3.

- VIRUS ONCÓGENOS
El cáncer es uno de los retos más interesantes en materia de investigación.
Tradicionalmente se ha asociado con radiaciones ionizantes y carcinógenos químicos, pero
en la actualidad se conoce que las infecciones crónicas suponen la causa de hasta un 20 %
de las enfermedades tumorales. De ellas las virales han adquirido una importancia creciente
con el avance de las técnicas diagnósticas de biología molecular e inmunocitoquímica, que
han permitido identificar cada vez más agentes en relación con enfermedades tumorales.
Desde comienzos del siglo XX se sospechaba que la transformación de una célula normal
en neoplásica involucraba alteraciones genéticas. Los primeros virus oncogénicos,
inicialmente conocidos como “agentes filtrables libres de células”, se descubrieron hace
100 años en la leucemia aviar, por Vilhelm Ellerman y Olaf Bang. En 1911, Peyton Rous
reprodujo sarcomas en aves sanas, al inocularlas con filtrados de sarcomas libres de células.
Ya en 1912 Boveri consideró que la causa del cáncer se encontraba en el “material
nuclear”. Tiempo después se descubrió que los “agentes libres de células” eran virus ARN.
La década del 60 y la del 70 se caracterizaron por la búsqueda del “virus oncogénico
humano”. En 1970, Howard Temin y David Baltimore demostraron que en realidad eran
retrovirus. Con el estudio de dichos agentes se estableció el concepto de virus oncogénicos.
Los virus oncogénicos u oncovirus son un grupo de virus que producen tumores
pudiéndolos clasificar, según su ácido nucleico, en dos grupos. En el primer grupo se
encuentran los virus con ADN, entre los que se incluyen miembros de las familias
Poxvirus, Herpervirus, Adenovirus, Papovavirus y Hepadnavirus. En el segundo grupo se
encontrarían los Retrovirus que poseen ARN como material genético. (1)
a. VIRUS ARN ONCÓGENOS
a.1 El virus linfótropo T humano 1 (HTLV-1)
Es un retrovirus que causa leucemia/linfoma de linfocitos T, es endémico en Japón y el
Caribe, siendo esporádico en otros lugares. El HTLV-1 tiene tropismo por el linfocito T
CD4+ y la infección requiere transmisión de las células infectadas (p. ej., relación sexual,
hemoderivados o lactancia materna). La leucemia aparece en el 3-5% de los infectados tras
una latencia de 40 a 60 años. La actividad transformadora reside en una proteína Tax
codificada por el virus que inactiva pl6/INK4a y potencia la activación de la ciclina D, lo
que provoca aumento de la replicación celular. Tax también interfiere en los mecanismos
de reparación del ADN, generando inestabilidad genómica y activando NF-KB, factor de
transcripción que regula varios genes proapoptósicos y antiapoptósicos. La proliferación
resultante de los linfocitos T y la inestabilidad genómica dan lugar, finalmente, a la
aparición de una población neoplásica monoclonal.(2)
a.2 Paraparesia espástica tropical y mielopatía asociada al HTLV-1
Es una enfermedad crónica desmielinizante que afecta la médula espinal y la sustancia
blanca del sistema ner-vioso central, produciendo un síndrome espástico de las
extremidades inferiores, y además, compromiso au-tonómico.Su incidencia no está bien
establecida en la literatura científica y puede variar en diferentes países debido a
subdiagnóstico27. El período de latencia se aproxima a 30 años, aunque puede ser menor (3
años) en los pacientes con infección por transfusión, más común en mujeres que en
hombres. Los síntomas neu-rológicos aparecen progresivamente y causan incapaci-dades;
se inician con marcha en ‘tijeras’, compromiso de miembros inferiores (70 %) y de los
miembros supe-riores (25%), espasticidad, hiperreflexia, alteración del esfínter vesical o
impotencia (en hombres), urgencia uri-naria, estreñimiento, calambres, disestesias en
piernas o en la región plantar y dolor lumbar; la propiocepción está disminuida y en
algunos casos se encuentra sín-drome espino-cerebeloso28,29.En este grupo, las
manifestaciones cutáneas son frecuentes: la xerosis e ictiosisen más de 66,7 % de los
pacientes, edema en miembros inferiores, cam-bios ungulares, candidiasis cutánea y
eritema palmar.

Figura 1: Leucemia o linfoma de células T del adulto asociados con HTLV-1, y con
carcinoma epidermoide de tipo verrugoso de Ackerman.
 Figura 2:
Paciente con paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada con HTLV-1, con
manifestación de tiñainguinal (A), ictiosis adquirida, cambios ungulares (B), con eritema y
eccema de manos (C)

b. VIRUS ADN ONCÓGENOS

Los virus ADN oncógenos se integran en el genoma de la célula del anfitrión y forman una
asociación estable. El virus no completa su ciclo replicativo porque se interrumpen genes
víricos esenciales durante la integración del ADN vírico. En consecuencia, el virus puede
permanecer latente durante años. Los genes víricos que se transcriben pronto en el ciclo
vital del virus suelen ser importantes para la transformación celular.
b.1 Virus del papiloma humano
Se han identificado unos 70 tipos de VPH genéticamente diferenciados. Algunos causan
papilomas escamosos benignos (verrugas) en humanos; el genoma vírico no suele
integrarse y queda como episoma. La integración parece un paso necesario en la oncogenia:
• Los condilomas acuminados con bajo potencial maligno se deben a tipos de VPH
diferentes (tipos de riesgo bajo, p. ej., VPH-6 yVPH-11).
• Los cánceres escamosos cervicouterinos contienen los tipos 16 o 18 del VPH en más del
90% de los casos.
• En los carcinomas cervicales asociados al VPH se produce una integración aleatoria del
genoma vírico en el ADN de la célula del anfitrión que interrumpe el ADN vírico dentro
del marco de lectura abierto El/E2, lo que induce pérdida del represor vírico E2 y la
consiguiente sobreexpresión de las proteínas víricas E6 y E7. Estas proteínas transforman
las células al unirse a ellas y aumentar la degradación de las proteínas supresoras tumorales
Rb y p53, respectivamente. E7 también inactiva los inhibidores de CD K p2 l y p27.
• La infección por el VPH por sí sola no es suficiente para la carcinogenia. En la patogenia
del carcinoma cervicouterino están implicados también tabaquismo, coinfecciones,
carencias dietéticas y hormonas. La inmunodepresión (p. ej., por el VIH) aumenta
igualmente el riesgo de cáncer cervicouterino.
b.2 Virus de Epstein-Barr
Se trata de un virus herpes que infecta los linfocitos B y el epitelio orofaringeo. Los
linfocitos B se infectan de forma latente, se inmortalizan y adquieren capacidad de
propagación indefinida. La inmortalización es mediada en gran medida por la acción de la
proteína de membrana latente del virus de Epstein-Barr (VEB), que activa
constitutivamente las vías NF-KB y JAK/STAT para promover la proliferación de
linfocitos B y la supervivencia. Un segundo gen, EBNA-2, codifica una proteína nuclear
que también activa de forma constitutiva diversas proteínas como la ciclina D y los
protooncogenes src. En personas inmunocompetentes se controla fácilmente la
proliferación de los linfocitos B dirigida por el VEB; la inactivación del sistema
inmunitario es clave en la oncogenia relacionada con el VEB, asociado a diversos cánceres
humanos:
• El linfoma de Burkitt es un tumor de linfocitos B asociado a translocación t o a otras
translocaciones que activan el c-MYC; no necesita asociarse al VEB y, de hecho, en zonas
no endémicas, el 80% de los tumores no contienen el genoma del VEB. Sin embargo, en
África central y Nueva Guinea, donde el linfoma de Burkitt es la principal neoplasia
maligna infantil, el 90% de los tumores contienen el genoma del VEB. De este modo, este
virus no causa por sí solo el linfoma de Burkitt. Sin embargo, en pacientes con una
alteración inmunitaria sutil o clara (p. ej., por paludismo crónico) la proliferación
descontrolada de linfocitos B induce mutaciones adicionales (incluida la translocación t ),
que se replican de forma autónoma.
 Figura 3: Hinchazón de los ganglios linfáticos del cuello
• Los linfomas de linfocitos Ben pacientes inmunodeprimidos (pacientes con sida,
receptores de trasplantes) presentan proliferaciones policlonales de linfocitos B que se
transforman en linfomas monoclonales. En receptores de trasplantes, la retirada de los
fármacos inmunodepresores induce regresión de tales proliferaciones debidas al VEB.
• Un subgrupo de linfomas de Hodgkin se asocia al VEB; en él se integran formas
infrecuentes de linfomas de linfocitos T y linfocitos NK.
• El carcinoma nasofaríngeo es endémico en el sur de China y en algunas otras zonas; el
genoma del VEB se encuentra en estos tumores y la LMP-1 está implicada en la
proliferación celular. Como en el linfoma de Burkitt, el VEB actúa probablemente en unión
de otros factores para inducir transformación maligna.
b.3 Virus B y C de la hepatitis
El 70-85% de los carcinomas hepatocelulares en todo el mundo se deben a infecciones por
virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC). El mecanismo es multifactorial, aunque el efecto
dominante es la inflamación crónica inmunomediada:
• Al causar lesión hepatocelular y la consiguiente hiperplasia regenerativa, la reserva de
células en mitosis sometida a daño por agentes cancerígenos aumenta.
• Los inmunocitos activados producen también numerosos mediadores mutágenos.
• El VHB codifica un elemento regulador llamado HBx que inactiva la p53 e induce la
activación transcripcional de varios protooncogenes.
b.4 Helicobacter pylori
Helicobacter pylori no produce consecuencias clínicas en la mayoría de los infectados; sin
embargo, en el 3% de los casos la infección genera carcinoma gástrico a través de vías en
las que participa la inflamación crónica prolongada. Las cepas asociadas a adenocarcinoma
también expresan un gen A asociado a citotoxina, que induce proliferación descontrolada.
H. pylori se asocia asimismo a linfomas gástricos. La infección prolongada induce
linfocitos T reactivos frente a H. pylori que secretan citocinas favorecedoras de la
proliferación policlonal de los linfocitos B.
Estas células en proliferación se hacen en última instancia monoclonales e independientes
de los linfocitos T al acumular mutaciones. El tumor resultante se llama linfoma de zona
marginal o MALToma (linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas)

3.1 CARCINÓGENOS QUÍMICOS

Los principales iniciadores y promotores químicos inductores de cáncer en el ser humano
se describen a continuación:
 Agentes alquilantes de acción directa.
Son independientes de la activación y su capacidad carcinógena es débil. A esta categoría
pertenecen muchos agentes terapéuticos (ciclofosfamida, clorambucilo, busulfán,
melfalán). Se usan como fármacos antineoplásicos, pero se ha confirmado que inducen
neoplasias linfoides y leucemias. La ciclofosfamida es inmunosupresores y se utiliza en el
tratamiento de trastornos inmunológicos (artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener).
Estas sustancias alquilantes ejercen sus efectos terapéuticos a través de interacciones con un
DNA ya dañado y son estas acciones las que las hacen carcinógenas.
 Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
Son los carcinógenos más potentes. Necesitan una transformación metabólica y pueden
inducir tumores en una amplia variedad de tejidos. Provocan cánceres cutáneos, sarcomas y
cánceres de órganos. Se producen durante la combustión del tabaco, sobre todo al fumar
cigarrillos, y es muy posible que contribuyan a la producción de los cánceres de pulmón y
vejiga. También se producen a partir de las grasas animales en el proceso de preparación de
las carnes, y se encuentran en las carnes y pescados ahumados.
 Aminas aromáticas y colorantes nitrogenados.
Su capacidad carcinógena se ejerce fundamentalmente en el hígado, donde forman los
«carcinógenos definitivos» cuando son metabolizados a través de los sistemas de la
citocromo P450 oxigenasa. El acetilaminofluoreno y los colorantes nitrogenados de la dieta
produce carcinomas hepatocelulares.
Otro implicado en los cánceres humanos, la naftilamina, fue responsable del aumento en la
incidencia de cáncer de vejiga en los trabajadores que sufrían exposiciones fuertes a las
anilinas o que trabajaban en la industria del caucho. Tras su absorción es hidroxilada a su
forma activa y detoxificada por conjugación con el ácido glucurónico. Cuando se excreta
por la orina, la enzima urinaria glucuronidasa desdobla el conjugado no tóxico, lo que
libera de nuevo el reactante electrófilo, inductor del cáncer de vejiga. (3)
Los colorantes nitrogenados se desarrollaron para colorear alimentos (amarillo de
mantequilla, para dar a la margarina el aspecto de mantequilla, y el rojo escarlata, para
conferir una coloración seductora a las cerezas al marrasquino).
 Carcinógenos naturales.
Se incluyen carcinógenos químicos producidos por plantas y microorganismos. El más
importante es la aflatoxina B1, potente carcinógeno hepático producido por cepas de
Aspergillus flavus, que crece en cereales y frutos secos conservados en condiciones
incorrectas. Hay una estrecha correlación entre el nivel dietético de este hepatocarcinógeno
y la incidencia de carcinoma hepatocelular. También existe una estrecha relación entre el
virus de la hepatitis B y este tipo de cáncer y. La exposición a los dos agentes, la aflatoxina
y el virus, potencia la aparición de carcinoma hepatocelular. (3)
 Nitrosaminas y amidas.
Estos carcinógenos se formen en el aparato gastrointestinal del ser humano y contribuyen a
la inducción del carcinoma gástrico, Se producen en el estómago a partir de la reacción de
las aminas nitroestables y los nitratos usados como conservantes, que son convertidos en
nitritos por las bacterias.

4.- CARCINOGENIA DE LA RADIACIÓN

La energía radiante, en forma de rayos UV o radiación ionizante, es cancerígena.
a. Radiaciones ultravioleta
La radiación UV derivada del sol, especialmente la UVB (280-320 nm), puede causar
cáncer de piel. Las personas con la piel clara que viven en climas soleados o tienen menor
protección frente al ozono están expuestas a mayor riesgo. Los carcinomas y los
melanomas de la piel expuesta son particularmente frecuentes en Australia y Nueva
Zelanda. El riesgo de cánceres de piel diferentes al melanoma se asocia a exposición
acumulada.(2)
El riesgo de melanoma se relaciona con exposiciones intermitentes intensas (p. ej., baños de
sol). El daño del ADN ocurre por formación de dímeros de pirimidina. Su reparación
requiere mecanismos de escisión de nucleótidos, que pueden estar mutados en la
xerodermia pigmentaria o verse saturados, lo que activa los mecanismos de reparación del
ADN que incrementan los errores.
b. Radiación ionizante
La radiación de fuentes electromagnéticas (p. ej., rayos X) y partículas (p. ej., partículas
alfa y/o neutrones) es cancerígena. El potencial cancerígeno de la radiación ionizante deriva
de su capacidad para inducir mutaciones en el ADN; estas sobrevienen, directa o
indirectamente, por generación de radicales libres a partir del agua o del oxígeno.(2)
En humanos, hay una jerarquía de vulnerabilidad celular a las neoplasias inducidas por
radiación:
• Las más frecuentes son las leucemias mieloides, seguidas del cáncer de tiroides en niños.
• Los cánceres de mama y pulmón son inducidos por radiación con menor frecuencia.
• La piel, el hueso y el intestino son los menos sensibles a la carcinogenia por radiación.

4.1 OTROS CARCINÓGENOS

La exposición profesional al amianto se asocia con una mayor incidencia de carcinomas
broncogénicos, mesoteliomas y cánceres gastrointestinales.
El consumo simultáneo de tabaco multiplica notablemente el riesgo de carcinoma
broncogénico.
El cloruro de vinilo es la forma monomérica de fabricación del polímero cloruro de
polivinilo. La exposición a esta sustancia aumenta la incidencia de hemangiosarcomas,
tumores extraordinariamente raros.
El cromo, el níquel y otros metales, cuando se volatilizan e inhalan en ambientes
industriales, provocan cánceres de pulmón.
Otra asociación es la del arsénico y el cáncer de piel. También muchos insecticidas (aldrina,
dieldrina, clordano y los bifenilos policlorados) son carcinógenos en animales.
La Dietilnitrosamina, es la sustancia usada en laboratorio para pruebas en ratones, y
que inyectada, provoca fulminantes tumores en estos animales.
Bibliografía

1.- Reyes K, Robaina M. Virus oncogénicos. Revista Cubana Genética Comunitaria.2013

2.-Robbins. “Patología Estructural y Funcional”, 8º Edición, Editorial Interamericana., 2000.
3.-N.D. Carcinogénesis química. 2006 Agosto [citado 2019 Abril 19]. Universidad de Oviedo.
[Internet]. Recuperado de:
http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema03_carcinogenesis/06carcinogenos.htm?
fbclid=IwAR02IU-H6sBIE5RNdhxrkf89XjjAOJs-vVyxsV-GRO-b8TihewdhHKEpcDY