TEMA 5: VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

En la mayoría de los tejidos animales, la Glc 6-P se

lleva por la glucólisis a piruvato y al ciclo de Krebs. La
vía de las pentosas fosfato es importante en tejidos
que tengan que sintetizar NADH, ATP, RNA, DNA,
FADH2, como en células en rápida división (médula
ósea, piel, mucosa intestinal,...). También es
importante en aquellos tejidos en que el NADPH se
usa para contrarrestar radicales libres (eritrocitos,
córnea). Además se emplea el NADPH también se
emplea para sintetizar lípidos (hígado, tejido
adiposo, glándulas mamarias). Esta serie de
reacciones ocurre en el citosol.

Fase oxidativa de la vía de las pentosas fosfato

La deficiencia de la G6PD afecta a 400 millones de

personas. La mayoría son asintomáticas, sólo se
presentan en combinación con factores ambientales. El
NADPH producido por la G6PD es cofactor de la glutation
peroxidasa involucrada en la protección frente a especies
reactivas de oxígeno. Estos radicales se puden producir
por la primaquina (antimalárico) y la divicina (producida
en las habas).
La prevalencia de la deficiencia en G6PD (25 % en África
tropical) esta asociada con la protección natural frente a
la malaria, ya que Plasmodium no prolifera en eritrocitos
deficientes en G6PD al ser más sensible a especies
reactivas de
oxígeno.

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La vía de las pentosas fosfato puede acabar aquí si se necesita ribosa para la síntesis de
nucleótidos.
Fase no oxidativa de la vía de las pentosas fosfato

En tejidos donde lo que se

requiere primariamentee s
NADPH, las pentosas
producidas en la primera
fase se reciclan en Glc 6-P.

En este proceso actúan

dos enzimas únicas a esta
ruta:
 Transcetolasa
 Transaldolasa.

La transcetolasa transfiere un fragmento de 2C de un donante cetónico a uno aldólico,

usando TPP con cofactor. El TPP estabiliza el carbanión de 2C.

La transaldolasa funciona de modo similar a la aldolasa de la glucólsis. El cabanión es

establizado al formar una base de Schiff con la cadena lateral de una Lys.

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Control de la vía de las pentosas fosfato

La Glc 6-P se reparte entre glucólisis y la vía de las pentosas fosfato, esto depende de las
necesidades momentaneas de la célula y la concentración de NADP + en el citosol. El
NADP es un inhibidor alostérico de la G6PD.
a) Las células necesitan pentosas fosfato para la síntesis de nucleótidos.
b) Las células necesitan pentosas fosfato para el crecimiento celular.
c) Las células necesitan NADH para la síntesis de ácidos grasos.
d) Las células necesitan NADH y ATP para la biosíntesis de las moléculas orgánicas.
(caso general)

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 TEMA 5: METABOLISMO DE GLICOCONJUGADOS

Interconversión de azúcares

La formación de algunos azúcares puede ocurrir directamente desde la Glc con

isomerizaciones aldo-cetosas catalizadas por la fosfomanosa isomerasa para dar Man 6-
P. Otras modificaciones pueden ocurrir por fosforilaciones y transferencia interna de un
grupo fosfato en la misma molécula (Glc 1-P → Glc 6-P).

El ácido glucurónico se forma por

oxidación de UDP-Glc. Participa en la
detoxificación de moléculas en el hígado,
al conjugarse por la UDP-
glucuroniltransferasa. Esta conjugación
aumenta la solubilidad del complejo a pH
fisiológico. Es importante para la
excreción de bilirubinas, esteroides o
fármacos.

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Los azúcares sufren descarboxilaciones, oxidorreducciones y transamidaciones.
La única descarboxilación de un azúcar unido a nucleótido es la conversión de de UDP-
glucurónico a UDP-xilosa, necesaria para producir proteoglicanos e inhibidor de la
produccion de UDP-glucorónico por la UDP-Glc deshidrogenasa.

Deoxihexosas y dideoxihexosas también se sintetizan a partir de azúcares precursores

unido a difosfo-nucleósidos. L-ramnosa se sintetiza a partir de glucosa mediante una
serie de reducción de reacciones de oxidación-empezando por dTDP-glucosa y dando
dTDP-ramnosa; GDP-fucosa es igualmente sintetizado a partir del GDP-manosa como
son dideoxihexosas diferentes.

La formación de aminoazúcares ocurre por transamidaciones. La Glucosamina 6-P puede

ser N-acetilada para dar N-acetilglucosamina 6-fosfato. Posteriormente puede
isomerizarse a N-acetilglucosamina 1-P y formar UDP-N-acetilglucosamina. Éste es un
precursor de glucoproteínas y de UDP-N-acetilgalactosamina (necesario para el
proteoglicano). La fructosa 6-P-glutamina transamidasa está controlada por feedback
negativo por UDP-N-acetilglucosamina. En la piel puede suponer hasta el 20% del flujo
de Glc.

Los ácidos siálicos derivan de la

N- acetilglucosamina.

La epimerización con una 2-

epimerasa de la UDP-N-
acetilglucosamina produce N-
Acetilmanosamina.

En mamíferos, la N-
acetilmanosamina se fosforila
en 6 y condensa con PEP para
dar N- acetilneuramínico 9-P.
En el núcleo, se intercambia el
fosfato por CMP y es
reexportado al citosol.

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Biosíntesis de polisacáridos complejos

Los azúcares en polisacáridos unidos por enlaces glicosídicos están formados por
glicosiltransferasas (>180 enzimas distintas). Existen múltiples combinaciones posibles
entre monosacáridos, glucosaminas y enlaces α o ß. Estos enlaces determinan la
bioactividad de la molécula. La hidrólisis de estos grupos la media glucosidasas.

1. Glucoproteínas: Son proteínas conjugadas con uno o más monosacáridos o

derivados. Incluyen a muchas proteínas secretadas y algunas hormonas. Los
carbohidratos están unidos por enlaces O o N-glucosídicos (este último de 2 tipos
en función si es con Ser/Thr o con HidroxiLys

a. Enlace glucosídico: Pueden ser simples o complejos. Los complejos tienen la

estructura nuclear. La diversidad de las glicoproteínas N-ligadas surge del
procesamiento de este núcleo.

b. Síntesis de glicoproteínas N- conjugadas: La síntesis de O-glicoproteínas

conlleva tan sólo glicosiltransferasas. La síntesis de N-glicoproteínas involucra
un mecanismo más complejo. EL núcleo central es ensamblado como un
oligosacárido unido a lípidos en la cara citoplasmática del retículo
endoplasmático (ER) y entonces invertido a la cara luminal y transferido a la
proteína. En esta síntesis, los intermediarios están unidos al dolicol fosfato, un
poliprenol (C80-C100) con 16-20 unidades de isopreno, con la última saturada.
Este lípido actúa formado N-acetilglucosaminil pirofosforildolicol a partir de
azúcares unidos a UDP y a dolicol fosfato. Luego, la N-acetilglucosamina o la
manosa son transferidas directamente sin intermediarios. Al final , el
oligosacárido se transfiere del dolicol pirofosfato a la Asn. Después de transferir
la estructura central, el resto de la estructura se transfiere por
glicosiltransferasas sin intermediarios lipídicos. Una vez que salen del ER, las
glucoproteínas sufren modificaciones con glicosidasas y glicosiltransferasas en
el Golgi. Esta glicosilación marca a veces el destino de la proteína. La Man8
GlcNAc2-AsnN-glicanos de las glicoproteínas destinadas al compartimento
lisosomal es modificada por la adición de un residuo de GlcNAc catalizada por
una y GlcNAc-fosfotransferasa eliminación posterior por glicosidasa
fosfodiéster GlcNAc, exponiendo un residuo Man-6-P. Un defecto en este
proceso constituye la base de la enfermedad de almacenamiento lisosomal.
Existe una amplia gama de enfermedades congénitas de glicosilación (como
enfermedades de almacenamiento lisosomal) con un amplio rango de s íntomas
(desde moderados a letales, específicos de tejido o sistémicos).

2. Proteoglicanos: Los proteoglicanos son macromoléculas con 95 o más de

carbohidratos y el resto son proteínas. Estas cadenas se suelen llamar
glucosaminoglucanos o mucopolisacáridos. Hay 6 clases: sulfatos de condroitina,
dermatan sulfatos, sulfatos de keratina, sulfatos de heparina, heparina, e
hialurónico. Las cadenas polisacarídicas no suelen estar ramificadas y están
constituidas principalmente por repetición de subunidades disacarídicas
(normalmente una hexosamina y un ácido urónico). Los glicosaminaglicanos pueden

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estar sustituids con grupos sulfato (unidos por enlaces éster a monosacáridos o con
enlaces amida al amino de la glucosamina). El hialuronato no está sulfatado y no
está unido covalentemente a proteínas. La carga eléctrica (carboxilos y sulfatos) y
estructura contribuyen a su papel como lubricantes y elementos de s osten en el
tejido conectivo. Suelen ser componentes de matrices extracelulares

a. Hialuronato: Es un copolímero de N-acetilglucosamina y ácido glucurónico.

Alcanza medidas de 105-107 Da.
b. Sulfatos de condroitina: Son las glicosaminas más abundantes. Están unidos a
Ser específicas. Cada cadena conRene 30-50 unidades de N-acetilgalactosamina
y ácido glucurónico. Los disacáridos pueden estar sulfatos en C4 o C6 de la N-
aceRlgalactosamina. Una proteína tipica Rene 100 cadenas unidas. Pueden
unirse no covalentemente con el hialuronato en carllagos, tendones,
ligamentos,..
c. Dermatan sulfatos: Difiere de los sulfatos de condroitina en que el ácido
predominante es el L-udurónico, aunque hay algo de glucuronato. La
epimerización del glucuronato en iduronato ocurre tras la incorporación en la
cadena y está acoplada con una sultación. Es un antitrombótico.
d. Heparina y sulfatos de heparinas: La heparina tiene glucosamina y
glucoronato/iduronato como disacárido repetitivo. A diferenica del resto, tiene
enlaces ß-glucosídicos. Casi todas las glucosaminas tienen enlaces sulfamidas,
mientras que un pequeño número de residuos de glucosaminas están N-
acetilados. Además del N-sulfato y O-dulfato en C6 de la glucosamina tiene
sulfatos en C3 de la hexosamina y C2 del ácdio úrico. Es un componente de
mastocistos y funciona como anticoagulante. El sulfato de heparina tiene una
composición similar a la heparina pero con más grupos N-acetilo, menos N-
sulfatos y menos contenido de grupos O-sulfatos. Es un componente de la
superficie de la célula en muchos tejidos incluyendo vasos y cerebro.
e. Sulfatos de keratina: Esta compuesto principalmente por N-acetilglucosamina
y galactosa. El contenido de sulfato es variable, como éster sulfato en C6 del
galactosa o hexosamina. Hay dos tipos de sulfatos de keratan que difieren en
el contenido de carbohidrato y su distribución tisular. Ambos tienen Man, Fuc,
ácido siálico y N-acetilgalactosamina. El sulfato de keratan I (en córnea) está
unido a la proteína por un enlace N-acetilglucosamina-Asn. El sulfato de keratan
II (carllago) esta unido por N-acetilgalactosamina a Ser o Thr. Con cierta
frecuencia se encuentran unidos a la misma proteína central que los sulfatos
de condroitina
f. Peptidoglicano