“AÑO DE LA CONSOLIDACIÓN DEL MAR DE GRAU”

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

CAMPUS PIURA

CURSO:

Farmacología Básica

DOCENTES:

Urquiza Zavaleta, Javier Francisco

Moreno Herrera, Ygnacio Yovani

TEMA:

Trabajo de Investigación: Antimicrobianos nuevos en Neumonía

Intrahospitalaria

INTEGRANTES:

Frias Calmet, Miguel.

Frias Delgado, Janeth.
Marchan Torres, Andreina.
Olivares Rugel, Sally.
Serrano de la Cruz, Indira.
Shimokawa Espinoza, Yuriko.

NOVIEMBRE PIURA – 2016

 INTRODUCCION:

La NIH es la que comienza después de 48 h de ingreso hospitalario (para evitar

la confusión con la neumonía adquirida en la comunidad).

Para que se produzca una NIH se requiere que se rompa el delicado balance
entre las defensas del huésped y la capacidad del microorganismo patógeno
para invadir el tracto respiratorio bajo. La colonización por flora normal
(Streptococcus, Staphylococcus y Haemophilus spp.) o patógenos hospitalarios
(bacilos gramnegativos o S. aureus resistente a la meticilina —SAMR—)
precede al desarrollo de la neumonía.

Para que la infección respiratoria se desarrolle, debe existir, al menos, una de

las tres condiciones siguientes: que un inóculo suficientemente grande alcance
las vías respiratorias bajas y supere las defensas del huésped, que esté
presente un microorganismo de gran virulencia o que las defensas del huésped
estén disminuidas.
La primera ruta de infección de los pulmones es a través de la microaspiración
de organismos que están colonizando la orofaringe. Una serie de factores
relacionados con el huésped o con tratamientos previos facilita esta
colonización, la cirugía previa, la exposición a antibióticos u otras medicaciones
o la ventilación invasiva. El tracto gastrointestinal o los senos paranasales
pueden ser reservorios de patógenos nosocomiales que contribuyan a la
colonización de la orofaringe.
La presencia de tubo endotraqueal permite la aspiración de material
orofaringeo o bacterias de origen gastrointestinal. Dependiendo del número y
virulencia de los microorganismos que alcanzan el pulmón y de la capacidad de
la fagocitosis y otras defensas del huésped, se producirá la proliferación
bacteriana, surgiendo entonces la neumonía. Menos frecuentemente, la
neumonía puede resultar de la inhalación de aerosoles infecciosos o de
bacteriemia originada en un foco a distancia por diseminación hematógena
(cateterización venosa o urinaria), extensión desde un foco cercano o
inoculación directa a partir del personal sanitario.

LINEZOLID

El linezolid es un fármaco de la nueva clase de antibióticos sintéticos conocidos

como oxazolidinonas fluoradas. El linezolid está indicado en el tratamiento de
infecciones por fármacos Gram-positivos como la neumonía bacteriana, las
infecciones de la piel, y las infecciones por enterococos resistentes a la
vancomicina. Este antibiótico es una alternativa a la vancomicina, y su uso
debe ser evitado en la medida de lo posible para evitar el desarrollo de
resistencias.
Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica de la bacteria al
impedir la formación del complejo de iniciación (es el único antibiótico que
actúa a este nivel). Inhibe la sínteis proteica al fijarse al ARNr 23s de la
subunidad ribosomal 50s e impedir que se forme el complejo de iniciacón 70s.
En forma normal el ARNr 23s se une al ARNr 16s (interacciona con el 23S,
ayudando a la unión de las subunidades ribosómicas) de la subunidad 30s; el
linezolid impide entonces la unión de estos dos ARNr por lo tanto a su vez la
unión 50s+30s y la no síntesis proteica incluso antes de que esta se inicie.
Son activos contra bacterias grampositivas e inicialmente fueron abandonadas
por problemas de toxicidad. Posteriormente se sintetizo el linezolid, cuya
estructura tricíclica le confiere actividad contra estafilococos resistentes a la
meticilina (2).

FARMACOCINÉTICA

El linezolid se administra por infusión intravenosa o por vía oral. La

biodisponibilidad oral de linezolid es 100%. La comida retrasa la tasa pero no el
grado de absorción oral. La unión a proteínas plasmáticas es baja (es decir,
aproximadamente 31%). Linezolid se metaboliza mediante la oxidación del
anillo de morfolina, ocasionando dos metabolitos de ácido carboxílico inactivos
(A y B). El metabolismo oxidativo del linezolid es no enzimático y no implica el
sistema oxidativo microsomal hepático (CYP450). Además, linezolid no inhibe
ni induce las isoenzimas del CYP450. La semi-vida del linezolid oscila desde
4,26 hasta 5,4 horas. El aclaramiento no renal representa el 65% de una dosis
administrada de linezolid.

El linezolid difunde bien al sudor, la saliva, el músculo, la cámara vítrea y los

tejidos blandos, así como al epitelio alveolar pulmonar, donde alcanza
concentraciones del 100 al 450% respecto a la sérica. La penetración o sea es
del 60%10; en el líquido cefalorraquídeo, del 70%5, y en un modelo de
meningitis en conejos, la concentración meníngea fue del 38%, lo cual le
confiere una potencial utilidad en estas infecciones (2).

INDICACIONES

El linezolid está indicado para el tratamiento de infecciones producidas por

cepas susceptibles. El linezolid no está indicado en el tratamiento de
infecciones por Gram-negativos. Las infecciones en las que se puede utilizar el
linezolid son la neumonía nosocomial producida por Staphylococcus aureus
(meticilina-susceptibles y resistentes) o por Streptococcus pneumoniae, la
neumonía adquirida en la comunidad producida por Streptococcus pneumoniae
incluyendo bacteriemia concurrente.

Para el tratamiento de la neumonía nosocomial por SAMR, la respuesta clínica

al final del estudio es significativamente mayor para linezolid que para
vancomicina; sin embargo, la mortalidad a 60 días es la misma en ambas
ramas del estudio (1).

La mayor tasa de erradicación bacteriológica y curación clínica con linezolid se

acompañan de una menor mortalidad y no se analizan desenlaces clínicos
relevantes como la duración de la ventilación mecánica o de la estancia
hospitalaria, lo que mantiene abierta la discusión sobre la efectividad real de
ambos fármacos y su relación costo-beneficio (1).

INTERACCIONES
Linezolid es un antibiótico que es también un inhibidor de la MAO reversible, no
selectivo y la mayoría de las interacciones potenciales con linezolid se
relacionan con esta acción. Linezolid no debe utilizarse simultáneamente con
otros inhibidores de la MAO (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina,
tranilcipromina, selegilina) o medicamentos que poseen actividad IMAO-como
(por ejemplo, furazolidona, procarbazina) debido a la posibilidad de
hiperpiréticos grave o crisis hipertensivas, convulsiones, o la muerte. Debido a
que el linezolid no es metabolizado por el hígado y no inhibe o induce las
enzimas hepáticas, no se esperan interacciones con otros medicamentos
relacionados con el metabolismo de las enzimas microsomales hepática.
Además, linezolid no alteró la farmacocinética de aztreonam o aminoglucósidos
antibióticos en los ensayos clínicos.

REACCIONES ADVERSAS

El linezolid es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas

comunicadas por los pacientes tratados linezolid y con los antibióticos de
comparación (por ejemplo, cefalosporinas, claritromicina, oxacilina,
vancomicina) en los ensayos clínicos fueron similares. Los eventos adversos
más frecuentes en los pacientes tratados con linezolid fueron diarrea (8,3%),
dolor de cabeza (6,5%) y náuseas/vómitos (6.2% / 3.7%). Estos eventos fueron
generalmente de intensidad leve a moderada y de duración limitada.

Se ha informado de trombocitopenia en el 2,4% de los pacientes que recibieron

linezolid en ensayos clínicos frente a 1,5% en aquellos pacientes que recibieron
antibióticos de comparación.

La supresión medular (trombocitopenia), más común en linezolid, es

dependiente de tiempo, por lo que la duración del tratamiento de la neumonía
por SAMR vista en este estudio pudiera haber afectado esta incidencia (1).

Aunque inicialmente un 3–5% de los pacientes presentaban trombocitopenia, la

aparición de anemia es ma ´s frecuente (el 43% en nuestra experiencia7),
especialmente en pautas prolongadas y en pacientes de edad avanzada y/o
con insuficiencia renal, por lo que se requiere de controles periódicos. La
trombocitopenia y la anemia revierten al retirar el fármaco ´nicos. En el
embarazo, el linezolid se ha clasificado como categoría C. No se aconseja su
administración durante la lactancia (2).

ERTAPENEM
MECANISMO DE ACCIÓN:

El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro. Comparte el

mismo mecanismo de acción que penicilinas y cefalosporinas, es decir inhibe la
síntesis de la pared celular bacteriana y además es bactericida.

El ertapenem es un 1-β-metil carbapenémico sintético, el cual presenta el grupo

trans-hidroxietilo, este es único de los carbapenémicos y estabiliza la molécula
frente a las betalactamasas; el radical 1-β-metil evita la hidrólisis por la DHP-1;
y el grupo benzoato que altera la carga eléctrica de la molécula y aumenta la
unión a las proteínas plasmáticas, prolongando la semivida.
Este antibiótico penetra rápidamente a través de la pared bacteriana e inhibe
su síntesis. (4)

En el caso de las bacterias gram positivas las cúales no presentan membrana

externa es fácil ingresar. Sin embargo, en las bacterias gram negativas debe
primero atravesar la membrana externa a través de porinas inespecíficas.
Una vez en el sitio son capaces de inhibir la síntesis de la pared celular durante
la transpeptidación, al mostrar una elevada afinidad por las diferentes enzimas
que participan en el ensamblaje del peptidoglucano, estructura esencial en la
pared celular de las bacterias. Estas enzimas se denominan como PBPs
(penicillin binding protein, por sus siglas en inglés), por lo tanto su acción
antibacteriana es consecuencia de dicha inhibición, que está determinada por
su unión a las PBP1a, 1b, 2, 3, 4 y 5, sobre todo a las PBP 2 y 3. (4)

Al actuar en la última fase (extracelular) de la síntesis de la pared que es donde

actúa el Ertapenem; deben estar formados los enlaces cruzados o enlaces
peptídicos, es aquí donde actúan las transpeptidasas también llamadas
proteínas fijadoras de penicilina o PBP. Para la formación de ese enlace se
necesita que se elimine una alanina y la alanina restante es la que va a formar
el puente cruzado utilizando residuos de glicina.
Ertapenem produce esta inhibición, ya que al ser un β-lactámico, los cuales son
inhibidores competitivos porque se parecen estructuralmente a la D-alanina-D-
alanina y pueden competir con ella y tienen la capacidad de formar muchas
veces enlaces covalentes, asi la unión es irreversible y ya no hay posibilidad de
que la enzima puede actuar.

Todo esto se traduce en una acción bactericida rápida y una escasa liberación
de las endotoxinas de las bacterias gramnegativas, con menor re percusión
negativa en la respuesta del organismo a la acción antibiótica. El efecto
bactericida se ve potenciado por la activación de autolisinas endógenas, que
destruyen el peptidoglucano. (4)

Farmacocinética

Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas > 95% (reversible) con una vida
media de 4,9 ± 0,7 horas lo que permite dosificación una vez al día en
administración endovenosa o intramuscular (con una biodisponibilidad
promedio de 90%.). El pico de concentración plasmática se alcanza
aproximadamente a las 2,3 horas. En adultos jóvenes sanos luego de 1 gr ev
se recupera 80% en la orina y 10% en las heces. La depuración total es 10 a
18% mayor que la filtración glomerular sugiriendo una posible vía secretoria de
eliminación. (3)

Espectro:

Sobre Streptococcus pneumoniae el ertapenem es bactericida, para el 90% de

la población bacteriana a las 6 horas de estar en contacto, y para el 99,9% a
las 24 horas, tanto en cepas sensibles a la penicilina como intermedias y
resistentes. Ante bacterias anaerobias (incluyendo Bacteroides fragilis,
Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium difficile, Clostridium perfringens,
Fusobacterium nucleatum, Prevotella assaccharolitycus,y Prevotella
intermedia) el Ertapenem, muestra un efecto bactericida. Frente a E. coli el
ertapenem tiene una excelente acción bactericida. El ertapenem tiene efecto
postantibiótico a concentraciones por debajo de la CMI (0,3 × CMI) frente a
Staphylococcus aureus, S. pneumoniaey Haemophilus influenzae, E. coli y
Enterobacter cloacae.(3)

Seguridad:

RAM:
-Los más frecuentes son diarrea, complicación en la vena utilizada para la
perfusión y náuseas.
-Aumentos de ALT, AST, fosfatasa alcalina y plaquetas.
-En infecciones mixtas adquiridas en la comunidad, son de tipo gastrointestinal.
-Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos del ertapenem
en las distintas etapas de la gestación, el parto y el desarrollo extrauterino, pero
al no disponerse de datos en mujeres embarazadas el uso de ertapenem
durante el embarazo está contraindicado Por otra parte, el ertapenem se
excreta en la leche materna y debe interrumpirse la lactancia materna si la
madre es tratada con Ertapenem. (4)

Contraindicaciones:
Hay que considerar como contraindicaciones del ertapenem la hipersensibilidad
al principio activo o a cualquiera de los excipientes, a cualquier otro agente
antibacteriano carbapenémico y en forma de reacción anafiláctica o reacción
cutánea importante a cualquier otro antibiótico betalactámico. La colitis
asociada a antibióticos y la colitis pseudomembranosa es una complicación
comunicada con casi todos los agentes antibacterianos, incluido el ertapenem.
Es importante tenerlo en cuenta ante un paciente con diarrea después de un
tratamiento antibiótico. (4)

Eficacia clínica de ertapenem en:

Neumonía adquirida en la comunidad en adultos: El ertapenem es muy

activo frente a S. pneumoniae y H. influenzae, bacterias causantes de más del
50% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad. En un estudio
internacional se evaluó la actividad in vitro del ertapenem, la ceftriaxona, la
cefepima, el ciprofloxacino y la amoxicilina-ácido clavulánico frente a 381
bacterias aisladas de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad o una
exacerbación de una bronquitis crónica. Frente a Enterobacteriaceae,
Moraxella catarrhalis y S. aureus sensible a la meticilina, el ertapenem fue el
antibiótico más potente. Todas las cepas de H. influenzae y H. parainfluenzae
fueron sensibles al ertapenem. En éste y otros estudios, el ertapenem ha
demostrado ser muy activo frente a S. pneumoniae, incluso en cepas
resistentes a otros antibióticos. También es activo frente a K. pneumoniae,
incluso frente a cepas resistentes. El espectro antibacteriano del ertapenem es
muy adecuado para el tratamiento de las neumonías adquiridas en la
comunidad, por su acción sobre S. pneumoniae (sensible o resistente a la
penicilina), H. influenzae, S. aureus (sensible a la penicilina), bacilos
gramnegativos (productores o no de BLEE) y anaerobios. (4)

TEIXOBACTINA
Farmacodinamia

La Teixobactina es un antibiótico peptídico, en concreto un depsipéptido macro

cíclico. La teixobactina se une a dos objetivos diferentes: el lípido II (precursor
del peptidoglicano) y el lípido III (precursor del ácido teicoico)(5).

Este antibiótico se une a la región undecaprenil-PP-azúcar de estos

precursores. El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 átomos de C
(C55, derivado de la repetición 11 veces de la unidad isoprenoide, con un
fosfato terminal). Antiguamente se le conocía con el nombre de bactoprenol,
pero esta denominación ha caído en desuso desde que se sabe que no es
exclusivo de bacterias. El undecaprenil-PP-azúcar permite el transporte y
ensamblaje de sustancias que, como los azúcares, son hidrofílicas, y no
podrían pasar por sí mismas la barrera hidrofóbica de la membrana. Una vez
que el NAM-pentapétido está unido al undecaprenil (por medio de pirofosfato)
se produce la unión con la NAG, en una reacción de transglucosidación que
genera el enlace ß(1 --> 4) entre NAG-NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-
MAM(pentapéptido)-NAG. En este caso, el fármaco al unirse al undecaprenil-
PP-azúcar evita esta unión, por lo tanto inhibe la transglucosidación. Así mismo
se une a la región undecaprenil-PP-azúcar del lípido III e impide su transporte,
no permite la unión del ribitol y glicerol para la formación del ácido teicoico (5).

Fase de desarrollo

A inicios del 2015, la sustancia se encuentra en una fase inicial del proceso de
investigación, no habiéndose empleado aun en humanos, por lo que hasta que
no se inicien los ensayos clínicos, no es posible saber cuál será su eficacia en
circunstancias reales. Es preciso tener en cuenta que numerosas moléculas
aspirantes a convertirse en medicamentos, no logran superar esta fase de la
investigación y son desechadas. (5)
¿Cómo se aisló la teixobactina?

La investigación ha sido financiada por los National Institute of

Health norteamericanos y el gobierno alemán (algunos miembros del equipo de
investigación trabajan en la universidad de Bonn). La metodología de trabajo
fue patentada por Northeastern University, quien vendió sus derechos a una
compañía farmacéutica privada, NovoBiotic Pharmaceuticals,
en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos. El método, gracias a un
dispositivo multicanal de membranas semipermeables, permite aislar y
posteriormente criar a los microorganismos en su propio ambiente natural y no
con los medios que habitualmente se emplean en el laboratorio. Tras analizar
unos 10.000 microorganismos procedentes de muestras del suelo, los
investigadores observaron que una bacteria denominada Eleftheria terrae
mostraba actividad frente al patógeno Staphylococcus aureus. Estudiándola en
profundidad, llegaron a aislar uno de sus compuestos, al que llamaron
teixobactina, y que, en experimentos posteriores, mostró una gran efectividad
contra bacterias como el citado S. aureus, Mycobacterium tuberculosis o
Clostridium difficile. Su poder antibiótico era efectivo incluso frente a las cepas
resistentes de estos patógenos (5).

Farmacocinética

Teixobactina todavía no se ha estudiado en humanos. En la mejor de las

situaciones posibles (que no haya ningún traspiés en los estudios clínicos
previos) teixobactina llegará a estar disponible dentro de 5 o 6 años,
probablemente en formulación intravenosa, pero no con una galénica oral (5).

SEGURIDAD

- Riesgo de toxicidad
Coincide con su punto de vista José Campos, del Laboratorio de
Antibióticos del Centro Nacional de Microbiología (Instituto de Salud
Carlos III), que apunta que, entre otros aspectos, es necesario estudiar
"su posible toxicidad, tolerancia y biodisponibilidad" en ensayos clínicos
en humanos (un proceso que puede prolongarse hasta 10 años), ya
que los resultados observados ahora se han obtenido en ratones(5).

ESPECTRO

La teixobactina se encuentra actualmente en proceso de investigación, es una

sustancia química con propiedades antibióticas que ya está dejando entrever
unos resultados prometedores. En sus primeros ensayos mostró una gran
efectividad contra bacterias como el Staphylococcus aureus, Mycobacterium
tuberculosis o Clostridium difficile, las que ofrecen mayor resistencia a los
antibióticos. El poder antibiótico de la teixobactina está demostrando ser
efectivo incluso frente a las cepas resistentes de estos patógenos.(6)
RESISTENCIA

No va a ser fácil que se desarrollen mecanismos de resistencia frente a la

teixobactina.

 Bombas de expulsión del antibiótico. La teixobactina actúa en el exterior

de la célula, no en su interior, así que este tipo de resistencia no puede
darse. Es una típica resistencia para antibióticos que inhiben la síntesis
proteica(6).
 Resistencia por alteración de la diana por mutación genética. Muy
improbable. Un ejemplo lo tenemos en algunos resistentes a la
penicilina. Los beta-lactámicos actúan mediante su unión al centro activo
de la enzima que polimeriza el peptidoglicano. Si sucede una mutación
que afecta a la estructura del centro activo de forma que evita que se
una la penicilina ya tenemos un resistente. Pero un lípido no puede
modificarse por una mutación genética como le puede ocurrir al centro
activo de una enzima(6). 
 Resistencia por alteración de la ruta metabólica Muy improbable. El
ejemplo son los resistentes a las sulfonamidas, antibióticos que inhiben
la ruta de síntesis del ácido fólico. Lo que hacen las cepas resistentes es
tomar el fólico del hospedador. La ruta de síntesis del peptidoglicano es
una de las más conservadas en todo el dominio Bacteria. Además la
teixobactina actúa sobre un transportador, no sobre una enzima
metabólica(6). 
 Resistencia por entrada alterada Poco probable. Como hemos visto la
pared celular de los Gram negativos tiene una membrana externa que
impide que la teixobactina llegue a la membrana plasmática. En los
Gram positivos no existe esa membrana, sin embargo es cierto que
algunos de ellos presentan cápsulas polisacarídicas a veces
extraordinariamente complejas, como es el caso de las micobacterias, y
quizás podría darse ese caso. Pero que yo sepa no ha sido descrito un
mecanismo de este tipo en Gram positivos(6).
 Alteración enzimática de la diana Poco probable. Este es el mecanismo
de resistencia a la vancomicina. Si nos fijamos en la figura anterior
donde se señála el lugar de acción de la teixobactina y de la
vancomicina sobre el lípido II veremos que es algo distinto. La
vancomicina se une a la cola de aminoácidos unidos al disacarido de
acetil-glucosamina y acetil murámico,(el monómero del peptidoglicano).
En la resistencia a la vancomicina hay unas enzimas (VanA, B y C) que
modifican algo las cargas de ese monómero, de manera que la
vancomicina no se une, pero el monómero puede ser usado en la
polimerización del peptidoglicano. La teixobactina se une a la cabeza
polar del lípido transportador. Si se modifica dicha cabeza a lo mejor la
teixobactina ya no se une, pero a lo mejor el lípido ya no puede cumplir
su función(6). 
 Degradación o alteración enzimática del antibiótico La más probable en
mi opinión. Es el caso de las betalactamasas que destruyen a las
 penicilinas. Como se ha señalado antes la teixobactina es un
depsipéptido macrocíclico, pero no deja de ser un péptido. Y las
actividades enzimáticas que destruyen los enlaces peptídicos son muy
frecuentes en la naturaleza. De hecho, una de las críticas que se ha
hecho al trabajo ha sido la de no comprobar si había resistentes a la
teixobactina en el mismo suelo de donde partió la muestra. Normalmente
si encuentras un antibiótico en un sitio, encuentras al resistente en el
mismo lugar (6).
TIGECICLINA

EFICACIA

Farmacodinamia

La tigeciclina es un derivado modificado de la minociclina, es el primer miembro

de una nueva clase de antibióticos, las glicilciclinas (7). Principalmente es
bacteriostática contra la mayoría de las cepas susceptibles aunque sobre
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae se observan efectos
bactericidas. De forma similar a tetraciclinas, también bloquea la síntesis
proteica de las bacterias, cuando estas células procariotas desarrollan el
proceso de traducción de proteínas (8).

Para que se lleve a cabo este proceso se necesitan tres factores de iniciación:
IF1, IF2, IF3, estos se unen al ribosoma menor de la bacteria, con el GTP unido
al IF2. Luego la subunidad 30S reconoce al ARNm, específicamente en la
secuencia Shine Dalgarmo, que consta de 3-9 nucleótidos de purina, a menudo
“AGGA”, esto permite el reconocimiento del codón AUG en el sitio P, es aquí
donde se va a unir al ARNt junto con el aminoácido. Para finalizar el proceso de
iniciación se ensambla este complejo a la subunidad 50S del ribosoma, esto se
produce por la hidrolisis del GTP asociado al IF2, que se da cuando el IF2
abandona el ribosoma.
En la etapa de elongación, el nuevo ARNt junto con el aminoácido se va a unir
al sitio A, con ayuda de un factor de elongación referente a procariotas; el
aminoácido que estaba unido al ARNt previamente en el sitio P, es trasladado
al sitio A y el ARNt va a pasar al sitio E y así se sigue una secuencia para
sintetizar las proteínas.

Entonces la tigeciclina al unirse a la subunidad 30S del ribosoma, bloquea la

entrada del aminoacil ARNt en el lugar A, impidiendo así la elongación de la
creciente cadena proteica (8).

La afinidad es 5 veces superior a las tetraciclinas por lo que también actúan

sobre bacterias resistentes a este fármaco (8). La resistencia bacteriana a las
tetraciclinas puede estar mediada por varios mecanismos, la actividad de
bombas de eflujo que disminuyen la concentración intracelular del antibiótico, la
protección ribosomal y modificaciones químicas. Los dos primeros son los más
significativos clínicamente (7).

Entonces la tigeciclina evita estos dos principales mecanismos de resistencia a

las tetraciclinas, los genes tet (M) y tet(O) determinan la protección ribosomal,
mientras que los genes tet(A), tet (E) y tet (K) determinan la resistencia por
eflujo. En términos de protección ribosomal, la fuerte unión que se genera entre
la tigeciclina y el ribosoma es la responsable de la capacidad de evasión de
este mecanismo de resistencia (7).

Dependiendo de la especie bacteriana, tet(A) y tet (E) son los principales genes
responsables de la resistencia en enterobacterias, pero pueden encontrarse
también en estos gérmenes los genes tet (B) tet (D) y tet (E). En
Staphylococcus aureus, tet (K) y tet (M) son los comúnmente encontrados,
mientras que en Streptococcus pneumoniae predominan tet (M) y tet(O) (7).

En general, la tigeciclina no es afectada por ninguno de los mecanismos

principales de resistencia a las tetraciclinas, sin embargo, no evita la acción de
ciertas bombas de flujo multifármacos codificadas cromosómicamente, como
las de Proteus (AcrAB) y Pseudomonas (MexXY-OprM). (7)

Farmacocinética

La tigeciclina tiene amplio volumen de distribución en los tejidos, bajo

aclaramiento total, larga vida media, y muy baja biodisponibilidad oral. (7)

Entonces la vía de administración de la tigeciclina es parenteral, se administra

en infusión de 30-60 minutos. Su unión a proteínas plasmáticas es elevada,
entre 71-89 %. Es activa contra patógenos grampositivos, gramnegativos,
anaerobios y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a múltiples
antimicrobianos. (7)
El volumen de distribución tisular de la tigeciclina es amplio (>10 L/Kg.), y la
droga alcanza altas concentraciones en tejidos. Penetra bien en los leucocitos
polimorfonucleares. La eliminación es biliar/fecal en un 59% y renal en un 15%-
33%. (7)
La tigeciclina tiene efecto post-antibiótico (EPA) de duración variable, alrededor
de 3 horas para S. aureus, de 2 a 5 horas para E. coli y más de 8 horas para S.
Pneumoniae. (8)
La tigeciclina ha sido aprobada para el tratamiento de infecciones moderadas a
severas de la piel y sus partes blandas e infecciones intra-abdominales
complicadas; pero su potencia, su perfil farmacológico y su actividad frente a
bacterias multirresistentes, nosocomiales y de la comunidad, le confieren a este
nuevo antibiótico un promisorio papel potencial en el tratamiento de patologías
como la neumonía nosocomial, la neumonía de la comunidad grave, las
infecciones asociadas a dispositivos, y el tratamiento de otras infecciones
graves cuando se sospeche o demuestre la presencia de bacterias resistentes.
(7)

SEGURIDAD

Ram:

- Los efectos adversos más frecuentes son los relacionados al tracto

gastrointestinal, náuseas, vómitos y diarrea. Las náuseas y los vómitos fueron
leves a moderados. Puede producir reacciones adversas severas en pacientes
que tienen susceptibilidad a los efectos de las tetraciclinas: alergia, daño fetal
durante el embarazo, alteración del desarrollo de la dentadura. (7)
-Otros efectos secundarios fueron trombocitopenia e hipertensión. (7)
- Se han referido de forma infrecuente reacciones de hipersensibilidad (rash,
dermatitis, urticaria, prurito, anafilaxis, fiebre, cefalea y artralgia) y parece estar
relacionado con el potencial conocido de las tetraciclinas de liberar histamina.
(8)
- Sólo en uno de los pacientes fallecidos presentó un shock séptico. (7)

Interacciones:

-Las concentraciones plasmáticas de la warfarina sódica pueden aumentar en

38-43% por laco-administración de tigeciclina y está recomendado el monitoreo
de los parámetros de la coagulación en aquellos pacientes en los cuales se
administran ambas drogas. (7)
-Los anticonceptivos orales pueden resultar menos efectivos con el uso
simultáneo de tigeciclina. (7)
ESPECTRO

 Grampositivas aeróbicas: S. aureus (sensibles y resistentes a meticilina),

Staphylococcus epidermidis (sensibles y resistentes a meticilina), S
pneumoniae penicillin-resistente y E, faecalis, E. faecium y otros
Enterococcus spp (sensibles y resistentes a vancomicina); y Listeria
monocytogenes.(8)

 Gramnegativas aeróbicas, incluye E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter

spp, Citrobacter spp, Serratia spp, con buena actividad sobre las
 productoras de BLEE. También es activa sobre Haemophilus influenzae.
Tiene acción sobre patógenos intracelulares como Chlamydia spp,
Mycoplasma spp y Legionella pneumophila. (8)

 Bacterias anaeróbicas; el espectro es muy amplio, entre ellas

Bacteroides spp, Prevotella spp, Peptostreptococcus spp; Clostridium
perfringens y Clostridium difficile (8)

CEFTALORINE

FARMACODINAMICA

La ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación eficaz contra

bacterias grampositivas y gramnegativas. Al unirse a unas proteínas
específicas de la pared bacteriana llamadas proteínas de unión a las penicilinas
(PBP). Sobre todo a las PBP 2 (La función es la formación de bastón de la
bacteria) y de estas por PBP2a y PBP2x (codificadas por el gen mecA)
específicamente.

*La PBP2a: Consigue catalizar con éxito la reacción DD-transpeptidación

necesaria para completar la formación pared celular.

Este fármaco presenta en su estructura química

 - La adicción del anillo 1,3 tiazol confiere actividad Anti Mrsa, unido a la
posición 3 del núcleo cefem de la ceftarolina contribuye a la alta afinidad
por las PBP2a.
- La retención del anillo 1, 2,y 4 – Tiadiazol confiere cobertura contra
Gramnegativos.

Esta ejerce su efecto bactericida, inhibiendo el tercer y último paso, es decir en

este último paso donde el extremo de D- Alanina D - Alanina va a ser
procesado por las transpetidasas o por las PBP. Este extremo va a ser utilizado
para liberar una D-Alanina y con la D-Alanina restante formar un puente
cruzado, entre los polímeros que van a estar alineándose para formar la pared
celular. Entonces hay diferentes filas, columnas de polímeros. Pero las
columnas son longitudinales. Las filas son individuales, estas columnas deben
relacionarse entre sí, estos puentes transversales entre columna y columna son
enlaces peptídicos. Son esos puentes que le dan rigidez a la pared celular,
para que se forme este puente, nosotros sabemos que las PBP (La
transpetidasas) utilizan a este sustrato. Liberan una D-Alanina y con la D-
Alanina restante se forma el enlace peptídico, ese el proceso final de la síntesis
de la pared celular.

Por lo tanto la ceftalorina al ser un betalactamico inhibe este último paso al

ocupar el sitio activo de las PBP, entonces es un antagonista competitivo de la
D-Alanina D-Alanina se parece a ella estructuralmente , de que esta no pueda
entrar al sitio activo de la PBP , no se libera la D-Alanina , no se forma el
puente cruzado, Al inhibir el último paso de la síntesis de pared bacteriana, la
bacteria no puede terminar su ciclo vital produciéndose su lisis y muerte.(9)

FARMACOCINETICA

La unión a proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 20%) y disminuye

ligeramente
28% a 14% con concentraciones crecientes de 1 a 50mg/ml.
El volumen de distribución en estado estacionario de ceftarolina es de 20,3 l,
que es similar al volumen de fluido extracelular.

Las fosfatasas plasmáticas convierten ceftaroline fosamil en ceftaroline activo

in vivo.
La principal vía de eliminación de ceftaroline y sus metabolitos es a través de
la excreción renal.
La vida media de eliminación es de aproximadamente 2,66 horas en adultos
con función renal normal. Soluble en agua, es un profármaco que se convierte
rápidamente en ceftarolina activa por las enzimas fosfatasas en el plasma.(10)

EFECTOS ADVERSOS

Ceftaroline parece ser seguro y bien tolerado, ha causado reacciones graves

de hipersensibilidad en pacientes que son alérgicos a las cefalosporinas y entre
algunos pacientes con alergia a la penicilina. Por lo tanto, un cuidadoso
historial de alergias a antibióticos se debe obtener antes de la utilización de
ceftaroline.
Los efectos secundarios y las tasas de interrupción del tratamiento fueron
similares a otras cefalosporinas. Entre los que recibieron ceftaroline, los efectos
secundarios más comunes fueron náuseas, cefalea, diarrea, prurito y erupción
cutánea. Cuarenta y cinco por ciento tenía al menos un evento adverso (la
mayoría eran leves), pero < 5% tuvo que suspender el fármaco, principalmente
por una posible reacción alérgica.
No se han identificado casos de neutropenia, trombocitopenia, anemia
hemolítica o disfunción hepática significativa. (10)

ESPECTRO

Presenta actividad frente a enterobacterias (excepto las cepas productoras de

beta-lactamasas de espectro extendido y Proteus vulgaris y Providencia
spp.)5, Haemophilus spp. y cocos grampositivos como Streptococcus
pneumoniae (incluyendo cepas con sensibilidad disminuida a la penicilina),
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus y
Streptococcus dysgalactiae.(10)

MOXIFLOXACINO

Farmacodinamia

Se trata de una Fluoroquinolona de 4ª generación desarrollada para el campo

de las infecciones respiratorias, siendo una “8-metoxi-quinolona” que posee un
amplio espectro y acción bactericida potente y rápida. El grupo metoxi
(CH3OH) evita los problemas de sensibilidad de otras quinolonas y el grupo
diazabicíclico en posición 7 aumenta su acción sobre los grampositivos. Los
radicales grandes en C7, no sólo la protegen de las resistencias condicionadas
por bombas de flujo externo, sino que además, disminuyen la probabilidad de
selección de mutantes y aparición de resistencias y condicionan un aumento de
su actividad frente a los anaerobios (11)
El moxifloxacino es un bactericida, que inhibe la replicación de ADN, actuando
sobre dos tipos de Topoisomerasa, la II que es propia de los gram negativos y
la IV que es propia de los gram positivos. La II también se llama ADN girasa,
porque tiene un dominio de corte que vendría a ser la subunidad A codificadas
en el gen GryA, esto sirve como una tijera para cortar el ADN, también tiene
dominio de ATPasa que vendría a ser la subunidad B codificada en el GryB ya
que para que funcione la enzima es necesario de energía (ATP). La
topoisomera IV es la enzima encargada de separar las moléculas de ADN hijas
que se producen como resultado de la replicación del ADN. Está compuesta
por2 subunidades: 1 subunidad ParC y 1 subunidad ParE.
Cuando el ADN se está replicando al separarse las cadenas complementarias
la porción más distal, se superenrrollan y para reducir este superenrrollamiento
la topoisomerasa corta y empalma, es decir hace que a través de una de las
cadenas pase la otra, entonces la que está detrás pasa para adelante, para
que ocurra este proceso necesita ser cortado. El moxifloxacino bloquea la ADN
girasa impidiendo que haya corte por lo cual la cadena permanecerá
superenrrollada o no le permite empalmar, entonces no le permitirá a la célula
bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y
reproducción. Una inhibición prolongada conducirá así a la muerte de la célula.
(12)

Farmacocinética

Tras su administración oral, moxifloxacino se absorbe rápidamente en el tracto

gastrointestinal sin sufrir metabolismo de primer paso significativo. La
biodisponibilidad absoluta de una dosis de moxifloxacino es casi completa,
aproximadamente del 91%. Concentraciones plasmáticas máximas de 3,1 mg/l
a las 0,5-4 horas de la administración. La concentración en estado de equilibrio
se consiguió a los tres días del inicio del tratamiento. Moxifloxacino presenta
una baja unión a proteínas plasmáticas, aproximadamente del 40-42%. (12)
El fármaco posee una rápida y fácil penetración en los líquidos corporales y
tejidos, incluyendo saliva y fluidos intersticiales y pulmones, particularmente
macrófagos alveolares. Las concentraciones alcanzadas en estos tejidos
superan la CMI 90 requerida por los patógenos más importantes del tracto
respiratorio y que son superiores a las que consiguen otras fluoroquinolonas y
macrólidos. Moxifloxacino alcanza altas concentraciones celulares que son
suficientes para inhibir los patógenos respiratorios atípicos. (12)
Moxifloxacino es eliminado por conjugación. El fármaco es eliminado del
plasma con una semivida terminal de aproximadamente 12 horas. (12)
Tras la administración de una dosis de 400 mg de moxifloxacino,se recupera
hasta un 96% en orina y en heces. Cerca del 44% se recupera como fármaco
inalterado (un 25% en heces y un 19% en orina). Las vías de eliminación de
moxifloxacino están equilibradas, no dependiendo exclusivamente de la función
renal o de la hepática.(12)
SEGURIDAD

Efectos adversos:

Tras más de 25 millones de tratamientos en el mundo, los efectos más

frecuentes registrados son náuseas (7,1%), diarrea (5,2%) y mareo (2,6%) sin
diferencias significativas con levofloxacino y otros comparadores, mostrándose
como un antimicrobiano seguro para ancianos y diabéticos. (11)
La mayoría de efectos fueron de intensidad leve a moderada y autolimitados.
(12)
La incidencia de acontecimientos adversos graves en el conjunto de grupos
tratados con moxifloxacino fue similar a la del conjunto de grupos tratados con
fármacos de comparación. (12)
Muy raramente han aparecido las siguientes reacciones adversas:
hiperglucemia, hiperlipidemia, aumento de la protrombina, alucinaciones,
despersonalización, descoordinación, ictericia, vasodilatación, hipotensión,
tendinitis y piel seca. (12)

Interacciones:

Como no se metaboliza por el citocromo P450 no interacciona con warfarina

(aunque se recomienda monitorizar el I.N.R). Pero hay que ser cautos con la
administración conjunta con los antiarrítmicos clase IA y III por posible
prolongación del QT. (11)
Por otro lado, sí interacciona con: determinados antihistamínicos (terfenadina,
astemizol, mizolastina), neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, cisaprida y
otros antimicrobianos (esparfloxacino, eritromicina, pentamidina, antipalúdicos).
(11)
Debe dejarse un intervalo de 2horas entre su administración y la de antiácidos
que contengan Aluminio o magnesio, sucralfato, didanosina y productos con
hierro o zinc al disminuir su absorción o esperar 6 horas si estos se administran
antes que moxifloxacino. (11)
Situaciones especiales: en adultos no hay recomendaciones especiales según
sexo y edad (incluidos los ancianos). En pacientes con insuficiencia renal leve-
grave o en diálisis no es necesario el ajuste de dosis ni en los que tienen
insuficiencia hepática moderada. En pacientes epilépticos valorar su
administración por posible aumento de riesgo de crisis. (11)

Actividad antimicrobiana y espectro frente a bacterias en infección

respiratoria

Su espectro es muy amplio incluyendo a los principales patógenos

Grampositivos (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, S.
pyogenes). También, tiene excelente actividad frente a Gramnegativos
(Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae,
Enterobacteriaceae spp) y patógenos intracelulares o atípicos (Chlamydophila
spp, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii). La
fluoroquinolona de 4ª generación) tiene buena actividad frente a bacterias
anaerobias implicadas en IVR (Fusobacterium spp, Prevotella spp,
Peptostreptococcus spp, Propionibacterium spp) (11)

BIBLIOGRAFÍA:

 (1) Revistas de revistas: Linezolid en neumonía nosocomial por SAMR.

Pagina: 1.
 (2) Revista Elsevier. Oxazolidinonas y glucopéptidos. Páginas: 2,3,4.
 (3) Revista Chilena Infect. Ertapenem: Una nueva clase de carbapenem.
Paginas: 1, 2,4,5.
 (4) Revista Epañola Quimioterap. Ertapenem. Páginas: 1, 2,3,6,15.
 (5) Teixobactin A new hope against antibiotic resistance. Pag. 1, 2, 3
 (6)Articulo de revisión Nature. A new antibiotic kills pathogens without
detectable resistance. Pag. 455–459
 (7) Artículo de revisión. Tigeciclina, la primera glicilciclina. Pag. 1,2,3,5.
 (8) Informe para el Comité de Actualización de la Guía
Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía, Tigeciclina en
infecciones complicadas de piel y tejidos blandos e infecciones
complicadas intraabdominales. Pag. 2,9.
 (9) Artículo: Enfermedades infecciosas y Microbiología Clínica. Páginas
2
 (10) Artículo: Ceftaroline Fosamil: a new broad-spectrum cephalosporin.
Páginas 1,2,3.
 (11) Articulo Eficacia y seguridad de moxifloxacino en emergencias Pág
3,7
 (12) Medicamento de vanguardia Moxifloxacino Pág 2,3