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SIND CUSHING

Cushing describió un síndrome constituido por obesidad del tronco, hipertensión, fatiga fácil y debilidad,
amenorrea, hirsutismo, estrías abdominales purpúreas, edema, glucosuria, osteoporosis y un tumor
basófilo de la hipófisis.

Todos los casos de síndrome de Cushing endógeno se deben al aumento de la producción de cortisol
por la suprarrenal. La mayor parte de las veces la causa es una hiperplasia suprarrenal bilateral debida
a hipersecreción de ACTH por la hipófisis o a la producción ectópica de ACTH por un tumor no
hipofisario.

La enfermedad de Cushing es una entidad rara, con una prevalencia de 40 casos/millón de habitantes y
con una mortalidad 4 veces superior a la de la población general, principalmente de causa vascular. Es
más frecuente en el sexo femenino.

La incidencia de hiperplasia suprarrenal dependiente de la hipófisis es tres veces mayor en las mujeres
que en los varones, y la edad de comienzo más frecuente es el tercero o cuarto decenio de la vida.

La mayor parte de los datos indican que el defecto primario depende del desarrollo de novo de un
adenoma hipofisario, pues en más de 90% de los pacientes con hiperplasia suprarrenal dependiente de
la hipófisis se encuentran tumores. De forma ocasional, el defecto reside en el hipotálamo o en centros
nerviosos superiores que darían lugar a una secreción de CRH inadecuada para el nivel de cortisol
circulante. Este defecto primario conduce a una hiperestimulación de la hipófisis que produce una
hiperplasia o la formación de un tumor. En las series de cirugía se ha observado que la mayoría de los
individuos con hipersecreción de ACTH hipofisaria presenta un microadenoma (<10 mm de diámetro;
50% tiene 5 mm de diámetro o menos), pero puede encontrarse un macroadenoma (>10 mm) o una
hiperplasia difusa de las células corticotropas. Tradicionalmente, sólo se define como caso de
enfermedad de Cushing al individuo que tiene un tumor hipofisario productor de ACTH, en tanto que el
término síndrome de Cushing se refiere a todas las causas de exceso de cortisol: tumor productor de
ACTH exógena, tumor suprarrenal, tumor hipofisario secretor de ACTH o tratamiento con exceso de
glucocorticoides.
Hiperplasia suprarrenal

Secundaria a sobreproducción hipofisaria de ACTH. Disfunción hipotalámico-hipofisaria.

Microadenomas o macroadenomas hipofisarios productores de ACTH.

Secundaria a tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH (carcinoma broncógeno, carcinoma

del timo, cáncer de páncreas, adenoma bronquial).

Hiperplasia macronodular suprarrenal (incluida la expresión ectópica de receptores de GIP en la corteza

suprarrenal).

Displasia micronodular suprarrenal. Esporádica.

Familiar (síndrome de Carney). Neoplasia suprarrenal.

Adenoma.

Carcinoma.

Causas exógenas, yatrógenas.

Administración prolongada de glucocorticoides. Administración prolongada de ACTH.

Las características clínicas más frecuentes de la enfermedad de Cushing son: obesidad central o
aumento de peso (95%), plétora facial (90%), cara redondeada (90%), disminución de la libido (90%),
piel fina (85%), retraso de crecimiento en niños (70-80%), irregularidades menstruales (80%),
hipertensión (75%), hirsutismo (75%), depresión/labilidad emocional
(70%), hematomas (65%), intolerancia a la glucosa (60%), debilidad (60%), osteopenia o fractura (50%)
y nefrolitiasis (50%). Es importante remarcar que estos pacientes comparten algunas de las
manifestaciones clínicas con los pacientes con síndrome metabólico, por lo que en algunos pacientes
con dicho síndrome puede ser necesario realizar un despistaje para descartar enfermedad de Cushing,
especialmente en individuos jóvenes y resistentes al tratamiento convencional.
Prueba de frenación con 1 mg de dexametasona

Utilizado frecuentemente como prueba de cribado, consiste en la administración de 1 mg de

dexametasona a las 23:00 h, con determinación del cortisol plasmático a las 8:00 h. Para evitar falsos
negativos se ha recomendado la utilización como punto de corte del cortisol plasmático < 50 mmol/l (1,8
µg/dl), por encima del cual la prueba resultaría compatible con el diagnóstico de síndrome de Cushing.

Determinación del cortisol plasmático a medianoche/cortisol en saliva nocturno. La determinación de

cortisol en saliva nocturno es una alternativa al cortisol plasmático a medianoche, con una sensibilidad
similar, y que permite al paciente la recogida de las muestras en el propio domicilio. Un cortisol salival
nocturno elevado (los valores de normalidad deben ser validados para cada laboratorio) o una
determinación a medianoche de cortisol plasmático > 50 mmol/l es una de las primeras alteraciones
bioquímicas en el síndrome de Cushing de cualquier causa, ya que se pierde el normal ritmo circadiano
de cortisol.
Cortisol libre urinario elevado

Tiene una sensibilidad baja; requiere al menos tres recogidas de orina de 24 horas. Si las tres
determinaciones resultan normales, el diagnóstico de síndrome de Cushing es improbable.

Diagnóstico etiológico diferencial

Una vez se ha confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing, el siguiente paso es realizar el

diagnóstico etiológico diferencial. Primero se determinará el nivel de hormona corticotropa (ACTH)
plasmática; si no está suprimida se tendrá que hacer el diagnóstico entre las causas de síndrome de
Cushing ACTH-dependiente. Se ha de tener en cuenta que en el 85% de los casos el origen de la
enfermedad es un adenoma hipofisario productor de ACTH y sólo en el 15% restante un tumor con
producción ectópica de ACTH.
Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona

Los adenomas hipofisarios conservan cierta capacidad de inhibición en respuesta a dosis elevadas de
glucocorticoides, a diferencia de los tumores ectópicos, cuya secreción suele ser completamente
autónoma. Se considera que existe frenación si el cortisol post-8 mg/día durante 48 horas de
dexametasona se frena más de un 50% con respecto al valor basal (lo que iría a favor de un origen
hipofisario). El principal problema es que existen pacientes con tumores hipofisarios que no suprimen y
pacientes con tumores ectópicos, sobre todo carcinoides, que responden como si fueran hipofisarios.
Prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina

La administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) provoca un aumento en la secreción

de ACTH y cortisol en los adenomas hipofisarios, y normalmente no en los casos de secreción ectópica.
La combinación de la prueba de CRH con la prueba de dexametasona a dosis elevadas proporciona la
mayor fiabilidad diagnóstica que se puede conseguir con métodos no invasivos.

Resonancia magnética hipofisaria

El hallazgo de un adenoma hipofisario en las imágenes de RM, junto con pruebas dinámicas
compatibles, pueden confirmar el origen hipofisario del síndrome de Cushing. Sin embargo, el 10% de
la población sana (y también los portadores de un tumor ectópico) tiene un incidentaloma hipofisario.
Además, sólo el 60% de los pacientes con enfermedad de Cushing tiene un adenoma visible en la RM.
Cateterismo de senos petrosos inferiores. Es una técnica difícil y que se asocia con un riesgo de
trombosis y daño neurológico, pero la determinación de la concentración de ACTH en ambos senos
petrosos, que recogen el drenaje venoso de la hipófisis, y su comparación con la concentración en
sangre periférica, proporcionan mucha información. Un gradiente de ACTH central/periférica >2 en
situación basal y > 3 tras estimular con CRH excluye la posibilidad de un tumor ectópico con una
seguridad de prácticamente el 100%.

Tratamiento médico

Se dispone principalmente de la metopirona, ketoconazol y mitotane (se utilizan principalmente los dos
primeros), que inhiben la síntesis de cortisol en la glándula suprarrenal. Estos fármacos normalmente
no son efectivos como único tratamiento a largo plazo, y en general se utilizan para reducir la
hipercortisolemia antes de la cirugía, y en el postoperatorio para controlar aquellos pacientes no
curados. Los efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales, y con ketoconazol, alteraciones
hepáticas. En ocasiones es necesario utilizar los dos fármacos en combinación.

Tratamiento quirúrgico

La resección del adenoma por vía transesfenoidal por un neurocirujano experto es el tratamiento de
elección en la gran mayoría de pacientes con enfermedad de Cushing.

Sin embargo, incluso en los mejores centros, sólo el 50-60% de los pacientes permanece en remisión a
largo plazo. En el postoperatorio inmediato los pacientes que están hipocortisolémicos requieren
tratamiento con glucocorticoides, hasta que el eje recupera la plena actividad, normalmente a los 6-18
meses tras la cirugía.

Radioterapia hipofisaria

La persistencia del hipercortisolismo tras la cirugía transesfenoidal puede tratarse con radioterapia. La
convencional fraccionada es un modo eficaz de tratamiento, pero se asocia con hipopituitarismo a largo
plazo y la respuesta favorable puede ser tardía (al cabo de varios años disminuyen los niveles
circulantes de cortisol y puede reducirse la dosis del tratamiento médico). La radiocirugía estereotáxica
es una forma alternativa de radioterapia en la cual se administra una única dosis de radioterapia
altamente focalizada; probablemente tiene un efecto más rápido en reducir el cortisol circulante, pero
faltan estudios a largo plazo.
Es importante remarcar que a pesar de la remisión de los pacientes con enfermedad de Cushing, se ha
comprobado que puede persistir riesgo cardiovascular elevado hasta 5 años después de la curación.
Por tanto, en estos pacientes es aconsejable un control y tratamiento agresivo de los factores de riesgo
cardiovascular, a pesar de la remisión del hipercortisolismo.

El síndrome de Cushing es un proceso que puede llegar a ser fatal si se deja sin tratamiento. El
tratamiento quirúrgico de un tumor puede aliviar significativamente los síntomas, pero la enfermedad
puede volver a presentarse. Si el síndrome de Cushing es causado por un tumor no endocrino, el
pronóstico dependerá del tipo de tumor y de su agresividad.

El síndrome de Cushing provocado por la administración prolongada de corticoides desaparecerá

cuando se interrumpa el tratamiento. Es de extrema importancia que la dosis de corticoides se reduzca
de forma lenta y progresiva para ayudar al organismo a ajustar la producción de la cantidad necesaria
de sus propias hormonas corticosuprarrenales.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE SÍNDROME DE CUSHING

ALGORITMO DIAGNÓSTICO