Patología: estudio de las anomalías celulares.

Genoma
El genoma humano contiene unos 3.200 millones de pares de bases de ADN.
Dentro del genoma hay cerca de 20.000 genes codificantes de proteínas que son
el 1,5 del genoma. Estas proteínas funcionan como enzimas, componentes
estructurales y moléculas transmisoras de señales.
El 80% del genoma humano o se une a proteínas, lo que significa que participa en
la regulación de la expresión génica.

Proteínas: son las regiones no codificantes del genoma las que proporcionan la
planificación arquitectónica esencial.

Clases principales de secuencias funcionales NC. De proteínas presentes en el

genoma:
 Regiones promotoras e intensificadoras: lugares de unión para la
transcripción.
 Estructuras cromatinicas: son lugares de unión que organizan y mantienen.
 ARN reguladores NC: más del 60% del genoma se transcribe a ARN.
 Elementos génicos móviles (transposones): más de un tercio del genoma
esta compuesto por “genes saltarines”. Participan en la regulación génica y
organización de la cromatina.
 Regiones estructurales del ADN: telomeros y centromeros.

Los polimorfismos asociados a las enfermedades están situados en las regiones del
genoma que no codifican proteínas.
La variación interindividual esta codificada en menos del 0,5%.

Formas de variación de ADN:

1. Polimorfismos de nucleótido único (PNU)
 Se han identificado mas de 6 millones de PNU humanos.
 Son variantes en las posiciones de un solo nucleótido.
 Se distribuyen por todo el genoma, dentro de axones, intrones, regiones
intergenicas y regiones codificantes.
 El 1% esta en regiones codificantes.
 Pueden servir como marcadores de enfermedades complejas multigenicas,
como la HA, diabetes tipo II.
 2. VARIACIONES DEL NUMERO DE COPIAS(VNC)
 Consisten en distintos números de largas tiras contiguas de ADN
 Son bialelicos
 Son responsables de diferencias de secuencia de 5 a 24 millones de
pares de bases entre dos personas.
 Afectan a secuencias codificantes de genes.

Epigenética: son cambios heredables en la expresión génica que no están

causados por variaciones en la secuencia de ADN.

Organización de las histonas

Las diferencias es
pecíficas del tipo celular en la transcripción y traducción del ADN dependen de
factores epigenéticos, que pueden describirse como sigue:
 Histonas y factores modificadores de histonas.
Nucleosomas: son segmentos de ADN de 147 pares de bases.
Histonas: estructuras de proteínas de bajo peso molecular altamente
conservadas. Envuelven a los nucleosomas.
Cromatina: pequeños conectores de ADN.
Adopta dos formas:
1. Heterocromatina, densa en su citoquímica y transcripcionalmente inactiva.
2. Eucromatina, dispersa y transcripcionalmente activa.

Las histonas son dinámicas, y están reguladas por proteínas nucleares y

modificaciones químicas.
Complejos remodeladores de la cromatina pueden recolocar los nucleosomas en el
ADN.
Complejos escritores de cromatina modifican marcas. Esas alteraciones covalentes
comprenden: Metilación, acetilación o Fosforilacion.

Los genes activos hacen al ADN accesible a las ARN-polimerasas.

Los genes inactivos permiten la compactación del ADN en heterocromatina.
Las marcas de histonas son reversibles gracias a la actividad de borradores de
cromatina.

 Metilación de histonas.
Las lisinas y argininas pueden ser metiladas por enzimas escritoras específicas.
  Acetilación de histonas.
Los residuos de lisina son acetilados por histona-acetil transferasas (HAT), cuyas
modificaciones abren la cromatina y aumentan las transcripción.
Histona-desacetilasas (HDAC) revierten los cambios y provocan la condensación de
cromatina.

 Fosforilacion de histonas.
Los residuos de serina pueden modificarse mediante Fosforilacion, según el residuo
especifico, el ADN se abre para ser transcrito o se condensa con el fin de quedar
inactivo.

 Metilación del ADN.

Produce silenciamiento de la transcripción.
Esta regulada por metiltransferasas, enzima desmetiladoras y proteínas de unión al
ADN metilado.

 Factores organizadores de la cromatina.

ARN no codificante Tipos:

1. Micro-ARN (pequeñas moléculas).
Función: modulas la traducción de ciertos ARNm a sus proteínas.
El silenciamiento postranscripcional de la expresión génica que realizan los miARN
es un mecanismo de regulación génica.
Tienen 22 nucleotidos en promedio.
El genoma humano codifica 1.000 genes de miARN.
Los ARN pequeños de interferencia (ARNsi) son secuencias cortas de ARN, sirven
de sustrato Dicer e interaccionan con el complejo RISC de forma análoga a los
miARN endógenos.

2. ARN largo no codificante (ARNInc)

Modulan la expresión génica.
Pueden unirse a regiones de cromatina, restringiendo al acceso de la ARN-
polimerasa a genes codificantes de esa región.

Mantenimiento Celular
La viabilidad y la actividad normal de las células dependen de funciones:
Protección frente al entorno movimiento
Obtención de nutrientes renovación de moléculas envejecidas
Comunicación Catabolismo molecular
Estas funciones están compartimentalizadas dentro de orgánulos intracelulares
rodeados de membrana. Esto permite crear entornos intracelulares exclusivos (ej.
pH bajo o calcio elevado).

RER: sintetiza proteínas nuevas destinadas a la membrana plasmática y fuera de

esta.
AGolgi: se ensamblan proteínas.
Las proteínas del citosol se sintetizan en ribosomas libres.
Lisosomas: digestión de macromoléculas (polisacáridos, proteínas, lípidos y ácidos
nucleídos).
Proteosomas: trituradores que destruyen las proteínas desnaturalizadas.
Peroxisomas: degradación de ácidos grasos.
Vesiculas endosomicas: transportan material interiorizado a las zonas intracelulares
o dirigen materiales recién sintetizados a la superficie celular o el orgánulo diana.

Membrana Plasmática
Bicapa fluida de fosfolipidos anfipaticos con cabezas hidrófilas y colas lipidicas
hidrófobas que interaccionan entre si para formar una barrera a la difusión pasiva
de moléculas grandes o con carga.

Otros procesos celulares:

 Fosfatidilinositol: situados en la hoja interna de la membrana.
Fosfolipasa C: hidrolizan los polifosfoinositidos para generar segundos mensajeros
intracelulares, inositol trifosfato y diacilglicerol.

 Fosfatidilserina: cara interna, confiere una carga negativa.

En la cara externa se convierte en una señal de cómeme para los fagocitos.
Plaquetas: sirve de cofactor en la coagulación de la sangre.

 Glucolipidos y esfingomielima: cara extracelular le confiere cargas negativas,

son importantes para las interacciones intercelulares y entre celula y matriz.

Balsas lipidicas: dominios lipídicos.

En la MP se insertan proteínas y glicoproteínas implicadas en:

1. Transporte de iones y metabolitos.
2. Captación de macromoléculas en fase liquida y mediada por receptores.
3. Interacciones entre células y los ligandos, la matriz u otras células.
Las proteínas se asocian con la Bicapa lipídica mediante cuatro engranajes:
 Las proteínas son integrales o transmembrana.
 Pueden sintetizarse en el citosol.
 La inserción puede producirse mediante anclajes de glucosifosfatidilinositol
(GPI) en la cara extracelular.

Difusión pasiva a través de la membrana.

Atraviesan la membrana con facilidad: 1. Moléculas pequeñas no polares (O2 y
Co2) 2.moleculas hidrófobas 3.moleculas polares con masa menos de 75Da( agua,
etanol y urea).
Acuaporinas: potencian el transporte pasivo de agua.

Transporte y canales.
Las moléculas grandes necesitan una proteína de MP.
Proteínas Canal: crean poros hidrófilos que al abrirse permiten el desplazamiento
de solutos.
Proteínas transportadoras: se unen a un soluto especifico.

Proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MDR): expulsan compuestos polares

y convierten células cancerosas en resistentes al tratamiento.

Hipertonía: la sal extracelular supera la del citosol, provoca entrada neta de agua
al interior.

Captación en fase liquida y mediada por receptores.

Endocitosis: captación de fluidos o macromoléculas por parte de la célula.
Exocitosis: proceso por el que se secretan grandes moléculas a través de
vesículas secretoras.
Transcitosis: movimiento de vesículas captadas por Endocitosis, se usa para
transportar proteínas a través de barreras epiteliales.
Mecanismos por lo que se produce endocitosis:
1. Endocitosis mediadas por Caveolas:
Caveolas: invaginaciones de la MP que capta moléculas pequeñas.
Asociadas con moléculas ligadas a GPI, AMPc, cinasa y receptor de folato.
Proteina estructural: CAVEOLINA.
Potocitosis: es la internalización de las Caveolas con sus proteínas unidas
y el liquido extracelular.
2. Pinocitosis y Endocitosis mediada por Clatrinas.
 Clatrinas: captación de moléculas grandes al unirse a un receptor especifico
mediante un proceso de invaginación.
Pinocitosis: proceso de fase liquida durante el cual la MP se invagina y desprende
para formar una vesícula citoplasmática.
La Endocitosis mediada por receptores es el mecanismo de captación
principal para ciertas macromoléculas (ej. Transferrina y LDL).

Citoesqueleto
 Da forma a la celula.
 Mantiene la polaridad
 Organiza la relación de los orgánulos intracelulares
 Movimiento.

Proteínas citoesqueléticas:
 Microfilamento de actina: formadas a partir de la proteína globular
actina, son fibrillas de 5 a 9 nm.
 Filamentos intermedios: fibrillas de 10 nm.
1. Lámina A,B y C: lamina nuclear de todas las cel.
2. Vimentina: cel. Mesenquimatosas (fibroblastos, endotelio).
3. Demina: cel. Musculares, andamiaje para la contracción de actina y
miosina.
4. Neurofilamentos: axones de neuronas.
5. Proteína acida fibrilar de la glía
6. Citoesqueletinas: existen 30, subdividas en acidas (tipo I) y
neutras/básicas (tipo II).
Los filamentos intermedios forman las principales proteínas de la piel y pelo.
 Microtubulos: fibrillas de 25nm, sirven de cables de conectores a las
proteínas motoras moleculares.
Hay dos tipos de proteínas motoras:
1. Cinesinas: para transporte anterógrado
2. Dineínas: transporte retrógrado.

Interacciones intercelulares.
Tipos:
 UNIONES OCLUSIVAS: sellan cel. Entre si para crear una barrera que
restringe el mov. Paracelular de iones y moléculas.
Proteínas transmembrana: ocludina, Claudina, zonulina y catenina.
 UNIONES DE ANCLAJE (ENDOSOMAS): Unen mecánicamente las cel. A
otras cel. O a la MEC.
Desmosoma puntual o macula adherente: Es cuando el centro de adhesión
esta entre cel. Es pequeño y en forma de clavo. Las cadherinas aquí se llaman
desmogleínas y desmocolinas.

Hemidesmosoma: cuando el centro une la célula a la MEC. Las proteínas

conectoras son las integrinas.
Desmosomas en cinturón: son adhesiones en forma de bandas anchas entre
cel. Las moléculas de adhesión son las cadherinas E.
Cadherinas: asociaciones homotipica de una glucoproteina que forman las
uniones intercelulares.

 UNIONES COMUNICANTES (Uniones de hendidura): median el paso

de señales eléctricas o química de una cel. A otra. La unión consiste en un
conjunto plano y denso de poros llamados conexones formados por una
PT: conexinas. Permiten el paso de iones, nucleótidos, glúcidos, AA, Vit.

RE: lugar de síntesis de PT y lípidos de la MP y orgánulos. Está compuesto por dos

dominios: Presencia (RER) y Ausencia (REL) de ribosomas.
Aparato de Golgi: cara cis (próxima al RE) cara trans (próxima a la MP).
La red Golgi cis recicla proteínas. La red Golgi trans clasifica proteínas y lípidos.

El retículo sarcoplasmico es el responsable de la liberación y secuentro cíclicos de

iones calcio que regulan la contracción y relajación muscular.

Eliminación de desechos celulares: lisosomas y Proteosomas.

o LISOSOMAS: contiene 40 hidrolasas acidas: proteasas, nucleasas, lipasas,
glucosidasas, fosfatasas y sulfatasas.
Tienen membrana resistente a sus propias enzimas por que contienen
colesteros y acido liso-bifosfatidico.
Las enzimas lisosomicas se sintetizan en la luz del RE y después se marcan con
un residuo de manona-6-fosfato (M6P), se transportan a lisosomas a través de
vesículas trans de Golgi.

Macromoléculas que serán catabolizadas en los lisosomas acceden por 3 vias:

1. Por Pinocitosis de fase liquida o Endocitosis mediada por receptor . Pasan de
la MP al endosoma inicial luego al endosoma final y de ultimo al lisosoma.
2. Por autofagia. Los orgánulos envejecidos y los complejos proteínicos
grandes y desnaturalizados se introducen por este.
3. Fagocitosis.
 o PROTEOSOMAS: importantes para la degradación de proteínas citosolicas;
están son proteínas desnaturalizadas o mal plegadas.
Ubicuitina: unión covalente en proteínas destinadas a ser destruídas.

Metabolismo celular y función mitocondrial

Las mitocondrias:
o contienen su propia ADN que codifica el 1% de las proteínas cel. Y el 20%
de las proteínas implicadas en la Fosforilacion oxidativa.
o Inician la sistensis de proteínas con N-formilmetionina.
o El ADN mitocondrial se hereda por via materna.
o Los trastornos mitocondriales son ligados a X, autosomicos o de herencia
materna.
o Son importantes en la apoptosis.

Termogenina: (proteína de membrana interna) se emplea para producir calor.

Metabolismo intermedirario
Las células en crecimiento rápido regulan al alza la captación de glucosa y
glutamina, y reducen su producción de ATP, fenómeno denominado Efecto
Warburg.

Muerte Celular
Vías que conducen a la muerte celular:
1. Necrosis: un daño cel. Externo induce a la formación de poros de
transición de permeabilidad y estos permiten disipar el potencial de
protones, falla la producción de ATP y la célula muere.
2. Apoptosis: puede estar desencadenada por señales extrínsecas o vías
intrínsecas.
Las caspasas son enzimas que inducen la apoptosis.

Activación Celular.
Las señales extracelulares determinan si una celula vive o muere, si permanece en
reposo o es estimulada. La perdida de comunicación celular puede provocar un
crecimiento no regulado (cáncer) o una respuesta ineficaz frente a estresores
extrínsecos (shock).

Transmisión de señales celulares.

Las señales a las que responden las células pueden clasificarse en:
  Daño a células próximas y patógenas. Muchas células tienen la
capacidad de percibir y responder a células dañadas (señales de peligro) y a
invasores ajenos como microbios.
 Contacto con células próximas. Mediado por moléculas de adhesión y
uniones comunicantes.
 Contacto con la MEC, mediado por integrinas.
 Moleculas secretadas. Las mas importantes son los factores de
crecimiento, las citocinas y hormonas.

Las vías de transmisión de señales extracelulares se clasifican en:

+según la distancia a la que funciona la señal:
 Señales paracrinas: afectan a cel. Muy próximas. La difusión solo puede ser
minima y la señal se degrada rápidamente, es captada por otra cel. O
queda en la MEC.
 Señales autocrina: las moléculas secretadas por una cel. Afectan a la misma
celula.
 Señales sinápticas
 Señales autocrinas: se libera un mediador al torrente sanguíneo que actua a
distancia sobre determinada cel.

La señal que se transmite a la celula es mediante una proteína receptora

especifica.
Los receptores pueden estar en la superficie o dentro de la cel.:
 Receptores intracelulares: son factores de transcripción activados por
ligandos liposolubles que atraviesan la MP. Ej. Vit D y hormona esteroidea.
 Receptores de la superficie celular: son proteínas transmembrana con
dominios extracelulares que se unen a ligandos secretados solubles. Según
el receptor la unión a ligando desencadena: 1. Apertura de canales ionicos
2. Activación de una proteína reguladora asociada que se une al GTP
3. Activación de una enzima endógena 4.iniciacion de una proteólisis.

Vias de transducción de la señal.

Los receptores celulares se clasifican en varios tipos según los mecanismos
señalizadores que se utilizan y las vías bioquímicas que activan.

 Receptores asociados a actividad cinasa: la Fosforilacion anterógrada

es una via frecuente de transducción de señales.
o Receptores tirosina cinasa. Son proteínas integrales de membrana
(ej. Receptores de insulina, factor de crecimiento epidérmico).
 o Varias clases de receptores carecen de actividad catalítica intrínseca
(Ej. Receptores inmunitarios, de citocinas e integrinas). En estos la
proteína tirosina cinasa no receptora fosforila residuos específicos del
receptor o de otra proteína.
 Receptores acoplados a proteína G. son polipeptidos que atraviesan la
MP siete veces.
 Receptores nucleares. Los ligandos liposolubles pueden difundir en el
interior de las cel. Forman un complejo receptor-ligando que se une al ADN
nuclear.
 Otra clase de receptores. Participan en las funciones de células maduras,
en el Sistema inmunitario.
o Las proteínas de la familia NOTCH
o Ligando de la proteína Wnt.

La Fosforilacion especifica de una proteína permite su asociación con una miríada

de otras moléculas, resultados en multiples efectos como:
o Activación de enzimas (o inactivación)
o Localización nuclear de factores de transcripción
o Activación de factores de transcripción ( o inactivación)
o Polimerización de actina (o despolarización)
o Degradación de proteínas ( o estabilización)

Las proteínas adaptadoras son esenciales en la organización de las vías de

señales intracelulares. Funcionan como conectores moleculares. Estas pueden ser
proteínas integrales de membrana o citosólicas.

Factores de transcripción: modulan la transcripción génica a través de la activación

y localización nuclear de factores de transcripción.
Factores de transcripción que regulan la expresión de genes para el crecimiento
son: MYC y JUN.
Para la detención del crecimiento: p53.

Factores de crecimiento y receptores.

 Estimulan la actividad de genes para el crecimiento y división de las células.
 Este mediada por su unión a receptores.

Ver cuadro pag. 19

MEC:
es una red de proteínas intersticiales.
Son esenciales para el desarrollo y cicatrización.
Funciones:
Soporte mecánico
Control de la proliferación celular. Mediante FdeC e integrinas.
Andamiaje para la renovación celular.
Establecimiento de microambientes tisulares.
La MEC existe en dos formas básicas:
 Matriz intersticial: presente en los espacios entre células, es sintetizada por
las cel. Mesenquimatosas. Sus componentes son colágeno fibrilares y no f.,
fibronectina(glucoproteina adhesiva), elastina, proteoglucanos, hialuronato.
 Membrana basal: elementos principales: colágeno tipo IV no fibrilar amorfo
y laminina(mas abundante y es una proteína de adhesión).
Componentes de la MEC:
o Proteínas estructurales fibrosas. Colágeno y elastinas.
o Geles hidratados en agua. Hialuronano y proteoglucanos
o Glucoproteínas adhesivas: conectan los elementos de la MEC entre si.

Las integrinas son representantes de los receptores de adhesión, también

conocidos como molecuas de adhesión celular (CAM).

Proliferación y ciclo celular

Es fundamental para:
o Desarrollo, mantenimiento de la homeostasia tisular y el reemplazo de
células muertas.
Elementos claves de la proliferación:
Replicación exacta del ADN
Sintesis cordinada de los componentes celulares
Reparto equitativo del ADN

Ciclinas y CDK: proteínas que impulsan la progresión del ciclo celular.

Cinasas dependientes de ciclinas(CDK): activan cinasas.
Puntos de control: mecanismos de vigilancia peprados para detectar daño en el
ADN.

Células madre
Dan lugar a todos los tejidos diferenciados.
Reemplazan a las células dañadas.
Mantienen las poblaciones tisulares.
Propiedad de las células madres:
1. Autor renovación. Permite mantener su numero.
2. división asimétrica.

Tipos de células madre:

 Celulas madre embrionarias. Son las mas indiferenciadas. Son
totipotenciales.
 Celulas madre tisulares. Son células diferenciadas de un tejido determinado.