Neuroprotección

¿Es posible hacer algo más?

Dr. Juan Sepúlveda

Intensivista Pediatra
Complejo Asistencial Dr. Víctor Ríos Ruiz
Los Ángeles
 Caso Clínico
• Paciente de 13 años
• Previamente sana
• 02/05, súbitamente en domicilio
– Cefalea intensa
– Vómitos
– Compromiso de conciencia
– Convulsiones
• Ingresa a los pocos minutos a urgencia
– Glasgow 6-7
– Disnea
– Postura de decorticación
 TAC

Hemorragia intraventricular con compromiso de los 4 ventrículos

Angio TAC  malformación vascular pericallosa extensa

 Caso clínico
• Presenta anisocoria al entrar a pabellón
• Se instala derivativa ventricular
• Regresa a UCI
– Ventilación mecánica
• Normoxemia
• Normocarbia
– HTIC
• NaCl hipertónico
• Sedoparalizacion
– Normotermia
– Norepinefrina en dosis bajas para PPC >60 mmHg
– Fenitoina
 Caso clínico
• Evolución tórpida
– Neumonía aspirativa
– Obstrucción por coágulos de DVE e hidrocefalia
– Epilepsia secundaria  levetiracetam
– Glasgow 9
– Embolización parcial de MAV
– Falla de extubación
– Traqueostomía - Gastrostomía
NEUROPROTECCIÓN
 Neuroprotección
• Definición
• Fisiopatología lesión cerebral
• Intervenciones potencialmente beneficiosas
– Accidentes cerebrovasculares
– Traumatismo encéfalo craneano
• Reflexiones finales
 Neuroprotección
Medidas destinadas a preservar la estructura
y/o función neuronal en relación a una noxa en
el tiempo.

• Enfermedades neurodegenerativas
• Traumatismo
• Hipoxia
• Isquemia
 Mecanismos

Hipóxica

Isquémica Lesión Traumática

Cerebral
 Lesión cerebral
• Primaria • Secundaria
– Muerte celular – Proceso iniciado con
inevitable lesión primaria
– Hipoxia – Duración:
– Trauma • Minutos
• Días
– Poco modificable
• Años

• Objetivo de la
Neuroprotección
 Inflamación

Apoptosis/ Excitotoxicidad
Autofagia

Lesión
Cerebral

Disrupción de
barrera
Estrés hemato-
oxidativo encefálica
 Medidas generales
• Posición de la cabeza • Control actividad
• Sedoanalgesia convulsiva
adecuada • Manejo de fluidos
• Adaptación a • Mantener presión de
ventilación mecánica perfusión cerebral
• Temperatura corporal • Control y manejo de la
• Control glicémico hipertensión
intracraneana
 Inflamación
• Expresión de
Daño neuronal moléculas de
adhesión
• Migración de
neutrófilos y
macrófagos
Especies Microglia
reactivas Citoquinas
O2

• Disrupción
Activación de BHE
metaloproteinasas
Estrés • Edema
oxidativo

Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Honokiol
Ac Rosmarinico
Inflamación
Angiotensina
Glicosidos
Kaempferol Muerte
Fas
celular

TNFα
Subunidad RelA
NFκB
Precondicionamiento
isquémico

Talidomida
Ac Cafeico
Atorvastatina

IL 1 IL 6 IL 10

Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Estrés Oxidativo
Inflamación

Daño Muerte
Excitotoxicidad celular celular
Estrés
oxidativo
Inhibición
Metabolismo Rad hidroxilo
Aeróbico Peroxinitrito
Superoxido

NADPH
Sulfuro de
oxidasas hidrogeno
Superoxido
dismutasa Salino
Aceptores de Glutatión enriquecido con
RL peroxidasa hidrogeno

Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Disrupción de la barrera
hematoencefálica

Metaloproteinasas
MMP -2
MMP -9

Etanol

Inhibidor tisular de
metaloproteinasas Doxiciclina
(TIMP) Kruppel Like
O2
hiperbárico factor 2
Inhibidores JNK

Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Excitotoxicidad
• Depleción de oxígeno y reservas
de ATP  liberación glutamato
• “Exageración de un efecto
excitatorio”
• Entrada de calcio y depolarizacion
celular
• Activación de vías calcio-
dependientes
– Necrosis
– Apoptosis
– Autofagia
• Sulfato de magnesio podría tener
un rol

Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Excitotoxicidad

Lai, T. W., Zhang, S., & Wang, Y. T. (2014). Excitotoxicity and stroke: Identifying novel targets for
neuroprotection. Progress in Neurobiology, 115, 157–188. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.11.006
 Excitotoxicidad
MgSO4

Gingko
biloba

Kochanek, P. M., Clark, R. S. B., Ruppel, R. A., Adelson, P. D., Bell, M. J., Whalen, M. J., et al. (2000). Biochemical,
cellular, and molecular mechanisms in the evolution of secondary damage after severe traumatic brain injury in
infants and children: Lessons learned from the bedside. Pediatric Critical Care Medicine, 1(1), 4–19.
 Apoptosis

• Neuronas en zona de
penumbra
• Potenciales puntos de bloqueo
• Requiere ATP

• Hipotermia
• Pioglitazona
• Etanol
• Ciclosporina A
• Gingsenosido-Rd

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 Autofagia
• Proceso recientemente develado
• Parcialmente comprendido
• Rol dual
– Absorber componentes dañados  protección
– Mecanismo de muerte celular
• Inhibición podría aumentar daño

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NEUROPROTECCIÓN
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
 Neuroprotección en hemorragia
cerebral
• Acumulación de sangre • Moléculas endógenas
 citotoxicidad protectoras
– Haptoglobina
• Toxicidad de la – Hemopexina
hemoglobina – Heme oxidasa
• Potencialmente
beneficioso
• Otros procesos
– Acido valproico
semejantes a isquemia
– Desferoxamina
– Estatinas
– Hidrogeno

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Terapias de combinación en accidentes
cerebrovasculares
• Progesterona + vitamina D
– Reduce tamaño de infarto y déficits neurológicos
en ratas
• Atorvastatina + probucol (antioxidante)

• Simvastatina + factor estimulante de colonias

de granulocitos

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 Tratamientos pleiotrópicos
• Minociclina
– Antibiótico con efecto anti inflamatorio y anti
apoptotico
– Reportes de uso efectivo en humanos
– Mejora outcomes neurológicos a 3 meses post
ACV
– Efecto sinérgico con hiperoxia normobárica
– En espera de estudios mayores de fase II y III

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 Tratamientos pleiotrópicos
• Carnosina
– Dipeptido natural
– Antioxidante y antiexcitotoxico
– Quelante de iones metálicos requeridos para
activación de metaloproteinasas
 Tratamientos pleiotrópicos
• Hipotermia
– Podría ser beneficioso en tratamiento de ACV
– Induciría cambios en expresión de genes
• Inflamación
• Apoptosis
• Regulación calcio
– Aun non existe evidencia suficiente para apoyar su
indicación
– Dificultades en la selección de pacientes

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 Tratamientos pleiotrópicos
• Canabinoides
– Efecto antiinflamatorios en varios escenarios
– Pudieran tener efecto anti oxidante y antiapoptotico
– Modelos murinos y en primates no humanos

• Flavonoides
– Compuestos naturales, pueden cruzar BHE
– Promueven perfusión, angiogénesis y neurogénesis
– Reducir mediadores apoptóticos
– Proteger función mitocondrial
Majid, A. (2014). Review ArticleNeuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future. ISRN Neurology, 1–17. doi:10.1155/2014/515716
 Agentes neuroprotectores en estudios
clínicos en humanos
• Citicolina
– Estudio ICTUS, RCT controlado con placebo
– ACV moderado a severo
– Citicolina 1000 mg cada 12 h vs placebo por hasta
6 semanas
– No identifico diferencia en resultados de
recuperación

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Agentes neuroprotectores en estudios
clínicos en humanos
• Cerebrolisina
– Mezcla de fragmentos peptídicos que imitan la acción
de factores neurotroficos
– Neuroprotector en:
• Neurotoxicidad inducida por hipertermia
• Demencia vascular
• Alzheimer
• TEC
• ACV
– Comparación de cerebrolisina+aspirina vs placebo
• Sin diferencias significativas a 90 días
• Tendencia a mejor puntaje funcional
Agentes neuroprotectores en estudios
clínicos en humanos
• Factor Estimulador de colonias –granulocitos
– Factor de crecimiento que pudiera ser beneficioso
en la recuperación de un ACV
– Estudio fase IIb aleatorizado versus placebo
– Aumento significativo de los leucocitos y
tendencia a un menor volumen de infarto
– Sin diferencia en eventos adversos
Agentes neuroprotectores en estudios
clínicos en humanos
• Sulfato de magnesio
– Estudio MASH-2, hemorragia subaracnoidea
– Antagonista del receptor de glutamato
– Reducción de Excitotoxicidad post ACV
– 1024 pacientes, comparado con placebo
• No demostró mejoría en outcomes

Mees, S., Algra, A., Vandertop, W. P., & van Kooten, F. (2012). Magnesium for aneurysmal subarachnoid haemorrhage
(MASH-2): a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(12)60724-7
Agentes neuroprotectores en estudios
clínicos en humanos
• Albúmina en hemorragia subaracnoidea
– Efecto antioxidante, inhibicion de apoptosis, mejoría en el
metabolismo intracelular y disminución de edema
– Dosis entre 625 y 1250 mg/kg
– Estudio en 47 pacientes evaluó la seguridad de su uso
– Esta en progreso un estudio fase III para determinar su
eficacia

Suarez, J. I., Martin, R. H., Calvillo, E., Dillon, C., & Bershad, E. M. (2012). The Albumin in Subarachnoid
Hemorrhage (ALISAH) Multicenter Pilot Clinical Trial Safety and Neurologic Outcomes. Stroke; a Journal of
Cerebral Circulation. doi:10.1161/STROKEAHA.111.633958/-/DC1
NEUROPROTECCIÓN
TRAUMATISMO ENCEFALOCRANEANO
 Neuroprotección en Traumatismo
Encéfalo Craneano
• Alteración heterogénea • Mayoría de los estudio
– Ubicación fallidos apuntaron a un
– Intensidad objetivo único
– Extensión – Excitotoxicidad
– Comorbilidades
• Mecanismos físicos
diversos • Enfoque actual a
• Condición tratamientos únicos con
neurodegenerativa efectos
compleja y crónica multipotenciales
 Estrategias multipotenciales
Progesterona

• Protección en modelos ACV y TEC

• Reduce toxicidad glutamato, peroxidación de
membranas, vías apoptoticas y daño axonal
difuso
• 2 estudios fase III
• ProTECT, Progesterona IV dentro de 4 h post TEC mod-severo
• SyNAPSE, infusion IV dentro de 8 h post tec severo
• ProTECT fue recientemente terminado por falta
de datos que apoyen efectividad
Stein, D. G. (2011). Progesterone in the treatment of acute traumatic brain injury: a clinical perspective and
update. Neuroscience, 191, 101–106. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.04.013
 Eritropoietina
• Efecto antiexcitotoxico, antioxidante, antiedematoso y
antiinflamatorio
• Alta penetración al sistema nervioso central y
biodisponibilidad
• Efectos tromboembolicos
• Eritropoietina carbamilada
– Mantiene efecto neuroprotector
• Actualmente en desarrollo un estudio doble ciego
placebo controlado en Australia – N Zelanda
• Evaluara los resultados neurológicos a largo plazo
Kabadi, S. V., & Faden, A. I. (2014). Neuroprotective strategies for traumatic brain injury: improving
clinical translation. International Journal of Molecular Sciences. doi:10.3390/ijms15011216
 Estatinas
• Efectos neuroprotectores multipotenciales
• En TEC
– Limitan produccion y expresión de mediadores
inflamatorios (IL-6, TNFa, ICAM-1)
– Disminuyen activación de células gliales y edema
cerebral
• Amplia ventana terapéutica (24 horas)
• Mejoría en otoñes relacionados con amnesia y
desorientación.
• Efecto relacionado a la edad?
Kabadi, S. V., & Faden, A. I. (2014). Neuroprotective strategies for traumatic
brain injury: improving clinical translation. International Journal of Molecular
Sciences. doi:10.3390/ijms15011216
 Hipotermia
• Reduce el metabolismo cerebral 5-7% por
cada ºC de reducción de temperatura
• Reducción de PIC  vasoconstricción
• Reduce inflamación, radicales libres y
sustancias excitatorias
• Previene lesión por reperfusion y apoptosis
• Preserva ATP
• Podría disminuir el daño axonal
Kabadi, S. V., & Faden, A. I. (2014). Neuroprotective strategies for traumatic
brain injury: improving clinical translation. International Journal of Molecular
Sciences. doi:10.3390/ijms15011216
Hipotermia primaria en TEC
Mortalidad

Georgiou A, Manara A. Br J Anesth 2013; 110 (3):357

Hipotermia primaria en TEC
Mortalidad

Mal pronóstico neurológico

Georgiou A, Manara A. Br J Anesth 2013; 110 (3):357

• 77 pacientes (39 hipotermia)
Outcome primario
• < de 16 años
- Mortalidad a 3 meses
• Glasgow 3-8 (motor <6)
Outcomes secundarios
• 2007-2011; 15 centros
- Función global a 3 meses
• Estricto protocolo de manejo
de primera y segunda línea
Se suspendió tras análisis
• Hipotermia (32-34ºC) dentro
interino por futilidad
de primeras 6 horas y por
48/72 horas según medición de
Resultados
PIC
- Mortalidad
• Recalentamiento lento
- 15% vs 5% (p=0,15)
- Sin diferencia en outcomes
secundarios ni en eventos
adversos
 Hipotermia en TEC
• Limitaciones de los estudios
• Amplia heterogeneidad
– Criterios de inclusión
– Características de los pacientes
– Método, inicio y duración de hipotermia
• Debería ser cautelosamente considerada
como estrategia primaria en TEC severo
Karnatovskaia, L. V., Wartenberg, K. E., & Freeman, W. D. (2014). Therapeutic Hypothermia for
Neuroprotection: History, Mechanisms, Risks, and Clinical Applications. The Neurohospitalist, 4(3),
153–163. doi:10.1177/1941874413519802
 Ciclosporina
• Droga inmunosupresora
• Atenúa falla mitocondrial
– Estabiliza poro de permeabilidad mitocondrial (mPTP)
• Inhibe la peroxidación de lípidos
• Inhibe estrés oxidativo
• Reduce daño axonal
• Ventana terapéutica de 24 horas
• Estudios de fase III en planificación
• Limitaciones
– Inmunosupresión
– Mala penetración tejido cerebral
 Reflexiones
• Conocimiento significativo
– Mecanismos celulares
– Potenciales inhibidores

• Pobre traducción a medidas efectivas en la

clínica
 Dificultades en traducir el
conocimiento a estudios clínicos
• Complejidad y diversidad de los mecanismos de lesión secundaria
• Atención inadecuada a potenciales factores de confusión
• Incapacidad de los medicamentos adecuadamente cruzar la barrera
hematoencefálica
• Evaluar nuevas ventanas terapéuticas o resultados clínicamente
relevantes
• Variabilidad farmacogenética y epigenetica de poblaciones
heterogéneas
• Falta de biomarcadores predictivos
• Tamaño muestral inadecuado y/o falla en utilizar el diseño
experimental más efectivo para aumentar el poder.
 Reflexiones
• Hipotermia parece ser una alternativa
• Acotar grupos que obtendrán mayor beneficio

• Desafíos
– Demostrar beneficio en población pediátrica
– Fisiopatología del cerebro en desarrollo
– Cautela en la interpretación de trabajos en
población adulta o neonatal
MUCHAS GRACIAS