REGULACIÓN DE LA CARCINOGÉNESIS GÁSTRICA POR CITOCINAS

INFLAMATORIAS

Esquema del artículo

I. Inflamación y carcinogénesis gástrica

II. Señalización de citoquinas
III. Estudios humanos
IV. Estudios de ratones
A. Modelos de infección por Helicobacter murino
V. Modelos murinos no infecciosos de metaplasia gástrica
A. Citoquinas producidas por el sistema inmunitario
B. Citoquinas producidas por células epiteliales
VI. Resumen
VII. Referencias

La gastritis atrófica crónica y el cáncer gástrico son fuertemente vinculado. Las citocinas
inmunes producidas durante la inflamación crónica son capaces de actuar sobre las
células inmunes y epiteliales para afectar la progresión de la enfermedad, pero las
funciones fisiopatológicas de muchas citocinas permanecen indefinidas.
Inflamación crónica causada por infección por Helicobacter pyloriy la gastritis
autoinmune aumenta el riesgo de un individuo de desarrollar cáncer gástrico.  Más del
90% de los cánceres gástricos son adenocarcinomas, que se originan a partir de células
epiteliales en la mucosa gástrica con inflamación crónica. Sin embargo, solo un pequeño
subconjunto de pacientes con gastritis crónica desarrolla cáncer gástrico, lo que implica
un papel para los factores genéticos y ambientales en el desarrollo del cáncer. Varios
polimorfismos de ADN que aumentan el riesgo de cáncer gástrico se han mapeado en
genes que codifican las citocinas. Se han identificado muchas citocinas diferentes
secretadas por las células inmunes y las células epiteliales durante la gastritis crónica,
pero se necesita una mejor comprensión de cómo las citocinas regulan la gravedad de la
gastritis, los cambios en las células epiteliales y la transformación neoplásica. Esta
revisión resume los estudios en modelos humanos y de ratón, y describe una serie de
hallazgos diferentes que implican a varias citocinas en la regulación del desarrollo del
cáncer gástrico.
Resumen

A pesar de los recientes descensos en la incidencia y la mortalidad en los Estados

Unidos, el cáncer gástrico sigue siendo el quinto cáncer más común y la tercera causa
principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. 1 Muchos factores
influyen en la probabilidad de cáncer gástrico, pero la gastritis atrófica crónica está
fuertemente asociada. 2Sin embargo, hay una falta de comprensión mecanicista de por
qué la gastritis crónica avanza a cáncer gástrico en un subconjunto de individuos. Las
citocinas son moléculas de señalización secretadas o unidas a la membrana que son
componentes principales de la respuesta inflamatoria, y los polimorfismos en varios
genes de citocinas influyen en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Las citocinas
tienen efectos pleiotrópicos en varios tipos de células y regulan la muerte, la
proliferación, la diferenciación y la migración. Revisamos los limitados datos humanos,
los modelos extensos de infección por Helicobacter murino y los modelos murinos no
infecciosos de metaplasia gástrica para resumir la comprensión actual del papel de las
citocinas en la regulación del desarrollo del cáncer gástrico.

Inflamación y carcinogénesis gástrica

El H. pylori y la gastritis autoinmune son las lesiones etiológicas más comunes que crean
un ambiente propicio para la inflamación gástrica, y ambas afecciones aumentan el
riesgo de cáncer gástrico. La vía de Correa describe la progresión de la inflamación a la
gastritis atrófica (pérdida de células parietales), metaplasia, displasia y, en última
instancia, al adenocarcinoma. 3 , 4 La atrofia gástrica es un paso clave, porque los
estudios de estómagos resecados de pacientes con cáncer gástrico de tipo intestinal han
demostrado atrofia gástrica en todos los casos. 5 Atrofia, metaplasia 4(incluida la
metaplasia que expresa el polipéptido espasmolítico [SPEM], que se cree que es una
lesión precursora del cáncer gástrico), la displasia y la transformación neoplásica se
producen en un contexto de inflamación y un entorno complejo de citocinas. 6 , 7 , 8 Se
necesita una mejor comprensión de cómo las citocinas regulan el grado de inflamación y
la extensión de los cambios en las células epiteliales para comprender mejor la
carcinogénesis gástrica.

Señalización de citoquinas
El sistema inmune es esencialmente una red que usa citocinas para facilitar la
comunicación entre las células. Las citocinas señalan de manera similar a los factores
de crecimiento, ya que son proteínas secretadas o unidas a la membrana que se unen a
receptores específicos en las células diana. Muchas citocinas se caracterizaron por
primera vez por los inmunólogos como proteínas producidas por leucocitos que también
actúan sobre los leucocitos (de ahí que muchas se denominen interleucinas). Sin
embargo, las citocinas pueden actuar en una amplia gama de tipos de células, incluido el
epitelio gastrointestinal. 9 , 10 , 11Cuando una citocina se une a su receptor afín, los
segundos mensajeros transducen una señal intracelular que finalmente conduce a la
activación de los factores de transcripción. Muchas citocinas activan las quinasas
activadas por Janus (JAK), moléculas de señalización que fosforilan y activan
transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), que se dimerizan cuando
se activan y se traslocan al núcleo y regulan la transcripción. No todas las citocinas
activan la señalización JAK-STAT, y se pueden usar diferentes vías de transducción de
señales que finalmente activan factores de transcripción como la proteína activadora 1,
las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK) y el factor nuclear kappa B (NF-
κB). 12 , 13 , 14 , 15Además de su capacidad para actuar sobre las células inmunes y regular
el tipo y el grado de inflamación, las citocinas también actúan sobre las células
epiteliales y otros tipos de células para regular la secreción, la proliferación 9 , 16 , 16 , 17 y la
diferenciación. 18 , 19 , 20 Debido a sus efectos amplios y pleiotrópicos sobre las células
inmunes y epiteliales, las citocinas son un candidato obvio para el análisis como factores
de riesgo de cáncer gástrico. Quedan muchas preguntas sobre los niveles y tipos de
citocinas que regulan el desarrollo y la progresión del cáncer gástrico. Las respuestas a
estas preguntas probablemente avanzarán en nuestra comprensión del vínculo entre la
inflamación crónica y el cáncer gástrico.

Estudios humanos
En 1994, la Organización Mundial de la Salud anunció oficialmente que H pylori era un
factor de riesgo que conducía al cáncer gástrico. Desde entonces, los estudios han
encontrado correlaciones entre los aumentos en las citocinas inflamatorias en individuos
infectados con H pylori con mayor riesgo de cáncer gástrico. Un estudio encontró un
mayor riesgo en individuos infectados con H pylori con un genotipo particular en la
citocina inflamatoria interleucina (IL) 1β ( IL1B ) que condujo a una mayor
producción. 21 De manera similar, los estudios han asociado un aumento de los niveles
de IL8, una citocina que atrae neutrófilos y activa genes inflamatorios, y un mayor riesgo
de gastritis atrófica y cáncer gástrico difuso. 22 , 23 24 , también se informa que
los genotipos de TNF , IL10 , IL1B e IL1RN confieren un mayor riesgo de cáncer
gástrico. 25 , 26 , 27 En general, la evidencia indica que los tipos y las cantidades de
citocinas producidas en respuesta a la infección por H pylori tienen un impacto
significativo en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. H pylori infecta la luz del
estómago, donde las células inmunes normalmente no trafican. Como resultado, en la
mayoría de los casos, la respuesta inmune no puede eliminar H pyloridesde el
estómago, y la inflamación se vuelve crónica. Es probable que cuanto mayor es la
respuesta inflamatoria, mayor es el daño tisular, incluida la atrofia de las células
parietales, y una mayor atrofia conduce a metaplasia y displasia y aumenta el riesgo de
cáncer gástrico.

El tipo de respuesta inmune a la gastritis crónica también influye probablemente en el

riesgo de cáncer. Por ejemplo, el riesgo puede depender de los tipos de citocinas
producidas por diferentes subconjuntos de células T auxiliares CD4 + diferenciadas que
responden a H pylori o autoantígenos como la adenosina trifosfatasa H + / K + (ATPasa)
en el caso de la gastritis autoinmune. Las principales células T colaboradoras (Th) y las
citocinas características secretadas por cada una incluyen células Th1 que secretan
interferón (IFN) -γ, células Th2 que secretan IL4, células Th17 que secretan IL17A e
IL22A, 28 y células Th22 que secretan IL22. Las respuestas Th1 y Th17 son las
respuestas predominantes durante los casos de H. pyloriinfección y gastritis
autoinmune. Varios informes correlacionan la producción de IL17A con una enfermedad
más grave y un mal pronóstico, lo que sugiere que IL17A promueve la
tumorigénesis. 29 , 30 , 31 Los estudios han informado lo siguiente:

 las células CD4 + Th17 infiltrantes de tumores producen IL17 en el microambiente

tumoral y promueven la progresión tumoral en el cáncer gástrico humano 32 ;
 hay un aumento de las células Th17 que infiltran tumores en pacientes con cáncer
gástrico avanzado 33 ;
 los pacientes con cáncer gástrico tienen niveles más altos de IL17 en suero y en
tejidos cancerosos 34 ; y
 Los datos genéticos indican que los polimorfismos IL17A e IL17F aumentan el
riesgo de cáncer gástrico. 35
IL17A no solo se expresa por las células CD4 + Th17, sino que también puede ser
producido por las células asesinas naturales, las células T CD8 + y otros tipos de
células. Además, la familia de citocinas IL17 incluye 6 miembros (IL17A, IL17B, IL17C,
IL17D, IL17E e IL17F). Queda por determinar si alguno de los miembros adicionales de
la familia de las citocinas influye en las células inmunes y / o epiteliales durante la
progresión de gastritis a cáncer gástrico.

En 2009, se identificó un subconjunto distinto de células Th CD4 + que secreta la

citocina IL22, llamadas células Th22. 36 Desde entonces, los informes han implicado un
papel fisiopatológico para IL22 en el cáncer gástrico. Se informó que la IL22 producida
por fibroblastos asociados al cáncer promueve la invasión de células de cáncer gástrico
a través de STAT3 y la activación de la cinasa regulada por señal extracelular. Los
receptores IL22 se expresan en células tumorales de cáncer gástrico, con una expresión
significativamente relacionada con la invasión linfática y el mal pronóstico. 37 Estos
nuevos hallazgos son importantes porque la señalización de MAPK se ha implicado en la
invasión y metástasis del cáncer gástrico. 38

Además, las citocinas de la familia IL12 (IL12, IL23, IL27, IL35), particularmente IL23,
también están reguladas por incremento en las líneas celulares de cáncer gástrico y en
el tejido de individuos infectados con H. pylori . 39Dos de estas citocinas señalan a través
del receptor gp130, que también es utilizado por varios miembros de la familia de
citocinas IL6 (IL6, IL11, oncostatina M y otros). Esto es relevante porque la señalización
de gp130 a menudo está desregulada en el cáncer gástrico. 40 IL6, IL11 y otras citocinas
que señalizan a través de los receptores gp130 activan STAT3, y se informa que STAT3
está hiperactivada en el cáncer gástrico y las células madre del cáncer gástrico, lo que
indica un mal pronóstico. 41 , 42

Se informa que se expresan varias citocinas adicionales en la mucosa gástrica

inflamada, incluidas IL10, IL32 e IL33. 43 , 44 , 45 Se necesita información adicional para
comprender cómo el entorno complejo de citoquinas presentes en un individuo con
gastritis crónica influye en el riesgo de cáncer gástrico ( Tabla 1) Hay mucho que
aprender, como qué receptores de citocinas son expresados por varias células
epiteliales inmunes y gástricas, qué vías de señalización se activan y / o suprimen, y
cómo las diferentes combinaciones y niveles de citocinas pueden promover la
oncogénesis y / o metástasis gástricas. Los estudios en modelos de ratones han
proporcionado información valiosa sobre algunas de estas preguntas. Algunos de los
modelos y citocinas estudiados se revisan brevemente a continuación.

Tabla 1Estudios en humanos y citocinas implicadas en la progresión del cáncer

gástrico

Fuente de datos Citoquinas implicadas

Asociaciones genéticas IL1β, IL8, factor de necrosis tumoral α, IL10, IL17A, IL17F

Datos biológicos IL10, IL17A, IL22, IL23, IL32, IL33

Estudios de ratones

Modelos de infección por Helicobacter murino

Las cepas de ratones endogámicos pueden diferir significativamente en su respuesta a
agentes infecciosos idénticos. Por ejemplo, en respuesta a la infección con Leishmania ,
los ratones C57BL / 6 expanden preferentemente células Th1 CD4 + que producen IFN-
γ, mientras que la respuesta en ratones BALB / c está dominada por células Th2 que
producen IL4. Esta producción diferencial de citocinas tiene consecuencias significativas,
ya que los ratones BALB / c son mucho más susceptibles a la infección y la
muerte. 46 , 47 Esta dicotomía también se observa en modelos murinos de infección
por Helicobacter . Se demostró que los ratones BALB / c con sesgo Th2 eliminan las
bacterias de manera más eficiente y desarrollan menos patología gástrica que los
ratones C57BL / 6 con una respuesta inmune predominantemente Th1. 48Estos primeros
estudios demostraron que los cambios en el medio de las citocinas afectan
significativamente la patología gástrica resultante de la infección, y esto ha sido
respaldado por la evidencia de modelos humanos y de ratones de que la infección
concurrente con helmintos es capaz de mejorar la respuesta patológica Th1 al promover
una respuesta competitiva Th2 . 49 , 50

Estudios adicionales han demostrado la importancia de las citocinas para la progresión

de la enfermedad. Aunque los ratones que carecen de células T CD4 + no desarrollan
gastritis en respuesta a Helicobacter , 51 eltratamiento con IFN-γ en ausencia de infección
fue suficiente para el desarrollo de gastritis, y el tratamiento con IL4 antes de la infección
fue capaz de prevenir la inflamación. 52Estos estudios sugieren que aunque las células T
CD4 + son iniciadores importantes de la respuesta inflamatoria a la infección, la
composición del medio de citoquinas también es relevante para la progresión de la
enfermedad, independientemente del origen celular. También vale la pena señalar que,
aunque muchos estudios han abordado la dicotomía Th1 / Th2, el descubrimiento de
subconjuntos adicionales de CD4 + Th como Th9, Th17 y Th22 justifica una mayor
investigación. IL17A, la citocina definitoria del linaje Th17, ha sido implicada en la
respuesta inflamatoria a la colonización por Helicobacter en humanos. 53 También se
asocia con una patología más severa en ratones infectados; Un estudio reciente observó
que los ratones con deficiencia de IL17A desarrollan gastritis menos severa en
respuesta a la infección. 54Por lo tanto, es poco probable que una citocina sea
responsable de todos los cambios en las células epiteliales que predisponen a la
patología gástrica. Es muy probable que las citocinas puedan potenciar y oponerse a los
efectos del otro sobre el epitelio gástrico, ya sea promoviendo o previniendo la
progresión de la enfermedad.

La regulación de la respuesta inmune por IL y otras citocinas está bien documentada, y

la diferencia en la patología causada por Helicobacter se debe en parte a los efectos
reguladores sobre el sistema inmune. Por ejemplo, los ratones con deficiencia de IL4
tienen gastritis más severa durante la infección que se correlaciona con niveles más
altos de producción de IFN-γ, y los ratones con deficiencia de IFN-γ tienen gastritis
menos severa con mayores proporciones de células productoras de IL4. 55 Los estudios
de transferencia de células T en ratones inmunodeficientes demostraron que la
expresión de IL10 por las células T CD4 + reguladoras es necesaria para su capacidad
de suprimir la gastritis mediada por células T causada por la infección por H. pylori . 56

La señalización directa por las citocinas en las células epiteliales gástricas también es
importante para la progresión de la enfermedad, lo que es evidente por el hecho de que
la señalización desregulada de gp130 en el epitelio gástrico es común en la infección
crónica y el cáncer gástrico en humanos. 40 Esta vía de señalización se ha implicado aún
más en la gastritis mediada por Helicobacter por estudios que demuestran que IL11, que
es una de las muchas citocinas que señalizan a través de gp130, está regulada
positivamente en ratones infectados, y el tratamiento con IL11 causa cambios en las
células epiteliales similares a la gastritis atrófica crónica. 57Además, un modelo de ratón
con señalización defectuosa del receptor del factor de crecimiento transformante β
localizado en el epitelio gástrico tuvo una mayor incidencia de preneoplasia gástrica
después de la infección, y también se han observado moléculas de señalización aguas
abajo para el receptor del factor de crecimiento transformante β como Smad3 y Smad4
implicado como importantes represores de la tumorigénesis gástrica. 58 , 59 , 60 Otras vías
de señalización también están involucradas; Recientemente se demostró
que Helicobacter indujo el marcador de células madre SOX9 en las células epiteliales
gástricas metaplásicas de manera dependiente del receptor de IL1. 61Las citocinas
producidas por el epitelio gástrico también son capaces de regular la naturaleza de la
respuesta inflamatoria; Se demostró que la gastrokina-2, una proteína secretada
producida normalmente por la mucosa gástrica, restringe las respuestas Th1 pero no
tiene efecto sobre Th2, Th17 o las citocinas reguladoras de las células T CD4 +. 62

En general, los modelos de Helicobacter murino han aumentado nuestra comprensión de

cómo las citocinas producidas en respuesta a la infección pueden influir en el riesgo de
cáncer gástrico. Estos estudios han revelado una serie compleja de relaciones en las
que las citocinas de una multitud de fuentes regulan el tipo y el grado de la respuesta
inmune, influyen en los cambios de las células epiteliales y afectan el grado de
colonización bacteriana.

Modelos murinos no infecciosos de metaplasia gástrica

Se han desarrollado modelos de ratones para estudiar la influencia de las citocinas en la
gastritis y los cambios en las células epiteliales gástricas que no involucran
a Helicobacter . Aunque ninguno de estos modelos desarrolla adenocarcinoma, varios
hallazgos interesantes han demostrado que las citocinas pueden actuar sobre las células
inmunes para regular el tipo y grado de inflamación y sobre las células epiteliales
gástricas para regular la atrofia, la hiperplasia, la metaplasia y la formación de
tumores. Los estudios que se analizan a continuación describen varias citocinas
diferentes que probablemente contribuyen a la inflamación, atrofia y metaplasia en el
estómago.

Citoquinas producidas por el sistema inmunitario

IFN-γ es la citocina característica producida por las células Th1, pero se desconoce cuál
es su función exacta en la regulación de los cambios en las células epiteliales. Un
estudio mostró que infundir IFN-γ en ratones durante 2 semanas causó hiperplasia de
células del cuello mucoso. 63 El mismo grupo utilizó un modelo de ratón de metaplasia
gástrica relacionada con la proteína 1 interactiva de Huntington ( Hip1r - / -) y mostró que
la deficiencia de IFN-γ redujo selectivamente el alcance de la hiperplasia de las células
del cuello mucoso, pero no afectó la expansión de las células mucosas de la superficie,
pérdida de células parietales o pérdida de células zimogénicas. 64 Más recientemente
Petersen et al 65mostró que la expresión de IFN-γ no era necesaria para que la
metaplasia (SPEM) se desarrollara en un modelo agudo de atrofia de células parietales
resultante de la administración de L635 para agotar las células
parietales. Colectivamente, estos 3 estudios mostraron que la expresión de IFN-γ no era
necesaria para la atrofia o la metaplasia (SPEM) en estos modelos. Sin embargo,
cuando IFN-γ se expresó en ratones bajo el control de un promotor específico de células
parietales (promotor de ATPasa H + / K + ), los ratones desarrollaron espontáneamente
inflamación, pérdida de células parietales y principales, metaplasia (SPEM) y
displasia. 66 Para complicar aún más la interpretación, otro grupo generó ratones que
expresan IFN-γ utilizando los mismos H + / K +El promotor de ATPasa descubrió que IFN-
γ desempeñaba un papel en la supresión de la inflamación y los cambios en las células
epiteliales. 67 Estos estudios resaltan la complejidad de estudiar las citocinas
pleiotrópicas como el IFN-γ en los cambios de células epiteliales gástricas en varios
modelos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en el contexto de la gastritis
atrófica crónica, los tipos de células y los niveles relativos de producción de IFN-γ
pueden variar, y la inflamación también puede afectar la capacidad de respuesta de las
diferentes células epiteliales al IFN-γ y otras citocinas.

El receptor de citoquinas gp130 es un receptor de transducción de señales expresado de

forma ubicua que se heterodimeriza con varios co-receptores diferentes que se unen:
IL6, IL27, IL35, factor inhibidor de la leucemia, oncostatina M, factor neutrófico ciliar y
cardiotrofina 1. 68 La importancia de Este receptor de citocinas en el cáncer gástrico se
identificó en ratones que expresan un transgén con una mutación en el supresor de
citocinas que señala el sitio de unión 3 de gp130 que conduce a la activación
constitutiva. Estos ratones desarrollaron rápidamente gastritis, atrofia y progresaron a
metaplasia y displasia. 69 Se cree que las citoquinas IL6 conducen la tumorigénesis
gástrica en estos ratones, en parte a través de su capacidad para activar STAT3, un
conocido impulsor de la tumorigénesis asociada a la inflamación. 70, 71 Los resultados en
este modelo identifican importante gp130 como un receptor de citoquina que regula
directamente cambios en las células epiteliales gástricas asociadas con el cáncer. Otras
citocinas influyen en el cáncer gástrico al influir en las células inmunes. Por ejemplo, se
demostró que IL1β induce displasia gástrica grave cuando se expresa bajo el control
del promotor ATPasa H + / K + , en parte debido al reclutamiento de células supresoras
derivadas de mieloides. 72Los desafíos futuros serán identificar cuáles de las muchas
citocinas presentes en la inflamación crónica promueven o inhiben los tumores, y si
estas actividades se deben a su capacidad para regular la biología celular inmunitaria o
epitelial.

La gastritis autoinmune es una de las afecciones autoinmunes más comunes en

humanos. Estudios recientes han informado que los pacientes con gastritis autoinmune
grave (anemia perniciosa) tienen hasta 4 veces más probabilidades de desarrollar
cáncer gástrico que las personas que no tienen la enfermedad. 73 , 74 Los modelos de
ratón de gastritis autoinmune pueden proporcionar información sobre el vínculo entre la
gastritis y el cáncer gástrico. McHugh et al 75 clonaron un receptor de células T de un
ratón que había desarrollado gastritis autoinmune. El receptor de células T era
específico para un péptido de H + / K +ATPasa, y la expresión de este receptor de células
T como un transgen en ratones BALB / c (llamado TxA23) causó que la gastritis
autoinmune se desarrollara espontáneamente y con penetrancia
completa. Recientemente se demostró que los ratones TxA23 desarrollan gastritis,
atrofia oxíntica, metaplasia (SPEM) y varias otras características asociadas con la
carcinogénesis gástrica humana. 76 A pesar del hecho de que estos ratones están en un
fondo BALB / c, la inflamación está mediada predominantemente por células T CD4 +
productoras de IFN-γ (Th1) y células T CD4 + productoras de IL17 (Th17). 76 , 77 Estos
ratones se han utilizado para estudiar la importancia de las células T reguladoras CD4 +
en la supresión de las citocinas y la reducción de la gravedad de la gastritis y la atrofia
oxíntica 78 , 79y para mostrar que las células T CD4 + que producen IFN-γ (Th1), IL17
(Th17) e IL4 (Th2) son capaces de inducir gastritis y atrofia oxíntica, aunque con
diversos grados y tipos de patología gástrica. 80 , 81Otros modelos de gastritis autoinmune
han demostrado que la neutralización de las citocinas IL21 y el factor de necrosis
tumoral suprimieron el desarrollo de la enfermedad. 82 Los estudios futuros en estos
ratones proporcionarán información valiosa sobre las citocinas que promueven y
suprimen la inflamación y la biología de las células epiteliales en un contexto de
inflamación crónica.

Citoquinas producidas por células epiteliales

Las células epiteliales también son una fuente de citocinas que pueden regular la
gastritis y el cáncer gástrico. Recientemente, se informó que IL33 se expresaba
altamente en el epitelio gástrico, particularmente por las células mucosas
superficiales. 45 IL33 es un miembro de la familia IL1 de citocinas que se une a
la proteína accesoria IL1RAP del receptor de ST2 ( IL1RL1 ) e IL1RAP y activa la
señalización de NF-κB y MAPK. La administración de IL33 en grandes dosis a ratones
indujo inflamación, atrofia y metaplasia en el fondo de ojo, indujo la expresión de IL6 e
IL9 y promovió la expansión de las células inmunes derivadas de mieloides en el
estómago. 45 Recientemente, se demostró que IL33 es importante para el desarrollo de
SPEM a través de un mecanismo dependiente de IL13 en un modelo en el que las
células parietales se agotan con L635. 83IL11 se expresa por las células epiteliales en la
mucosa del fondo, especialmente por las células parietales. Al igual que IL6, IL11 se une
a gp130 en combinación con otra subunidad del receptor, el receptor alfa de IL11, para
activar las vías de señalización JAK-STAT. Se demostró que inyectar ratones con IL11
induce gastritis atrófica. 57 Estos hallazgos recientes han agregado IL33 e IL11 a la lista
de citocinas ( Tabla 2 ) que requieren investigación adicional para aumentar la
comprensión de la regulación de la inflamación y los cambios de las células epiteliales
en el estómago.

Tabla 2Estudios en ratones y citocinas implicadas en cambios precancerosos

Cambio epitelial Citocinas / receptores de citoquinas asociados

Atrofia de células IL4, IL6, IL11, IL33, IFN-γ, receptor gp130

parietales

Hiperplasia de células IL1, IL6, IFN-γ, receptor gp130

del cuello

Metaplasia IL1β, IL6, IL11, IL13, IL33, IFN-γ, receptor gp130, factor de
crecimiento transformante-β

Resumen
Los estudios en humanos y modelos de gastritis y cáncer gástrico en ratones están
identificando roles importantes para las citocinas en la regulación de la atrofia oxíntica, la
hiperplasia, la metaplasia y la progresión al cáncer gástrico, pero se necesita más
información sobre las citocinas que influyen en el desarrollo del cáncer
gástrico. Además, las funciones de estas citocinas (pro frente a antitumorales) y
objetivos celulares (inmunes frente a epiteliales) mejorarán la comprensión de cómo la
inflamación y las citocinas influyen en el riesgo de cáncer gástrico. A medida que se
desarrollan nuevos productos biológicos para apuntar a citocinas y vías de citocinas
específicas para tratar una serie de enfermedades inflamatorias diferentes, se puede
utilizar una mejor comprensión de qué citocinas promueven el desarrollo y la progresión
del cáncer gástrico para desarrollar opciones terapéuticas adicionales para pacientes
con gastritis atrófica crónica y cáncer gástrico.