Casos Clínicos Interdisciplinarios

Servicio de Bioquímica y
Genética Molecular
Coordinación
Dra. Ester Margarit Torrent

Edición
José Alcaraz Quiles
APORTACIÓN DEL
CRIBADO NEONATAL AL
DIAGNÓSTICO DE LAS
ANEMIAS CONGÉNITAS
DEL RECIÉN NACIDO

9 Mayo 2014
 Aurora Sánchez Díaz José Luis Marín Soria Ramón Deulofeu Piquet
Consultor Consultor Consultor Senior
Sección de Genética Sección de Errores Sección de Toxicología y
Molecular Congénitos del Metabolismo Farmacología

* Con la colaboración de la Dra. Mar Mañú Pereira

 Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina,

secundarias a mutaciones genéticas, cuya consecuencia puede ser una modificación
estructural (hemoglobinopatías estructurales) o una disminución de la síntesis de una cadena
globínica estructuralmente normal (talasemias).
Este desequilibrio en la producción de cadenas de globina conduce a la acumulación
intracelular de una de las cadenas de globinas dentro del eritrocito, causando:

- Síntesis defectuosa de hemoglobina.

- Disminución de la vida media de los eritrocitos.
- Aumento en el reciclaje eritrocitario.
- Aumento de reticulocitos
- Eritropoyesis insuficiente.
- Anemia hemolítica acumulación de hierro en los tejidos
Hierro hepático µmol/g tejido

800
talasemia

600 HFE (homozigoto)

400 límite lesión tisular

200
margen referencia
HFE heterozigoto
0
0 20 40 60 80
edad
 Hemoglobinopatías
Síntesis de hemoglobina
Hb A Hb F Hb A2 Hb Embrionarias

100
90
80
70
60
50
40 HB F : α2γ2
30 HB A : α2β2
20 HB A2: α2δ2
10
0
sem 0-5 sem 5-15 sem 15-20 sem 20-32 Nacimiento 3 meses 6 meses 9 meses
 Hemoglobinopatías

α – talasemias:
La síntesis de cadenas α está disminuida o suprimida. Se caracteriza por la síntesis en
exceso de cadenas ɣ durante el periodo fetal, que forman homotetrámeros ɣ
(hemoglobina de Bart), y de cadenas β después del nacimiento, que forman
homotetrámeros β (hemoglobina H).
Las cadenas α están codificadas por dos genes situados en el cromosoma 16.
Las manifestaciones clínicas dependen de los diferentes genotipos posibles.

TIPO CADENAS GLOBINAS HOMOCIGOTOS HETEROCIGOTOS

No hay cadenas α (--/--)
(--/αα)
α0 (--) Aparece hemoglobina Incompatible con la vida
Microcitosis
de Bart 80-90% hemoglobina de
2-20% hemoglobina de Bart
Bart
α+(-α) Síntesis cadena α (-α/-α) (-α/αα)
disminuida Anemia microcítica Asintomática
 Hemoglobinopatías

β – talasemias:
La síntesis de las cadenas β está reducida o ausente.
Las manifestaciones clínicas dependen de la intensidad del déficit en la síntesis de
cadenas β.
En la mayoría de casos se producen por una mutación puntual en el gen que codifica
las cadenas β, situado en el cromosoma 11.

TIPO CADENAS GLOBINAS HOMOCIGOTOS HETEROCIGOTOS

No hay cadena β
Anemia microcítica Baja prevalencia
β0 Síntesis cadena α2 aumentada
e hipocrómica anemia
Presentan hemoglobina F y A2

Síntesis cadena β disminuida y α Anemia microcítica Baja prevalencia

β+
aumentada e hipocrómica anemia
 Hemoglobinopatías

Hemoglobinopatías estructurales: anemia falciforme o drepanocítica

Hemoglobinopatía causada por una alteración en las cadenas de globinas β que forman parte de
la hemoglobina normal (hemoglobina A). Las dos α globinas son idénticas y correctas, pero las β
tienen una mutación puntual que provoca un cambio de aminoácido en codón 6
(β6 Glu Val), generando la hemoglobina S (HbS).

HbS: variante estructural HbA (2α 2β)

βS: CD6 GAG > GTG: Glu>Val
Anemia normocítica crónica.
Heterocigoto S
HbS-desoxigenada polimeriza modificando la forma βs/β
del eritrocito. αα/αα
El hematíe falciforme rígido obstruye los capilares
sanguíneos dando lugar a las crisis vaso-oclusivas.
Además se producen infecciones facilitadas por HbS: < 50%
microinfartos e hipoesplenismo funcional.
 Papel del laboratorio en el estudio de las hemoglobinopatías:
cribado neonatal para la anemia falciforme

Medicina Materno-fetal
Riesgo de afectación fetal:
Diagnóstico Estudio de mutaciones
bioquímico anemia
Historia clínica +
diagnóstico de “anemia”.

Estudio de hemoglobinas en
progenitores y cribado neonatal de
Consulta Consejo
anemia falciforme en el recién nacido
Genético
 Diagnóstico bioquímico de la anemia hemolítica

Utilidad de la medida del Receptor soluble de la transferrina

(RsTFR):
• Los niveles de RsTFR en plasma permiten determinar de forma indirecta la
concentración total del receptor de transferrina, ya que se produce en
cantidades proporcionales.

• Es un buen indicador del déficit de hierro en los tejidos, pero sus niveles
también pueden verse incrementados si se produce un aumento de la
masa eritroide, como se produce en las talasemias. No siendo debido este
aumento a un déficit de hierro funcional.
 Cribado Neonatal de las hemoglobinopatías

Financiado por:
Prueba piloto:
Marzo 2013 Coordinado por:
Mar Mañú Pereira
José Luis Marín Soria

Resultados Marzo 2013 – Marzo 2014: 27.928 RN (38,7% del total)

FENOTIPO CRIBADO RN AFECTOS
Fenotipo FS
8
(Homocigotos)
Fenotipo FSC
1
(doble heterocigoto compuesto)
Fenotipo F
2
(β-talasemia mayor)
Fenotipo FSA
4
(HbS + β-talasemia ¿?)
Prevalencia Hemoglobinopatías estructurales prueba piloto: 1/ 1.861 y 1/2.538 (sesgo poblacional)
 Cribado Neonatal de las hemoglobinopatías

¿Por qué se plantea incluir la Enfermedad de Células Falciformes

(ECF) en el Programa de Cribado Neonatal?

Inmigración africana 1er semestre 2013 (www.ine.es): Cribado neonatal Cataluña:

19.617 habitantes prevalencias

Hipotiroidismo congénito 1/2.156

Enfermedad células 1/3.909*

falciformes
Fibrosis Quística 1/6.096

Hiperfenilalaninémias 1/10.312

* Calculo extrapolación a toda la población de Catalunya

 CASO CLÍNICO:

• Paciente con gestación en curso de 37,4 semanas de evolución remitida

desde Medicina Materno-Fetal para asesoramiento genético.

• Control de la gestación sin incidencias:

Grupo sanguíneo B+
Serologías negativas
No anomalías ecográficas

• La paciente presenta “anemia”

 CASO CLÍNICO:

II

III FUR: 9/3/13

Anemia “minor”
Alfa-talasemia
 Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones

Detección de mutaciones en los genes que codifican las

cadenas de globinas :
PADRE
Estudio genético beta talasemia
•Mutación: HBB IVS-1-6 (T>C)
•Resultado: presencia en heterocigosis del alelo portador de la mutación responsable
de la beta talasemia.
•Diagnóstico: beta talasemia minor.
 Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones

Detección de mutaciones en los genes que codifican las

cadenas de globinas :
MADRE
Estudio genético hemoglobinopatía estructural cadena beta globina
•Mutación: HBB CD6 GAG>GTG
•Resultado: presencia en heterocigosis del alelo portador de la mutación responsable de
hemoglobina S.
Estudio genético alfa talasemia
•Mutación: Del 3,7 kB
•Resultado: presencia en homocigosis de la mutación responsable de alfa talasemia
 Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones

Combinaciones de riesgo gen β y gen α

MADRE
Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP
PADRE Hb S
? ? ?
β- TAL

δβ- TAL
?
Hb Lepore
Hb E
?
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF
?
NP

Handbook for laboratories – Sickle cell and

Riesgo alto thalassaemia – NHS. Antenatal and newborn
Riesgo moderado screening programmes

Sin riesgo
 Consejo Genético

• Diagnóstico prenatal para determinar el genotipo fetal:

• Gestación muy avanzada.
• El diagnóstico prenatal nos permitiría una interrupción legal del
embarazo (ILE):
– Este caso no entraría en los supuestos recogidos por la ley como
interrupción tardía.
• El diagnóstico prenatal nos permitiría tener preparada una
estrategia terapéutica:
– En este caso no tiene mucho sentido ya que la sintomatología
no se suele iniciar hasta los 6 meses.

DECISIÓN ADOPTADA FINALMENTE

• Esperar al nacimiento:
Valorar el cribado neonatal.
Hacer el estudio de hemoglobinas en el recién nacido.
 Estudio de hemoglobinas

Determinación de hemoglobinas por cromatografía en los

progenitores
PADRE

Tipo Hb % Valor Referencia

A 85.0 95-98
A2 3.9 <3.5
F 0.6 <2

Resultado: fracción de Hb A2
aumentada. Posible beta talasemia en
heterocigosis.
 Estudio de hemoglobinas

Determinación de hemoglobinas por cromatografía en los

progenitores
MADRE

Tipo Hb % Valor Referencia

A 62.6 95-98
S 25.8 <0.5
A2 4.2 <3.5
F 0.4 <2

Resultado: patrón de hemoglobinas

compatible con hemoglobinopatía S en
heterocigosis. Posible asociación con
alfa talasemia.
 Estudio de hemoglobinas

Riesgo para el hijo: HbS con β+-talasemia:

Enfermedad de células falciformes

 Estudio de hemoglobinas
Determinación de hemoglobinas por cromatografía en el
recién nacido

Fenotipo FA: cribado de hemoglobinas normal