La bioactivación

Diversas partes de este proceso tóxico común, revisten una especial importancia.

La bioactivación es uno de ellos. Numerosos productos químicos no actúan

directamente, sino que son sus metabolitos, formados endógenamente en el hígado y
otros tejidos, los últimos responsables de la toxicidad.

Por ello el procesado metabólico de los productos químicos reviste la máxima

importancia por cuanto es uno de los factores que determina la dosis efectiva y la
magnitud del efecto.

Figura 2:
Fase I y II de la biotransformación de los productos químicos. En cada etapa intervienen distintos grupos
enzimáticos codificados por genes específicos. AGT: Transferasas del ácido glucurónico; GST: transferasas
del glutation; NAT: N-acetil transferasas.

Se lleva a cabo habitualmente en etapas consecutivas (fig 2), donde intervienen

numerosos enzimas de fase I, como el sistema citocromo P450 o epóxido hidrolasas
(figs 3 y 4), La fase I puede generar metabolitos reactivos (electrófilos, radicales
libres), con apetencia por dianas celulares.

Figura 3:
Tipos de reacciones oxidativas catalizadas por el sistema citocromo p450 en el hígado u otros tejidos.
Figura 4:
Ciclo de funcionamiento de sistema p450 microsomal (oxidasa de función mixta) que resulta en la oxidación
de numerosos substratos exógenos.

La fase 2, habitualmente detoxificadora, conjuga los metabolitos resultantes de la fase

I con productos del metabolismo intermediario como el glutation (fig 5) o el ácido
glucurónico (fig 6).

Figura 5:
Glutation: tripéptido utilizado como cofactor en numerosas reacciones detoxificadoras. Presenta además
distintas funciones biológicas como protector de membrana y regulador de cisteína.

Figura 6:
Conjugación con ácido glucurónico: una de las habituales reacciones dotoxificadoras de Fase II
Cada una de estas categorías está constituida por familias de isoenzimas, con
afinidades distintas por diversos substratos, y finamente regulada su concentración y
actividad a nivel genético.

Habitualmente la fase 2 es desactivadora y genera conjugados, como los derivados de

la N-acetilcisteína, inertes y fácilmente eliminables dada su elevada hidrosolubilidad
(fig 7).

Figura 7:
Conjugación con glutation y eliminación del producto tóxico en forma de derivados inertes de la N-
acetilcisteína. El balance entre bioactivación de Fase I y desactivación de Fase II crítico en la génesis de la
toxicidad.

El balance entre la formación de metabolitos reactivos en la fase I y su desactivación

en la fase II, es crítica en la génesis de numerosos efectos tóxicos y carcinogénicos.
Así, un malfuncionamiento de esta fase II o el agotamiento de cofactores para la
conjugación, es un aspecto decisivo en la hepatotoxicidad de productos como el
paracetamol, en los que la toxicidad se encuentra mediada por la interacción de
metabolitos reactivos resultantes de una bioactivación de fase I con determinadas
proteínas hepáticas(fig 8).

Figura 8:
Metabolismo y bioactivación del paracetamol hasta formar un metabolito electrófilo (N-
acetilbenzoquinoneimina).