Seminario 2 Tecnia Articulo

sol Modelo
IJP 14798 No. de páginas 9
International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx
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Revista Internacional de Farmacia
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formulación y desarrollo de pH-independiente / dependiente sostenida lanzamiento comprimidos de

matriz de ondansetron HCl por un doble tornillo continuo derretir proceso de granulación
hemlata Patil una , Roshan V. Tiwari una , sampada B. Upadhye segundo , Ronald S. Vladika segundo ,
Miguel A. Repka una , do , *
una Departamento de Farmacia y Medicamentos de entrega, Facultad de Farmacia, Universidad de Mississippi, Universidad, EM 38677, EE.UU.
segundo Catalent Pharma Soluciones, 14 School House Road, Somerset, NJ 08873, EE.UU.
do centro de Farmacéutico Tecnología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Mississippi, Oxford, MS 38677, EE.UU.
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN
Artículo historia: El objetivo del presente estudio fue desarrollar independiente del pH / liberación sostenida dependiente (SR) comprimidos de ondansetrón HCl dihidrato (OND), un
recibido 16 Recibido en el año 2015 de febrero de formulario 28 revisada de
antagonista selectivo de 5-HT 3 antagonista del receptor que se utiliza para la prevención de náuseas y vómitos causados por quimioterapia, radioterapia y
marzo de el año 2015 aceptamos 6 personas Disponible de abril de el año
tratamiento postoperatorio. El desafío con la API OND es su solubilidad dependiente del pH y eliminación relativamente corta vida media. Por lo tanto, se hicieron
2015 xxx en línea
investigaciones para resolver estos problemas en el estudio actual. Las formulaciones se prepararon utilizando ácido esteárico como un agente de unión a través de
un proceso de granulación en estado fundido en una extrusora de doble tornillo. los pH micro-ambiental de la tableta fue manipulado por la adición de ácido fumárico
para mejorar la solubilidad y la liberación de OND desde el comprimido. los in vitro estudio de liberación demostró liberación sostenida durante 24 h con 90% de
palabras clave:
liberación del fármaco en formulaciones que usan ácido esteárico en combinación con etil celulosa, mientras que la liberación del fármaco del 100% en 8 h para las
Ondansetron
matrices de ácido-hidroxipropilcelulosa esteárico. La cinética de liberación de la formulación fue correlacionada con el modelo de difusión Higuchi y un mecanismo
Melt-granulación Sustain liberar
de liberación del fármaco no Fickian. Los resultados del presente estudio demostraron para la fi tiempo primero la liberación dependiente del pH de matrices hidrófilas
caliente derretir extrusión
en lípidos, así como pH liberación independiente de matrices hidrófobo en lípidos para comprimidos SR OND fabricados por medio de una técnica de granulación
la liberación del fármaco dependiente del pH / independiente por fusión continuo que utiliza un extrusor de doble tornillo.
una 2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
1. Introducción Los investigadores han utilizado funden procesos de granulación utilizando diferentes tipos de
excipientes de bajo punto de fusión como aglutinantes (polietilenglicoles 3000, 6000 y 8000, varios
Varios enfoques se han utilizado para desarrollar mantener la liberación (SR) matriz formulaciones tipos de ceras y lípidos) ( Voinovich et al., 1999, 2001; Yang et al., 2007 ). En los últimos años varias
y entre ellos el enfoque más interesante es basado en la masa fundida técnicas de granulación. técnicas han sido investigados por los procesos de granulación de fusión tales como granulación de
granulación de fusión es una proceso por el cual polvos farmacéuticos son ef fi cientemente aglomerada alta cizalla, Florida fluidizado procesamiento de cama y otros. ( Aoki et al, 2015.; Campisi et al., 1999 ).
por el uso de un material de unión bajo punto de fusión, que después fusión actuar como un líquido de Hot extrusión en estado fundido (HME) es otra técnica de procesamiento térmico que ha atraído
unión ( Perissutti et al., 2003 ). los ventaja de este proceso sobre otras técnicas es que es un interés como una nueva técnica para la granulación de masa fundida ( Liu et al., 2001; Yang et al.,
disolvente gratis proceso, y por lo tanto no hay necesidad de una etapa de secado, que consume 2007 ). HME es un proceso continuo, simple, fácil de ampliar y ef fi proceso ciente ( Maniruzzaman et
tiempo y energía. Además, el porcentaje de fi nes producidas por la masa fundida proceso de al, 2012.; Patil et al, 2014.; Repka et al., 2007 ). Las náuseas y los vómitos son los problemas
granulación es menor en comparación con el Mojado y seco proceso de granulación ( Tan et al., 2014 ). comunes en los pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, radioterapia y tratamiento
Varios postoperatorio o debido al avance en el cáncer en sí. La serotonina (5-hidroxitriptamina) subtipo-3
(5-HT 3) receptor desempeña un papel importante en las vías emetogénicas en relación con la
liberación masiva de serotonina de enterochromaf dañado fi n células en el tracto gastrointestinal
después de la quimioterapia ( Harris, 2010;
* El primer autor en: Departamento de Farmacia y Medicamentos de entrega, Centro de Pii Farmacéutico Escuela de
Tecnología de Farmacia de la Universidad de Mississippi, Universidad, EM 38677, EE.UU..
Email dirección: marepka@olemiss.edu (MA Repka).
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.04.009
0378-5173 / una 2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Por favor citar este artículo en prensa como: H. Patil, et al., Formulación y desarrollo de independientes del pH dependientes tabletas de matriz de liberación / sostenidos de ondansetron HCl por una continua de
doble tornillo derretir proceso de granulación, Int J Pharmaceut (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j. ijpharm.2015.04.009
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2 H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx
2.2. Compatibilidad de OND con diferentes excipientes

McManis y Talley, 1997 ). La serotonina antagonistas ejercen su anti-emético acción a través de 5-HT 3 receptores
situados centralmente (quimiorreceptores zona de disparo del área postrema y solitarios tractus
núcleo) así como periféricamente (enterochromaf fi n células de la entérico nervioso sistema) ( Glare et Para el estudio de la compatibilidad de OND con los polímeros y otros excipientes, mezclas
al., 2008; Hesketh y Gandara, 1991 ). 5-HT 3 receptor puede ser antagonizada por fármacos tales como físicas se prepararon mezclando el fármaco con cada uno de excipientes de formulación en la
ondansetron, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón y ramosetron, así como por ciertos relación de 1: 1. fármaco puro (OND) y dos mezclas físicas se caracterizaron mediante calorimetría
fármacos que tienen procinético (aumentando intestino motilidad) acción como renzapride, cisaprida y diferencial de barrido (DSC Diamond, PerkinElmer) usando el software de gestor de Pyris
metoploramide ( McManis y Talley, 1997; Warr, 2008 ). Ondansetron, una carbazol derivado, es un (PerkinElmer Life y Analytical Sciences, 719 Bridgeport Ave., CT, EE.UU.) y espectroscopía infrarroja
potente y altamente selectivo competitivo 5-HT 3 receptor antagonista ( De Ye et al., 2001 ). Intravenoso y por transformada de fourier (Agilent Technologies Cary 660, Santa Clara, CA). Para el estudio DSC,
orales formas de dosificación de OND son comercialmente disponible, por ejemplo: oral soluciones, las muestras se prepararon mediante el sellado 3 - Se realizó 5 mg de API puro y mezcla física en
oralmente comprimidos de absorción y fi lmcoated tabletas. los régimen de dosis oral recomendada de recipientes de aluminio herméticamente selladas y el análisis térmico bajo una atmósfera inerte de
OND es 8 mg, Tres veces al día. siguiendo orales OND administración es bien absorbido desde el GIT y nitrógeno a una velocidad de calentamiento de 10 C / min en un intervalo de temperatura de 40 - 250 Se
realizaron estudios de C. FTIR en el intervalo de 4000 -
su biodisponibilidad es aproximadamente el 67% y la eliminación vida media es de relativamente corto, aproximadamente
3 - 5 h ( Gungor et al., 2010; Rojanasthien et al., 1999 ). los presente estudio tiene técnicas HME
investigados para preparar OND gránulos. El ácido esteárico es comúnmente usado como un
lubricante en la tableta oral formulaciones. También ha sido explorado ampliamente como aglutinante.
En el estudio actual, el ácido esteárico se usa como un aglutinante de fusión en el formulaciones. Dos diferente
400 cm 1. El banco estaba equipado con un ATR (Pike Tecnologías milagro ATR, Madison, WI), que
polímeros se utilizan como formadores de matriz tales como el Insoluble en agua y casi etilcelulosa fue fi TTED con un ZnSe recubierto re interna solo diamante de rebote Florida elemento de reflexión.
un-hinchable ( Siepe et al., 2006 ), y el hidroxipropil hinchable soluble en agua y celulosa (HPC) en combinación
con ácido esteárico. OND pH exposiciones dependiente solubilidad y por lo tanto, es libremente
soluble en gástrico Florida UID ' s bajo pH ( Venkatesh et al., 2009 ), Pero en la práctica insoluble a pH > 6. 2.3. granulación de fusión en caliente
Varios enfoques se han utilizado en la pasado para superar solubilidad dependiente del pH de fármacos
débilmente básicos ( Streubel y col., 2000 ). los comúnmente enfoque utilizado es la adición de modi HCl Ondansetron dihidrato (20% w / w) se mezcló con otros excipientes como se muestra en tabla 1 utilizando
pH ácido fi ERS a los comprimidos de matriz ( Gabr, 1992 ). Por lo tanto, Residencia en Los estudios un mezclador V-shell (GlobePharma, Maxiblend TM New Brunswick, NJ) durante 20 min a 25 rpm, después de
preliminares, estos investigadores han utilizado ácido fumárico para crear un adecuado pH pasar a través de tamiz de malla de Estados Unidos # 35 para eliminar cualquier agregado que se puedan
micro-ambiental, que aumento de la droga solubilidad a pH más alto. haber formado. granulaciones de fusión en caliente se procesaron sin una boquilla de extrusión en una
totalmente engranado co-rotación de extrusora de doble tornillo (11 mm Proceso 11 TM Thermo Fisher Scientific fi
c) con modi fi ed diseño de tornillo ( Figura 1 ). Este cilindro de la extrusora se compone de un total de 8 zonas.
los fi primera zona (sin calentamiento), también conocida como zona de alimentación, es donde se alimenta la
mezcla física. Basándose en los estudios preliminares zona 2 y la zona 3 se fijaron en 110 C, zona 4 se fijó en
70 C y los restantes zonas posteriores (zona 5 - zona 8) se calentaron a 50 C. El conjunto de temperaturas de
todas las zonas estaban por debajo del punto de OND de fusión (189 DO). la modi fi ed corrotatorio tornillo con fi configuración
se compone de elementos de mezclado en dos lugares, uno en la zona 3 y segundo antes de que los
elementos de descarga. La extrusora se dejó equilibrar a temperatura conjunto durante 30 min antes de
comenzar los ensayos. Las mezclas físicas fueron cargados en el alimentador volumétrico, alimentado desde
la zona de alimentación del extrusor y además procesados a través de cilindro de la extrusora a las
temperaturas establecidas. tasa de polvo de alimentación (7,2 g / min) y la velocidad del tornillo (100 rpm) se
Actualmente una comercialmente disponible Los comprimidos bucodispersables, así como tabletas seleccionaron de los datos preliminares y se mantiene constante para todos los lotes. Los gránulos se
OND convencionales son para liberación inmediata y son dado 3 - 4 veces al día debido a su corta vida recogieron desde el extremo abierto de la extrusora después de que se alcanzó el estado de equilibrio para
media (3 - 5 h). Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar una formulación de liberación sostenida para una condición de prueba. Al final del proceso de granulación se almacenaron los gránulos recogidos en una
OND, que exhibirán una pro liberación independiente del pH fi Le. La finalidad de este nuevo estudio fue: (1) bolsa sellada de aluminio forrada.
el desarrollo de un innovador sostenido comprimido de liberación OND en estado fundido de doble tornillo
continuo granulación tratamiento. (2) Para en investigar la Florida influencia de formulación parámetros en las
propiedades físicas de la extrusión de fusión en caliente y gránulos los comprimidos que contienen ácido
esteárico como una liberar retardantes de agente. (3) Estudio de la cinética de liberación para tabletas
OND preparado por cualquiera hidrófila o polímeros hidrófobos en combinación con ácido esteárico. (4) Para
estudiar el efecto de ácido fumárico en fármaco lanzamiento comportamiento de la matriz del comprimido.
2.4. propiedades Micromeritic de gránulos
La densidad aparente se calculó midiendo el volumen de 5 g granulado en un 10 ml cilindro

2. materiales y métodos graduado. El cilindro se golpeó
2.1. materiales tabla 1

Las composiciones de los gránulos investigadas (todas las cantidades dadas en percentil).
HCl ondansetron dihidrato era comprado a Chemscene LLC (Nuevo Jersey, EE.UU.). Hidroxipropil Formulación OND CE HPC SA FA Estearato de magnesio MCC
celulosa (Klucel 1 EF) fue amablemente regalado Ashland Especialidad Ingredientes. (Wilmington, DE). F1 20 37 - 12 - 0.2 30.5
Etilo celulosa (Ethocel 1 Estándar 10) estaba dotado de Dow Chemical empresa. ácido fumárico y estearato F2 20 - 37 12 - 0.2 30.5
de magnesio fue comprado desde Espectro Laboratorio de Productos Inc. (Gardena, CA). F3 20 37 - 12 2.5 0.2 28
F4 20 37 - 15 2.5 0.2 25
microcristalina celulosa (Avicel 1 PH 101) estaba dotado de FMC Biopolymer (Filadelfia, PA). El ácido
F5 20 40 - 12 2.5 0.2 25
esteárico se adquirió de EMD Millipore (Billerica, MA). Todos los otros reactivos tales como metanol (impurezas
F6 20 40 - 15 2.5 0.2 22
<0,1%) utilizado en este estudio eran de la analítica grado. F7 20 - 37 12 2.5 0.2 28
F8 20 - 37 15 2.5 0.2 25
F9 20 - 40 12 2.5 0.2 25
F10 20 - 40 15 2.5 0.2 22
estearato de magnesio (0,3%) añadido en todos los lotes extra-granular antes de la compresión.
Por favor citar este artículo de prensa como: H. Patil, et al., Formulación y desarrollo de independientes del pH dependientes tabletas de matriz de liberación / sostenidos de ondansetron HCl por una continua de
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Higo. 1. modi fi ed tornillo con fi guración.
100 veces hasta que no se promover reducción en el volumen de los gránulos era observado. densidad Schleuniger). Un diez tabletas adicionales fueron seleccionados al azar y se ensayaron para su espesor
compactada se calculó utilizando el volumen de la gránulos después tapping. Fluir propiedades de los usando un calibre Vernier digital (Montana). La friabilidad se determinó como porcentaje de pérdida de
gránulos, tales como ángulo de reposo, Carr ' Índice s, y Hausner ' relación s también se calcularon. El peso de los comprimidos (con un peso 6.5 g) usando una proyección dual sacar con pala Vander Kamp
ángulo de reposo era determinado por el método del embudo. los precisamente polvo pesado se puso friabilidad (Vankel Industries Inc., Chatham, NJ) durante 4 min a 25 rpm.
en un embudo. los altura de la embudo a través del cual pasa el polvo se ajustó de tal manera que la
punta del embudo acaba de tocar la punta de la cono de la polvo. El polvo se dejó Florida ow a través de
la embudo libremente sobre la fi base fija. El diámetro del cono de polvo y altura del cono era mesurado.
El ángulo de reposo ( u) 2.8. Evaluación de la capa de gel pH
Para estudiar el efecto de ácido fumárico, se midió el pH de la superficie de la tableta dentro de 10 h por
un metro Oakton pH (pH Spear, Fisher Scientific fi c) equipado con un electrodo de contacto. Los medios de
estaba calculado utilizando el siguiente ecuación: disolución utilizados para llevar a cabo esta prueba fue HCl 0,1 N (pH 1.2) para la fi primer 2 h, seguido de pH 6.8
tampón para los 8 restantes h. Los comprimidos se retiraron en un intervalo de 1 h para comprobar el pH de la
Bronceado re uÞ¼h superficie de hasta 10 h ( Dvořáčková et al., 2013 ). queso Brie Florida y, las tabletas sometidas a prueba se
r
retiraron del recipiente de disolución en el intervalo de tiempo establecido y se bañaron con puri fi ed agua para
dónde ' h ' y ' r ' son la altura y el radio del cono de polvo, respectivamente. eliminar el tampón residual de la superficie de la tableta. A continuación, el electrodo de contacto se presiona
ligeramente en la capa de gel de la pastilla para medir el pH.

Carr ' s (Compresibilidad) de índice ( Corti et al., 2008 ) Y Hausner ' relación de s (HR) fue determinado
de acuerdo con la siguiente fórmula:
CI ¼ Ð aprovechado Densidad aparente densidad Þ 100

aprovechado densidad
2.9. En la liberación del fármaco in vitro
In vitro la liberación del fármaco se midió usando un aparato de disolución USP II (Hanson SR8)
HORA ¼ aprovechado densidad
ajustado a 50 rpm y equipado con UV - vis sondas (Rainbow Seguir el Disolución, PION) recogida de
Abultar densidad
los espectros de cada 2 min para la fi primer 2 h y luego por cada 25 min hasta 24 h a 305 nm. Los
medios de disolución de ensayo eran 700 ml de HCl 0,1 N (pH
2.5. Tamaño de partícula distribución 1,2) con 1% de SLS para la fi primer 2 H, entonces 200 ml de fosfato de sodio tribásico 0,2 M (pH 12.5) con
SLS al 1% para proporcionar una fi pH final de 6,8 para 24 h (los medios de comunicación se mantuvieron a
Tamaño de partícula distribución se analizó por el método de análisis de tamiz. Dos tamices estándar 37 0.5 C) para simular el tránsito de la tableta de estómago (pH 1,2) al intestino (pH 6.8) ( Corti et al., 2008; He
(EE.UU. de prueba estándar del tamiz) con malla tamaños de 500 metro m y 1400 metro m se utilizaron et al., 2014 ). Los estudios se realizaron de liberación de fármaco por triplicado y los valores medios se
para llevar a cabo el análisis de tamizado. Tres Se recogieron las fracciones, es decir, tamaño de gránulo representaron versus
más de 1400 metro metro, tamaño de los gránulos en-entre 1400 y 500 metro m y tamaño de gránulo
inferior a 500 metro m que se consideran como fi NES y la percentil peso distribución se determinó para los hora.
tres fracciones.
2.10. análisis de similitud y el factor de disimilitud
La similitud ( F 2) y disimilitud ( F 1) factor se utiliza para evaluar patrones de liberación

2.6. Tableta compresión independientes del pH de OND de las tabletas optimizados en el pH del medio de liberación 1,2 y pH 6.8.
factores de similitud y la disimilitud se calculan utilizando la siguiente ecuación ( Moore y Flanner,
Antes de tableta directa la compresión, los gránulos se mezclaron con 1996 ):
0,3% magnesio estearato. Los comprimidos se prepararon manualmente por directa compresión en una
prensa sola tableta punzón (MCTMI, GlobePharma Inc., Nueva Brunswick, NJ), utilizando un 8 mm Florida 0B @ 1CA
en ronda perforar a una fuerza de compresión de 130 kg / cm.

1
F 2 ¼ 50log q 100
ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
1 þ 1 = re
pag Þ S PAG
yo ¼ 1 re R t
Tt Þ2
2.7. Evaluación de la tableta propiedades
F 1 ¼ f½ S t ¼ 1 norte j R t T t j? g ? 100
Comprimido tabletas eran evaluado para la dureza, espesor, friabilidad y drogas contenido uniformidad.
Diez tabletas fueron seleccionados al azar y probados por su medidor de dureza (dureza, aquí, R t y T t son el porcentaje acumulativo de fármaco disuelto a partir de matrices para las referencias y las
muestras de ensayo en el momento t y norte es el
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número de hora puntos. los valores del factor de similitud oscila entre 0 y 100. El semejanza entre dos pro fi Higuchiequation: Q t ¼ K H t 1 = 2
les aumenta cuando F 2

valor enfoques 100, mientras disimilitud se produce con una disminución de la F 2 valor (menos de 50) ( Pillay
y Fassihi, 1998 ).
ecuación Korsmeyer Peppas: Q t
Q 1 ¼ K kp t norte
2.11. Fármaco lanzamiento y la cinética mecanismo
dónde, Q t es la cantidad de fármaco liberado en el tiempo t, Q 0 es la cantidad inicial del fármaco en la solución, Q
En Ordenar a estudiar el mecanismo de liberación del fármaco desde la matriz comprimidos, el Se
1 es la cantidad de fármaco liberado después en fi tiempo infinito, K 0 es la constante de velocidad de liberación
evaluó datos experimentales cinéticamente por la siguiendo (ecuaciones Bose et al, 2013.; Dvořáčková
de orden cero, K 1 es el fi primer orden constante de velocidad de liberación, K H es la constante de velocidad de
et al, 2013.; Higuchi, 1963; Korsmeyer et al., 1983 ), Zeroorderequation: Q t ¼ Q 0 þ K 0 t
difusión Higuchi, K kp es la constante de liberación compone de características estructurales y geométricas de
las tabletas y ' norte ' es el exponente de liberación que indica el mecanismo de la liberación del fármaco.
Firstorderequation: InQ t ¼ InQ 0 þ K 1 t

2: 303
Higo. 2. ( a) DSC y (b) los espectros FTIR de OND puro, mezcla física de matriz EC-SA y la matriz de HPC-SA.
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2.12. Datos estadísticos análisis gránulos deben tener una Carr ' índice de s entre 10.0 y 18,0%, mientras que Hausner ' relación de s
debe ser inferior a 1.25. Cuando la Carr ' Índice de Hausner y s ' relación s son adecuados, el polvo Florida
los diferencias entre lotes se analizaron mediante análisis unidireccional de diferencia (ANOVA) OWS en densidad mínima mayor y consolida a la máxima densidad en el interior de la matriz, antes
de la compresión ( Wells, 1988 ). Carr ' Índice de Hausner y s ' relación de s en Tabla 2 son entre 10.0 y 18,0%
seguido por Estudiante ' s t- prueba. Una diferencia de p < 0,05 era signi estadísticos considerados fi hipocresía.
todos los valores fueron presentan como la media de las tres grabaciones. y menos de
1,25, respectivamente, con fi confirmando la buena Florida ow de gránulos obtenidos en todas las formulaciones.
3. resultados y discusión
3.1. Compatibilidad de OND con diferentes excipientes 3.3. Distribución de tamaño de partícula
Droga-excipientes Se llevaron a cabo estudios de compatibilidad utilizando DSC y FTIR. Alguna cambios Los resultados de análisis de tamizado se muestran en la Fig. 3 . Estos resultados fueron útiles para entender el
bruscos o drásticos en el comportamiento térmico de o bien el fármaco o el polímero pueden indicar efecto de la concentración de ácido esteárico, CE y HPC en las fracciones de tamaño de gránulo ( F), Delaware fi ne
una posible interacción entre el fármaco y el polímero. DSC de física fármaco-polímero mezcla para como fi nep ( F < 500 metro m), fracción de interés para la formación de comprimidos (500 metro m < F < 1400
ambas matrices EC-SA y HPC-SA mostró un pozo reconocible pico endotérmico de OND en 181,74 C,
la temperatura ligeramente desplazado a la temperatura más baja que corresponde a la punto de metro m) siendo el rendimiento de granulación, y gránulos de gran tamaño ( F > 1400 metro metro). gránulos
fusión del fármaco puro (188,58 DO). Esta resultado indica que el fármaco es compatible con el de gran tamaño se obtienen con el aumento en la cantidad de ácido esteárico aglutinante o polímero, como
polímero sino debido a la presencia de ácido esteárico que está actuando como un plastificante los resultado de aumento de la reticulación dentro de los gránulos de la matriz, lo que conduce al aumento de la
resultados en la reducción de la temperatura de fusión de OND. Ahí no era cambio en la temperatura densidad de la matriz de los gránulos.
de transición vítrea y de fusión endotérmicos de otra excipientes usados en la formulación con fi confirmando
la ausencia de cualquier interacción fármaco-polímero. También ahí no eran cambios considerables en
los picos IR de OND cuando se mezclan con otro excipientes más estafadores fi confirmando la 3.4. Evaluación de las tabletas
ausencia de fármaco-excipiente Interacción. Los espectros FTIR del fármaco puro y física mezcla eran comparación
y la pico característico para la físico Se encontró mezcla para ser superponible a la de la pura fármaco. Los comprimidos formulados se evaluaron para la dureza, la friabilidad, la variación de peso, y
Este resultado indica que no hubo interacción polímero de drogas. UNA amplia banda de Bonded OH espesor. Se encontró que estos parámetros para estar dentro de los límites aceptables como se
de OND se observó a partir de 3481 cm 1 a 3245.97 cm 1, y un pico de muestra en Tabla 3 . Se determinó la uniformidad de contenido OND en los comprimidos preparados.
queso Brie Florida Y, se seleccionaron al azar 20 comprimidos y se trituraron con la ayuda de un
mortero y mano de mortero. La cantidad equivalente a peso de un comprimido se pesó y se
determinó el contenido OND usando un UV - vis a l máx 305 nm frente al blanco. Todas las
formulaciones poseían contenido de fármaco excepcional (> 98%), así como
CH estiramiento
estaba encontrado en 2900 cm 1 indicando la presencia de un grupo metilo, y en 1680 cm 1 ( do ¼ O estiramiento)
que indica un grupo ceto en todas la formulaciones ' mezclas físicas ( Figura 2 ).
3.2. Micromeritic propiedades de gránulos
Gránulo Florida owability y compactibilidad afecta a la matriz fi llenado y tableta mecánico características;
Por lo tanto, es esencial para estudiar la gránulo Florida Ay propiedades. Varias pruebas se han realizado en
todo formulaciones tales como densidad aparente, densidad compactada, ángulo de reposo, Carr ' Índice de
Hausner y s ' relación de s. De acuerdo con la Florida Ay cación propiedad fi cación de USP, el ángulo de
reposo en una gama de 25 - 30 indica una excelente Florida propiedades OW. Todos preparado formulaciones
mostraron una excelente Florida owability (25 < ángulo de el reposo < 30). Como se muestra en Tabla 2 , Es
evidente que a medida la importe de la aglomerante fundible y el polímero se incrementaron, el ángulo de también
reposo aumentado. Carr ' Índice de Hausner y s ' relación s son también la medida de Florida Ay propiedades y
buena Florida debido
Higo. 3. distribuciones de tamaño de partícula de los gránulos de OND (F1 - F10) (determinado por análisis granulométrico).
Tabla 2
Gránulo propiedades de los diferentes formulaciones de clorhidrato de ondansetrón (OND).
Formulación Angulo de reposo ( ) BD (gm / cm 3) TD (gm / cm 3) Carr ' índice de s (%) Hausner ' relación de s
F1 26 1.2 19 0.75 dieciséis 0.26 15.79 1.95 1.19 0,027

F2 27 0,78 19.5 0.62 dieciséis 0.46 17.95 0.25 1.22 0,003
F3 26 0.94 20 0,71 17.5 0.42 12.5 1.00 1.14 0,013
F4 27 1.02 20 0.55 dieciséis 0.95 20 2.55 1.25 0,040
F5 27.5 1.42 21 0.94 18 0.61 14.28 0.93 1.17 0,012
F6 28.5 1.08 17.5 0.29 14.5 0.38 17.14 0.79 1.25 0,011
F7 27 0.97 19 0.84 dieciséis 0.97 15.79 1.38 1.19 0,019
F8 28 1.05 17 0.53 14 0.82 17.65 2.25 1.21 0,033
F9 28 1.09 15.5 0.97 13 0.29 16.13 3.39 1.19 0,048
F10 28.5 1.16 18 1.01 15.5 0.67 13.89 1.11 1.16 0,014
BD - Abultar Densidad. TD - aprovechado
Densidad.
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contenido uniformidades (<2% RSD) después del proceso de granulación por fusión. Esto es indicativo
de una robusta formulación y proceso.
3.5. Tableta pH de la superficie medición utilizando electrodo de contacto
A determinar el efecto de ácido fumárico en la solubilidad y la liberación OND características, el

pH de la superficie de la tableta se midió cada hora durante 10 h del estudio utilizando un medidor de
pH pH Spear, Oakton. Era espera que el pH de la superficie de la tableta para todas las muestras
sería similar a la del valor de pH del medio de disolución. Para el
fi primer 2 h cuando HCl 0,1 N (pH 1.2) medios de disolución se usó la tableta superficie medido un pH de 1.2
- 1,4, mientras que después de 2 h cuando fosfato tampón era añadido, la medios de disolución pH se
cambió a 6.8, en ese momento el diferencias en pH superficie de la tableta fueron observado Entre muestras
durante diferentes intervalos de tiempo. Formulación F1 y F2 (Sin ácido fumárico) indicaron valores
de pH el mismo que el pH de la medios de disolución (por fi primeras 2 h en HCl 0,1 N la tableta pH estaba
1.2 - 1.4, y en tampón HCl-fosfato pH era
Higo. 4. Cambio de pH capa de gel dentro de la prueba de disolución de los comprimidos de matriz (2 h en
6.8 - 7.0). Formulación F3 y F7 (con ácido fumárico) pH medido 1.2 y siguientes 2 h cambios de medio a pH 6.8).
1.2 - 1,4 para el fi primeras 2 h en HCl 0,1 N y después de 2 h pH de la superficie de la tableta estaba cambiado
a 3.5 - 4,0 en el HCl-fosfato disolución tampón medios de pH 6.8 ( Fig. 4 ). Esto indica que el ácido
fumárico es disuelto dentro de la tableta microambiente y manteniendo así la acidez dentro de la
tableta, que ayudó en la solubilización de OND en medios de disolución con pH más alto.
3.6. Efecto del pH de medios de disolución, ácido fumárico y polímero diferente matrices de liberación del
fármaco
En vitro disolución estudios para todos formulaciones se realizaron usando la dos pasos método de
disolución por cambio de pH, que mejor corresponde a la verdadera condiciones en el tracto
gastrointestinal (2 h en pH 1.2 y siguientes 22 h en el pH 6.8) ( Dvořáčková et al., 2013 ) ( Fig. 5 ).
También, in vitro Se realizaron estudios de disolución en tanto HCl 0,1 N y el pH 6.8 búfer de forma
individual para ver el efecto del cambio en el pH de la medios de disolución en la liberación del
fármaco. Como se esperaba, el pH de la medio de disolución se encontró que signi fi cativamente afectar Higo. 5. In vitro pro liberación del fármaco fi le para formulaciones F3 - F10 por el método de medios de disolución de dos etapas.
( p < 0,05) la velocidad de liberación de OND de la matriz sistema. Fig. 6 muestra una menor porcentaje
de liberación a pH OND 6.8 como en comparación con el alto porcentaje de liberación OND en
problema de solubilidad de OND. Idealmente, ácido fumárico debe disolver lentamente de modo que
permanecerá en el interior del comprimido durante todo el período de liberación del fármaco. Los
resultados de la disolución indican claramente que la presencia de ácido fumárico en las matrices
0,1 N HCl a 24 h, que es debido a la solubilidad acuosa muy baja de OND en pH básico. aumentó la disolución de OND en tampón fosfato pH 6.8. Aproximadamente el 90% del fármaco se libera
dentro de 24 h de F3 formulación que contiene ácido fumárico en tanto pH 1,2 y pH 6.8 búfer. El
A estudiar el efecto de ácido fumárico en la liberación del fármaco, in vitro mantenimiento de un microambiente ácido constante y baja por el ácido fumárico creado las condiciones
disolución estudios para formulaciones que contiene ácido fumárico (F3 / F7) y formulaciones sin ácido más favorables para la liberación OND. Sin embargo, la formulación F1 y F2 que no contienen ácido
fumárico (F1 / F2) se llevaron a cabo tanto en pH 1,2 y pH 6.8 medios de amortiguamiento. fumárico demostraron la liberación del fármaco más lenta en pH 6,8 en comparación con la de pH 1.2
Formulación F3 y F4 composición ácido fumárico contenida para crear un ácido constante micro-entorno medios de comunicación. Estas observaciones indican que la presencia de ácido fumárico en el interior
en el interior de las tabletas. Por lo tanto, con independencia del pH de la rodeando medio de del comprimido puede afectar a la porosidad inicial de la pastilla, así como ayudar en el mantenimiento
disolución, ácido fumárico asistida en el solubilización y liberación de OND (fármaco débilmente del pH ácido dentro de la tableta, lo que resultó en la liberación del fármaco aumentado.
básico) en pH alto medio de disolución correspondiente al pH intestinal. Estos datos contribuir a la
solución del pH-dependiente
Tabla 3
Las comparaciones de la físico propiedades de los comprimidos de matriz que contienen Ondansetron clorhidrato dihidrato.
Formulación Dureza (Kp) Espesor (mm) Peso (mg) Friabilidad (%) La uniformidad del contenido (%)
F1 6.3 0.07 2.40 150,2 0.32 100.50 1.25

F2 6.2 0.05 2.38 150,3 0.35 100.20 1.43
F3 6.0 0.01 2.37 151,2 0.31 98.46 1.26
F4 6.7 0.06 2.39 149,8 0.30 101.30 0.75
F5 6.2 0.02 2.40 150,3 0.32 101.70 0.61
F6 6.8 0.04 2.37 150,7 0.35 103.40 0.45
F7 5.9 0.03 2.39 151,4 0.31 102.60 1.06
F8 6.6 0.08 2.41 150,9 0.35 99.80 1.43
F9 6.1 0.04 2.40 151,3 0.32 102.40 0.79
F10 6.9 0.03 2.38 151,5 0.36 103.80 1.02
sol Modelo
sistema. Estas propiedades sostener la liberación del fármaco desde la matriz del comprimido por un
período de tiempo más largo en comparación con matriz de HPC-SA. En formulaciones con HPC-SA
matrices, se observó que la liberación del fármaco fue más rápido. HPC debido a su naturaleza soluble en
agua se disuelve más rápido y actúa como un agente canalizador. En nuestro estudio, hemos utilizado EF
HPC, que tiene una baja viscosidad en agua y por lo tanto, se disuelve más rápidamente en medios
acuosos. En los sistemas de matriz HPC-SA, dos mecanismos de liberación de fármacos son posibles. Un
mecanismo es que después de entrar en contacto con medios acuosos HPC EF se hidratan y se hinchó
como resultado la formación de un hidrogel a través del cual los difunde fármaco disuelto y se transfiere a
los medios de disolución. En segundo lugar, la disolución de HPC en los resultados medios de disolución en
un aumento adicional de la liberación del fármaco. También, 6,8 medios de comunicación) de ácido fumárico
se disuelve dando como resultado más la formación de poros en la matriz de HPC en comparación con
EC-SA matrices. La liberación del fármaco se produce por mecanismos mixtos de difusión y erosión de la
matriz ( Espinoza et al., 2000; Siepe et al., 2006 ). Por lo tanto, la liberación del fármaco retardada sistema
HPC-SA (<10 h) en comparación con EC-SA matrices.
Higo. 6. Efecto del pH de medios circundantes sobre la liberación de OND a partir de formulaciones F1 y F2.
A aclarar la importante papel de las ácido fumárico en el

liberación independiente del pH / pH-dependiente de la OND en tanto gástrica y intestinal Florida UID, Pro
disolución fi les tanto de matriz EC-SA y HPC-SA OND tabletas que contiene ácido fumárico (F3 y F7)
se comparan en la Fig. 7 y una segundo. Esta grupo de investigación también estudió el efecto de
diferentes tipos de polímeros en combinación con ácido esteárico en el pro liberación del fármaco fi Le. los in vitro estudio también reveló que la liberación del fármaco se retrasó con el aumento
Era observó que la liberación del fármaco depende de la tipo de polímero utilizado en la formulación. La proporcional de la concentración de polímero y aglutinante, tal como en el caso de la matriz de EC-SA
etilcelulosa (hidrófobo polímero) junto con el ácido esteárico sostenida la liberación del fármaco sobre ( Fig. 9 una). In vitro la liberación del fármaco se redujo de 90% a 64% y 71,9% (F3 a F4 y F5) con el
el período de 24 h (de liberación de fármaco 90%). Sin embargo, hidroxipropil celulosa (Polímero aumento de la concentración de polímero o lípido respectivamente. En F6 formulación, donde se
hidrófilo) en combinación con ácido esteárico liberación de fármaco sostenida durante un período de 7 - aumentó el porcentaje de tanto CE y SA, en la composición de la pastilla, la liberación del fármaco
9 h (100% fármaco lanzamiento) ( Fig. 8 ). Este efecto se contribuyó a la naturaleza de polímero en uso. redujo adicionalmente a 58% al final de las 24 h de estudio de disolución. Por otro lado, el aumento en
los formulaciones con EC-SA matrices demostraron una liberación retardada del fármaco en el porcentaje de HPC y SA en F10 formulación resultó en la liberación de fármaco más rápida. la
liberación completa del fármaco se obtiene dentro de 6,5 h para F10 formulación, mientras que fue de 9,5
comparación con el más hidrófila matrices. Esto puede ser debido a la naturaleza hidrófoba de la CE polímero,
que impide la penetración de la disolución medio en la matriz del comprimido que conduce a la h para F7 formulación ( Fig. 9 segundo). El mecanismo de liberación del fármaco se ve aquí fue el
disolución más lenta y la difusión de las moléculas de fármaco de la matriz efecto combinado de los procesos de difusión y de erosión debido a la disolución de HPC y ácido
fumárico.
3.7. Semejanza y desemejanza
factor de similitud ( F 2) y el factor de disimilitud ( F 1) se calcularon utilizando el pro liberación fi les de

las formulaciones en el pH 1.2 y 6.8 para ver el efecto de ácido fumárico, pH de los medios
circundantes, y el tipo de polímero usado en las formulaciones.
Como se muestra en Tabla 4 , F 2 valor para las formulaciones F1 y F2 en el pH 1.2
y 6.8 medios fueron 40 y 29 y, la F 1 valores fueron 36 y 49, respectivamente. Estos resultados indican
que la pro liberación fi le de formulación F1 y F2 no era similar a la del F 1 valor es menor que 50 y F 2 valor
es más de 15. Estos datos indican que la formulación F1 y F2 exhibieron pro liberación dependiente
del pH fi les y por lo tanto muestra diferentes pro fi les como el cambio en el pH del medio de disolución.
Este grupo de investigación también se estudió el efecto de la adición de
Higo. 7. Efecto de ácido fumárico en la liberación del fármaco a partir de (a) la matriz EC-SA (b) matriz de HPC-SA. Higo. 8. Efecto del tipo de polímeros (etil celulosa e hidroxipropil celulosa) usado en las formulaciones de liberación de
fármaco pro fi le por dos método etapa de disolución.
sol Modelo
El uso de diferentes polímeros en la composición de la formulación ilustra diferente pro
disolución fi les. Como se muestra en Tabla 4 , F 2

valor para formulaciones F3 / F7 era 41 y F 1 valor fue de 36 con fi confirmando las diferencias en la pro
disolución fi les.
3.8. Determinación de la cinética de liberación de fármacos
Con el fin de describir el comportamiento de liberación de OND de diferentes formulaciones, el pro

disolución fi les fueron analizados de acuerdo a las ecuaciones cinéticas como de orden cero, fi de primer
orden, Higuchi y Korsmeyer - Peppas. El coef regresión fi valores ciente de ecuaciones cinéticas de
liberación diferente para todas las formulaciones desarrolladas se compararon como se muestra en Tabla
5 . Todos los lotes que contienen EC en combinación con ácido esteárico (F3 - F6), mostró una
correlación muy buena con la ecuación de Higuchi ( r 2 = 0.9902 - 0.9985). La trama Higuchi mostró una
alta linealidad en comparación con otras ecuaciones cinéticas de liberación, lo que indica que la
liberación del fármaco está fuertemente regido por el proceso de difusión. Embaucar fi rm el mecanismo
difusional, los datos eran fi tted en Korsmeyer - ecuación Peppas. Como se muestra en Tabla 4 , La
liberación exponente ( norte) encontrado por lotes F3 - F6 era menos de 0.5. exponente de liberación n < 5
se considera coherente con una liberación controlada por difusión, mientras que los valores de norte Entre
0,5 y 1 indica los mecanismos de liberación no Fickian (anómalo).

El mecanismo de liberación del fármaco a través de matrices que contienen soluble en agua y
polímeros hinchables en combinación con aglutinantes lipófilos es un proceso más complejo. Las
formulaciones que contienen HPC en combinación con ácido esteárico (F7 - F10) demostró un buen fi t a
la Korsmeyer - ecuación Peppas, lo que indica efectos combinados de mecanismos de difusión y
Higo. 9. Efecto de concentración de polímeros y aglutinante (a) celulosa de etilo (37% y 40%) (b) hidroxipropil celulosa erosión de liberación del fármaco. Además, el exponente de liberación norte estaba dentro del intervalo
(37% y 40%) usado en la formulación sobre la liberación de OND por dos pasos método de disolución. de 0.50 - 0,89, lo que indica un mecanismo de difusión no Fickian y que la liberación del fármaco fue
gobernada por tanto la difusión y la matriz de erosión. Por lo tanto, la liberación del fármaco fue
controlada por más de un proceso en el caso de las matrices de HPC-SA.
Tabla 4
similitud y factor de análisis de disimilitud.
Las formulaciones factor de similitud factor de disimilitud
F1 (pH 1.2 y 6.8) 40 36

F2 (pH 1.2 y 6.8) 29 49 4. Conclusión
F3 (pH 1.2 y 6.8) 74 6
F7 (pH 1.2 y 6.8) 44 25
Se puede concluir de este estudio que la técnica de granulación en fusión continua dentro de un
F3 / F7 41 36
extrusor de doble tornillo es un método viable para desarrollar un comprimido de liberación sostenida de
OND. Los gránulos preparados con el aglutinante de granulación en estado fundido (ácido esteárico)
fumárico ácido en el y similitud factor de disimilitud. F 2 valores para formulaciones que contiene ácido exhibieron buena Florida owability así como buena compresibilidad con una menor cantidad de fi nes. El ácido
fumárico tales como F3 y F7 en pH 1.2 y 6.8 eran 74 y 44, mientras F 1 valores fueron 6 y 25, esteárico en combinación con CE (F3) demostró liberación prolongada de OND durante 24 h con la
respectivamente, lo que indica similitud en la pro disolución fi LE para F3 formulación, mientras que una liberación del fármaco del 90%, mientras que el ácido esteárico en combinación con HPC (F7) mostró la
ligera disimilitud en F7. La disolución Pro fi Les y F 1 / F 2 valores para con formulación F3 fi RMS que exhibe liberación del fármaco del 100% en un período de 9 h. La incorporación de ácido fumárico en la formulación
dio lugar a la mejora de la liberación de OND de ambos sistemas HPC-SA EC-SA y. Por lo tanto, este
independiente del pH de solubilidad y pH cambios no lo hacen en Florida uencia disolución de esta formulación.
trabajo formuló una
Tabla 5
Matemático modelado y liberación cinética de OND de las formulaciones preparadas (F1 - F10).
parcela orden Formulación Zero coeficiente de correlación. Primer orden correlación trama Coef. ( R 2) Higuchi ' s gráfica de correlación coeficiente. ( R 2) Korsmeyer - Peppas coeficiente de
( R 2) correlación trama. ( R 2) exponente difusional ( norte)
F1 0.9533 0.1383 0,9897 0.9889 0.42

F2 0.9249 0.2162 0.9939 0.9929 0.43
F3 0.9386 0.6328 0.9973 0.9985 0.46
F4 0,9776 0.2201 0.9914 0.9908 0.39
F5 0.9617 0.3551 0.9992 0.9959 0.45
F6 0.9721 0.1789 0.9964 0.9902 0.40
F7 0.7938 0.5678 0.9215 0,9989 0.65
F8 0,765 0.6615 0.9029 0.9991 0.63
F9 0.7243 0.3957 0.8808 0.9997 0.56
F10 0.7221 0.4745 0.8792 0,9987 0.57
sol Modelo
sostenido liberar comprimido de matriz OND que no estaba en Florida influenciada por el pH en disolución pruebas.Liu, J., Zhang, F., McGinity, JW, 2001. Propiedades de las tabletas de matriz lipófilas
que contiene hidrocloruro de fenilpropanolamina preparado por extrusión de fusión en caliente. EUR. J.
En Para concluir, el aspecto novedoso de este estudio es su demostración de la viabilidad de fabricar
Pharm. 52, 181 - 190 .
continuamente listos para compresa gránulos de masa fundida de OND por un doble tornillo extrusora que
Maniruzzaman, M., Boateng, JS, Snowden, MJ, Douroumis, RE., 2012. Una revisión de
puede ser procesada en comprimidos para proporcionar una liberación sostenida dependiente del pH / tecnología de proceso a los productos farmacéuticos: extrusión de fusión en caliente. ISRN Pharm. 2012, 436 763 .
independiente del pH de la droga.

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2 H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx

2.2. Compatibilidad de OND con diferentes excipientes

70 C y los restantes zonas posteriores (zona 5 - zona 8) se calentaron a 50 C. El conjunto de temperaturas de

2.4. propiedades Micromeritic de gránulos

La densidad aparente se calculó midiendo el volumen de 5 g granulado en un 10 ml cilindro

2.1. materiales tabla 1

H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx 3

Higo. 1. modi fi ed tornillo con fi guración.

ligeramente en la capa de gel de la pastilla para medir el pH.

CI ¼ Ð aprovechado Densidad aparente densidad Þ 100

2.10. análisis de similitud y el factor de disimilitud

La similitud ( F 2) y disimilitud ( F 1) factor se utiliza para evaluar patrones de liberación

en ronda perforar a una fuerza de compresión de 130 kg / cm.

2.7. Evaluación de la tableta propiedades

muestras de ensayo en el momento t y norte es el

4 H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx

les aumenta cuando F 2

Firstorderequation: InQ t ¼ InQ 0 þ K 1 t

H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx 5

3.2. Micromeritic propiedades de gránulos

F1 26 1.2 19 0.75 dieciséis 0.26 15.79 1.95 1.19 0,027

BD - Abultar Densidad. TD - aprovechado

6 H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx

3.5. Tableta pH de la superficie medición utilizando electrodo de contacto

A determinar el efecto de ácido fumárico en la solubilidad y la liberación OND características, el

F1 6.3 0.07 2.40 150,2 0.32 100.50 1.25

H. Patil et al. / International Journal of Pharmaceutics xxx (2015) xxx - xxx 7

A aclarar la importante papel de las ácido fumárico en el

3.7. Semejanza y desemejanza

factor de similitud ( F 2) y el factor de disimilitud ( F 1) se calcularon utilizando el pro liberación fi les de

Como se muestra en Tabla 4 , F 2 valor para las formulaciones F1 y F2 en el pH 1.2

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El uso de diferentes polímeros en la composición de la formulación ilustra diferente pro

disolución fi les. Como se muestra en Tabla 4 , F 2

3.8. Determinación de la cinética de liberación de fármacos

Con el fin de describir el comportamiento de liberación de OND de diferentes formulaciones, el pro

0,5 y 1 indica los mecanismos de liberación no Fickian (anómalo).

Las formulaciones factor de similitud factor de disimilitud

F1 (pH 1.2 y 6.8) 40 36

( R 2) correlación trama. ( R 2) exponente difusional ( norte)

F1 0.9533 0.1383 0,9897 0.9889 0.42

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independiente del pH de la droga.

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