ARTÍCULO ORIGINAL

Bases fisiológicas en las fases de

llenado y vaciado miccional

AUTORES Correspondencia
Prados Saavedra, M. C/ Dr. Mallafré Guasch, 4
43007 Tarragona
Tel.: 977 29 58 00

Hospital Universitario Juan XXIII (Tarragona)

RESUMEN
La comprensión de la micción se establece a
partir de dos fases claramente diferenciadas, fase
de llenado y fase de vaciado. La continencia es el
resultado de la integridad anatómica y funcional de
los órganos que en ella participan, vejiga, cuello
vesical, uretral y esfínter estriado. La coordinación
entre estos órganos está mediada por el complejo
neural localizado en cerebro, medula espinal y
sistema nervioso periférico.
ABSTRACT
Understanding of urination is established from
two distinct phases, filling phase and voiding phase.
Continence is the result of anatomical and functional
integrity of organs participating in it, bladder, bladder
neck, urethra and striated sphincter. Coordination
between these organs is mediated by the neural
complex located in the brain, spinal cord and peri-
pheral nervous system.

PALABRAS CLAVE KEYWORDS

Fisiología de la micción. Physiology of urination.

UROD A 2010;23(1):2-17

2
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
INTRODUCCIÓN
El almacenamiento y vaciado periódico de la
orina depende de la actividad coordinada del
músculo liso y del músculo estriado de las unidades
funcionales del tracto urinario inferior vejiga, cuello,
uretra y esfínter uretral. La coordinación de estos
órganos se realiza a través de un complejo sistema
de control neural localizado en córtex cerebral,
médula espinal y el sistema nervioso periférico,
mediado por una serie de neurotransmisores. La
dependencia del control del sistema nervioso distin-
gue el tramo urinario inferior de otras estructuras
viscerales (tracto gastrointestinal, sistema cardio-
vascular etc...) mantiene un nivel de función incluso
después de la eliminación del control neural extrín-
seco.
Debido a la complejidad de los mecanismos de
control nervioso sobre la vejiga y sus funciones,
existe una gran susceptibilidad a una variabilidad
de lesiones y enfermedades neurológicas. La dis-
rupción del control puede llevar a la aparición de
vejiga hiperactiva.
En esta revisión resumimos los resultados de
estudios recientes sobre vejiga hiperactiva en ani-
males y humanos que han proporcionado nuevos
conocimientos sobre los mecanismos sensoriales
y motores de la micción.
NEUROTRANSMISORES
El control neural del tracto urinario inferior difiere
de otras estructuras viscerales en varios puntos,
dependencia del control por parte del sistema
nervioso central (SNC), se distingue de estructuras
que mantienen un nivel de función incluso después
que el estímulo nervioso haya sido eliminado. Es
poco frecuente este patrón de actividad y de orga-
nización en los mecanismos de control neural.
Por ejemplo la vejiga sólo tiene dos patrones de
funcionamiento, almacenamiento y vaciado. Muchos
de los circuitos neuronales que están implicados
en el control vesical tienen patrones fásicos de
actividad, a diferencia de patrones tónicos que son
característicos de las vías autónomas que regulan
los órganos cardiovasculares. Además, está bajo
control voluntario y depende de la conducta apren-
dida durante la maduración del sistema nervioso,
mientras que muchas de las otras funciones visce-
rales son reguladas involuntariamente.
En esta revisión se describen los recientes estu-
dios que dan una nueva perspectiva a los mecanis-
mos motores y sensoriales del control neural tanto
3
voluntario como somático; los cambios en las vías
neurales que ocurren después de lesiones o enfer-
medades que pueden alterar la función del tramo
urinario inferior.
Varios neurotransmisores están implicados en
el control central del tramo urinario inferior. Trans-
misores excitatorios como ácido glutámico, taqui-
ninas, óxitdo nítrico y ATP. Acido glutámico actuando
sobre receptores NMDA (N-metil-d-Aspartato) y
receptores no-NMDA, es un neurotransmisor esen-
cial en las vías reflejas espinales y supraespinales
1
que controlan la vejiga y el esfínter estriado externo .
Aminoácidos inhibitorios GABA (ácido g-
aminobutírico), glicina y péptidos opioides ejercen
un control inhibitorio sobre centro Pontino de la
2
Micción y regulan la capacidad vesical . Estas
sustancias tienen acción inhibitoria sobre la médula
espinal. Algunos transmisores: dopamina, seroto-
nina, noradrenalina, acetil colina y péptidos no
opioides (péptidos vasoactivo intestinal y factor
liberador de corticotropina) tienen efecto tanto
excitatorio como inhibitorio, dependiendo del tipo
de receptor que estimule.
En el detrusor encontramos tanto neuroefectores
del sistema parasimpático colinérgicos (de tipo
muscarínico que producen la contracción del de-
trusor) como adrenérgicos beta (producen la rela-
jación del detrusor), ambos distribuidos por el
cuerpo vesical. A nivel del cuello y trígono encon-
tramos casi exclusivamente los receptores alfa
adrenérgicos cuyo estímulo cierra el cuello vesical
(esfínter interno).
El esfínter externo, tiene receptores colinérgicos,
cuya estimulación produce la contracción del mismo.
En el músculo liso uretral encontramos los tres
neuroefectores, siendo los colinérgicos menos
frecuentes que en el detrusor.
Los receptores más importantes son los colinér-
gicos, distribuidos por el detrusor, y con distintas
acciones cuando se estimulan. Los receptores
colinérgicos muscarínicos más implicados en la
actividad del detrusor son:
M1 presinápticos: su estímulo produce liberación
de la acetil colina al espacio sináptico
M2 postsinápticos (más frecuente): su estímulo
produce una estimulación intracelular beta 3 adrenér-
gica y por tanto una inhibición de la relajación del
músculo liso M3 postsináptico (más importante):
su estímulo activa la cascada metabólica que des-
encadena la apertura de canales de calcio, produ-
ciéndose una entrada de calcio del líquido extrace-
lular, lo que traduce un aumento de calcio iónico
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intracelular y en la contracción de la fibra de músculo
liso.
Estos receptores no están exclusivamente en la
vejiga y su distribución por el resto del organismo
explicaría los efectos secundarios de los fármacos
anticolinérgicos.
La activación de estos receptores en las termi-
naciones nerviosas puede aumentar (a través M1
receptores) o suprimir (a través M4 receptores) la
liberación de neurotransmisores dependiendo de
la intensidad de la actividad neural. La transmisión
excitatoria no colinérgica está mediada por ATP en
los receptores purinérgicos P2X en el músculo
3
detrusor . La inhibición del músculo liso uretral
está mediada por óxido nítrico liberado en el nervio
4
parasimpático .
CONTROL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La regulación de la micción requiere conexiones
entre diferentes áreas del córtex cerebral y las vías
de la médula espinal que engloban los sistemas
simpático, parasimpático y somático. Las neuronas
preganglionares de los sistemas parasimpático y
simpático se localizan en la sustancia gris intermedia
(lamina V-VII) de la médula espinal sacra y segmen-
tos lumbares respectivamente. Las neuronas pre-
ganglionares parasimpáticas envían dendritas hacia
la comisura dorsal, el funiculus lateral y el cuerno
postero-lateral de la médula y muestran un sistema
colateral con extensión de axones que se distribuyen
5
bilateralmente sobre la médula . Un sistema de
axones colaterales similares no ha sido identificado
en neuronas preganglionares simpáticas. L a
neurona motor somática que inerva el esfínter uretral
externo esta localizada en el cuerno ventral del
núcleo de Onuf (lamina IX), y tiene un sistema
extensivo de dendritas longitudinales que viajan
dentro del núcleo de Onuf 6.
Las interneuronas en la médula espinal lumbo-
sacra de la rata participan en la función del tracto
urinario inferior y están localizadas en la comisura
dorsal, cuerno superficial dorsal y el núcleo para-
simpático. Algunas de estas interneuronas envían
largas proyecciones hacia el cerebro, otras, realizan
conexiones locales en la médula espinal y participan
en reflejos segmentarios espinales 7.
Los nervios aferentes de la vejiga se proyectan
sobre las regiones de la médula espinal que contie-
nen interneuronas y dendritas de neuronas pregan-
glionares parasimpáticos. Las vías aferentes pu-
dendas de la uretra y del esfínter uretral externo se
4
Prados Saavedra, M.
disponen en similares patrones. Las vías entre las
aferencias uretrales y la vejiga en el cuerno dorso-
lateral y en la comisura indican que estas regiones
son probablemente las regiones de la integración
viscerosomática que engloba y coordina la actividad
del esfínter y vejiga8.
En el cerebro, algunas poblaciones neuronales
participan en el control de la vejiga, uretra y esfínter
estriado. Las neuronas serotoninérgicas del núcleo
medular, las neuronas noradrenérgicas del locus
ceruleus y las células noradrenérgicas del grupo
A5 del tallo cerebral envían proyecciones difusas
espinales, son neuronas no específicas para la
micción. Otras son específicas para la micción:
incluyendo las neuronas del núcleo de Barrington
o Centro Pontino de la Micción (CPM) y las de la
sustancia gris periacueductal, grupos celulares en
el hipotálamo (región caudal y preóptica) y las
neuronas de múltiples zonas del córtex cerebral,
9
sobre todo en la región frontal medial .
Existen también interconexiones entre estas
áreas corticales y entre el cortex y la médula lum-
bosacra. Las interneuronas de la médula espinal
se proyectan hacia la sustancia gris periacueductal
y hacia el CPM. Las neuronas en el CPM reciben
impulsos de la sustancia gris periacueductal y de
las regiones anterior y caudal del hipotálamo, que
a su vez, envían axones que descienden posterior-
mente hacia el núcleo parasimpático de la médula
espinal. El núcleo paraventricular del hipotálamo
proyecta no específicamente neuronas motoras
preganglionares autónomas hacia la médula espinal,
incluyendo el núcleo parasimpático sacro y el núcleo
del esfínter motor, pero las neuronas del núcleo
lateral se proyectan más selectivamente hacia el
núcleo motor esfinteriano. Por otra parte, la regu-
lación supraespinal del tramo urinario inferior
funciona probablemente dependiendo de múltiples
vías que envían información entre el córtex y la
médula10.
El CPM situado en el segmento dorsolateral de
la protuberancia, es el encargado de realizar las
acciones necesarias para que se produzca la mic-
ción. Se produce la contracción del detrusor (exci-
tación de las neuronas parasimpáticas preganglio-
nares desde el núcleo sacro de la micción S2-S4)
y relajación del esfínter estriado (inhibición de
motoneuronas pudendas del núcleo de Onuf vía
interneuronas sacras mediadas por GABA).
El control pontino de llenado, está situado más
ventral y más lateral que el CPM y es el encargado
de realizar las acciones necesarias para mantener
la continencia una vez decidida por la corteza
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
cerebral. Estas acciones consisten en una contrac-
ción progresiva del esfínter estriado mediante exci-
tación de las motoneuronas del núcleo de Onuf
(reflejo guardián) y una relajación del detrusor me-
diante una estimulación simpática beta adrenérgica.
FISIOPATOLOGIA EN LAS LESIONES SUPRA-
PONTINAS
En humanos la disrupción de circuitos suprapon-
tinos es el resultado de lesiones cerebrales anteriores
o la degeneración de neuronas dopaminérgicas
como en la enfermedad de Parkinson; en las que
se suprime el control tónico inhibitorio sobre el
Centro Pontino de la Micción, con el resultado de
una hiperactividad del detrusor y una disminución
de la capacidad vesical. En estudios animales
después de una decorticación o infarto cerebral
revelan que las lesiones suprapontinas conducen
a una sobre regulación de NMDA-glutamatérgico
y mecanismos inhibitorios mediados por receptores
M1-muscarínicos en el cortex cerebral. En animales
a los que se provocan infartos cerebrales se incre-
menta la expresión de Cox2 en el Centro Pontino
de la Micción y genes cercanos c-fos y Zif268,
estos efectos son bloqueados por antagonistas
NMDA-glutamatérgicos. La inyección de inhibidor
de RNA-sintesis dentro del centro Pontino bloquea
la sobreregulación de c-fos y Zif268 y suprime la
hiperactividad del detrusor inducida por el infarto
cerebral, sugiriendo que el efecto de las lesiones
suprapontinas sobre la actividad vesical es mediado
en parte por los cambios de la transmisión sináptica
en el CPM11.
FISIOPATOLOGIA EN LAS LESIONES DE LA
MÉDULA ESPINAL
Las lesiones a nivel lumbosacro eliminan el
control voluntario y supraespinal de la micción,
produciéndose inicialmente una vejiga arrefléxica
y una retención aguda de orina, seguida por un
lento desarrollo de micción automática y hiperacti-
vidad neurogénica del detrusor mediado por vías
reflejas espinales. A menudo la micción es
comúnmente ineficiente apareciendo de manera
simultánea contracciones de vejiga y de esfínter
estriado (disinergia vesico-esfinteriana estriada).
En gatos con lesiones espinales y desconexión
de la médula sacra de los centros cerebrales,
emergen reflejos espinales segmentarios sacros
mediados por fibras aferentes capsaicina-
dependientes. Esto es una causa de las contrac-
5
ciones reflejas del detrusor en repuesta a bajo
volumen de llenado y la razón fundamental de la
fisiopatología del detrusor hiperactivo neurogénico
en modelos experimentales. Existe suficiente evi-
dencia clínica que el proceso ocurre en humanos
después de lesiones de médula espinal, por lo
que se han hecho importantes esfuerzos con objeto
terapéutico para reducir los impulsos fibras
C-aferentes. La emergencia de la fibra C en los
reflejos vesicales es mediada por múltiples meca-
nismos incluyendo cambios en las conexiones
sinápticas centrales y alteraciones en las propieda-
des de los receptores aferentes que dirigen hacia
la sensibilización de las fibras silentes C y el des-
enmascaramiento de las respuestas a estímulos
mecánicos12.
En ratas, las neuronas aferentes vesicales se
somenten a cambios morfológicos y fisiológicos
después de lesiones en la médula espinal. Se ha
especulado que la neuroplasticidad es mediada
por factores neurotróficos, tal como el factor nervioso
de crecimiento, que se liberan tanto en la médula
espinal como en la vejiga. De hecho, la producción
de factores neurotróficos se incrementa en la vejiga
después de las lesiones de médula, y en ratas la
administración crónica de factor de crecimiento
nervioso directamente sobre la vejiga induce hipe-
ractividad vesical y aumenta la excitabilidad de las
neuronas aferentes vesicales. En contraste, la
aplicación intratecal de anticuerpos anti-factor de
crecimiento nervioso suprime la hiperactividad
neurogénica vesical y la disinergia vesico-esfinteriana
en lesiones medulares en ratas13.
En estudios en humanos es conocido el papel
de la expresión suburotelial de TRPV1 (receptores
potenciales transitorios sensibles a capsaicina y
otros vaniloides), P2X3, substancia P y péptidos
que facilitan la liberación de calcitonina en la
fisiopatología de la hiperactividad del detrusor en
el hombre. En pacientes con hiperactividad vesical
neurógena tienen aumentados los receptores TRPV1
y el P2X3 inervación suburotelial comparados con
los controles14.
INERVACION PERIFÉRICA DEL TRACTO URINA-
RIO
El requerimiento para el control voluntario sobre
el tramo urinario inferior necesita de complejas
interacciones entre vías aferentes, eferentes del
sistema autónomo (mediado por nervios simpático
y parasimpático) y somático (mediado por nervio
pudendo).
UROD A 2010;23(1):2-17
En los últimos años se han desarrollado nuevos
conocimientos en esta área como resultado de la
introducción de preparaciones in vitro, animales de
experimentación, y un incremento de la influencia
de las técnicas de biología molecular.
VIAS AFERENTES PERIFERICAS
En la vejiga encontramos receptores propiocep-
tivos de tensión y de contracción situados en las
fibras de colágenos del detrusor. Existen además
receptores esteroceptivos (táctiles, dolorosos y
térmicos) situados en el urotelio y en la submucosa.
La sensibilidad del cuerpo vesical se transporta
por los nervios pélvicos a la médula sacra, excepto
la sensibilidad del trígono y cuello que se conduce
por los nervios hipogástricos hacia la médula tora-
columbar. La sensibilidad de la uretra posterior se
conduce por los nervios pélvicos e hipogástricos.
En la uretra anterior la sensibilidad se acompaña
hacia la médula sacra por los nervios pudendos
junto con la sensibilidad propioceptiva de los
músculos esqueléticos del suelo pélvico.
Encontramos dos fibras nerviosas distintas
· Fibras pequeñas tipo A delta, mielínicas, activas
a bajos umbrales excitatorios (sensibilidad
propioceptiva, bajas presiones intravesicales),
conectadas a receptores de tensión de la pared
vesical (intramuscular).
· Fibras gruesas tipo C, desmielinizadas, activas
a altos umbrales excitatorios, conectadas a
receptores de sensibilidad esteroceptiva (dolor
tacto, temperatura) en la mucosa vesical, activos
en condiciones anormales, se pueden considerar
fibras silentes en condiciones normales. Estos
receptores son bloqueables mediante capsaicina
y resinferotoxina.
Las aferencias parasimpáticas (nervio pélvico)
y somáticas (nervio de pudendo), alcanzan las astas
posteriores de la médula sacra. Las conexiones
entre aferencias y eferencias se realizan a dos
niveles. Las fibras A delta a través de la protube-
rancia donde reciben influencias facilitadoras e
inhibitorias suprapontinas; el otro nivel corresponde
a una conexión corta formada por interneuronas
espinales que conectan las fibras aferentes C con
los centros de motoneuronas eferentes a nivel de
la sustancia gris de la propia médula sacra15.
PROPIEDADES DE NEURONAS AFERENTES
Se han desarrollado bastantes estudios en ani-
males de experimentación que nos han aportado
6
Prados Saavedra, M.
información sobre los tipos de receptores en los
nervios pélvico e hipogástrico. En el ratón, se nos
muestran diferentes clases de aferencias mecano-
sensitivas, entre las cuales se incluyen fibras mielí-
nicas y no mielínicas distribuidas por el músculo,
la serosa y las paredes del urotelio de la vejiga; una
tiene terminaciones mecanosensitivas en músculo
y urotelio. El nervio lumbar esplácnico contiene
principalmente aferencias musculares y serosas
mientras las cuatro clases de aferencias están
presentes en el nervio pélvico (63%)16. Otro estudio
encuentra terminaciones en el urotelio y en las
capas musculares, además de aferencias “de
estiramiento” no sensitivas y aferencias quimiosen-
sitivas. Las aferencias mielínicas pequeñas partici-
pan en dos procesos: receptores de volumen en
vejiga y reforzar el reflejo de monitorización del
estado contráctil del detrusor. En especial estas
neuronas mielínicas pequeñas forman el receptor
de distensión más sensible, y, son probablemente
responsables de la sensación de llenado, mediadas
por el reflejo miccional en que participan las vías
espinobulbares17.
Las fibras aferentes no mielínicas contienen
péptidos y la mayor parte aparecen terminales
dentro de la lámina propia y en el epitelio transicional.
Algunas de estas aferencias se activan en el umbral
alto del volumen fisiológico de llenado de la vejiga
y no son sensibles a la contracción del detrusor.
Las fibras C en el urotelio y en la lámina propia
contienen péptidos como la substancia P y CGRP
(péptido relacionado gen calcitonina), característica
de un subgrupo de fibras C aferentes. Estas y otras
fibras C aferentes pueden mediar en el reflejo
miccional después de la sección de la médula, pero
sólo en el gato. No está claro si esto contribuye a
una normal micción en esta especie, pero aumenta
la evidencia que puede desencadenar un normal
control vesical en ratas.
Un tercer grupo de axones aferentes no mielínicos
de vejiga no responde a una normal distensión, y
sólo responde a la irrigación de sustancias químicas
dentro de vejiga, incluyendo soluciones con alta
osmolaridad como las soluciones de potasio , y
durante la inflamación, donde tienen un alto umbral
el receptor de volumen de las fibras C. Estas vías
se han evidenciado en ratas y gatos, y son usual-
mente llamadas “aferencias silentes”, éstas pueden
no responder a la normal distensión, pero pueden
llegar a convertirse en receptores mecanosensitivos
en tejidos sobredistendidos o inflamados.
En estudios uultraestructurales de nervios en
humanos se han encontrado sólo nervios no mielí-
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
nicos en el urotelio y en el suburotelio. El primer
pequeño nervio mielínico aparece sólo cerrado
(envuelto en capas de mielina) en la capa muscular
de la vejiga, los nervios suburoteliales favorecen la
mielinización al pasar a través de la superficie de
la serosa18.
AFERENCIAS UROTELIALES
En referencia a la presencia de CGRP en las
terminaciones aferentes con ramas hacia la lamina
propia y hacia el interior del propio urotelio. Estos
axones colaterales pueden liberar neurotransmisores
en varios tejidos como la vejiga, vasos sanguíneos,
mastocitos y otras neuronas. Existe la evidencia
en humanos que en la vejiga las neuronas intramu-
rales reciben contactos desde axones hasta cola-
terales axónicos que contienen péptidos caracterís-
ticos de aferencias primarias.
El plexo de nervios aferentes es más grueso en
el cuello de la vejiga y en la porción inicial de la
uretra y se convierte progresivamente menos denso
en las regiones adyacentes. No se extiende más
allá de la región ecuatorial, y por tanto la lámina
propia de la región craneal de la vejiga no tiene
axones aferentes. Por otra parte, la inervación
aferente de la muscular es más difusa y aparece
uniforme en toda la vejiga. Se ha observado que el
CGRP-inminufluorescente en axones aferentes
uroteliales es mejor en los axones supervivientes
cinco días después de la denervación contralateral,
un cambio que puede ser un signo de regeneración
de estos axones19. En la vejiga humana el CGRP
siempre está asociado con la sustancia P y Neuro-
quinina A, y, se encuentra infrecuentemente en
nervios en los músculos pero es moderadamente
frecuente en la capa suburotelial. Además en el
hombre pueden aparecer otras poblaciones de
fibras que contienen CGRP junto a Neuropéptido
Y y galanina en las sinapsis de los ganglios intra-
murales de la pared vesical20. Una evidencia reciente
demuestra que los nervios atraviesan la lámina
basal y entran en las capas basales del urotelio
humano.
SENSIBILIDAD DE TERMINACIONES AFEREN-
TES
El término hace referencia a la ganancia de la
señal aferente, del número de impulsos que han
sido transmitidos hacia terminaciones aferentes
según el nivel de distensión. Mediador es sensibili-
7
zadores incrementan el tamaño de la señal sensorial
(la frecuencia del tráfico de impulsos) al alcanzar el
nivel de distensión. La sensibilidad de terminaciones
aferentes puede estar influenciada por la liberación
de mediadores de diferentes tipos celulares inclu-
yendo urotelio, miofibroblastos, terminaciones ner-
viosas, músculo liso, células mastoideas y otras
células de tejido conectivo. Es probable que muchos
o todas éstas liberan ATP, o puedan liberar otros
mediadores como oxido nítrico, Taquininas (sustan-
cia P, neuroquinina A –NKA-, neuroquinina B–NKB-),
factores de crecimiento nervioso (Nerve Growth
Factor –NGF-) o cerebral (Brain Derived Neurotro-
phic –BDNF-).
La similitud de las propiedades de las células
uroteliales y de las fibras C-Aferentes sugiere que
el candidato más probable para una célula sensorial
puede ser la célula urotelial, pero queda claro que
las terminaciones aferentes responden a variedad
de estímulos. Algunos mediadores pueden sensibi-
lizar las aferencias vesicales.
ATP Y RECEPTORES P2X3
Recientes estudios en ratones nos muestran
que los recptores P2X2/3 están presentes en pe-
queñas neuronas sensoriales distribuidos por la
vejiga, y que los efectos de la distensión vesical
de estas terminaciones sensoriales son marcada-
mente atenuados si el gen del receptor P2X3 es
borrado. Los ratones que no expresan este receptor
exhiben una hiporeflexia vesical caracterizada por
disminución de frecuencia miccional y aumento de
capacidad pero con presiones de llenado normales
21
. Además tienen reducido el dolor como compor-
tamiento en respuesta a inyección de ATP o For-
malina y pierden rápidamente la desensibilización
de corrientes ATP inducidas en las neuronas del
ganglio de la raíz dorsal. También existe una reduc-
ción de las corrientes sostenidas inducidas por
ATP en las neuronas del ganglio nodoso. Los estu-
dios de laboratorio localizan el receptor P2X3 en
fibras nerviosas que inervan la vejiga de los ratones
salvajes, y nos muestran que la pérdida de P2X3
no altera la densidad de la inervación de neuronas
sensoriales. Por lo tanto el P2X3 es importante en
vías aferentes periféricas que controlan los
volúmenes reflejos de la vejiga, que tienen lugar
con volúmenes y presiones fisológicos. Los anta-
gonistas de P2X3 tienen efecto terapéutico potencial
en el tratamiento del detrusor hiperactivo 14 .
Algunos grupos de aferencias vesicales parecen
ser sensibles a la liberación de ATP desde el urotelio
UROD A 2010;23(1):2-17
u otras células. Se ha encontrado que la mayoría
de los receptores con bajos umbrales y cercanos
a los altos umbrales son sensibilizados por a-b-
metileno ATP, es decir, hay una reducción en el
umbral y un incremento del máximo de actividad
durante la distensión. La ausencia de sensibilización
de receptores P2X3 en ratones indica que las
17
respuestas son mediadas por receptores P2X3 .
OXIDO NITRICO
El óxido nítrico (ON) es un importante mediador
que puede ser liberado desde el urotelio y desde
neuronas adyacentes. El detrusor a menudo no es
sensible a ON en contraste con la región uretral
donde relaja el músculo liso uretral, sugiriendo que
el ON participa en la disminución de la presión
uretral en el inicio de la micción22. El ON asimismo
puede participar en el control de las aferencias
sensitivas y aumenta la actividad de los nervios
capsaicina-sensibles de la pared vesical después
de la lesión de la médula. No se ha encontrado
liberación de ON por parte de urotelio normal en
gatos, pero si en gatos afectos de cistitis intersticial
23
.
El óxido nítrico liberado de las neuronas depende
del enzima oxido nítrico sintetasa, e incrementa la
expresión neuronal de la sintetasa del oxido nítrico
en aferencias vesicales y neuronas espinales que
ocurre después de la lesión medular. El ON puede
inhibir la función de las neuronas aferentes primarias
24
. toxina actúan a nivel de fibras aferentes no mielíni-
TAQUININAS: SUBSTANCIA P, NEUROQUININA
A Y NEUROQUININA B
Las taquininas son un grupo de neuropéptidos
que incluyen la sustancia P, la neuroquinina A y la
neuroquinina B. Éstas se encuentran en la neuronas
aferentes de pequeño diámetro sobre todo en las
fibras C, y pueden ser liberadas junto a otros pép-
tidos por terminaciones aferentes. Estos péptidos
causan vasodilatación e incremento de permeabi-
lidad.
Además algunas taquininas pueden sensibilizar
las terminaciones nerviosas sensoriales.
Recientemente se ha demostrado que los gan-
glios de la raíz dorsal son excitados por NK2 ago-
nistas pero inhibidos por NK3 agonistas acción
mediada por los canales de calcio25.
8
Prados Saavedra, M.
TRP (Receptores potenciales transitorios)
Los canales de iones que actúan como recep-
tores son responsables de los receptores potenciales
transitorios, generalmente trabajan abriendo los
canales de iones no específicos. Algunos son sen-
sibles a capsaicina y otros vaniloides (TRPV), mien-
tras otros se asocian con otros mediadores, inclu-
yendo cinnamaldehido (TRPA1) y Melastatina
(TRPM). Los receptores potenciales transitorios
(TRP) se abren con una variedad de estímulos físicos
y químicos incluyendo calor, frio, stress mecánico,
concentración y osmolaridad ion hidrógeno, y otros
específicos como capsaicina, melastina y transcin-
namaldeido. Las terminaciones nerviosas que con-
tienen estos canales son además a menudo poli-
modales en sus propiedades, una de estas
características de los receptores sensoriales no
mielínicos e incluso en otras células incluyendo el
urotelio. El receptor vaniloide (TRPV1) ha recibido
especial atención por su papel en la sensación
vesical26.
El TRPV1 es un receptor canal catión expresado
en neuronas nocioceptivas y puede ser activado
por protones o temperaturas superiores a 43 ºC.,
dentr o de la vejiga puede ser activado espontánea-
mente por descenso del Ph27.
La expresión del receptor TRPV1 en neuronas
sensoriales es regulada por el factor de crecimiento
nervioso (Nerve Growth Factor –NGF-), y la estimu-
lación del receptor TRPV1 por la capsaicina causa
la liberación de CGRP28 . Capsaicina y Resinfero-
cas, queda claro que la capsaicina puede actuar
en el urotelio uniéndose a receptores TRPV1. Cap-
sezepina es un bloqueador de dicho receptor, libera
oxido nítrico e incrementa el calcio intracelular
inducido por capsaicina y es bloqueada por este
antagonista. La capsaicina, resinferotoxina y la
piperina activan los receptores de TRPV1 y produce
hiperactividad y actividad de los nervios sensoriales
en vejiga de rata29.
NEUROTROFINAS (NGF, BDNF)
NERVE GROWTH FACTOR (Factor de crecimien-
to nervioso, NGF o neurotrofina 1)
El NGF es producido en grandes cantidades en
pacientes con detrusor hiperactivo. Esta proteína
es conocida por sensibilizar fibras aferentes mielí-
nicas y no mielínicas de la vejiga. Aparece al
estimular la expresión del receptor vaniloide TRPV1,
y sugiere que incrementos de niveles de NGF
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
pueden inducir disminución en la densidad de
expresión de fibras A tipo K en vías aferentes
pudiendo influenciar en la aparición de detrusor
hiperactivo30.
Recientes estudios en gatos a los que se había
inducido el desarrollo de una cistitis intersticial, las
respuestas de TRPV1 a la capsaicina fueron medi-
das en neuronas ganglionares de las raíces dorsales
a nivel lumbo-sacro; cuando están afectas las
neuronas se incrementan en tamaño y exhiben
respuestas exageradas a capsaicina que pueden
ser asociadas a un incremento de la actividad de
proteína quinasa C endógena31.
BRAIN DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (Fac-
tor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF o
neurotrofina 2)
Los niveles de BDNF en vejiga urinaria y en otros
epitelios son tan altos como los hallados en cerebro
o piel. A menudo los receptores de BDNF no están
presentes en el urotelio pero están presentes en
neuronas del sistema nervioso periférico. Los re-
ceptores de BDNF (trk-B y p75) pueden no estar
presentes en el urotelio pero sí en el sistema nervioso
periférico. Por tanto en la vejiga la neurotrofina está
sintetizada en el urotelio y podía actuar sobre nervios
aferentes32. El mRNA de NGF, BDNF y neurotrofina
3 se duplica dos horas después de la inflamación
de la vejiga en la rata, y este incremento de expresión
puede contribuir a un aumento de la hiperactividad
refleja y sensorial33. La inflamación del colon puede
inducir una sobre expresión de CGRP y trk-B en
neuronas aferentes vesicales, y sugiere, que puede
haber una sensibilización transversal de las vías
aferentes de la vejiga y del colon.
NGF Y TETRODOTOXINA-RESISTENTE A CANA-
LES SODIO (TTXRCNA)
La sensibilización de vías aferentes parece ser
un importante mecanismo para alcanzar una hipe-
rexcitabilidad refleja. Un gran número de estudios
correlacionan la TTXRCNA con este proceso. Un
número de agentes sensibilizadores incluyendo
NGF inducen un incremento de la expresión de
este canal de membrana, esto parece ser suficiente
para cambiar las propiedades de las fibras aferentes
con objeto de reducir el umbral para la activación
de la vejiga (disminución del umbral de volumen
para la micción) e inducir las contracciones
involuntarias34.
La ralfinamida es un fármaco antagonista de la
9
TTXRCNA; reduce la actividad inflamatoria, dolor
neuropático y la hiperactividad vesical en ratas35.
En estudios clínicos con lidocaína (anestésico local)
y mexiletina (bloqueador canales de calcio oral), se
ha demostrado que actúan reduciendo la excitabi-
lidad en la sensibilización neuronal y han sido usados
en el tratamiento de la hiperactividad
del detrusor con diferente grado de éxito36.
MÉDULA ESPINAL
En este apartado haremos referencia a las pro-
yecciones centrales de las neuronas aferentes
primarias. En estudios experimentales se ha locali-
zado la distribución segmentaria y las terminaciones
espinales de las vías aferentes de los nervios pu-
dendo, hipogástrico y pélvico37. Los cuerpos de
las células aferentes de los nervios pélvicos y
pudendos están contenidos en la raíz ganglionar
lumbar baja y sacra, mientras que la inervación
aferente hipogástrica está situada en la raíz gan-
glionar dorso lumbar. Los axones centrales de las
neuronas de la raíz ganglionar dorsal llevan la
información sensorial desde el tracto urinario inferior
hacia las neuronas de la médula espinal.
El transporte trasnganglionar de los axones ha
identificado las proyecciones espinales y los campos
terminales de las neuronas aferentes somáticas y
viscerales. La comisura dorsal, el cuerno dorsal
superficial y el núcleo sacr o parasimpático, contienen
interneuronas con proyecciones sobre el rostro que
son activadas por estímulos nocivos o no nocivos
en la vejiga y en la uretra de la rata38. Estas neuronas
son el origen de las vías ascendentes que se
proyectan sobre varias estructuras en el tallo cerebral
vía espinal que incluyen el funiculus dorso lateral.
Las fibras aferentes de los nervios pélvicos y
pudendos entran en la médula espinal y atraviesa
rostro caudal dentro del tracto de Lissauer, y trans-
versalmente en todo el hasta dorsal39.
AFERENCIAS DE URETRA, INTESTINO Y GENI-
TALES
Varios estudios han demostrado que la estimu-
lación eléctrica de las fibras aferentes uretrales
cuando la vejiga está llena, puede desencadenar
contracciones involuntarias en vejiga, tanto en gatos
neurológicamente intactos, como en gatos con la
médula seccionada. De manera similar usando
métodos poco invasivos, aplicando estimulación
eléctrica dentro de la uretra proximal, se generan
contracciones involuntarias en humanos con
UROD A 2010;23(1):2-17
paraplejia40.
La excitabilidad del reflejo miccional puede ser
influenciada por otras vías aferentes sacras, inclu-
yendo efectos facilitatorios resultado de la estimu-
lación de las aferencias uretrales, e inhibición de la
actividad vesical por la estimulación del nervio
dorsal del clítoris a través de las interacciones desde
la vagina y el colon. La estimulación de las aferen-
ciasuretrales por parte de las secreciones uretrales
puede facilitar la micción refleja; por otra parte la
contracción del esfínter uretral puede inhibir la
contracción vesical 41.
La excitabilidad de las neuronas espinales, reci-
biendo estímulos aferentes desde la vejiga puede
ser modulada por interacciones desde otras es-
tructuras pélvicas como el colon. La convergencia
de la información sensorial desde los órganos
pélvicos se localiza en la médula espinal. Además,
la expansión de las terminales del axón primario
dentro de la médula espinal puede jugar un impor-
tante papel en la alteración de los reflejos vesicales 42.
Las neuronas aferentes vesicales contienen un
número de neurotransmisores peptidérgicos; la
distribución central de las terminales aferentes de
la vejiga y de las fibras peptidérgicas son bastantes
similares. Tiene interés el papel de las taquininas
en el reflejo miccional. El tratamiento intratecal con
capsaicina en ratas adultas puede desencadenar
un bloqueo reversible del reflejo miccional 43. Se
ha sugerido que la substancia P y otros receptores
pueden formar parte en la transmisión de la res-
puesta nocioceptiva en la vejiga.
MODULACION DE AFERENCIAS PELVICAS
La médula espinal es el primer lugar de relevo
de la transmisión de información nocioceptiva
desde la periferia hasta el cerebro; las células de
la médula espinal pueden ser activadas por subs-
tancias químicas liberadas en las terminaciones
como los neurotransmisores: SP, CGRP, óxido
nítrico, agentes purinérgicos, glutamato, etc. La
activación puede producirse por alteración de la
morfología celular, cambios en la expresión de los
receptores o liberación de factores de los astrocitos
o microglía, que a su vez pueden producir cambios
en la función neuronal y en última instancia la
influencia en la transmisión del dolor44 . Tenemos
evidencia que la microglía media en la activación
de astrocitos en patologías correlacionadas con
dolor somático y visceral; generalmente el papel
de la microglía es transitorio, mientras que el de los
astrocitos es de mayor duración. La microglía juega
10
Prados Saavedra, M.
un papel de pivote inicial, mientras que los astrocitos
contribuyen a mantener el estatus doloroso45.
VIAS EFERENTES PERIFERICAS
Las eferencias motoras somáticas se originan
en el centro motor pudendo (astas anteriores S3-
S4) y por las raíces anteriores conducen la informa-
ción por los nervios pudendos hasta el esfínter
estriado uretral, esfínter anal y musculatura del
suelo de la pelvis. La integridad de esta vía asegura
la continencia (cierre de esfínter estriado a nivel
uretral).
Las eferencias simpáticas se originan en el
centro simpático (astas intermedio-laterales D10-
L2), continúan por sus raíces anteriores dejando la
médula, atraviesan los ganglios simpáticos para-
vertebrales sin establecer sinapsis y se incorporar
al nervio presacro hasta la formación del plexo
presacro, situado alrededor de la vejiga y ventral al
recto. Los axones inervan la vejiga y la uretra proxi-
mal. La integridad de esta vía asegura el cierre del
esfínter proximal, a nivel del cuello de la vejiga.
Las eferencias parasimpáticos se originan en el
centro parasimpático (astas intermedio-laterales
S2-S4), dejan la médula por sus raíces anteriores
desplazándose por los nervios pélvicos hacia los
plexos hipogástricos, la mayor parte atraviesa los
plexos para alcanzar los ganglios pélvicos que se
encuentran en la pared vesical. Un correcto funcio-
namiento de esta vía parasimpática asegura la
contracción del detrusor y vaciado de la vejiga.
NEURONAS PREGANGLIONARES
Las neuronas preganglionares parasimpáticas
se localizan en la parte lateral de la región interme-
diolateral de la sustancia gris en el sacro, en una
zona llamada núcleo parasimpático sacro, com-
puesto por células fusiformes que envían dendritas
hacia la lámina lateral I del cuerno dorsal, el funículo
lateral y medialmente hacia la comisura dorsal de
la sustancia gris.
Las neuronas parasimpáticas preganglionares
proyectan a través de la raíz ventral espinal hacia
el ganglio pélvico mayor, liberando el neurotrans-
misor excitatorio, la acetilcolina46. Están divididos
funcionalmente en fibras tónicas y fásicas.
Existe evidencia de la liberación de adenilato ciclasa
activadora de péptidos de la pituitaria (PACAP), es
un péptido presente en neuronas aferentes visce-
rales. La comisura dorsal de la sustancia gris con-
tiene grupos de interneuronas que es probable que
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
se active durante la micción47.
En hombres, los nervios motores preganglionares
parasimpáticos de vejiga corren a través de los
nervios pélvicos desde las raíces sacras anteriores
S2-S4. Estimulando estas raíces con la implanta-
ción de electrodos, se provocan dos respuestas
principales, a bajos niveles de estimulación el esfínter
estriado, esfínter anal externo y músculos del suelo
pélvico están contraídos. A altos niveles de estimu-
lación se produce una activación parasimpática y
contracción del músculo del detrusor, que conlleva
el vaciado de la vejiga junto a la relajación del
48
esfínter .
GANGLIOS
Los ganglios periféricos transmiten la inervación
autónoma hacia el tracto urinario inferior, los órganos
reproductivos y una importante parte de la inervación
motora intestinal. Existen diferencias entre las
especies animales en la organización y la neuroquí-
mica de las células ganglionares pélvicas y sus
transmisores espinales.
Dentro del plexo pélvico existe una representa-
ción topográfica de los órganos pélvicos. En perros,
las neuronas suministran información a diferentes
órganos pélvicos, a nivel ganglionar existe una
variedad de tipos neuronales y de suministros
preganglionares49 . Neuronas retrógradamente
etiquetadas desde la vejiga urinaria se originan
principalmente en los ganglios localizados en la
unión vésico-ureteral. Comprenden las hormonas
calbindinas catecolaminérgicas y las no catecola-
minérgicas contienen calbindina u óxido nítrico,
con relativamente escasas fibras nerviosas perice-
lulares.
Los ganglios autónomos se encuentran en la
cercanía del cuello vesical, trígono, uretra proximal
y próstata. Reciben inervación colinérgica no
adrenérgica (excitatoria) y no colinérgico no adrenér-
gico (inhibitoria). El conocimiento de esta distribución
es importante en la estrategia quirúrgica de la zona.
En reimplantes ureterovesicales, múltiples ramas
del plexo pélvico se dirigen hacia la unión uretero-
vesical y rodean el uréter distal como una fina red
en el hombre. El elemento neural principal está
localizado dos centímetros dorsal y craneal al trígono
vesical, dorsal y medial del uréter en cadáveres
del ser humano. En el contexto de una histerectomía
los nervios pélvicos autónomos tienen riesgo de
ser lesionados durante la disección sacrouterina,
dada la alta densidad de la inervación50. Además
procesos fisiopatológicos como el envejecimiento
11
pueden influenciar sobre los ganglios pélvicos, por
ejemplo las neuronas simpáticas postganglionares
en el ganglio pélvico principal en ratas.
La pared vesical contiene ganglios intramurales
y pequeños grupos de células ganglionares que
están presentes en tejido conectivo y entre el
músculo detrusor. Los ganglios se encuentran a lo
largo de la pared vesical y varían considerablemente
en tamaño51 , muestran inmunoreactividad a pép-
tido vasoactivo-intestinal, óxido nítrico sintetasa,
neuropéptido Y y galanina; por otra parte no con-
tienen enkephalina, sustancia P, somatostatina lo
que nos sugiere que los cuerpos celulares de neu-
ronas sensoriales no están localizadas en ganglios
intramurales. Nervios postganglionares simpáticos
indentificados con anticuerpos contra neuropeptido
Y también interactúan con estas neuronas. Los
receptores nicotínicos están identificados en cuerpos
celulares de nervios intramurales dentro de la
vejiga52.
Las endotelinas (ET-1, ET-2, ET-3) median varios
efectos biológicos a través de dos subtipos de
receptores ET-A, ET-B. La electroestimulación de
raíces sacras responsables de la contracción de la
vejiga en el cerdo nos lleva a la contracción del
detrusor, que puede ser parcialmente inhibido por
el receptor antagonista ET-A, probablemente por
la influencia del componente “atropina resistente”
de la activación eferente del detrusor. Ambos
receptores ET están uniformemente distribuidos en
el tracto urinario. El receptor ET-A es el predominante
en vejiga y modula la función vesical, provocando
intensas y largas contracciones del detrusor. Se
puede considerar como un mediador paracrino en
la contracción del detrusor53.
FIBRAS NERVIOSAS TERMINALES
La mayoría de los nervios discurren por el detru-
sor, con reactividad positiva para acetilcolinesterasa
y acetilcolina transferasa vesicular54. Las fibras
simpáticas postganglionares putativas son inmuno-
reactivas para TH (tiroxina hidroxilasa) y neuropép-
tido Y, son raras en el detrusor, aunque son mode-
radamente frecuentes en el suburotelio. Sin
embargo los receptores presinápticos alfa-1 adrenér-
gicos facilitatorios están presentes en los terminales
nerviosas eferentes parasimpáticos de la pared
vesical 55. Las células nerviosas parasimpáticas
eferentes liberan acetilcolina para estimular a los
receptores muscarínicos. A menudo la presencia
de otras sustancias permite subclasificar a las fibras
nerviosas según la inmunohistoquímica y aumenta
UROD A 2010;23(1):2-17
la cuestión de si otros transmisores adicionales
como la acetilcolina tienen papel en la función
urinaria normal. Algunas fibras nerviosas contie-
nen neuropéptido Y, péptido vasoactivo intestinal,
y en menor medida sintentasa óxido nítrico etc. En
vejiga humana, los marcadores para los nervios
sensoriales (sustancia P, CGRP y neuroquinina A)
están de manera poco frecuente en los nervios que
discurren por el detrusor, en contraste con la pre-
sencia en la pared suburotelial.
Los axones colinérgicos están localizados tanto
en el músculo como en la mucosa con similar
prevalencia de péptidos localizados en estas dos
regiones. En el músculo del trígono, el axón más
común contiene ambos péptidos VIP y NPY. Los
axones noradrenérgicos y NPY proporcionan un
denso suministro de vasos56.
Las células del músculo liso en la vejiga están
agrupadas en fascículos, varios de los cuales
forman un paquete muscular. Reciben una densa
inervación en paralelo con el eje del fascículo y se
deriva de los troncos nerviosos secundarios en el
tejido conectivo alrededor de fascículos y paquetes.
Esta inervación media generalizada coordina la
contracción del detrusor acompañando la micción.
La relación anatómica entre la inervación y los
fascículos musculares está descrita en estudios en
cortes seriados en humanos57. La inervación se
distribuye por ramas en forma dicotómica.
Adyacente a las fibras musculares, uno o dos
troncos nerviosos primarios corren paralelos al eje
longitudinal del paquete. Estos dan lugar a ramas
de distribución circunferencial alrededor de los
paquetes. Ambos trancos (longitudinal y circunfe-
rencial) emiten ramas transversas interfasciculares
entrando en el paquete de forma perpendicular a
su eje longitudinal en la zona media del paquete.
Dentr o del paquete hay ramas axiales interfascicu-
lares que discurren a lo largo del eje longitudinal ya
dentro de los fascículos individuales y terminando
en las “varicosidades” terminales de la inervación
axial intrafascicular.
INFLUENCIAS MÉDULA ESPINAL SOBRE CEN-
TROS AUTÓNOMOS
En la médula espinal, muchos transmisores
median los efectos de las vías modulatorias que
influyen en la progresión de la actividad eferente
sobre el sistema nervioso periférico. Las conexiones
ascendentes y descendentes contribuyen a un
control reflejo miccional, en muchos casos implican
interneuronas espinales excitatorias o inhibitorias
12
Prados Saavedra, M.
entre los segmentos sacro y lumbar de la médula
espinal. Algunos animales a los que se les ha
provocado encefalomielitis autoinmune, desarrollan
detrusor arreflectico en lugar de hiperactividad; en
estos animales el control excitatorio es probable-
mente dominado por inhibición segmentaria, me-
diada por la activación del receptor de glicina. El
shock espinal en ratas induce una alteración en la
concentración de la relación glicina/glutamato58.
Un cambio en la ratio de excitación e inhibición se
ha observado en humanos que sufren espasticidad
y dolor. Este balance de entradas y la potencial
plasticidad de circuitos neuronales, es crucial en el
entendimiento de los procesos fisiopatológicos;
después de una lesión de las raíces espinales, la
plasticidad puede crear nuevos circuitos reflejos,
incluyendo circuitos reflejos somáticos, por el que
rascarse la piel en determinadas dermatotomas
puede desencadenar contracciones en vejiga59.
GLUTAMATO
El glutamato está presente en terminales de
neuronas aferentes primarias en la médula espinal
junto con las interneuronas y fibras que se originan
en la médula. En general las neuronas glutamatér-
gicas tienden a ser excitatorias, en contraste con
el ámbito generalmente inhibitorio de las neuronas
glicinérgicas; a menudo los efectos excitatorios e
inhibitorios pueden ser revertidos por la naturaleza
de la neurona post-sinaptica. Además, las neuronas
glutamatérgicas pueden indirectamente tener un
efecto inhibitorio si la neurona está interpuesta
antes del objeto final60. Con el envejecimiento se
produce una disminución de la densidad de las
sinapsis glutamatérgicas, y esto puede influir en la
función del tracto urinario. El glutamato actúa a
nivel de las neuronas espinales a través de múltiples
receptores, incluyendo los NMDA receptores, im-
portantes en el control de las vías reflejas polisináp-
ticas a nivel lumbosacro. El subtipo NMDA-R1
puede ser activado por el glutamato liberado desde
aferencias periféricas y supraespinales provocando
contracciones vesicales.
GLICINA Y ACIDO GAMMA AMINO BUTIRICO
(GABA)
Las interneuronas glicinérgica y gabérgica tienen
un mayor rol en el control neural de los procesos
del traumo urinario inferior. Las proyecciones
glicinérgicas y gabérgicas de la médula producen
una inhibición del reflejo miccional y también inhiben
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
las neuronas glutamatérgicas. El reflejo inhibitorio
rectovesical consiste en que la distensión rectal
prolonga el intérvalo, disminuye la amplitud y acorta
la duración de la contracción de la vejiga en ratas61.
SEROTONINA
Los circuitos reflejos espinales implicados en
la función miccional tienen una densa inervación
serotoninérgica. Estudios inmunohistoquímicos en
animales nos muestran que los núcleos simpáticos
lumbosacros y parasimpáticos autónomos reciben
estímulos del núcleo del rafe. La activación del
sistema central serotoninérgico puede suprimir la
micción inhibiendo las señales excitatorias para-
simpáticas hacia la vejiga, la 5-hidroxitriptamina
provoca una activación prolongada de neuronas
simpáticas preganglionares torácicas. La estimu-
lación de los núcleos del rafe inhibe la actividad
refleja vesical en gatos. Los receptores 5-
hidroxitriptamina 1 (5-HT 1) y 5-hidroxitriptamina 2
(5-HT 2) están presentes en el sistema nervioso
periférico. Según las especies la serotonina puede
tener diferentes funciones en el control nervioso de
la actividad vesical. Por ejemplo la activación de
receptores 5-HT 1 facilitan la actividad refleja vesical
en ratas pero por otra parte pueden inhibir la acti-
vidad excitatoria de las neuronas vesicales del
sistema nervioso periférico62. Los receptores ago-
nistas de 5-HT 1 y la 5-HT 2 deprimen el reflejo
parasimpático provocado por aferencias vesicales
y aumentan los reflejos simpáticos y somáticos de
almacenamiento en el gato. La activación de los
receptores 5-HT 1 disminuye las contracciones
isovolumétricas de la vejiga inducida por la disten-
sión vesical e incrementa el umbral de volumen de
vejiga para activar las fibras C aferentes mediadas
por el reflejo miccional espinal en gatos, probable-
mente a nivel de vías interneuronales en la médula
espinal o dentro de la porción aferentes del reflejo
miccional63.
ADRENALINA
Las neuronas catecolaminérgicas están localiza-
das en la medula alta. En uso clínico los antagonistas
no selectivos a-adrenérgicos tienen influencia en
los síntomas de fase de vaciado y de llenado, por
diferentes mecanismos, tanto centrales como peri-
féricos. La actividad refleja vesical es modulada
por al menos dos mecanismos espinales alfa 1
adrenérgicos. En primer lugar el control inhibitorio
de las contracciones reflejas vesicales, probable-
13
mente por la modulación de los procesos aferentes.
En segundo lugar hay una modulación excitatoria
de la amplitud de las contracciones vesicales debida
a regulación de la rama descendente de la vía
glutamatérgica refleja64.
SUSTANCIA P
La substancia P contiene terminales que están
adosadas a las neuronas preganglionares simpáticas
y parasimpáticas proyectadas sobre el ganglio
mayor pélvico. La sustancia P se localiza en termi-
naciones aferentes del nervio pélvico, en la lámina
del cuerno dorsal del sistema nervioso periférico o
en la comisura dorsal de la sustancia gris (DGC).
La sustancia P está también localizada en las
neuronas intraespinales en el cuerno dorsal o DGC.
La sustancia P a veces convive junto a serotonina
en los terminales de los axones en la medula espinal
lumbosacra65.
Funcionalmente la sustancia P afecta al reflejo
miccional; la administración de sustancia P intratecal
a nivel L5-S1induce la contracción vesical. Se ha
demostrado en ratas que la sustancia P disminuye
con la edad en las regiones dorsales y ventrales de
la médula lumbosacra.
INTERACCIONES CON ORGANOS PELVICOS A
NIVEL NEURAL EFERENTE
La coordinación neural de funciones fisiológicas
y de comportamiento adquirido depende de la
convergencia de la información de áreas relevantes
a nivel del sistema nervioso; la convergencia podría
dar lugar efectos colaterales en la patología de un
órgano afecto. Esta convergencia es extensiva a la
información que los órganos pélvicos reciben de
la médula espinal, núcleo de la columna dorsal, del
núcleo solitario y de la formación reticular medular
y tálamo66. El rol fundamental de los mecanismos
supraespinales de sinergia del tracto urinario inferior
es conocido. Los procesos convergentes sustentan
un funcionamiento coherente de los sistemas con-
trolados por eferencias divergentes desde un punto
común de salida, como por ejemplo la sinérgica
coordinación entre los diferentes estamentos para
la micción coordinada. A menudo la sinergia de la
función del tramo urinario inferior puede ser una
característica de la inervación periférica, indepen-
diente de la coordinación del sistema nervioso
central.
Con la estimulación de los nervios pélvicos pre-
ganglionares se producen un aumento de la presión
UROD A 2010;23(1):2-17
vesical y una disminución de la presión intrauretral,
queda por determinar si esta observación refleja
una activación coherente de las motoneuronas por
separado, o, si las motoneuronas postganglionares
envían ramas hacia la vejiga y uretra.
En clínicos es conocido el efecto negativo de
trastornos intestinales sobre la actividad del tramo
urinario. La porción eferente del reflejo miccional
es inhibido por entradas aferentes provenientes del
recto. Además la distensión rectal inhibe la actividad
61
vesical vía glicinérgica y gabérgica en ratas . Los
órganos pélvicos suministran inervación sensitiva
y fibras autónomas vía nervio hipogástrico. La
inflamación del cuerno uterino y del colon puede
inducir la inflamación de la vejiga, un efecto que
puede ser suprimido por la sección del nervio
hipogástrico. La vejiga hiperactiva inducida por
esta inflamación está mediada por estradiol, proba-
blemente a través del control nervioso simpático
de la vejiga.
Existen múltiples mecanismos con conexiones
nerviosas que pueden contribuir a la emergencia o
inflamación en órganos vecinos:
· Reflejos axonales: ocurren en nervios sensoriales
hipogástricos con ramas que inervan más de un
órgano pélvico. No se han identificado, pero se
sabe que una pequeña proporción de fibras
aferentes simples inervan colon y vejiga67.
· Reflejo de la raíz dorsal: las aferencias
hipogástricas de órgano inflamado podría vía
interneurona espinal activar otras aferencias
hipogástricas de un órgano no inflamado68.
· La información de un órgano inflamado (vía
nervio hipogástrico) activa neuronas en el cuerno
dorsal que activan a las neuronas
postganglionares en el ganglio pélvico vía
neurona preganglionar toracolumbar
· Mecanismo espinal podría ser mediado por
conexiones intraespinales hacia neuronas
preganglionares lumbosacras.
· Mecanismo suprasacro podría ser mediado a
través del tronco encefálico69.
MECANISMOS EXCITATORIOS PERIFERICOS
La exposición a agonistas puede producir una
contracción vesical por dos mecanismos, uno
derivado de la contracción directa (mecanismo
clásico eferente) y otro más fásico responsable de
la presión fluctuante. Este último mecanismo intrín-
seco, puede implicar a un tipo celular intermediario.
En estudios experimentación con preparaciones
14
Prados Saavedra, M.
de vejigas de ratas se ha detectado actividad
eléctrica con movimientos coordinados desde
regiones localizadas sobre la vejiga. Las áreas
aisladas de vejiga muestran respuestas regionales
cuando son expuestas a agonistas colinérgicos
muscarínicos. Se demuestran zonas dinámicas
migratorias de contracción y elongación que dan
lugar a una compleja mezcla de microcontracciones
y ondas de propagación70. Existen diferencias entre
especies en lo que hace referencia a la actividad
contráctil en función de la zona de la vejiga que se
estudie.
El posible significado funcional de los mecanis-
mos excitatorios periféricos se ejemplifica con el
reflejo neonatal del roedor, que es inducido por la
estimulación de los padres sobre el periné, antes
del establecimiento del control por los centros altos
de la micción.
En el adulto el rol de la actividad no se conoce
pero podría incluir:
· Optimización de la configuración de la pared
vesical para el volumen contenido con objeto
de garantizar la eficacia miccional independien-
temente del volumen.
· Estimulación “en serie” de los receptores para
la señal del volumen vesical
· Componente mecánico de acomodación
durante el llenado, una sugerencia intuitiva, apoyada
en la observación que la acomodación del colon
implica movimientos sincrónicos de contracción y
relajación
· Asistencia de la micción para el mantenimiento
de la contracción.
La importancia potencial de las estructuras
funcionales periféricas puede explicar el
reconocimiento que el factor de crecimiento nervioso
puede contribuir al desarrollo de la vejiga
hiperactiva71.
INHIBICIÓN EFERENTE
La posibilidad de la inhibición vesical por el
sistema nervioso central puede extraerse de varias
observaciones experimentales. El sistema nervioso
simpático inhibe la transmisión nerviosa ganglionar
sobre la vejiga. Si aislamos la vejiga completamente
se manifiesta actividad contráctil espontánea
sugiriendo la posibilidad de una inhibición activa
neural de la vejiga durante el llenado. En vejigas
“descentralizadas” después de la sección de
estímulos simpáticos si añadimos agentes que
bloquean los ganglios (hexametionina) se produce
un incremento espontáneo de actividad vesical,
Bases fisiológicas en las fases de llenado y vaciado miccional
sugiriendo que el reflejo periférico inhibe la vejiga
durante el llenado. La inhibición eferente de la
vejiga facilita el llenado vesical72.
También puede contribuir a la inhibición de la
actividad del detrusor la presencia de células
intersticiales, para que la actividad periférica
autónoma se incremente como resultado de la
distensión vesical. Se ha propuesta la presencia de
una influencia regional regulatoria, un marcapasos
periférico y varios mecanismos para la propagación
de la actividad en la pared vesical. En la clínica, los
procesos que afectan a la inervación periférica
pueden predisponer a la aparición de una
inapropiada actividad del detrusor durante el llenado
(por la pérdida de fibras inhibitorias) y a un ineficiente
vaciado vesical (por la pérdida de fibras
excitatorias)73.
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