enfoque de dos niveles y las sulfonilureas se han elevado al
primer nivel y se utilizarán si la dieta / ejercicio más metformina no logran reducir el
A1C a <7.0% ( Figura 20 ). Desde el punto de vista fisiopatológico, esto representa un
gran paso atrás, ya que un cuerpo abrumador de medicina basada en la evidencia ( Fig.
16 ) demuestra concluyentemente que las sulfonilureas no preservan la función de las
células β y no logran la durabilidad del control glucémico. Aunque este algoritmo no es
la declaración de política oficial de ADA, es probable que sea interpretado como tal por
la mayoría de terceros pagadores.

HIGO. 18.
Algoritmo ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 49 ). Ver texto para una
explicación más detallada. SU, sulfonilurea.

HIGO. 19.
Efecto de la insulina (Ins) y la exenatida sobre A1C y el peso corporal en sujetos
diabéticos de tipo 2 ( 302- 308 ).

HIGO. 20.
Algoritmo de declaración de consenso ADA sobre el tratamiento de la diabetes tipo
2. Como se ha indicado, esto no representa la declaración oficial de ADA ( 49 ). Ver
texto para una discusión detallada ( 309 ). Exen, exenatide; PIO, pioglitazona; SU,
sulfonilurea.
Ir:

ALGORITMO BASADO EN LA FISIOPATOLOGÍA

Un algoritmo terapéutico alternativo se basa en los trastornos fisiopatológicos conocidos
en la diabetes tipo 2 ( Figura 21 ). Este algoritmo proporciona un enfoque más racional
y es más probable que produzca un efecto duradero a largo plazo. Este algoritmo se
inicia el tratamiento con modificación del estilo de vida más terapia de combinación
triple con fármacos conocidos para mejorar la sensibilidad a la insulina (TZD y
metformina) y, más importante, con medicamentos que han sido mostrados para
preservar la función de las células β (TZD y exenatide) ( Fig. 21 ) . Además, un objetivo
más racional de la terapia debe ser un A1C <6.0%, ya que el DPP nos ha enseñado que
hasta el 12% de los individuos con IGT y un A1C de 6.0% ya tienen antecedentes de
retinopatía diabética.

HIGO. 21.
Algoritmo fisiopatológico: tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en la
fisiopatología. Ver texto para una discusión detallada.
La comparación del algoritmo ADA escalonado con el algoritmo combinado
fisiopatológico se muestra en la Fig. 22. Muchos estudios, incluyendo el UKPDS, han
demostrado que la terapia escalonada con metformina / sulfonilurea no consigue un
control glucémico duradero. Por el contrario, los TZD y los análogos de GLP-1, cuando
se usan como monoterapia, cada uno ha demostrado tener un efecto más
duradero. Cuando se utiliza en combinación, en todo caso, uno podría hipotetizar un
efecto aún más duradero sobre la función de las células β y la reducción de la A1C,
aunque esto queda por demostrar. No se ha demostrado que las sulfonilureas ni la
metformina preserven la función de las células β. Por el contrario, se ha demostrado que
tanto la TZD como la exenatida preservan la función de las células β. La hipoglucemia
es común con las sulfonilureas y la insulina, y esto prohíbe el logro de la meta óptima
de A1C del 6,0%, y mucho menos un A1C <7,0% (el objetivo recomendado por la
ADA). En contraste, la hipoglucemia es infrecuente con los sensibilizadores de insulina
y los análogos de GLP-1, permitiendo al médico titular estos fármacos a dosis máximas
para reducir la A1C <6,0%. Por último, el aumento de peso es común con la
sulfonilurea y la terapia con insulina, mientras que la pérdida de peso es la norma con
exenatida, y la exenatida bloquea el aumento de peso que se asocia con las TZD.

HIGO. 22.
Comparación de la ADA y fisiopatológicos algoritmos basados en. Ver texto para una
discusión detallada.

Resumen: Tratamiento.
Aunque este cambio de paradigma, que se basa en la fisiopatología, representa un nuevo
enfoque para el tratamiento de la diabetes tipo 2, es corroborado por un vasto conjunto
de estudios básicos de investigación científica y clínica. Debido a que este algoritmo se
basa en la reversión de los defectos fisiopatológicos conocidos, tiene una alta
probabilidad de lograr un control glucémico duradero. Si la concentración de glucosa en
plasma puede mantenerse dentro del intervalo no diabético normal, se pueden prevenir
las complicaciones microvasculares de la enfermedad, que son costosas de tratar y
asociadas con morbilidad y mortalidad mayores. Lo más importante, esto mejorará la
calidad de vida de todos los pacientes diabéticos.