1148 INTEGRACIÓN Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O
nir la senescencia como el conjunto de cambios involuti-
DEFINICIÓN DE ENVEJECIMIENTO
Podemos definir el envejecimiento como la suma de
todos los cambios que ocurren en un organismo con el
paso del tiempo y que conducen a pérdidas funcionales y
a la muerte. Esta definición apunta hacia la idea de esta-
blecer mecanismos fisiológicos comunes entre el desarro-
llo y el envejecimiento. De hecho, el envejecimiento puede
entenderse mejor desde el prisma del desarrollo.
Un problema fundamental y relacionado con la defi-
nición del envejecimiento es la determinación del momen-
to en el cual empieza éste. Se puede considerar que el
envejecimiento empieza a partir del momento en el que
termina el desarrollo. El comienzo del envejecimiento
debe tomarse como un parámetro relativo. Una deportista
dedicada a la gimnasia rítmica puede considerarse
“mayor” a la edad de 25 años; sin embargo, para la mayor
parte de las actividades de la vida, no podemos considerar
que esta persona sea vieja. Se considera que el envejeci-
miento se manifiesta a partir del momento de la máxima
vitalidad: alrededor de los treinta años en el hombre. En
cualquier caso, la mayoría de los autores coincide en seña-
lar que, cuando termina el proceso del desarrollo somáti-
co, empieza el proceso del envejecimiento.
El estudio del envejecimiento se complica por el
hecho conocido como envejecimiento diferencial: no
todos los individuos envejecen al mismo ritmo, ni todos
los órganos y sistemas del mismo individuo lo hacen a la
vez. Existe, pues, un envejecimiento diferencial entre indi-
viduos de la misma especie y entre órganos del mismo
individuo. Se describe este envejecimiento diferencial más
adelante, en este mismo capítulo (véase Fig. 89.2).
Un aspecto importante desde el punto de vista celular
es el siguiente: para algunos autores, sólo envejecen las
células posmitóticas, es decir, las que han perdido la capa-
cidad de dividirse. Sin embargo, Hayflick en los años
sesenta, en estudios ya clásicos, utilizando células en cul-
tivo, estableció que el número de divisiones que puede
sufrir una célula está determinado genéticamente y definió
el “límite de Hayflick” como el máximo número de divi-
siones que pueden darse en una célula antes de que ésta
degenere y muera. Este concepto presenta el problema de
que el límite de Hayflick puede considerarse como un
asunto relacionado con la diferenciación y no con el enve-
jecimiento celular. Así, las células dejan de dividirse por-
que se han diferenciado, y no porque han envejecido.
Análogamente al “límite de Hayflick”, parece ser que
la longevidad máxima de una especie está genéticamente
determinada. En la especie humana es de alrededor de unos
120 años. No hay registros adecuados de la longevidad
máxima en nuestra especie. En algunas aldeas del Cáucaso,
en Siberia y en algunos poblados andinos en el Ecuador se
ha informado de la existencia de personas de 130 años y
aún más. Sin embargo, la edad de estas personas no está
claramente documentada y, de momento, debemos cifrar en
unos 120 años la máxima longevidad de nuestra especie.
Un concepto relacionado y quizá más restrictivo que
el de envejecimiento es el de la senescencia. Se puede defi-
vos que ocurren en las fases finales de la vida que condu-
cen a alteraciones morfológicas y funcionales que llevan
en último término a la muerte. Así, el envejecimiento
empieza en edades tempranas, quizá juveniles, de la vida.
La senescencia la reservamos a las edades finales de la
vida en las cuales los cambios involutivos que conducen a
la muerte se hacen más patentes.
CARACTERÍSTICAS DEL
ENVEJECIMIENTO
Con el envejecimiento aparece una serie de cambios
(morfológicos, funcionales y bioquímicos) que llevan a
fallos funcionales y a la muerte. Estos cambios han sido
bien sistematizados del siguiente modo:
1) Con el envejecimiento existe un aumento de la tasa
de mortalidad después la maduración.
En efecto, la observación de la curva de supervivencia
(véase más adelante) nos lleva a concluir que la tasa de
mortalidad se mantiene relativamente constante para luego
acelerarse bruscamente en las fases tardías de la vida.
2) El envejecimiento conlleva cambios en la composi-
ción del organismo.
Así, en mamíferos, se produce una disminución de la
“masa magra” y un aumento de la proporción de grasa en
el organismo. Hay otros muchos cambios característicos
que se observan en las células envejecidas. Así, podemos
ver aumentos en el contenido de lipofucsina en las células
y aumento de entrecruzamientos entre las matrices de las
moléculas, como por ejemplo del colágeno. Nosotros
hemos estudiado la evolución de las enzimas de la defen-
sa antioxidante con el envejecimiento en varios tejidos de
roedores y hemos observado una importante disminución
de la actividad de las que tienden a la reducción de
especies moleculares derivadas de los radicales libres
de oxígeno, por ejemplo la glutatión reductasa y la gluco-
sa-6-fosfato-deshidrogenasa (Fig. 89.1). Esto, junto con el
hecho de que la generación de los radicales libres (en bue-
na parte independiente de las actividades enzimáticas
específicas) aumente con la edad, hace que la célula vieja
se encuentre especialmente desprotegida contra la acción
dañina de las especies reactivas de oxígeno y que se lesio-
nen proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas. Estos
cambios moleculares conducen a sutiles alteraciones en las
células y los tejidos que llevan a la dificultad para mante-
ner la homeostasis que es típica de los organismos viejos y
que describo a continuación.
3) Existen numerosos cambios funcionales progresi-
vos que tienden a un deterioro general del organismo.
Una característica fundamental del organismo enveje-
cido es la pérdida de la capacidad para recuperarse de las
agresiones. Más que cambios en los valores del estado
estacionario, lo que se pierde es la capacidad de mantener
los valores normales. En una palabra, se pierde capacidad
homeostática. Por ejemplo, la glucemia basal casi no
BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 1149
50
% de cambio frente a controles de 3 meses
0
-50
Cerebro
Testículo
Hígado
-100
G-6 PDH Reductasa Transferasa Peroxidasa
*p<0.05; p<0.005
Figura 89.1. Efecto del envejecimiento sobre enzimas del ciclo del glutatión en órganos del ratón. G-6 PDH, glucosa 6-fosfato-deshi-
drogenasa; reductasa, glutatión reductasa; transferasa, glutatión transferasa; peroxidasa, glutatión peroxidasa. (Elaborada con datos de
Viña y cols.)
decae con la edad; sin embargo, la capacidad para recupe- desarrollo. Su estudio es del mayor interés para entender el
rar el valor de la misma tras la ingesta de carbohidratos mantenimiento homeostático del número total de células.
disminuye mucho. Por otra parte, no todos los parámetros Recientemente se ha prestado gran atención al fenómeno
cambian igual con el envejecimiento. Ya he mencionado de la muerte celular programada o muerte celular normal,
que la glucemia basal cambia poco con la edad. La función también conocida como apoptosis.
renal, sin embargo, decae mucho con los años. En la Figu- Existe, evidentemente, una muerte celular accidental,
ra 89.2 elaborada, con modificaciones, con datos de N. W. la necrosis, que se debe a la acción de muchos agentes
Shock, resumo algunos aspectos esenciales de los cambios dañinos, tales como la hipertermia, la hipoxia, los venenos
a los que me refiero. El lector encontrará más detalles en metabólicos o el traumatismo celular directo. Una célula
otros capítulos de la presente obra. En resumen, podemos
decir que la característica más significativa del envejeci-
miento es, probablemente, la disminución de la capacidad
100
del organismo para adaptarse al estrés.
4) Existe una mayor susceptibilidad del organismo 90
envejecido a enfermedades de varios tipos.
% del rendimiento a los 15 años
Posiblemente esto se deba, al menos en parte, a un 80
marcado deterioro del sistema inmunitario: de hecho, en el 70
anciano se altera la práctica totalidad de las funciones de
60
este sistema. Mientras que la respuesta a los antígenos exó-
genos está disminuida, la respuesta a los endógenos aumen- 50
ta. Esto conduce a un aumento en la incidencia de
40
enfermedades autoinmunitarias. Estudios recientes han Glucemia basal
demostrado que es posible mejorar la competencia del sis- 30 Vel. conducción nerviosa
tema inmunitario mediante la administración de antioxidan- Capacidad vital
20
tes, entre ellos las vitaminas C y E. El hecho de que existan Aclaramiento de creatinina
enfermedades que se relacionan con el envejecimiento no 10
significa que éste deba considerarse como patológico. 0
20 30 40 50 60 70 80 90 100
ENVEJECIMIENTO Y MUERTE CELULAR: Edad (años)
APOPTOSIS Y NECROSIS Figura 89.2. Evolución de varios parámetros fisiológicos: obsér-
vese que no todos envejecen a la misma velocidad; envejeci-
El envejecimiento y la muerte celular son partes inte- miento diferencial. (Elaborado con datos de N. W. Shock.)
grantes del ciclo celular, tanto como el crecimiento y el
1150 INTEGRACIÓN
que sufre necrosis presenta cambios pequeños en el núcleo
pero grandes en otros orgánulos como, por ejemplo, el
aumento del volumen de las mitocondrias. Estos cambios
conducen a alteraciones en las actividades propias de la
membrana celular, que pierde su capacidad de permeabili-
dad selectiva. Las alteraciones iónicas, entre ellas y de
modo significativo la concentración de calcio, activan las
fosfolipasas asociadas a las membranas y se produce una
digestión de los fosfolípidos de las membranas con ruptu-
ra de las mismas y muerte celular. Una característica típi-
ca de la muerte por necrosis es que ocurre en grupos de
células contiguas. Por ejemplo, en una zona inflamada,
mueren prácticamente todas las células adyacentes.
Las características de la necrosis, que hemos descrito,
contrastan con las de la apoptosis, que resumimos a conti-
nuación. Las células que sufren apoptosis presentan cam-
bios en dos estadios diferentes: en una primera fase se
observa una condensación del núcleo (recuérdese que en
las primeras fases de la necrosis no hay alteraciones nucle-
ares). Las células se convierten en una serie de fragmentos
que contienen organelas intactas. En una segunda fase,
estos fragmentos, llamados cuerpos apoptóticos, son fago-
citados y rápidamente se degradan. Como se puede obser-
var, la muerte celular ocurre espontáneamente, en muchos
casos como repuesta al envejecimiento. Esta apoptosis o
“muerte celular programada” tiene una gran importancia
en la regulación de las poblaciones celulares.
ENVEJECIMIENTO DE POBLACIONES:
LA CURVA DE SUPERVIVENCIA
El envejecimiento de poblaciones es un concepto que
puede inducir a confusión, ya que se utiliza tanto en biolo-
100
80
% de supervivencia
60
40
20
0
0 50
Figura 89.3. Curva de supervivencia de dos poblaciones: en la B, las condiciones de vida son malas; en la A, las condiciones son bue-
nas. Obsérvese que se produce una “rectangularización” de la gráfica cuando las condiciones de vida son buenas.
Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O
gía como en demografía. Desde el punto de vista demográ-
fico, no sólo depende de la supervivencia, sino también de
los movimientos de inmigración y de emigración. En este
capítulo, me ciño al concepto biológico y analizaré el enve-
jecimiento de grupos de individuos en poblaciones cerradas
(sin movimientos migratorios). Para el análisis de la cinéti-
ca de la mortandad debemos citar la ecuación de Gompertz,
según la cual, en una población definida y cerrada, la rela-
ción entre el número de individuos que mueren en un inter-
valo de tiempo determinado y el número de supervivientes
al principio de dicho intervalo aumenta exponencialmente
con la edad de la población. Recientemente se han encon-
trado mutantes del nematodo Caenorhabditis elegans que
tienen una mayor longevidad y un menor índice de Gom-
pertz que los individuos normales. Esto demuestra la impli-
cación del genoma en la longevidad máxima.
Llamamos curva de supervivencia a la que representa
el porcentaje de individuos de una población que sobrevi-
ven en función del tiempo. La curva puede adoptar diversas
formas, dependiendo del “bienestar” de la población. En la
Figura 89.3 se muestra una curva de supervivencia teórica
de dos poblaciones: la población B representa la curva de
supervivencia en un medio adverso, y la población A repre-
senta la curva de supervivencia en un medio favorable. Se
observa que la curva en el medio favorable tiende a la rec-
tangularización. El estudio de este tipo de curva nos
demuestra que la de tipo A representa una población de la
cual un gran porcentaje llega a edades avanzadas. En la cur-
va de tipo B, que representa una población en un medio
hostil, sólo una pequeña parte de la misma llega a edades
avanzadas, próximas a la edad máxima. Sin embargo, debe
notarse que la edad máxima de la especie en ambas cir-
cunstancias es igual. La duración máxima de la vida será
analizada más adelante en este mismo capítulo.
A cimiento. Esta observación tiene mucho interés si se consi-
B dera la expectativa de vida de una especie, como la
100
Años
BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO
Miquel señaló en 1984 que existe una gran semejanza
entre las curvas de mortalidad en especies tan distintas
como las moscas Drosophila, los ratones y la especie huma-
na. Las curvas de supervivencia de estas tres especies son
prácticamente superponibles si en el eje de abscisas pone-
mos días para las moscas, meses para los ratones y años
para la especie humana. Esta notable similitud de las curvas
de población nos indica que la estructura de las mismas se
ha mantenido a lo largo de la evolución de las especies y es,
por tanto, un fenómeno biológico de carácter general.
DURACIÓN MÁXIMA DE LA VIDA
He señalado antes que la existencia de una población
de cualquier especie en un medio favorable u hostil no
altera la vida máxima; sólo “rectangulariza” la curva de
supervivencia (Fig. 89.3). La longevidad máxima, o mejor,
el potencial de longevidad máxima (en el término inglés
acuñado internacionalmente: maximum life span potential,
mlsp) depende de la naturaleza de la información génica
codificada para cada especie. Puede modificarse mediante
mutaciones, pero no mediante mejoras en las condiciones
de vida de cada especie. Se ha podido establecer una rela-
ción entre varios parámetros celulares y la duración máxi-
ma de la vida. Una de las teorías sobre el envejecimiento
más aceptadas y fecundas es la de los radicales libres. Se
postula que éstos causan daños en componentes celulares
que conducen a las pérdidas de función asociadas al enve-
jecimiento. La célula se defiende contra estos radicales
mediante la acción de los antioxidantes.
La duración máxima de la vida es muy distinta entre
especies relativamente próximas en la escala filogenética.
Así, un chimpancé tiene una longevidad máxima de unos
45 años, un gorila de unos 39 años y, sin embargo, la lon-
gevidad máxima del ser humano es de unos 120 años.
Cutler, del National Institute of Aging de Estados Unidos,
ha esclarecido algunos mecanismos moleculares que
explican estas variaciones, ya que ha encontrado una rela-
ción directa entre la longevidad máxima y la capacidad
total antioxidante de las células en varias especies, entre
ellas la humana.
ESPERANZA DE VIDA AL NACER
La esperanza de vida al nacer es un índice que nos
muestra el número de años que estadísticamente vivirá un
individuo de una población que nace en un momento
determinado. Es un concepto teórico, ya que la esperanza
de vida al nacer puede cambiar durante el período vital de
un individuo en concreto si las condiciones de bienestar de
la sociedad mejoran. Esto ha ocurrido en nuestra especie
en el presente siglo. Uno de los mayores logros de la
Medicina ha sido el conseguir que en las naciones de-
sarrolladas la esperanza de vida al nacer haya cambiado
más en los últimos 70 años que en los 2000 años anterio-
res. En efecto, los avances de la Medicina, especialmente
de la Medicina preventiva, y también la aparición de los
1151
antibióticos, junto con los grandes progresos en nutrición,
han hecho que la esperanza de vida al nacer, que era de
aproximadamente 50 años a principios del siglo XX, sea de
75 años en la actualidad. El valor para las mujeres es lige-
ramente superior al de los hombres. Los cambios en la
esperanza de vida al nacer, junto con el hecho de que, en
la mayoría de los países, la jubilación se alcanza a los 65
años, ha hecho que se introduzca un concepto similar a la
esperanza de vida al nacer: la esperanza de vida a los 65
años. Ésta puede definirse como el número de años que,
estadísticamente, en una población, vivirá un individuo
que tenga 65 años en un momento determinado.
Es muy poco probable que en el futuro ocurran cam-
bios que supongan aumento en la esperanza de vida tan rele-
vantes como el que acabamos de comentar. En efecto, la
mayoría de las enfermedades, exceptuando los accidentes
de tráfico y algunas formas de cáncer, ocurre fundamental-
mente en edades relativamente avanzadas de la vida. Se ha
demostrado que la eliminación total de enfermedades que
tienen una gran incidencia y causan muchas muertes, como
por ejemplo las enfermedades cerebrovasculares o la diabe-
tes, desde el momento del nacimiento o bien después de la
edad de 65 años, causaría el mismo aumento en la esperan-
za de vida. Además éste sería muy modesto. Por ejemplo, la
eliminación de la diabetes supondría un aumento de sólo 0.2
años en la esperanza de vida, y el de todas las enfermedades
cardiovasculares, de 1.3 años. La curación de todas las for-
mas de cáncer no supondría un avance en la esperanza de
vida mayor de 2 años. Estas cifras nos muestran que es muy
difícil aumentar la esperanza de vida muy por encima de los
niveles en que se encuentra en la actualidad. Los cambios
que han ocurrido en el presente siglo, resultado del esfuerzo
común de la medicina social e higiene, de la nutrición y, en
general, de las mejoras ocurridas en la sociedad, es muy
poco probable que puedan volver a repetirse.
BIOMARCADORES DE ENVEJECIMIENTO
Llamamos biomarcadores de envejecimiento a pará-
metros o grupos de parámetros que permiten determinar la
edad real, biológica, no cronológica, de un individuo. El
tiempo es solamente un modo indirecto de medir el enveje-
humana, cuya longevidad máxima sea de unos 120 años y
de otra especie cuya longevidad máxima, como la de Dro-
sophila, sea de sólo 60 días. El tiempo absoluto es por tan-
to un concepto relativo de envejecimiento que depende,
fundamentalmente, de las especies, pero también de modi-
ficaciones individuales en cada especie y de cambios en el
“bienestar” del grupo. Por este motivo resulta del mayor
interés el poder disponer de marcadores de envejecimiento.
La determinación de la edad biológica de un individuo
es multifactorial y requiere no sólo una prueba, sino una
batería de ellas. Así, existen varios tipos de marcadores,
tales como los marcadores antropométricos, por ejemplo
el índice de masa corporal, que decrece con la edad; los
1152 INTEGRACIÓN Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O
marcadores psicológicos, como la capacidad de reaccionar
a estímulos sensoriales o de resolver operaciones matemá-
ticas mentalmente; los marcadores fisiológicos, como
la capacidad vital, o los marcadores bioquímicos, como la
tasa de colesterol-HDL o, tal y como ha demostrado Cal-
vin Lang, el nivel de glutatión en sangre.
Las características de los marcadores de envejeci-
miento son las siguientes:
1) El parámetro de envejecimiento debe ser fácil de
determinar y poco invasivo. En efecto, un parámetro de
envejecimiento que supusiese, por ejemplo, obtener mues-
tras de tejido cerebral de un individuo, sería un mal pará-
metro, ya que no podría utilizarse manteniendo la vida de
este individuo.
2) Debe ser muy reproducible. Es decir, debe presen-
tar poca variabilidad entre individuos de la misma especie.
3) Debe poder reflejar con claridad cambios que ocu-
rren en períodos cortos de tiempo. Evidentemente, cuando
se establecen modificaciones experimentales que tiendan a
“mejorar” el envejecimiento de un individuo, los cambios
se deben poder observar al cabo de períodos de tiempo
relativamente cortos. Por ejemplo, si pretendemos admi-
nistrar vitaminas antioxidantes a un grupo de personas y
determinar si mejoran su situación psíquica y física, debe-
remos plantear la suplementación de la dieta de estas per-
sonas durante un período de un año o como máximo dos.
Los marcadores de envejecimiento que estudiemos deben
cambiar suficientemente en un período de este tipo, es
decir, de aproximadamente del 1% de la duración máxima
de la vida. No tendría sentido plantear un parámetro de
envejecimiento que cambiara sólo entre edades extremas
de la vida, como la infancia y la senectud.
4) Los cambios estudiados deben ser esenciales. Efecti-
vamente, no puede considerarse como un parámetro bioló-
gico de envejecimiento aquello que suponga cambios
accesorios. Así, la aparición de arrugas cutáneas no debe con-
siderarse como un índice biológico de envejecimiento, ya que
se trata de un fenómeno accesorio y no esencial para la vida.
Uno de los objetivos esenciales de la Gerontología es
el conocimiento de los mecanismos del envejecimiento a
nivel molecular, celular y orgánico con vistas a mejorar las
condiciones de vida durante la vejez. Tan importante fin ha
llevado a acuñar el término de Farmacología Geriátrica
Preventiva y, más ampliamente, Medicina Geriátrica Pre-
ventiva. La determinación de los biomarcadores de enve-
jecimiento y, más concretamente, de los llamados perfiles
de edad biológica, constituyen un control esencial para el
desarrollo de esta rama de la Geriatría.
SEXO Y LONGEVIDAD: ¿POR QUÉ
LAS MUJERES VIVEN MÁS QUE LOS
HOMBRES?
Uno de los mayores logros del siglo XX fue el aumen-
to de la esperanza de vida en nuestra especie. En Europa,
BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 1153
ésta se ha duplicado entre 1900 y 1992. En todos los casos, En resumen, envejecer es un proceso fisiológico, nor- Miquel J, Economos AC, Johnson JE Jr. A systems analysis-
la esperanza de vida de las mujeres supera la de los hom- mal, en los seres pluricelulares. Podemos llamar envejeci- thermodynamic view of cellular and organismic aging. En: Aging
bres. Es más, el porcentaje de diferencia de longevidad miento patológico al envejecimiento acelerado. Éste es and cell structure. Johnson JE Jr. (ed.). New York, Plenum
entre ambos sexos es mayor en aquellas épocas en las que diferente de las enfermedades asociadas al envejecimien- Press,1984; 2:247-280.
Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In Search of Methuse-
la mortalidad es debida fundamentalmente a enfermedades to, que deben tratarse como tales y no como un fenómeno
lah-Estimating the Upper Limits to Human Longevity. Science
asociadas al envejecimiento. intrínsecamente relacionado con el hecho de envejecer. 1990; 250:634-640.
Las mitocondrias son la fuente principal generadora Rogina B, Helfand SL, Frankel S. Longevity regulation by
de radicales libres en las células. Las mitocondrias aisla- Drosophila Rpd3 deacetylase and caloric restriction. Science
das de ratas hembra producen aproximadamente la mitad BIBLIOGRAFÍA 2002; 298:1745.
de peróxidos en comparación con las mitocondrias aisla- Schwartzman RA, Cidlowski JA. Apoptosis: The Bioche-
Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the
das de sus congéneres machos. Sin embargo, la ovariecto- mistry and Molecular Biology of programmed Cell Death. Endo-
biology of ageing. Nature 2000; 408:239–247.
mía de las ratas conduce a una producción de peróxidos crine Reviews 1993; 14:133-151.
Goldstein S. Replicative Senescence - The Human Fibro-
comparable a la obtenida en los machos. La terapia susti- Sprott RL, Schneider EL. Biomakers of aging. Drug-
blast Comes of Age. Science 1990; 249:1129-1133.
tutiva con estrógenos previene el efecto causado por la Nutrient Interactions. Science 1985; 4:43-52.
Hall SS. Longevity research. In vino vitalis? Compounds
ovariectomía. Además, los niveles de glutatión son mayo- Timiras PS. Physiological basis of aging and geriatrics.
activate life-extending genes. Science 2003; 301:1165.
New York, Macmillan Publishing Company, 1988.
res en mitocondrias aisladas de ratas hembra en compara- Hayflick L. Aging under glass. Mutation Research 1991;
ción con los niveles obtenidos en los machos. Una vez 256:69-80.
más, la ovariectomía disminuye los niveles de este antio- Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB et al. Spe-
xidante, y el reemplazo con estrógenos previene esta dis- cific association of human telomerase activity with immortal
minución. Todas estas diferencias se deben a una mayor cells and cancer. Science 1994; 266:2011- 2015.
expresión de las enzimas antioxidantes glutatión peroxida-
sa y Mn-superóxido dismutasa en las ratas hembra respec-
to a los machos. Las hembras se comportan como dobles
transgénicos, sobreexpresando estas dos enzimas antioxi-
dantes, las cuales les confieren una protección extra frente
al estrés oxidativo asociado al envejecimiento.
Concluyendo, existen datos experimentales que apo-
yan la existencia de una base biológica para las diferencias
de longevidad halladas entre machos y hembras, y no sólo
las diferencias sociológicas que subyacen de ellas.
ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO Y
PATOLÓGICO. LA ENFERMEDAD
Y EL ENVEJECIMIENTO
Envejecer es normal, al menos en seres pluricelulares.
Los seres unicelulares, como parte de su ciclo vital, tienen
la capacidad de dividirse en células hijas. Esto evita el
envejecimiento. Sin embargo, en los seres pluricelulares,
que tienen células posmitóticas, que no se dividen, enveje-
cer es normal e inevitable. Existe, pues, un envejecimien-
to fisiológico. La tendencia a considerar el envejecimiento
patológico como un proceso similar al fisiológico, sólo
que complicado por la presencia de enfermedades, es un
error. Envejecimiento patológico es el envejecimiento ace-
lerado. Por ejemplo, el que ocurre en la progeria.
Existen, es cierto, enfermedades relacionadas con el
envejecimiento. Sin embargo, éstas son entidades nosoló-
gicas en sí mismas, y no tienen que ver con el envejeci-
miento patológico. Lo que ocurre es que el organismo
viejo es más vulnerable que el joven a los agentes patóge-
nos externos, por ejemplo los microorganismos, por la dis-
minución de las defensas inmunitarias. Por otro lado,
existe una serie de afecciones que están esencialmente
asociadas al envejecimiento, tales como la catarata senil,
que se desencadenan por alteraciones en la bioquímica
celular que son propias del envejecimiento.
 ENVEJECIMIENTO
INTRODUCCIÓN
90
El envejecimiento es un proceso deletéreo, que acon-
Capítulo tece en todo ser vivo con el tiempo, como expresión de la
interacción entre el programa genético del individuo y su
medio ambiente. Decir cuándo comienza propiamente el
envejecimiento es muy difícil, dado que es un proceso para
el que no existe una definición clara, válida, reproducible
y aceptada por toda la comunidad científica y médica.
Una definición bastante aceptada es aquella que seña-
la que el envejecimiento es un proceso que acontece tras
alcanzar la madurez reproductiva y es el resultado de la
disminución de la energía disponible para mantener una
Envejecimiento cerebral fidelidad molecular en el organismo. En general se acepta
que el proceso de envejecimiento comienza alrededor de la
edad de los 30 años. Sin embargo, es a partir de los 60
años, edad variable entre individuos y estilos de vida,
Francisco Mora Teruel, Gregorio Segovia y Alberto del Arco cuando comienza propiamente un deterioro progresivo de
las capacidades intelectuales (cognición, motivación,
memoria) y también corporales, sensoriales y motoras.
IMPORTANCIA ACTUAL DE LOS
ESTUDIOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO
El envejecimiento humano y por ende los estudios
 INTRODUCCIÓN experimentales en animales han cobrado en la última déca-
da un gran interés, sin duda debido al progresivo aumento
 IMPORTANCIA ACTUAL DE LOS ESTUDIOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO de la edad media de las poblaciones en los países desarro-
 TEORÍAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO llados. La expectativa de vida media se ha prolongado y se
sigue prolongando en Occidente. Actualmente, se estima
 ENVEJECIMIENTO CEREBRAL una vida media de 75 años en el hombre y de 81 en la
 MUERTE mujer. Sin duda que a ello han contribuido muchos facto-
res, siendo el más significativo el avance de la Medicina,
 BIBLIOGRAFÍA tanto en su vertiente preventiva como curativa, que ha erra-
dicado la mayor fuente de enfermedades infecciosas y ha
reducido la mortalidad infantil y la incidencia de enferme-
dades cardiovasculares.
No cabe duda de que el proceso de envejecimiento a
la luz de los datos estadísticos que acabamos de analizar
representa un cambio de parámetros sociales y médicos
importantes. Como ha sido señalado por Robert Butler en
la Segunda conferencia americana sobre la epidemiología
del envejecimiento: «Estamos asistiendo a una revolución
demográfica universal que inevitablemente nos dirige
hacia una sociedad completamente diferente. Los cambios
traspasarán todas las fronteras de raza, sexo y nacionali-
dad, porque el proceso de envejecimiento nos afecta a
todos».
La importancia real de esta revolución social está
principalmente en el problema médico-asistencial que
requiere esta población. Aparte de las enfermedades gene-
rales y el deterioro funcional de los distintos aparatos y
sistemas del organismo, durante el envejecimiento destaca
sobremanera el deterioro, digamos cuantitativo, de la
capacidad intelectual del individuo y, desde luego, la inci-
dencia de enfermedades neurodegenerativas, entre las que
destacan las demencias. Precisamente entre la población
1154
CEREBRAL 1155
mayor de 65 años las demencias alcanzan cifras de hasta
15%, llegando en la población de más de 90 años a esti-
marse en casi 40%. De hecho, las demencias, proceso
cerebral degenerativo con claro deterioro de todas las fun-
ciones mentales, tienden a convertirse en un problema
médico-social de primer orden que alcanza proporciones
casi epidémicas. Ya hoy se considera que las demencias
representan, junto con el cáncer, las enfermedades cardio-
vasculares y los accidentes, una de las causas de muerte
más frecuentes en el mundo occidental.
De modo reciente, y específicamente relacionado con
el envejecimiento del cerebro, se está poniendo de relieve
la importancia de los factores del medio ambiente en ese
mismo proceso de envejecimiento. Ello incluye sobrema-
nera los estilos de vida, en particular aquellos relacionados
con la ingesta de alimentos, ejercicio intelectual (aprendi-
zaje y memoria) y físico, y hábitos como el consumo de
tabaco o de alcohol. De hecho, y de modo igualmente
reciente, ha sido acuñado el término de ambioma para
abarcar conceptualmente ese mundo que rodea al indivi-
duo y que es determinante en la tasa o la progresión de ese
envejecimiento del cerebro. El concepto de ambioma ha
sido definido por nosotros en el Diccionario de Neuro-
ciencia como “conjunto de elementos no genéticos, cam-
biantes, que rodean al individuo y que junto con el
genoma, conforman el desarrollo y construcción del ser
humano y el propio proceso de envejecimiento y que pue-
den determinar la aparición de una enfermedad”.
TEORÍAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO
Muchas son las teorías propuestas para explicar los
mecanismos básicos moleculares del proceso de envejeci-
miento del organismo. No todas ellas poseen sin embargo
un soporte biológico-experimental suficiente. Cualquier
teoría que pretenda aportar un significado teórico-experi-
mental al proceso del envejecimiento debe satisfacer al
menos los cuatro criterios propuestos originalmente por
Strehler. Estos criterios indican que el envejecimiento: 1)
es un proceso deletéreo, ya que se produce una reducción
de funciones; 2) es un proceso progresivo, ya que se pro-
duce gradualmente en el tiempo; 3) es un proceso intrín-
seco, ya que no se debe a agentes ambientales (aunque
puede ser poderosamente modulado por ellos); 4) es un
proceso universal, ya que todos los miembros de una
determinada especie, si se les da la oportunidad, manifies-
tan el proceso de envejecimiento. Casi todas las teorías
que tratan de explicar el envejecimiento biológico pueden
dividirse en dos grupos.
El primero de ellos trata de explicar que el deterioro
biológico dependiente de la edad es el resultado de un
programa activo de autodestrucción, escrito en los propios
genes. De esta manera, el envejecimiento sería el resulta-
do de un programa secuencial de sucesos, los cuales vie-
nen en última instancia determinados por el orden de los
nucleótidos del ADN de cada especie. De este modo, la
ejecución de este programa daría como resultado el pro-
1156 INTEGRACIÓN Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O ENVEJECIMIENTO CEREBRAL 1157

ceso de envejecimiento y, eventualmente, la muerte del estos problemas que acontecen en el proceso de envejeci- 800
individuo. miento que llamamos «normal» se ha venido a acuñar un
El segundo grupo de teorías trata de explicar que este nuevo síndrome como entidad clínica «normal» llamado
proceso es el resultado pasivo de un deterioro general, en deterioro amnésico asociado con la edad, bajo cuyo epí-

Número de neuronas ( 1000)

el que ocurre una serie de accidentes o errores genéticos
con una acumulación gradual de daño celular irreparable,
cuya expresión a nivel global del organismo es el enveje-
cimiento y la muerte.
A caballo entre estos dos grupos se encuentran las
teorías del error primario de Orgel, la teoría del mensaje
redundante de Medvedev, la teoría de la restricción codó-
nica de Strehler y la teoría de los radicales libres derivados
del oxígeno en la cadena respiratoria y el acortamiento de
los telómeros (véase el Capítulo 89). Ninguna de estas teo-
rías sería, a primera vista, excluyente. Sin embargo, y tal
vez como resumen importante, habría que destacar que
hoy se piensa que el genoma no parece contener instruc-
ciones para el proceso de envejecimiento, es decir, no
parece existir un programa genético que dirija la destruc-
ción del organismo (envejecimiento). El envejecimiento
es, pues, un proceso deletéreo y azaroso que es sólo en
parte dependiente de los genes (longevidad) y en parte
importante dependiente del medio ambiente y los estilos
de vida del individuo.
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL
Aspectos generales
Dentro de un capítulo general sobre el envejecimien-
to, el envejecimiento cerebral es, sin duda, el tema que ha
cobrado mayor importancia en los últimos años. Como
hemos señalado al principio de este capítulo, ello se debe
a la incidencia importante de enfermedades neurodegene-
rativas en estas edades, en particular las demencias, entre
las que destaca sobremanera la enfermedad de Alzheimer.
Junto con ello y dentro de lo que se considera «el pro-
ceso normal de envejecimiento», la población de mayores
de 65 años requiere una asistencia médica importante,
debido a la mucha y variada sintomatología que presenta.
Mucha de esta sintomatología es de nueva aparición,
determinada por parámetros sociales nuevos.
Un buen ejemplo de ello es el deterioro de la memo-
ria con la edad, que es quizá uno de los primeros síntomas
de los que es consciente el sujeto que envejece. La «pérdi-
da de memoria» con la edad es un fenómeno que podría-
mos decir que ha sido admitido como «normal» hasta
fechas muy recientes. Sin embargo, hoy se considera un
síntoma altamente perturbador para el sujeto que lo pade-
ce, que lo lleva a acudir al médico en busca de ayuda. A
ello han contribuido dos tipos de factores: por un lado, los
determinantes sociales (un hombre de 45-55 años, edad en
la que empiezan a aparecer estos síntomas, no se conside-
ra viejo) y, por otro, la situación actual de creciente alarma
médica debido a la frecuencia de demencias, enfermeda-
des que también comienzan con deterioros amnésicos.
Como consecuencia de la importancia e incidencia de
grafe se incluyen no sólo el deterioro de ciertas memorias
(el más común es cierta dificultad para recordar el nombre
de personas), sino otros síntomas, como son el descenso en
la motivación, la indecisión y la disminución de la capaci-
dad de concentración. Todo ello representa un costo eco-
nómico importante, dada la incidencia médico-asistencial
que requiere, sobre todo en el mundo occidental, en el que
un hombre de 45-55 años (que, como hemos ya señalado,
es la edad de incidencia de este síndrome) se considera
«joven».
Modificaciones estructurales y bioquímicas
Durante el envejecimiento el cerebro sufre una serie de
modificaciones estructurales, tanto microscópicas como
macroscópicas y bioquímicas todavía mal definidas. De
hecho, las modificaciones que han sido descritas están
basadas en poblaciones de individuos cuyos estilos de vida,
aun cuando sanos, no se han definido; y los estilos de vida
son, como ya hemos venido señalando, un poderoso deter-
minante de las modificaciones que ocurren en este proceso.
Con todo, todavía es útil señalar algunas de las modifica-
ciones más sobresalientes. Éstas son las siguientes:
1) Descenso del peso del cerebro. Durante el de-
sarrollo, el cerebro presenta una fase de crecimiento rápi-
do hasta alcanzar los 25-30 años aproximadamente. A
partir de entonces este peso disminuye lentamente hasta
descender, en el hombre de 80 años, un 10-15% del peso
máximo alcanzado en su juventud.
2) Disminución del volumen cerebral que acompa-
ña a la pérdida de peso del cerebro. Algunos autores han
señalado que el volumen cerebral desciende un 2% por
década a partir de los 50 años. Como consecuencia, el
volumen de la cavidad extracerebral aumenta progresiva-
mente a partir de esa edad.
3) Aumento del tamaño de los surcos y disminu-
ción de las circunvoluciones cerebrales, así como un sig-
nificativo aumento del tamaño de los ventrículos
cerebrales.
4) Cambios en las neuronas. Con la edad y en gene-
ral no parece existir una pérdida significativa de neuronas
en el cerebro. De hecho, muchos estudios recientes, utili-
zando técnicas de contaje estereológicas, han mostrado
que la población neuronal de muchas áreas de la corteza
cerebral, lo que incluye áreas de asociación como la corte-
za prefrontal o inferotemporal o la corteza entorrinal o el
propio hipocampo y también áreas y núcleos del tronco
del encéfalo, se mantiene intacta hasta edades muy avan-
zadas. Por el contrario, sí parece haber un descenso con la
edad de los árboles dendríticos de estas neuronas. Esto
último está muy relacionado con los estilos de vida de los
individuos.
600
400
200
0
0 25
Edad
Figura 90.1. Número total de neuronas en la sustancia negra a lo largo de los años. La gráfica muestra (media de 30 cerebros) un des-
censo del 7% entre las edades comprendidas entre los 15 y los 65 años (1.4% de descenso por década), y un descenso del 21% entre
los 65 y los 85 años (un descenso del 11% por década). Datos tomados de Mann DMA. The neurobiology of dopamine system. Win-
low y Markstein (eds.), Manchester Univ. Press, Manchester, 1984; 87-103.
Frente a estas observaciones, otras áreas del cerebro sí
sufren una muerte neuronal durante el proceso normal de
envejecimiento. Entre estas áreas se encuentran el locus
caeruleus, la sustancia negra (pars compacta) y los núcle-
os basales de Meynert (véase “Neurotransmisores”, más
adelante en este capítulo) (Fig. 90.1).
5) Células de la glia. Junto con los cambios descritos
para las neuronas y las dendritas se encuentran los cam-
bios que ocurren en las células de soporte de estas mismas
neuronas, particularmente los oligodendrocitos y los astro-
citos. Estudios realizados con técnicas de resonancia mag-
nética nuclear han mostrado consistentemente que existe
una pérdida de volumen de la sustancia blanca en ambos
hemisferios cerebrales y que este descenso está relaciona-
do con la edad. Estos cambios parecen debidos a los cam-
bios que sufren los oligodendrocitos durante el proceso de
envejecimiento. Efectivamente, estudios recientes en pri-
mates han mostrado que los oligodendrocitos y su produc-
to, la mielina (aislante de los axones de las neuronas),
sufren un proceso degenerativo con la edad, de tal forma
que estos axones se encuentran pegados unos a otros y con
inclusión de pigmentos anormales a lo largo de todas sus
terminaciones. Es más, estudios recientes han mostrado
que durante el envejecimiento se produce un cambio en la
propia composición molecular de la mielina. Además, hay
estudios que demuestran que entre estos cambios de las
vainas de mielina y las alteraciones encontradas en los oli-
godendrocitos existe una correlación con los déficit de
aprendizaje y memoria que ocurren con la edad.
Los astrocitos, por su parte, que son las células de
soporte y nutrición de las neuronas y que en número mul-
tiplican por diez a estas últimas, también sufren cambios
con la edad. Al parecer, durante el proceso de envejeci-
50 75 100
miento estas células aumentan en número en muchas áre-
as del cerebro, en particular la corteza cerebral, lo que
incluye las cortezas entorrinal, frontal y parietal, además
del hipocampo. Estos cambios, es decir, el aumento del
número de astrocitos, prosiguen hasta edades muy avanza-
das. El significado de estos aumentos es todavía propia-
mente desconocido.
Junto con estos aspectos estructurales existen otras
alteraciones de localización tanto intracelular como extra-
celular, que de modo cualitativo caracterizan al cerebro
senil. Se trata de la acumulación intracelular de pigmentos
de lipofuscina, degeneración granulovacuolar y degenera-
ción neurofibrilar. Junto con estas últimas se encontrarían
la acumulación extracelular de placas neuríticas o seniles.
Es importante señalar que todas estas alteraciones se dan
igualmente, sólo que más exacerbadas, en los cerebros de
pacientes con demencia.
6) Acumulación de lipofuscina. Son granulaciones
de color amarillo-parduzco limitadas por una membrana.
Su acumulación en las neuronas (también ocurre en célu-
las de otros tejidos, como corazón o hígado) parece estar
relacionada con la actividad metabólica total más que con
la edad del sujeto. En el ser humano es de una aparición
constante en el transcurso del envejecimiento. Estos pig-
mentos de lipofuscina pudieran ser el resultado de la
interacción entre la peroxidación de ácidos grasos poliin-
saturados y otras moléculas, o por la glucosilación no
enzimática de proteínas y ácidos nucleicos. Estos lipopig-
mentos tienen una gran heterogeneidad estructural, como
también la tienen la distribución de neuronas que los
contienen en el sistema nervioso central. La significación
funcional o patológica de estos depósitos es todavía des-
conocida.
1158 INTEGRACIÓN Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O
7) Degeneración granulovacuolar. Son vacuolas con
un gránulo denso basófilo. Se encuentran localizadas prin-
cipalmente en el citoplasma de las neuronas piramidales
de la corteza cerebral e hipocampo.
8) Degeneración neurofibrilar. Se trata de una alte-
ración que es más bien característica de la demencia de
Alzheimer. Sin embargo, también se da durante el proceso
de envejecimiento normal. Es más, en cierto sentido es la
degeneración más frecuente y específica del envejecimien-
to cerebral humano, ya que no aparece en el cerebro de los
animales viejos.
La degeneración neurofibrilar se caracteriza por la
acumulación de gruesos filamentos o neurofibrillas altera-
das argentófilas intraprotoplásmicas que tienen trayectos
ondulados o sinuosos con aspecto de ovillos o cestos. De
ahí también el nombre de «ovillos neurofibrilares». Esta
degeneración neurofibrilar consiste en depósitos de
fascículos constituidos por filamentos helicoidales parea-
dos que contienen la proteína «tau» anormalmente fosfori-
lada. También incluyen en grado variable otras proteínas,
entre ellas -amiloide.
9) Placas neuríticas o seniles. El origen de estas for-
maciones no es claro, aun cuando parecen proceder de la
degeneración del neuropilo. Están formadas por un centro
constituido por una sustancia proteica (el -amiloide),
procesos neuronales degenerados (prolongaciones axona-
les o dendríticas) y por células de la glia (microglia y
astrocitos). Se localizan preferentemente en las cortezas
frontal y parietal, y en el hipocampo.
10) Aspectos funcionales y bioquímicos. Las medi-
ciones funcionales y bioquímicas están sujetas a constan-
tes controversias, debidas no sólo a la diversidad de
técnicas y parámetros utilizados para su estudio, sino a las
grandes variaciones que se encuentran entre individuos y a
la dificultad de estudiar grupos de sujetos completamente
exentos de enfermedades añadidas al propio proceso de
envejecimiento y, como venimos señalando con reitera-
ción, a los estilos de vida de los individuos.
Una gran mayoría de los estudios sobre el flujo san-
guíneo cerebral global o consumo de oxígeno apunta hacia
una reducción de éstos en relación con la edad, aunque
bien es verdad que persiste la controversia en la literatura
científica sobre si tal reducción es debida al envejecimien-
to per se o a factores extrínsecos a tal proceso, tales como
por ejemplo la enfermedad arteriosclerótica, que es difícil
de descartar. El consumo cerebral de glucosa ha sido el
parámetro más utilizado como indicador de la actividad
funcional del cerebro, y es quizá uno de los parámetros
más estudiados en esa relación cerebro-envejecimiento.
Parece haber consenso en cuanto a que este consumo cere-
bral de glucosa, tanto considerado el cerebro globalmente
como por regiones, está disminuido, existiendo una clara
relación entre este descenso y la edad del individuo. A
excepción del contenido cerebral total de proteínas, que
parece disminuir claramente entre un 5 y un 20% entre los
30 y los 90 años, los estudios en cuanto al contenido del
cerebro en agua, electrólitos, lípidos y ácidos nucleicos en
relación con el envejecimiento son contradictorios.
Neurotransmisores
Una de las consecuencias más importantes de la atro-
fia y la muerte neuronal que se produce en núcleos especí-
ficos del cerebro como resultado del envejecimiento
cerebral es el deterioro de circuitos mediados por determi-
nados neurotransmisores.
Consecuencia de ello es el deterioro de funciones
cerebrales codificadas en esos circuitos. Por ello, conocer
qué neurotransmisores están afectados durante este proce-
so normal de envejecimiento permitiría instaurar un trata-
miento farmacológico compensador en el ser humano.
Desgraciadamente, sin embargo, la investigación sobre
neurotransmisores y envejecimiento normal es un capítulo
que está en sus comienzos.
Durante el proceso de envejecimiento cerebral se pro-
ducen cambios en la función neuronal que implican la alte-
ración en la síntesis, liberación o actividad de diferentes
sistemas neurotransmisores. Estos sistemas neurotransmi-
sores están asociados a circuitos específicos del cerebro
que codifican funciones específicas y, como consecuencia,
la alteración en los neurotransmisores se asocia a las defi-
ciencias cognitivas, sensoriales y motoras que se producen
en el envejecimiento. Sin embargo, los conocimientos
actuales sobre los cambios en los sistemas neurotransmi-
sores durante el envejecimiento son escasos y, por tanto,
centro de numerosas investigaciones, tanto en animales de
experimentación como en los seres humanos.
Es importante indicar que, al igual que la muerte
neuronal asociada con la edad no se produce de una
manera generalizada en el cerebro, los cambios en los
sistemas neurotransmisores son selectivos. Los sistema
más afectados por el proceso de envejecimiento son los
acetilcolinérgicos (acetilcolina), que envían eferencias
desde el prosencéfalo basal (en particular, núcleo basal
de Meynert) a la corteza cerebral, y los dopaminérgicos
(dopamina) de las proyecciones nigroestriatal, mesolím-
bica y tuberoinfundibular. También los noradrenérgicos
(noradrenalina), desde el locus coeruleus, y los serotoni-
nérgicos, desde los núcleos del rafe que proyectan sus
eferencias al sistema límbico y la corteza cerebral. En
todos estos casos los cambios conllevan un descenso en
la actividad de estos sistemas neurotransmisores durante
el proceso de envejecimiento. El déficit funcional puede
deberse a alteraciones en su síntesis y liberación, pero
también puede implicar cambios en los mensajeros intra-
celulares que se activan cuando los neurotransmisores se
unen a sus receptores. De hecho, se han descrito dismi-
nuciones en las concentraciones de proteína quinasas
(PKA, PKC), fosfolipasas y calcio intracelular con el
envejecimiento.
El sistema acetilcolinérgico y su asociación con el
aprendizaje y la memoria fue sugerido por primera vez a
partir de estudios en los que se mostró que agentes antico-
linérgicos producían deterioros en la memoria de jóvenes
adultos similares a los descritos en individuos de edad
avanzada. Posteriores estudios han sugerido cambios espe-
cíficos en los sistemas acetilcolinérgicos durante el enve-
ENVEJECIMIENTO
nmoles/g peso de tejido seco
40
30
20
10
0 10 20 30 40
Figura 90.2. Niveles de dopamina en los ganglios basales del cerebro humano en función de la edad del individuo. Datos tomados
de A. Carlsson y cols. Umea University Medical Dissertations. Suecia, 1984; 53-84.
jecimiento. En particular, una disminución en la colina
acetiltransferasa (enzima de síntesis de acetilcolina), prin-
cipalmente en el hipocampo y la corteza cerebral, una
reducción en la liberación de acetilcolina en el hipocampo
y el estriado, y una disminución en la densidad de recep-
tores muscarínicos acetilcolinérgicos en diferentes áreas
cerebrales como núcleo caudado, putamen, hipocampo y
corteza frontal.
El sistema dopaminérgico participa en funciones cog-
nitivas (sistema dopaminérgico mesocortical), que impli-
can motivación y emoción (sistema dopaminérgico
mesolímbico) y motoras (sistema dopaminérgico nigros-
triatal) (Fig. 90.2), además de en la regulación de la libe-
ración de hormonas hipotálamo-hipofisarias (sistema
dopaminérgico tuberoinfundibular). Los cambios en los
sistemas dopaminérgicos que se producen durante el pro-
ceso de envejecimiento se han asociado principalmente a
las alteraciones motoras que se producen en individuos de
edad avanzada (sistema nigroestriatal, implicado en la
enfermedad de Parkinson). Junto con ello, diferentes estu-
dios experimentales han mostrado disminuciones en la
concentración de tiroxina hidroxilasa (enzima de síntesis
dopaminérgica), en la liberación de dopamina, en la densi-
dad de transportadores de dopamina y en la densidad de
receptores D1 y principalmente D2, dependiendo del área
cerebral examinada. Es interesante el hecho de que junto
con el descenso del número de receptores D1 y D2, algu-
nos estudios han sugerido una reducción de la actividad de
estos receptores (cambios en la cadena de segundos men-
CEREBRAL 1159
Putamen-DA r = 0.3327
p < 0.01
50 60 70 80 90 100
Edad (años)
sajeros o en la activación de proteínas G producidos por la
unión de la dopamina al receptor) con la edad.
El sistema serotoninérgico ha sido implicado en tras-
tornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión, y
principalmente en la regulación del estado de ánimo, ade-
más de participar en funciones cognitivas (atención) y en
el ritmo circadiano sueño-vigilia. Los cambios en los sis-
temas serotoninérgicos que se producen con la edad están
asociados al deterioro de dichas funciones. Desde un pun-
to de vista histológico, se ha descrito una disminución de
la densidad axónica, además de cambios en la morfología
de los axones de proyecciones serotoninérgicas durante el
proceso normal de envejecimiento. Junto con ello, y
de acuerdo con estudios experimentales en animales y en
seres humanos, se ha observado una disminución en la
concentración de serotonina, en su liberación y en la den-
sidad de receptores 5-HT1A y 5-HT2A con la edad en la
corteza cerebral y el hipocampo.
El sistema noradrenérgico es un componente esen-
cial del sistema reticular activador por medio de sus pro-
yecciones a la corteza cerebral, y participa en procesos
de atención, alerta y respuesta a situaciones de estrés.
También está implicado en la regulación de hormonas
hipotalámicas y en el ritmo circadiano sueño-vigilia. Al
igual que para otros sistemas neurotransmisores, los
cambios en los sistemas noradrenérgicos están asociados
al deterioro de las funciones mencionadas que se produ-
ce durante el proceso de envejecimiento. Así, se ha des-
crito una pérdida de neuronas noradrenérgicas en el locus
1160 INTEGRACIÓN Y A D A P TA C I Ó N D E L O R G A N I S M O ENVEJECIMIENTO CEREBRAL 1161

coeruleus con la edad. De la misma manera, se ha obser-
vado una disminución de las concentraciones de noradre-
nalina y de la densidad de receptores adrenérgicos en
regiones específicas del cerebro de la rata durante el
envejecimiento.
Otros sistemas neurotransmisores, como los sistemas
aminoacidérgicos, glutamatérgico y GABAérgico, a dife-
rencia de los neurotransmisores mencionados anterior-
mente, parecen mantenerse más estables durante el
proceso de envejecimiento. Esto se debe, en parte, a la
ausencia de una muerte de las neuronas que expresan
dichos neurotransmisores, como son las neuronas de pro-
yección de la corteza cerebral (neuronas piramidales) o de
los ganglios basales. Sin embargo, sí se han descrito algu-
nos cambios consistentes con la edad en estos neurotrans-
misores que pueden tener un importante significado
funcional, dada su ubicuidad en numerosísimos circuitos
cerebrales. En lo que refiere al sistema glutamatérgico,
diferentes estudios experimentales han mostrado una dis-
minución de la función de los receptores NMDA (N-metil-
D-aspartato) (reducción en número y en la función
postsináptica) en áreas del cerebro como la corteza cere-
bral, el hipocampo y el núcleo estriado. Estos receptores
juegan un papel fundamental en procesos de memoria y
aprendizaje, por lo que estos cambios en su función han
sido asociados a las alteraciones en estos procesos que se
producen durante el envejecimiento. Recientemente se ha
mostrado que el glutamato puede ser liberado por los
astrocitos al espacio extracelular, de manera que estas
células gliales pueden modular la actividad neuronal
mediante receptores glutamatérgicos. Por tanto, los cam-
bios que se producen en estas células durante el envejeci-
miento pueden afectar directamente a la función de los
sistemas glutamatérgicos. Hay muy pocos datos consisten-
tes en lo que refiere a los cambios en los sistemas
GABAérgicos con la edad.
El descenso de neurotransmisores es consecuencia, en
parte, de la muerte de las neuronas que sintetizan estos
neurotransmisores. Con todo, los más recientes estudios
Envejecimiento y estilos de vida
Estudios recientes están poniendo de manifiesto un
hecho importante. Y éste es que muchas de las alteraciones
funcionales asociadas al envejecimiento están determina-
das en parte por los estilos de vida (ejercicio intelectual,
viajar), los hábitos (sedentarismo frente a ejercicio físico
regular, consumo de tabaco, consumo de alcohol), la ali-
mentación y, sobre todo, por una cohorte de factores psi-
cológicos y sociológicos que son ajenos al propio proceso
de envejecimiento. Los conocimientos actuales en anima-
les de experimentación permiten observar que estos facto-
res pueden enlentecer o acelerar los cambios moleculares
y funcionales que se asocian al proceso de envejecimien-
to. Existen abundantes datos experimentales que sugieren
que, efectivamente, dichos cambios de factores ambienta-
les y conductuales afectan poderosamente al proceso de
envejecimiento. Por ejemplo, la restricción calórica es una
intervención experimental que no sólo incrementa la
expectativa máxima de vida, sino que también mitiga los
efectos que el envejecimiento produce en el sistema ner-
vioso central. Los mecanismos mediante los cuales la
restricción calórica produce sus efectos sobre el envejeci-
miento no son del todo conocidos e incluirían la reducción
de la producción de radicales libres y el aumento de la pro-
ducción de factores tróficos que en último termino prote-
gerían frente al estrés oxidativo. En el sistema nervioso
central se ha descrito que la restricción calórica revierte las
alteraciones asociadas con la edad en la expresión génica,
los descensos de la densidad de receptores dopaminérgicos
y glutamatérgicos, así como de la liberación estimulada de
dopamina in vivo. También se ha descrito que la restric-
ción calórica retrasa la astrogliosis asociada con la edad
que tiene lugar en el sistema nervioso central. Como con-
secuencia de estos cambios moleculares y celulares, la res-
tricción calórica parece ser una intervención eficaz para
revertir los deterioros asociados con la edad en la conduc-
ta motora, así como en parámetros cognitivos como la
memoria espacial y la memoria de trabajo.
transmisores, entre ellos la acetilcolina y el GABA. Dife-
rentes estudios han mostrado que el cerebro envejecido
mantiene un grado importante de plasticidad, si bien los
efectos del enriquecimiento en animales viejos son menos
robustos. Por ejemplo, el mantenimiento de animales en
un ambiente enriquecido o con restricción calórica induce
un incremento en la neurogénesis del hipocampo (neuro-
nas nuevas), tanto en animales jóvenes como viejos (Fig.
90.3). El enriquecimiento ambiental también es capaz
de inducir otros cambios en el sistema nervioso central de
animales envejecidos, tanto morfológicos como neuroquí-
micos, que en último termino conducen a una reversión de
los déficit asociados con la edad en diferentes parámetros
cognitivos.
Todo ello nos lleva a la idea de que el proceso de
envejecimiento es un proceso moldeable y plástico y que
es en función del medio ambiente en el que vive el indivi-
duo y en función de sus estilos de vida que el envejeci-
miento puede desarrollarse como un proceso fisiológico y
con “éxito” o como un proceso asociado a enfermedades.
MUERTE
El envejecimiento per se, con su lento y progresivo
deterioro de funciones, muy pocas veces lleva a la muerte.
Sin embargo, muy pocas personas llegan a la edad de 115-
A
n1
n2
120 años, que es la edad que se estima como la máxima
expectativa de vida de la especie humana. Las más de las
veces, la muerte acontece como consecuencia de procesos
patológicos (a veces banales) que encuentran un sustrato
fisiológico deteriorado. De hecho, y para muchos autores,
este sustrato fisiológico alterado por la edad podría inter-
pretarse ya de por sí como un precursor de estos procesos
patológicos.
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fico 1981; 11:794-803.
B
1400
p < 0.005
Control

ponen de manifiesto que a pesar de que hay un descenso
en el número de neuronas de estos y otros sistemas espe-
cíficos de neurotransmisores, ocurre que a medida que se
instaura la muerte neuronal emergen sistemas compensa-
torios a ese proceso. Así, se ponen en marcha sistemas de
compensación tanto morfológicos (aumento del árbol den-
drítico de las neuronas que permanecen intactas) como
bioquímicos (aumento del recambio y la liberación del
neurotransmisor por estas mismas neuronas que permane-
cen intactas al proceso degenerativo). Todo ello hace que
durante mucho tiempo no aparezcan déficit funcionales
manifiestos en estos sistemas y que la función persista en
parte, compensada. Es a partir de cierto momento, cierta
edad, cuando se establecen claramente déficit bioquímicos
y funcionales, cuya expresión en la conducta son el dete-
rioro claro de la capacidad intelectiva, la motivación y la
memoria, así como la aparición de incapacidades motoras
y sensoriales, alteración de los patrones normales de sue-
ño, hambre-sed, sexualidad, etc.
Neuronas nuevas/mm2
El enriquecimiento ambiental (lo que incluye la reali- 1200
zación de ejercicio físico aeróbico), por su parte, es otra 1000 Enriquecimiento
intervención experimental que se ha mostrado igualmente 800
eficaz en mitigar y enlentecer y también en revertir las 600
alteraciones asociadas con la edad en el sistema nervioso p < 0.05
400
central. Desde el punto de vista experimental esta inter-
vención implica el mantenimiento de los animales en con- 200
diciones de estimulación sensorial, motora y social, para lo n3 n4 0
cual se agrupan en jaulas grandes que contienen objetos Jóvenes Viejas
(“juguetes”, tuberías y ruedas de actividad motora) que se
cambian periódicamente. Estas condiciones experimenta-
les inducen una serie de cambios moleculares y morfoló-
N
gicos que incrementan la plasticidad neuronal. Estudios
recientes han demostrado que el ejercicio voluntario tam-
bién tiene capacidad de incrementar la plasticidad neuro-
nal. Los mecanismos por los que el enriquecimiento
ambiental y el ejercicio producen sus efectos parecen Figura 90.3. A. Durante el proceso de envejecimiento, las neuronas pueden mostrar un aumento progresivo de su árbol dendrítico
(enriquecimiento ambiental) (N, n1, n2) o una regresión de dicho árbol dendrítico (N, n3, n4). B. El enriquecimiento ambiental pro-
implicar un incremento en la producción de factores trófi-
duce un aumento significativo de la vida de las neuronas nuevas del hipocampo, tanto en animales jóvenes como en animales viejos.
cos, y en ello parecen intervenir diferentes tipos de neuro-