Clases Teórica 21

03/06/2013

6/3/2013 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

• El páncreas tiene funciones endocrinas y exocrinas
• Las enfermedades pancreáticas causan morbilidad y
mortalidad significativas.
• Las patologías más significativas del páncreas
endocrino son: la diabetes mellitus y los tumores
endocrinos.
• Las patologías del páncreas exocrino incluyen:
pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, cáncer de
páncreas y fibrosis quística.

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• Agrupa a una serie de trastornos que se caracterizan
por la inflamación del páncreas

• Las manifestaciones clínicas pueden variar desde una

enfermedad leve y autolimitada a la patología
inflamatoria aguda de riesgo vital

• La duración de la enfermedad puede ir desde un

episodio transitorio hasta una pérdida irreversible de
función y destrucción irreversible del parénquima.

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• Inflamación aguda del páncreas que varia en gravedad desde
edema y necrosis grasa a necrosis del parénquima con
hemorragia.
• La incidencia anual es de 10-20 casos cada 100000 habitantes.
• El 80% de los casos se asocian a enfermedades del tracto biliar
o alcoholismo.
• La litiasis biliar esta presente en el 35 al 60% de los casos y el
5% de los pacientes con colelitiasis desarrollan pancreatitis.
• La proporción hombres/mujeres es de 1:3 en el grupo de
patología biliar y de 6:1 en el grupo de alcoholismo.

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• Edema, congestión
• Necrosis grasa por
enzimas lipolíticas
• Infiltrado inflamatorio
• Necrosis del parénquima
pancreático
• Hemorragia intersticial

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 Necrosis grasa - Páncreas
Formación de jabones de
calcio debido a
degradación de lípidos
por las enzimas
pancreáticas liberadas al
intersticio

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 Morfologia Pancreatitis Aguda

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 Infiltrado Inflamatorio en Pancreatitis

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 • Activación de zimógenos
• Activación de factores de
transcripción (NFkb).
• Autodigestión • Expresión de proteínas de fase
aguda (PAP).
• Autofagia • Expresión de citoquinas (TNFalfa).
• Incremento del calcio intracelular.
• Muerte celular
• Bloqueo de la exocitosis.
• Stress del retículo endoplásmico
(UPR).

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 Apoptosis
• No hay derrame de
contenido celular al medio
• Requiere energía
• No origina respuesta
inflamatoria
Necrosis
• Está asociada al derrame de
contenido celular al medio.
• Sucede sin gasto de energía.
• Desencadena respuesta
inflamatoria aguda.

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• La pancreatitis • La pancreatitis leve
severa involucra esta asociada a la
extensa necrosis muerte celular por
celular. apoptosis.
 Uno de los mayores indicadores del pronóstico en pacientes
con pancreatitis es la cantidad de necrosis en la glándula

NECROSIS MAL PRONOSTICO

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• La hipótesis mas
aceptada señala que
se produce la
autodigestión del
tejido pancreático
por enzimas
pancreáticas
activadas
intracelularmente.

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 Activación intracelular de zimógenos

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• SPINK1 codifica un inhibidor de serin proteasa
tipo Kazal 1.
• El SPINK1 normalmente evita la autodigestión
del páncreas por la tripsina activada.
• Las mutaciones hereditarias inhibidoras del gen
SPINK1 llevan al desarrollo de pancreatitis.

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• Autosómica dominante
• Ataques recurrentes de pancreatitis grave que
generalmente empiezan en la niñez
• Mutación hereditaria en el gen del tripsinógeno
catiónico (PRSS1) que afecta una región esencial
para la inactivación de la tripsina por la propia
tripsina.
• La tripsina anormalmente activa, produce la
activación de los otros zimógenos.

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• Una vez que se ha generado tripsina, ésta puede activar a
otros zimógenos como fosfolipasa y proelastasa

• Las enzimas activadas producen la desintegración de las

células grasas y el daño de las fibras elásticas de los vasos
sanguíneos

• La tripsina también activa la procalicreina y se activan los

sistemas de coagulación y complemento amplificando la
inflamación y la trombosis.

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• El dolor abdominal es la principal manifestación
• Se corrobora por elevados niveles séricos de enzimas
pancreáticas y por la exclusión de otras causas de
abdomen agudo.
• Los hallazgos de laboratorio incluyen marcada
elevación de amilasemia en las primeras 24h, seguida
por elevación de lipasemia entre las 72 y 96 h.
• Las pruebas de imagen permiten la visualización
directa del páncreas inflamado (TC)

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 Pancreatitis Aguda
• Un proceso inflamatorio agudo del páncreas con compromiso
VARIABLE local y sistémico
• El diagnóstico de PA se basa en la tríada
Cuadro clínico – Laboratorio - Imágenes
• 1. Cuadro clínico: Dolor en epigastrio o en abdomen superior,
nauseas y vómitos.
• 2. Laboratorio: amilasemia y/o lipasemia por encima de tres veces
el valor normal. La amilasa aumenta 2 a 12 hs
• 3. Imágenes: La ecografía abdominal es el método por imágenes a
utilizar en la evaluación inicial de la PA y debería efectuarse dentro
de las 24 a 48 hs de hospitalización.

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• El proceso inflamatorio involucra no sólo al páncreas
sino también a tejidos vecinos y órganos remotos.
• La liberación de enzimas tóxicas, citoquinas y
agentes vasoactivos a circulación produce la
activación de la respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS).
• Leucocitosis, hemólisis, coagulación intravascular
diseminada, secuestro de líquidos, síndrome de
distrés respiratorio agudo y shock con insuficiencia
renal aguda.
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 Pancreatitis aguda severa
• La definición de PA severa está determinada por la
presencia de falla multiorgánica, incluyendo shock,
insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal,
sangrado gastrointestinal y coagulopatía, y/o
complicaciones locales, como necrosis infectada,
pseudoquistes, y abscesos.

• Es letal dependiendo del grado de severidad en un

30 a 60% de los casos.

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 VMP1 LC3 Merge
Pancreatitis
Control

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 Control VMP1 VMP1

VMP1 LC3 Merge

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 Autofagia como mecanismo de defensa en
pancreatitis

J BIOL CHEM. 2011 MAR 11;286(10):8308-24

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 La autofagia selectiva de los granulos de zymogeno
inicialmente activados por la pancreatitis evita la dispersión
de tripsina activa en el citoplasma, previniendo la muerte de
la célula acinar.
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 Autofagia selectiva en pancreatitis humana

Human acute pancreatitis

resection specimens
immunofluorescence

J BIOL CHEM. 2011 MAR 11;286(10):8308-24

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• Inflamación del páncreas con destrucción del
parénquima exocrino, fibrosis y en las fases mas
avanzadas, la destrucción del parénquima
endocrino.
• Se puede presentar como episodios repetidos de
pancreatitis aguda
• Se caracteriza por la alteración irreversible de la
función pancreática.
• La causa más frecuente es el alcoholismo.

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  Fibrosis parenquimatosa.
 Reducción del número y tamaño de acinos
 Dilatación variable de los conductos
 Disminución de los islotes de Langerhans
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• Obstrucción ductal por concreciones: Aumenta la
concentración de proteínas en el jugo pancreático y
forman tapones ductales.
• Los coágulos ductales pueden calcificarse formando
cálculos que a su vez pueden obstruir conductos
pancreáticos y contribuir al desarrollo del daño.
• IL-8, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1),
TGF-beta y factor de crecimiento de plaquetas inducen
la activación de células estrelladas que dan lugar a la
formación de colágeno y finalmente fibrosis.

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 Fibrosis Quística
• Mutaciones del gen CFTR (regulador de
conductancia transmembrana de la fibrosis quística).
Autosómica recesiva
• Disminución de la secreción de bicarbonato ductal
favoreciendo la formación de tapones proteicos y
llevando a la insuficiencia pancreática y pancreatitis
crónica.
• Se describe en un 25 a 30% de los pacientes con
pancreatitis ideopática

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 Pancreatitis autoinmune
• Se llama también pancreatitis esclerosante
linfoplasmocítica.
• Se caracteriza por infiltrado inflamatorio, mayor
cantidad de células plasmáticas productoras de
IgG4.
• Responde al tratamiento con corticoides
• Su clínica puede parecerse al cáncer de páncreas.

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• El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por
cáncer precedida por el cáncer de pulmón, colon y
mama.

• La supervivencia estimada a los 5 años es inferior al 5%.

• Como en el caso del cáncer de colon, se describe una

progresión desde un epitelio no neoplásico a lesiones
histológicas no invasivas en los pequeños conductos,
hasta el cáncer invasivo.

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 Morfología del cáncer de páncreas
• El 60% se origina en la cabeza de la glándula, el 15% en el
cuerpo y el 5% en la cola
• En el 20% la neoplasia afecta en forma difusa toda la glándula.
• Suelen ser masas duras, estrelladas, de color gris blanquecino y
mal delimitadas.
• La mayoría de los carcinomas son adenocarcinomas ductales
que forman glándulas y secretan mucina.
• Infiltra ampliamente los tejidos peripancreáticos
• Induce intensa reacción del huesped compuesta por
fibroblastos, linfocitos y matriz extracelular. Llamada respuesta
desmoplástica.

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• Las lesiones precursoras se llaman “neoplasias
pancreáticas intraepiteliales” (PanIN)
• Las alteraciones genéticas identificadas en las PanIN
son similares a las descriptas en los carcinomas
invasivos.
• Las células epiteliales de las PanIN muestran un
marcado acortamiento de telómeros que puede
predisponer a que se acumulen alteraciones
cromosómicas progresivas

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• Es una enfermedad de mutaciones hereditarias y
adquiridas en los genes asociados con el cáncer.

• Los patrones de alteración genética en el cáncer de

páncreas difieren de los que se ven en otras
neoplasias.

• Los principales genes involucrados son: K-RAS, p16,

SMAD4 y p53.

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• El gen K-RAS (cromosoma 12p) es el oncogén
alterado que se asocia con más frecuencia con el
cáncer de páncreas. Mutado en el 90% de los casos.

• Sus mutaciones afectan a la actividad intrínseca

GTPasa del producto del gen K-ras, produciendo una
proteína constitutivamente activa.

• Ras a su vez activa varias vías de transducción de

señal que culminan en la activación de los factores
de transcripción fos y jun.

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• El gen p16 (cromosoma 9p) es el gen supresor de
tumores que se inactiva con más frecuencia en el
cáncer de páncreas.
• Está inactivado en el 95% de los casos.
• El producto del gen p16, p16, juega un papel crítico
en el control del ciclo celular.
• La inactivación de p16 altera un importante punto
de control del ciclo celular, resultando en
proliferación celular descontrolada.

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• El gen supresor SMAD4 (cromosoma 18q) está inactivado en el
55% de lo cánceres pancreáticos y sólo rara vez en otros tipos
de cáncer.
• SMAD4 o DPC4, codifica una proteína que participa de la
transducción de señal de la familia del factor transformador del
crecimiento (TGF-beta) de los receptores de superficie celular.
• SMAD4 inhibe el crecimiento celular y favorece la apoptosis.
• La inactivación de SMAD4 altera el control de la población
celular.

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• La inactivación del gen supresor p53 (cromosoma
17p) se ve en el 50 al 70% de los cánceres de
páncreas.

• El producto del gen es una proteína que se une al

DNA nuclear que actúa como punto de control del
ciclo celular como inductor de apoptosis.

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 Epidemiologia, Etiologia y Patogenia del
cancer de páncreas
• El 80% de los casos suceden entre los 60 y 80 años
de edad.
• El consumo de tabaco duplica el riesgo de padecer la
enfermedad
• La pancreatitis crónica y la diabetes mellitus se han
asociado a mayor riesgo de contraer cáncer de
páncreas, pero no esta comprobada su intervención
causal con la excepción de la pancreatitis hereditaria
(PRSS1 y SPINK1 aumentan 50-80 veces el riesgo,
riesgo de cancer a los 70 años: 25 al 40%)
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• Los carcinomas de páncreas permanecen silentes hasta que
su extensión afecta a otras estructuras.
• La ictericia obstructiva se asocia en la mayor parte al cáncer
de páncreas.
• El curso clínico es corto y progresivo y menos del 20% son
resecables al diagnostico.
• La detección de K-RAS mutado no esta sistematizada.
• Los marcadores utilizados son el antígeno carcino-
embrionario y el antígeno CA19_9.
• No se dispone de pruebas de detección sistemática.

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 Marcadores Tumorales
• Antígeno carcinoembrionario (CEA):

El CEA es un grupo heterogéneo de glicoproteínas que

se califica como un marcador tumoral de amplio uso
clínico, aunque hasta el momento se desconoce cuál
es su función específica. CEA es una buena
herramienta diagnóstica de carcinoma pancreático
en etapa avanzada, pero no como prueba de
detección precoz.

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 Marcadores Tumorales
• CA19-9:
Este marcador tumoral es por excelencia uno de los más usados
en el diagnóstico de cáncer de páncreas. Es un glicolípido de
alto peso molecular derivado de un anticuerpo monoclonal
incubado en un ratón que fue inmunizado con una línea
celular de colon humano. La sensibilidad media de 79% y una
especificidad media de 82% en el diagnóstico de cáncer
pancreático. No obstante, la principal limitación de este
marcador es que se puede hallar en niveles altos en pacientes
con ictericia obstructiva no asociada a tumores y podría no
detectar la patología en aquellos tumores pequeños y
resecables.
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 Marcadores Tumorales
• CA 242: Es un glicoconjugado que se encuentra elevado en
pacientes con cáncer pancreático. La sensibilidad media es de
75% y la especificidad media de 90% para esta patología,
mientras que al combinarlo con CEA aumenta drásticamente
su especificidad a 92%, pero disminuyendo su sensibilidad a
30%, por lo que podría ser ventajoso usar esta combinación
para diferenciar el cáncer pancreático de patologías
pancreáticas no malignas.
• Además se ha visto que CA242 podría servir para evaluar
pronóstico y tasa de sobrevida, ya que los pacientes con este
marcador positivo tienen tasas de sobrevida más cortas que
pacientes con el resultado negativo.

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 Valor diagnóstico de los
marcadores tumorales
Si bien los marcadores tumorales otorgan
información diagnóstica en el cáncer
pancreático, sus niveles son detectables sólo en
etapas avanzadas de la enfermedad.
Se ha propuesto modificar los puntos de corte
de los valores de referencia, pero esto llevaría a
errores en el diagnóstico ya que se podría hallar
valores elevados en patologías no malignas.
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 Imágenes
• Ultrasonografía, tomografía computada, resonancia magnética,
la tomografía por emisión de positrones y la
colangiopancreatografía endoscópica retrógrada.
• Todas estas técnicas tienen un amplio valor diagnóstico, ya que
permiten observar tumores muy pequeños, no son invasivas,
presentan valores de sensibilidad y especificidad razonables y
en muchos casos guían al clínico en el momento de realizar una
biopsia percutánea pancreática.
• La tomografía computada tiene un valor predictivo positivo de
98% y una especificidad cercana a 95% para diagnosticar
adenocarcinoma pancreático.
• No obstante, el diagnóstico es dependiente de la presencia o
ausencia de una masa pancreática.
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 The Pancreapedia
http://www.lib.umich.edu/spo/panc/1
Welcome to The Pancreapedia

Our mission is to expedite understanding of

pancreatic function and disease through provision of
information and community building.

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