Disnea, Aspectos fisiopatológicos y farmacológicos

Dr. Eduardo Luis De Vito

Primera parte:

Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea.

A.- Introducción.
B.- Definiciones.
C.- Mecanismos de la Disnea.
Mecanoreceptores.
Vías aereas.
Pulmones
Caja torácica.
Quimioreceptores
Músculos Respiratorios
Fatiga Muscular Respiratoria
Patrón Respiratorio.
D.- Psicofísica.
E.- Métodos de Evaluación
F.- Tratamiento de la Disnea.
Broncodilatadores.
Beta-2 agonistas
Anticolinergicos
Teofilina.
Psicotrópicos.
Benzodiazepinas
Fenotiazinas
Opioides
Otros agentes.

Segunda parte:
Fármacos estimulantes de la ventilación.

A.- Metilxantinas.
B.- Analépticos
Ethamivan
Doxapram
C.- Antagonistas de los Narcóticos
D.- Progestínicos
E.- Acetazolamida
F.- Almitrina.
Primera parte:
Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea.

Introducción.

Disnea es un término médico usado para caracterizar una

molestia no específica relacionada con el acto de respirar. Es
un síntoma al que frecuentemente se deben enfrentar
internistas, neumonólogos y cardiólogos. Es producida por una
amplia variedad de condiciones tales como anemia, insuficiencia
cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
enfermedades neuromusculares. En la práctica clínica, el médico
trata la enfermedad de base asociada con la disnea y, si el
tratamiento es exitoso, la disnea usualmente desaparece. Sin
embargo, si el tratamiento no es efectivo, el síntoma disnea es
un problema en sí, y poco se puede hacer en forma específica
para aliviarlo. Generalmente, los clínicos prestan poca
atención a los mecanismos por los cuales la enfermedad de base
produce disnea o en qué medida cada uno de los diversos
procesos patológicos, diferentes en su fisiopatología, se
acompañan por una misma o una diferente sensación de disnea.

Recientes investigaciones han comenzado a aclarar estos

puntos. El concepto que la disnea representa una única
sensación que varía solo en intensidad está siendo gradualmente
reemplazado por la idea que, igual que el dolor, disnea es un
término que involucra diversas sensaciones. Más aún, como el
dolor, la sensación de respiración laboriosa puede ser
producida o modulada por la estimulación de receptores
específicos que están localizados a lo largo del sistema
respiratorio, desde los quimioreceptores centrales y
periféricos hasta los mecanoreceptores de las vías aéreas
superiores, pulmones, y caja torácica. Sin embargo, el estudio
aislado de estos receptores no permite un acabado conocimiento
de la disnea. Se debe considerar el rol de la sensación en
relación con el comando neurológico central.

El mejor conocimiento del lenguaje de la disnea y del rol

que tienen los diversos receptores, permitirá comprender los
mecanismos fisiopatológicos que la producen y formular así
estrategias para aliviarla, independientemente del proceso de
base.

Definiciones.

No hay acuerdo respecto de una definición del término

disnea. La interpretación estricta es desorden (dys-) de la
respiración (-pnea). Estas palabras no logran describir
adecuadamente las diversas sensaciones de los individuos
sintomáticos. Varias definiciones han sido propuestas.

-. Conciencia de la necesidad de aumentar el esfuerzo

inspiratorio (Meakins, 1925).

-. Sensación de respiración laboriosa o dificultosa

(Altose, 1985).

-. Falta patológica de aliento (Burki, 1980)

-. Conciencia indebida de la respiración o conciencia de

la dificultad para respirar (Campbell, 1981).

-. Conciencia del comando efector motor a los músculos

respiratorios (Killian, 1988).

-. Sensación cuantitativa sin umbral del esfuerzo motor de

los músculos respiratorios (Killian, Campbell, 1985).

-. Aumento del esfuerzo en el acto para respirar

(Gottfried, Altose, Kelsen, Cherniak, 1981).

Para algunos autores, el término disnea implica la

presencia de un proceso patológico, de manera que debe ser
experimentada en asociación con una actividad física que,
basada en la experiencia individual previa, ordinariamente no
resultaría en una sensación displacentera. Sin embargo sujetos
normales durante el ejercicio pueden experimentar una sensación
displacentera en relación con la respiración lo suficiente como
para limitar la performance.

La calidad de la dificultad para respirar que experimentan

sujetos normales durante el ejercicio puede ser muy diferente
de la referida bajo condiciones experimentales y en estados
patológicos. La noción que la sensación debe ser inapropiada o
no esperada en relación a la actividad física a los efectos de
percibir la dificultad para respirar merece considerar otro
factor. El componente afectivo de la experiencia sensorial, es
decir, la respuesta personal frente a la sensación, puede
variar si la dificultad ocurre en forma esperada o no, sin
embargo no resulta tan obvio que la calidad de la sensación sea
necesariamente diferente. Un sonido de 200 decibelios resultará
auditivamente displacentero independientemente que el sujeto
espere o no el sonido. La mayoría de nosotros describimos una
respiración entrecortada después de subir 10 pisos corriendo
por una escalera aún cuando esperábamos esa molestia al llegar
al final.
 Como se puede observar, el lenguaje de la disnea es
complejo. Cuando el médico se enfrenta a un paciente que
refiere dolor torácico, debe preguntar la calidad e intensidad
de la sensación, si varía con la respiración, irradiación, etc.
Sin embargo, cuando el síntoma referido es dificultad para
respirar, usualmente el interrogatorio se limita a establecer
alguna relación con la actividad física. Este hecho puede ser
explicado en parte por la noción tradicional que se trata de un
único tipo de sensación y porque la disnea no forma parte de
nuestra experiencia diaria.

El término disnea, así como otras definiciones en

medicina, requeriría una definición precisa, sin embargo,
clínicos e investigadores están inclinados a seguir los
términos usados por los sujetos. Usando cuestionarios con
diferentes frases para caracterizar la disnea ante estímulos
definidos, es posible establecer relaciones entre el tipo de
estímulo, la patología de base y la frase escogida. De manera
que diferentes enfermedades parecen producir una sensación de
disnea cualitativamente distinta.

Disnea debe ser considerada aparte de otros cambios

ventilatorios y sensaciones físicas. No implica necesariamente
otras condiciones tales como taquipnea, hiperventilación o
hiperpnea y es distinta del dolor torácico, fatiga, trabajo,
esfuerzo y cansancio.

Mecanismos de la Disnea.

En los últimos 20 años se han registrado progresos en los

aspectos anatómicos, fisiológicos y psicofísicos de la disnea;
como así también en los mecanismos de su generación. Los
conocimientos actuales comenzaron con la observación clínica,
seguidos por los avances en el control químico y neural de la
respiración, la posibilidad de medir aspectos relacionados con
la mecánica de la respiración y fisiología sensorial para
culminar con la aplicación de la psicofísica como un intento de
relacionar todos estos elementos.

Mecanoreceptores:

Los receptores ubicados en las vías aéreas superiores e

inferiores, parénquima pulmonar, caja torácica responden a
estímulos mecánicos tales como presión, estiramiento y cambios
en la temperatura (flujo aéreo). Su estimulación puede
modificar la información aferente transmitida desde el sistema
respiratorio hasta el sistema nervioso central y de esta
manera, modular la ventilación y la sensación de esfuerzo
respiratorio.
 Vías aéreas.

Los receptores de ubicados en las vías aéreas superiores

son complejos y de vital importancia en regular funciones tales
como la deglución, el habla y la protección de la via aérea. Su
estimulación produce además cambios en la ventilación y en el
patrón respiratorio. La información aferente de estos
receptores viaja via trigeminal, glosofaringeo, hipogloso y
vago, afectando a los centros respiratorios. Tales receptores
pueden modular la sensación de dificultad respiratoria ya sea
por cambios en la ventilación o bien por efecto directo sobre
el SNC.

La aplicación de lidocaína aerosolizada en las vías aéreas

superiores cambia el patrón respiratorio de reposo en sujetos
normales; la respuesta ventilatoria a la hipercapnia aumenta,
aunque la respuesta a la hipoxia no cambia. La disnea debida a
la inhalación de CO2 aumenta pero disminuye la asociada al
ejercicio.

La información proveniente de los receptores ubicados en

la nasofaringe pueden también regular la respiración. La
aplicación de un flujo de aire frío en las narinas reduce la
respuesta ventilatoria a la hipercapnia y prolonga el tiempo de
apnea voluntaria. Estudios clínicos sugieren que la mejoría de
la disnea asociada a la administración de O 2 por cánula nasal
puede ser debida en parte a la estimulación de los receptores
de las vías aéreas superiores.

La estimulación del nervio trigémino causa apnea en

animales; en humanos disminuye la frecuencia de contracciones
diafragmáticas durante la apnea voluntaria, aumentando el
tiempo de apnea. Los pacientes que sufren de disnea comúnmente
describen alivio subjetivo cuando se aplica una brisa de aire
frío en la cara. En este sentido, la disnea provocada por
carga inspiratoria de tipo resistivo puede ser disminuida con
la aplicación de aire frío en la cara sin reducir la
ventilación pulmonar. Estos datos sugieren que la estimulación
de los receptores en el área de distribución del trigémino
pueden tener un efecto directo sobre la sensación de disnea.

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

refieren disminución de la disnea cuando respiran aumentando la
resistencia a la espiración a nivel de la boca (pursed lips) y
aumentan su dificultad cuando respiran a través de una pieza
bucal. El mecanismo por el cual pursed lips disminuye la disnea
no esta aún aclarado. Se han propuestos cambios en la
distribución de la ventilación con mejoría del intercambio
gaseoso y cambios en la presión transmural que permitiría la
persistencia de la apertura de las vías aéreas por traslado del
punto de igual presión hacia la boca. En relación con el
mantenimiento de presión positiva con este tipo de respiración,
se ha descrito reducción de la disnea en pacientes con EPOC con
el uso de presión positiva continua en la vía aérea. Estas
intervenciones apoyan la idea que la reducción de la compresión
dinámica de la via aérea puede disminuir la sensación de
disnea. Se debe concluir entonces que la pared de las vías
aéreas tienen receptores sensibles al colapso dinámico o a
cambios en la presión transmural y que la información
proveniente de estos receptores modula la sensación de disnea.

La información proveniente de la mucosa bucal puede tener

algún rol la disnea asociada al uso de pieza bucal. Los
pacientes con EPOC refieren aumento de la disnea cuando
respiran a través de una pieza bucal para efectuar las
distintas pruebas funcionales respiratorias. Este efecto es
suprimido por la inhalación de aire humidificado y caliente o
por la aplicación tópica de lidocaína en la mucosa oral. Es
razonable suponer que información aferente de la mucosa oral
puede influenciar la intensidad de la disnea.

Pulmones.

La información proveniente de los receptores ubicados en

el parénquima pulmonar es transmitida al SNC a través del
nervio vago. Se considera que estos receptores pueden tener un
significativo rol en la modulación del patrón respiratorio y de
la disnea en pacientes con enfermedad intersticial y con
insuficiencia cardíaca congestiva. El pulmón tiene receptores
que censan cambios en el estado de inflación (receptores de
estiramiento, reflejo de Hering-Breuer) y forman parte de la
historia clásica de la Neumonología. Otros receptores tales
como los irritativos y los yuxtacapilares son conocidos aunque
no tan bien caracterizados como los de estiramiento.
Su contribución a la generación de una sensación
consciente no es suficientemente conocida. Es poco probable que
los receptores pulmonares tengan un rol destacado en la
generación de disnea debido a que ella persiste luego de un
trasplante cardiopulmonar. La apreciación consciente de carga
respiratoria se mantiene aún luego de bloqueo vagal.

Sin embargo, estos receptores tienen potencialmente una

influencia indirecta sobre las sensaciones respiratorias. Es
bien conocido que la información aferente de los pulmones y de
las vías aéreas modifican el control respiratorio y pueden
indirectamente influenciar las sensaciones respiratorias
originadas en los músculos. El bloqueo vagal produce una
respiración lenta y profunda en animales; similares cambios en
humanos pueden alterar la sensación de esfuerzo, tensión y
desplazamiento.
 Caja torácica.

Se han identificado diversos receptores ubicados en las

articulaciones, tendones y músculos de la caja torácica que
proveen información acerca del movimiento del sistema
respiratorio y del estado de los músculos respiratorios. En
presencia de una carga inspiratoria ya sea elástica o
resistiva, la velocidad y magnitud del acortamiento de los
músculos respiratorios se modifica, ante un impulso central
dado. La relación entre la tensión muscular y la longitud se
vuelve "inapropiada". Este concepto fue inicialmente descrito
por Campbell en 1963. La sensación de dificultad respiratoria
tiene lugar cuando el desplazamiento alcanzado por el sistema
respiratorio es menor que el esperado. Este concepto parece ser
ciento aún en ausencia de carga mecánica. Cuando los centros
respiratorios son estimulados y el impulso que de ellos
proviene aumenta, la disnea parece ser mayor cuando el
movimiento de la caja torácica se ve reducido. Esto sugiere que
la falta de adecuación entre el signo eferente de los centros
respiratorios y el signo aferente de la caja torácica que
alcanza el SNC resulta en disnea. Este hecho puede ser referido
como disociación eferente-aferente. La comparación entre el
comando motor central y el signo que llega a la corteza
sensitiva directamente desde ese comando motor central y no de
los músculos (copia eferente) y el signo periférico (aferencia)
puede determinar, en parte, en que medida el individuo
percibirá la disnea.
En un clásico experimento en 1954, Fowler demostró que la
molestia asociada a la apnea voluntaria puede ser aliviada si
se le permite al sujeto respirar de una bolsa con composición
de gases iguale a la del aire alveolar. Si bien los niveles de
hipoxia y de hipercapnia no cambiaron, la maniobra permitió
mantener la apnea por un período de tiempo adicional. Esto
sugiere que las disociación entre el impulso químico para
respirar y la ausencia de movimientos torácicos durante la
apnea voluntaria intensifica la sensación de disnea. De manera
similar, la hipercapnia producida por el agregado de CO2 al
aire inspirado produce menos disnea si el patrón respiratorio
consiste en grandes movimientos torácicos. Inversamente, la
disnea aumenta si los movimientos torácicos son limitados
voluntariamente por debajo de los que corresponderían a un
patrón libre.

Si el concepto de disociación eferente-aferente es

relevante para la generación de disnea, es posible que esta
pueda ser reducida aumentando la información aferente que
proviene de la caja torácica. En este sentido, se han ensayado
vibradores mecánicos sobre la caja torácica con el objeto de
estimular los receptores en músculos esqueléticos,
particularmente husos neuromusculares. Estas estructuras tienen
una representación cortical demostrable mediante potenciales
evocados. Con esta maniobra el tiempo de apnea voluntaria
aumentó en un 20 %, si bien es difícil definir si se debe en
parte a distracción o a estimulación de los receptores en
cuestión. Sin embargo, en sujetos normales respirando CO2 con
carga inspiratoria y con vibración en fase con el ciclo
inspiratorio, la disnea fue menor (con igual ventilación y
PaCO2), en contraste a cuando la vibración fue aplicada en el
deltoides.

Si bien la disnea es una expresión de la sensación de

esfuerzo respiratorio, la intensidad y calidad de las
experiencias subjetivas durante el acto de respirar también
depende primariamente de la retroalimentación aferente en los
receptores de los músculos respiratorios. Estas aferencias
pueden actuar ya sea cambiando el patrón de actividad motora o
bien por efecto directo sobre los centros cerebrales
superiores.

Quimioreceptores:

La idea que los quimioreceptores centrales y periféricos

intervienen directamente en la generación de disnea ha estado
presente en la evolución de las ideas acerca de la disnea. La
confirmación o refutación experimental a este punto de vista,
fue y continua siendo difícil debido a que múltiples y bien
definidos receptores sensoriales son activados como
consecuencia directa de la estimulación quimioreceptora. Es
indudable que cuando el impulso central aumenta como
consecuencia de hipoxia o hipercapnia, la intensidad de la
disnea aumenta. Pero también aumenta el impulso motor a los
centros respiratorios, la actividad muscular, la de receptores
musculares y articulares, y la de receptores intrapulmonares.
Cada uno de estos receptores puede jugar un rol en la génesis
de sensaciones de tensión, desplazamiento y dificultad
respiratoria.

Como se mencionó, la sensación intolerable que resulta de

mantener una apnea voluntaria puede ser obliterada
temporariamente si los sujetos respiran un gas mixto
conteniendo la misma composición de gases que los presentes en
el aire alveolar en ese momento; la sensación fue abolida sin
mejorar los gases arteriales. La implicancia de este estudio
fue que la actividad quimioreceptora parece no ser la fuente
directa de la sensación que obliga a terminar la apnea. No se
puede descartar que la información sensorial que produce el
movimiento torácico pueda inhibir transitoriamente la
información quimioreceptora al SNC.
 Diversos estudios mostraron que pacientes con
Poliomielitis respiratoria crónica e insuficiencia respiratoria
refirieron disconfort respiratorio cuando la PCO2 aumentó en
unos 10-20 mmHg. Pacientes con lesiones de médula cervical alta
y dependientes del respirador pudieron detectar elevaciones de
la PCO2. La hipercapnia en estos pacientes produjo una
sensación descrita por ellos como hambre de aire. Los estudios
en sujetos normales paralizados con curare han mostrado
resultados encontrados. Smith (1947) halló que la parálisis se
asoció a disconfort respiratorio. Según el influyente trabajo
de Campbell (1969), la apnea pudo ser prolongada con aumento de
la PaCO2 sin ningún tipo de molestia. Sin embargo estos
trabajos no fueron efectuados con voluntarios sin vinculación
al protocolo experimental.

Durante el ejercicio muscular, sujetos normales instruidos

para mantener una ventilación en proporción a su actividad
física, son capases de identificar la hipercapnia producida por
inhalación de CO2 exógeno, manteniendo una ventilación
prefijada.

Aunque ninguno de estos estudios son definitivos, el

cuerpo de evidencias sugiere que la hipercapnia puede producir
sensación de dificultad respiratoria independientemente de los
cambios en la ventilación total. La actividad de los músculos
respiratorios no parece ser necesaria para esta sensación, tal
como lo sugieren los trabajos en pacientes con lesiones
medulares altas.

Músculos respiratorios:

Los humanos son capaces de percibir concientemente una

variedad de sensaciones durante la actividad muscular. Estas
sensaciones varían dependiendo del tipo de actividad muscular.

La sensación de esfuerzo se refiere a la intensidad del

comando motor. Este puede ser medido como la actividad de un
músculo en porcentaje de la máxima. Si aceptamos que la
actividad generada por un esfuerzo máximo representa el
reclutamiento de todas las unidades motoras, entonces, la
caracterización de la actividad real en relación a la máxima,
permite una medida del comando motor relativo al máximo. La
sensación de esfuerzo es traducida por pequeñas interneuronas y
mediado por mecanismos de retroalimentación colateral alta en
el SNC con destino final en la corteza sensitiva.

La sensación de tensión está directamente relacionada a la

tensión desarrollada por el músculo. Es traducida por los
órganos tendinosos y mediada por el componente aferente del
nervio que inerva al músculo.
 La sensación de desplazamiento se relaciona con la
velocidad y extensión de la contracción muscular. Es traducida
por los husos neuromusculares, receptores articulares y
cutáneos y mediada por nervios aferentes del músculo.

La sensación de dolor se experimenta frecuentemente cuando

los músculos son sometidos a un exceso de trabajo y se asocia a
daño estructural que puede estimular las terminaciones
nerviosas libres.

Las sensaciones musculares a nivel consiente no están

confinadas a las mencionadas. Sensaciones secundarias pueden
ser derivadas de las cuatro primarias. La impedancia a la
acción del músculo puede ser censada independientemente de la
de desplazamiento o tensión y puede originar sensaciones que
integran fuerza y desplazamiento. La debilidad puede ser
censada por la relación entre esfuerzo y fuerza desarrollada.
Otra importante dimensión de las sensaciones musculares es la
memoria consciente de las intensidades de todas estas
sensaciones.

En el caso de los músculos respiratorios, la tensión

desarrollada por el diafragma puede ser evaluada
aproximadamente mediante la medición de la presión
transdiafragmática, el desplazamiento está en relación con el
flujo aéreo y el volumen corriente.

La actividad muscular, el esfuerzo, la tensión, el

desplazamiento, la resistencia, la debilidad son solo algunas
de las sensaciones que pueden ser percibidas. Aunque
normalmente no somos consientes de nuestra actividad
respiratoria, resulta una experiencia común que bajo una amplio
rango de circunstancias, el acto respiratorio alcanza niveles
consientes.

Bajo condiciones experimentales, la respiración con cargas

inspiratorias resistivas o elásticas en aumento, se asocia a un
progresivo incremento de la sensación de la carga percibida. La
estrecha correlación con la presión de la via aérea, sugiere
que la intensidad de esta sensación está en relación con la
magnitud y duración de la fuerza generada por los músculos
respiratorios. Existen dos determinantes de la sensación de
fuerza respiratoria: la sensación de tensión muscular mediada
por una retro- alimentación aferente desde los mecanoreceptores
y la sensación de esfuerzo, basado en signos del comando motor
central y copia eferente. Las sensaciones de tensión y esfuerzo
pueden ser percibidas independientemente.
 En gran parte, disnea es también una expresión de la
sensación de esfuerzo respiratorio. Durante el ejercicio, la
intensidad de la disnea aumenta conforme aumenta la intensidad
del ejercicio y la ventilación pulmonar. El agregado de una
carga inspiratoria resistiva externa aumenta aún mas la disnea,
aún cuando la ventilación desciende por efecto de la carga. En
realidad, la intensidad de la disnea correlaciona mejor con la
presión de oclusión traqueal a los 100 ms del inicio de la
inspiración, una medida del impulso eferente de los centros
respiratorios a los músculos respiratorios. Esto es verdad aún
ante una ventilación pulmonar disminuida por efecto de la
carga.

Bajo las circunstancias clínicas donde la disnea se

produce, la intensidad de ella depende de las demandas
metabólicas, de los mecanismos de control respiratorio, de la
fuerza estática de los músculos respiratorios, de la velocidad
de acortamiento, longuitud y extensión de la contracción; de la
coordinación entre diferentes grupos musculares; de la presión
inspiratoria pico. Además, el estado metabólico de los musculos
no puede ser subestimado.

Fatiga muscular respiratoria:

La fatiga ha sido definida por Edwards como la incapacidad

de un músculo para continuar generando una fuerza
predeterminada; Bigland-Ritchie la refiere como una reducción
de la capacidad para desarrollar fuerza por parte de todo el
sistema neuromuscular. Para el sistema respiratorio, fatiga es
la incapacidad de continuar generando la presión necesaria para
mantener una adecuada ventilación alveolar. Es una causa
reconocida de insuficiencia ventilatoria y la disnea que
habitualmente acompaña a la insuficiencia respiratoria puede
originarse en los músculos respiratorios fatigados.

La FMR ocurre cuando la resistencia de los músculos

respiratorios es excedida. Bellemare y Grassino han demostrado
que hay un umbral por debajo del cual la fatiga diafragmática
(FD) no ocurre. Este análisis se fundamenta en que el
desarrollo de FD está relacionado con la fuerza y la duración
de la contracción muscular. En el caso del diafragma, la fuerza
de contracción puede ser expresada como la presión
transdiafragmática (Pdi) medida en cada contracción en relación
a la fuerza máxima del diafragma desarrollada durante un
esfuerzo estático a capacidad residual funcional (CRF) o Pdi max.
La duración de la contracción diafragmática puede ser expresada
como la relación entre la duración de la inspiración o tiempo
inspiratorio (Ti) y la duración total de un ciclo respiratorio
o tiempo total (Ttot).
 TTdi = Pdi/Pdimax * Ti/Ttot

El TTdi es el índice tensión-tiempo del diafragma que

representa a la integral de fuerza (o presión) y tiempo:

TTdi =  P * T

Más que una Pdi crítica única, existe un único Ttdi

crítico de aproximadamente 0.15-0.20.
Los individuos normales no llegan al umbral de fatiga,
excepto quizá durante ejercicios extremos y en los episodios de
apneas obstructivas. En contraste, ciertas enfermedades, ya sea
por la menor capacidad para generar una fuerza máxima o bien
por
el aumento de la Pdi espontánea, están más cerca del umbral de
FD. En este grupo pueden hallarse pacientes con obstrucción
bronquial, enfermedades neuromusculares, obesos y portadores de
fibrosis pulmonar. El TTdi permite detectar patrones
ventilatorios que pueden provocar FD informando acerca de la
reserva de fuerza en términos de fatigabilidad del diafragma.

La intensificación de la disnea que ocurre durante el

desarrollo de FMR no refleja la mayor activación o contracción
del diafragma. En realidad, el aumento de la sensación de
esfuerzo inspiratorio registrado durante carga inspiratorias
resistivas fatigantes, guarda mas correlación con el nivel de
activación de los músculos de la caja torácica y del cuello
que con el nivel de activación del diafragma. Esto sugiere que
para un nivel global de actividad respiratoria, la intensidad
de la sensación parece ser mayor cuando la presión es generada
predominantemente por los músculos intercostales y/o
accesorios.

Patrón respiratorio:

Otis describió que para una ventilación alveolar dada y

para determinadas propiedades mecánicas del sistema
respiratorio, hay una frecuencia respiratoria óptima que se
asocia a un trabajo respiratorio mínimo. De manera similar,
Mead estableció que la frecuencia respiratoria óptima durante
respiración espontánea esta estrechamente asociada con una
presión media mínima. En este sentido, la debilidad de los
músculos respiratorios contribuye a la percepción del esfuerzo
respiratorio que está más asociado a los cambios de la presión
intratorácica que a cambios en la Pdi.
Durante carga resistiva, en sujetos concientes se observa
una prolongación del tiempo inspiratorio. De manera que un
mismo volumen corriente ingresa en un período de tiempo mayor,
el flujo aéreo y la presión pico de la via aérea son menores.
En contraste, la duración de la inspiración es menor bajo
cargas elásticas externas. La terminación prematura de la
inspiración limita el volumen corriente y el flujo inspiratorio
pico.

La necesidad de minimizar la disnea mediante la adopción

de patrones respiratorios alternativos puede ser un mecanismo
aún más importante en pacientes con enfermedad pulmonar. En
ciertos pacientes con EPOC o con fibrosis pulmonar, la duración
del tiempo inspiratorio es menor y, no obstante el impulso
central aumentado, el volumen corriente es menor. Este fenómeno
puede conducir a retención crónica de CO2, un precio que quizá
deba pagarse para evitar la fatiga muscular respiratoria. Estos
cambios en el patrón respiratorio que minimizan la fuerza
desarrollada por los músculos respiratorios pueden significar
además un intento para disminuir la sensación de disnea.

Para un nivel constante de estímulo químico, la sensación

de dificultad respiratoria se intensifica cuando la ventilación
es voluntariamente aumentada o disminuida respecto del nivel
espontáneamente adoptado, aún cuando la PO2 y PCO2 permanecen
sin cambio. De manera similar, para una ventilación global
constante, los cambios en el patrón respiratorio intensifican
la disnea. Todo esto sugiere que las características del patrón
respiratorio son el resultado al menos en parte de un intento
de minimizar la sensación de esfuerzo respiratorio.

La extensión de los ajustes en el patrón ventilatorio

depende, al menos en parte, de la sensibilidad perceptual de la
sensación respiratorio. Sujetos normales y pacientes con EPOC
sometidos a cargas inspiratorias o a un aumento de espacio
muerto, muestran exponentes para la percepción respiratoria que
correlacionan negativamente con el volumen corriente. Estos
hallazgos sugieren que la mayor sensibilidad perceptual o lo
que es lo mismo altos niveles de sensación llevan a una
disminución del impulso central para disminuir la sensación de
disconfort y minimizar la dificultad respiratoria.

Es indudable que los factores que regulan la calidad e

intensidad de la disnea son múltiples, la contribución
cuantitativa de cada uno de ellos no está aún suficientemente
aclarada.

Psicofísica.

En 1846 Weber reportó que la denominada diferencia mínima

perceptible entre dos estímulos es una fracción constante de la
intensidad del primer estímulo. El focalizó la relación entre
el valor de dos estímulos y fundó así la psicofísica clásica.

Matemáticamente esta relación puede expresarse como:

  Estímulo / Estímulo basal = k

Cuando el estímulo aumenta basal, la diferencia mínima

perceptible (delta estímulo) debe aumentar para mantener la
constante k. El umbral aumenta cuando el estimulo de base es
mayor. En otras palabras, la capacidad de un sujeto severamente
obstruido (carga respiratoria elevada o FEV1 muy bajo =
estímulo basal) para percibir cambios en el grado de
obstrucción es menor que la de sujetos no obstruidos.

Fracción de Weber para diversos estímulos continuos.

---------------------------------------------------------
Estímulos Fracción de Weber ( E/E)
---------------------------------------------------------
Shock eléctrico (cutáneo) 0.03
Sonido (tono de 1000 Hz) 0.01
Cargas elásticas 0.1 - 0.2
Cargas resistivas 0.2 - 0.3

En el año 1850, los científicos se interesaron en la

cuantificación de las sensaciones percibidas. En 1859, Fechner
sugirió que la intensidad de las sensaciones pueden ser medidas
y que la relación fundamental entre la magnitud del estímulo y
la intensidad de la sensación es de tipo logarítmico. Esta
teoría no fue puesta en duda hasta que los fundamentos de la
psicofísica fueron redefinidos en 1930. Hoy se acepta en
general, de acuerdo a la Ley de Stevens que la magnitud
psicológica de una sensación es una función potencial de la
magnitud física del estímulo.

Stevens mostró que la apreciación sensorial del estímulo

(J) guarda relación con una constante (k) y con la magnitud
física del estímulo (I) elevada a una potencia (n) que es la
sensibilidad relativa:

J = k * In

Esta ley ha sido verificada con una amplia variedad de

estímulos y diversas metodologías. La relación entre la
intensidad de la sensación y la magnitud del estímulo es la
pendiente de la línea de regresión obtenida entre dos escalas :
atributo numérico de la sensación y el correspondiente
estímulo. La pendiente, cuando es graficada en coordenadas
logarítmicas (base 10) es tomada como el exponente n. Cuando es
igual a 1 los cambios en la magnitud psicológica corresponden
directamente con cambios en la intensidad del estímulo. Cuando
es > 1, pequeños rangos de estímulos físicos son expandidos en
un amplio rango de magnitud psicológicas.

Métodos de evaluación:

Antes de prescribir un adecuado régimen de tratamiento, es

importante cuantificar la severidad de la disnea. El
establecimiento del nivel de base de la disnea para cada
paciente, es necesario para evaluar en que medida el
tratamiento es eficaz. En los últimos 40 años se han
desarrollado diversos métodos clínicos para su cuantificación.

Evaluación aguda:

Escala analógica visual (VAS)

Escala de categorías de Borg (CR)

Evaluación crónica:

Indices de disnea basal y de transición (IDB-IDT)

Disnea en el cuestionario respiratorio crónico (CDC).

El VAS fue usada por Aitken en 1969 como un método para

cuantificar las sensaciones inducidas por cargas respiratorias
y evaluar las intervenciones agudas para aliviarlas. La VAS
consiste en una línea usualmente de 100 mm de longitud que
representa el rango de severidad de los síntomas. Tiene una
indicación en la base tal como "ausencia de dificultad
respiratoria" y otra en la parte superior señalando "la máxima
dificultad respiratoria". Esta escala puede ser usada para
cuantificar la disnea para una determinada tarea o prueba. Se
invita al paciente a marcar la línea al nivel de disnea para
una determinada prueba o nivel de actividad física. La
distancia desde la base puede ser medida y cuantifica el grado
de dificultad.

La escala de categoría de Borg fue desarrollada en 1982 y

es otra forma de evaluar la disnea. Se trata de una escala de 0
a 10 con descripciones de la severidad adyacentes a un número
específico. En esencia, la función exponencial descrita en la
ley de Stevens fue reemplazada por adverbios y adjetivos. Es
muy útil en la evaluación de la disnea inducida por el
ejercicio y por cargas respiratorias.

Para usar estas escalas, las instrucciones para el

paciente deben ser claras y concisas. Debe estar claramente
definida la magnitud de la carga (ejercicio, caminar, carga
inspiratoria, etc). El paciente debe recibir instrucciones
precisas para que proceda a convertir una estimación de la
disnea en un preciso punto de la escala. Pueden ser usadas con
otras sensaciones tales como dolor torácico o muscular, etc.

Para cuantificar la disnea, en especial bajo ciertas

intervenciones terapéuticas a lo largo de semanas o meses,
pueden ser usados instrumentos multidimensionales. Los índices
de disnea basal (IDB) y de transición (IDT) fueron
desarrollados por Mahler en 1984 para evaluar tres componentes
que involucran a la disnea: incapacidad funcional, magnitud de
la carga y magnitud del esfuerzo. El IDB mide la severidad de
la disnea en un momento dado en el tiempo y el IDT mide los
cambios en la disnea desde su estado basal.

En el Cuestionario Respiratorio Crónico (CRC), Guyatt

(1987) incorpora la disnea como uno de los cuatro componentes
que afectan la calidad de vida en pacientes con enfermedades
respiratorias crónicas. La severidad de la disnea está
determinada por una escala entre 1 y 7 para diversas
actividades causan disnea y afectan la vida diaria en estos
pacientes.

Tratamiento de la Disnea.

Se mencionarán las modalidades de tratamiento de la disnea

ya sea farmacológico y no farmacológico para luego ampliar el
tópico de tratamiento farmacológico con especial énfasis al uso
de psicofármacos. Respecto de las drogas broncodilatadoras, se
citarán aquellos trabajos que focalizaron sus efectos sobre la
disnea.

Medicación broncodilatadora.
Rehabilitación: Física
Psicológica.
Nutrición.
Oxigenoterápia.
Tratamiento psicotrópico.
Reposo de los músculos respiratorios.
Entrenamiento de los músculos respiratorios.

Medicación broncodilatadora:

Contrastando con el impresionante número de trabajos que

estudian el efecto de las drogas broncodilatadoras sobre la
mecánica respiratoria y en especial sobre el grado de
obstrucción bronquial, existen pocos trabajos adecuadamente
controlados que evalúen la respuesta en términos de cambios en
la sensación de disnea.
Las drogas broncodilatadoras son prescritas para el alivio
de los síntomas debidos a asma, EPOC y fibrosis quística. En
1984 Dull y Alexander sugirieron que la respuesta aguda a los
broncodilatadores inhalatorios podía ser usada para predecir la
respuesta al tratamiento crónico. Si el FEV1 aumentaba un 15-25
% o más, la terapia broncodilatadora crónica estaría indicada;
en contraste, si la respuesta era menor del 15 %, la medicación
broncodilatadora no sería clínicamente útil, asumiendo así que
la obstrucción bronquial era irreversible.

Estas conclusiones fueron examinadas recientemente por

diversas razones. Primero, todo sujeto tiene algún grado de
tono broncomotor. Un broncodilatador inhalado produce un
aumento de 7.7 a 12.3 % en el FEV1 basal en la mayoría (más del
95 %) de individuos sanos asintomáticos. Segundo, la
reproducibilidad de la respuesta a un broncodilatador inhalado
es pobre. Se ha reportado una correlación de solo 0.17 (p>
0.05) para el porcentaje de cambio en el FEV1 después de la
inhalación de albuterol en 3 diferentes visitas en 24
pacientes con EPOC. Tercero, la respuesta aguda al albuterol no
identifica a pacientes con EPOC que se beneficiarán (aumento
del FEV1) con albuterol inhalatorio o con teofilina de
liberación sostenida.

Basados en esta información, recomendamos que el

tratamiento broncodilatador debe ser usado en todo paciente
sintomático con obstrucción de la via aérea. El monitoreo del
tratamiento broncodilatador debe ser llevado a cabo con medidas
objetivas del grado de obstrucción bronquial (espirometría,
flujo espiratorio pico) y medida de la disnea (p ej. escala de
Borg). Los resultados de estos parámetros deben constituir las
bases para la evaluación del beneficio de una medicación en
particular.

a.- Beta-2 agonistas adrenérgicos.

Solo dos ensayos controlados y randomizados han examinado

los efectos de un beta-2 adrenérgico inhalado sobre la disnea
en pacientes con EPOC. Dullinger y col. en 1986 encuentran que
2 puff de metaproterenol administrados cada 3 horas (solo
despiertos) por una semana contribuyó con una significativa
mejoría (mayor del 10 %) en la disnea evaluada con la VAS.
Guyatt y col. reportaron en 1987 similares hallazgos en 19
pacientes con EPOC que presentaron menos del 25 % de respuesta
en el FEV1 luego de 2 puffs de albuterol. La disnea, medida con
la VAS y la distancia recorrida en 6 minutos (walk test)
mejoraron con albuterol. En ambos estudios, los test de función
pulmonar (FEV1 y FVC aumentaron significativamente luego del
tratamiento con beta-2. Basados en estos dos estudios bien
controlados, y con adecuados métodos de evaluación de la
disnea, tanto el metaproterenol y el albuterol mejoraron la
disnea pese a una modesta pero significativa respuesta
broncodilatadora.
 b.- Terapia anticolinérgica.

Existe poca información respecto d la eficacia de los

anticolinérgicos inhalados en la evaluación de la mejoría de la
disnea. En 32 pacientes con EPOC, Hay y col (1989) reportaron
preliminarmente una mejoría de la disnea (escala de Borg)
durante una prueba ergométrica y un aumento en el FEV1 de solo
160 ml después de la inhalación de oxitropium. Se trató de un
ensayo doble ciego y cruzado. Se requieren estudios adicionales
para evaluar l;os beneficios del tratamiento anticolonérgico en
la sensación de disnea.

c.- Teofilina.

Ocho estudios han evaluado la eficacia de la teofilina

oral sobre el grado de disnea en pacientes con EPOC. El período
mínimo evaluado fue 7 días. Todos estos estudios fueron
randomizados, controlados con placebos y cruzados. La mayoría
de estos estudios incluyó solo pacientes con mejoría en el FEV1
menor del 15 % con el objeto de evaluar la respuesta de
aquellos pacientes con obstrucción "irreversible" de la vía
aérea.

En 1980, Alexander y col. reportaron un aumento del 15 %

en el FEV1 bajo tratamiento con teofilina, comparado con
placebo en 40 pacientes con EPOC ambulatorios. De acuerdo a un
cuestionario diario consistente en 5 respuestas de tipo
descriptivo, la disnea no mejoró. No se presentaron datos
respecto de las características del cuestionario
( reproducibilidad, etc).

En 1982, Eaton y col. estudiaron 14 pacientes con EPOC

durante 1 semana con dosis bajas y altas de teofilina. Si
bien la teofilina aumentó significativamente el FEV1 (15 % y 12
% con dosis baja y alta respectivamente), los cambios en la
disnea (VAS) fueron de + 25 % (dosis baja) y + 15 % (dosis
alta). Estos cambios no alcanzaron significación estadística.

Mahler y col. en 1985 hallaron que la disnea (BDI y TDI)

mejoró significativamente luego de 4 semanas de teofilina de
liberación sostenida en 10 pacientes con obstrucción bronquial
no reversible. Aunque el FEV1 (+ 10 %) y la capacidad de
ejercicio fueron numéricamente mayores con teofilina que con
placebo, estos cambios fueron no significativos.

En 1986, Dulliger y col. compararon placebo versus

teofilina en 10 pacientes con EPOC. Aunque la disnea (VAS + 6
%) y el FEV1 (+ 12 %) aumentaron con teofilina, estas
tendencias no alcanzaron significación estadística.
 Guyatt y col en 1987 evaluaron 4 diferentes períodos de
tratamiento, cada uno por 2 semanas, en 19 pacientes con
mejoría del FEV1 menor del 25 % luego de albuterol inhalado.
Teofilina mejoró significativamente el FEV1, la distancia
caminada en 12 minutos y la disnea (VAS).

En 1988, Chrystyn y col. hallaron una correlación lineal

inversa entre el aumento de los niveles séricos de teofilina y
disnea (VAS) en 33 pacientes con EPOC. Además se registró una
disminución del volumen del gas atrapado y un correspondiente
aumento de la distancia recorrida en 12 minutos con niveles
terapéuticos altos de teofilina.

Murciano y col en 1989 examinaron a 60 pacientes con

obstrucción fija de la via aérea (aumento del FEV1 menor del 15
%) luego de albuterol inhalado. Ellos hallaron que luego de 2
meses, de tratamiento con teofilina, los pacientes mejoraron la
disnea en forma significativa (VAS), el intercambio gaseoso,
FVC, FEV1 y la función de los músculos respiratorios. El
aumento de la fuerza de los músculos respiratorios correlacionó
(r 0.68, p< 0.001) con la mejoría de la disnea.

Pritchard y col. en 1991 reportaron un estudio con

teofilina de liberación prolongada vs placebo, randomizado y
doble ciego en 15 pacientes estables con obstrucción catalogada
como fija de acuerdo al FEV1 (+ 11 %). La mejoría de la disnea
(VAS) y de la distancia recorrida en 6 minutos no alcanzaron
significación estadística. Sin embargo, los cambios absolutos
en la disnea (tanto aquellos que mejoraron y los pocos que
empeoraron) correlacionaron altamente y en forma inversa con el
volumen de gas atrapado (r= 0.81, p< 0.01) y con la CRF (r=
0.66, p< 0.01). De manera que los cambios significativos en
estos parámetros pueden coexistir con cambios mínimos en el
FEV1. La hiperinflación es importante en determinar la
sensación de disnea en pacientes con obstrucción "fija" de la
via aérea (figura 6). De acuerdo a este estudio, la teofilina a
largo plazo podría beneficiar a este tipo pacientes.

Estos resultados muestran un efecto benéfico de la

teofilina sobre la sensación de disnea en pacientes con EPOC y
con poca evidencia de obstrucción reversible de acuerdo a las
pruebas convencionales de función pulmonar. Los estudios de
Chrystyn y de Murciano y Pritchard sugieren que la mejoría de
la disnea parece estar relacionada al menos en parte a la
mejoría de la relación tensión longitud y o a mejoría de la
función de los músculos respiratorios.

Tratamiento Psicotrópico:
 Drogas psicotrópicas tales como las benzodiazepinas,
opioides, y fenotiazinas tienen efectos potenciales sobre la
sensación de disnea. Estos agentes pueden disminuir la disnea
por descenso de la ventilación o por alterar el procesamiento e
integración del signo disnea a nivel del SNC. Los opiáceos
ofrecen el mayor potencial para disminuir la disnea; pero
ninguno de los psicotrópicos deberían ser rutinariamente
indicados para el tratamiento de la disnea en función de la
información actualmente disponible. La decisión de usar drogas
psicotrópicas para el tratamiento de la disnea debe ser
individualizada, más aún si se trata de opioides. Sin embargo,
un ensayo puede ser apropiado en individuos que permanecen muy
sintomáticos no obstante un tratamiento " óptimo ". En las
próximas líneas ofrecemos diversos elementos de juicio para
orientar a la toma de decisión.

a.- Benzodiazepinas.

La ansiedad puede ser un problema de consideración en

pacientes con enfermedad respiratoria crónica y puede
directamente contribuir a la experiencia de disnea. Las
Benzodiazepinas pueden disminuir la disnea ya sea por su efecto
ansiolítico y posiblemente por un efecto directo sobre el
sistema respiratorio. Estas drogas tienden a deprimir la
respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia. Los
estudios disponibles con diferentes benzodiazepinas han
arrojado resultados conflictivos.

En 1980, Mitchell-Heggs y col. en un estudio no

controlado, reportaron que 25 mg/dia de diazepan produjo una
notable reducción en la disnea en 4 pacientes con enfisema
predominante, FEV1 de 0.7 a 1.3 litros y disnea severa.
Diazepam a una dosis total de 25 mg disminuyó la respuesta
ventilatoria a la hipercapnia pero en solo un paciente se
registró un aumento de la PaCO2 transitoriamente.

En un estudio controlado, Woodcock y col. en 1981 hallaron

que 25 mg de diazepan por día no tuvo efecto sobre la disnea y
disminuyó la tolerancia al ejercicio en 15 pacientes con
enfisema y un FEV1 medio de 0.73 litros y sin retención crónica
de CO2. Los pacientes refirieron somnolencia, la ventilación
basal y los gases arteriales no cambiaron.

Eimer y col. reportaron en 1985 un estudio cruzado y doble

ciego donde 7.5 mg de clorazepato administrados durante la
noche, no mejoraron la disnea, la tolerancia al ejercicio ni el
escala de ansiedad en pacientes con EPOC. Los gases en sangre
arterial no cambiaron.
 Man y col. en 1996 efectuaron un ensayo doble ciego y
cruzado con alprazolan 0.5 mg/12 hs. No hallaron efectos sobre
la disnea de ejercicio luego de un período de 1 semana en 24
pacientes con EPOC moderado a severo. La PaO2 tendió a
disminuir y la PaCO2 a aumentar.

Green y col. en 1989, hallaron que una única dosis de

alprazolan redujo la disnea en un paciente ansioso en EPOC.
Este ensayo no fue doble ciego ni controlado.

En síntesis, los resultados de los estudios disponibles no

avalan el uso rutinario de benzodiazepinas en el tratamiento de
la disnea. La ansiedad puede jugar un rol importante en los
pacientes con disnea, alterando su estado funcional y su
calidad de vida. En tales instancias, un ensayo terapéutico con
benzodiazepinas debería ser considerado. En tales
circunstancias deberían evaluarse otros parámetros tales como
ansiedad, disnea (VAS), tolerancia al ejercicio, gases en
sangre arterial para caracterizar adecuadamente la respuesta.

b.- Fenotiazinas.

Las fenotiazinas es otro grupo de agentes psicotrópicos

que han sido estudiados, respecto del tratamiento de la disnea.
En individuos normales, Stark y col . en 1981 hallaron que la
administración aguda de 25 mg de prometazina resultó en menos
disnea para un mismo nivel de ventilación.

Woodcock y col reportaron en 1981 que la administración de

prometazina (25 mg 3 veces al día y 50 mg por la noche) durante
2 semanas, produjo una modesta reducción en la disnea (VAS) ya
sea durante ejercicio y recuperación, comparado con placebo o
con diazepan. Se registró un 5 % de aumento de la distancia
caminada en 5 minutos. La función pulmonar no fue afectada.

La proclorperazina es un potente estimulante de la

respuesta ventilatoria a la hipoxia (Olson, 1982). La
administración de proclorperazina en combinación con morfina
revierte la depresión de la respuesta hipóxica provocada por la
morfina.

Rice y col en 1987 reportaron que la prometazina (25 mg 4

veces por día) no produjo mejoría alguna en la disnea o
capacidad de ejercicio en 11 pacientes con EPOC.

Basados en estos resultados, no disponemos de evidencias

concluyentes para que la prometazina sea usada rutinariamente
en el tratamiento de la disnea. Es posible sin embargo que la
prometazina pueda ser útil en individuos seleccionados. Aunque
no ha sido estudiado, es la combinación de un opiáceo y de
proclorperazina pueda ser efectiva en el tratamiento de la
disnea en pacientes con EPOC. Esta combinación podría preservar
la respuesta hipóxica y disminuir la disnea para una
ventilación dada y merece ser estudiada.

c.- Opioides.

Scardella y col. han demostrado que a corto plazo, altos

niveles de cargas resistivas inspiratorias en cabras no
anestesiadas produjo la elaboración de opioides endógenos en el
SNC y la disminución del volumen corriente y del flujo medio
inspiratorio estuvo linealmente relacionado al nivel de
sustancia símil beta endorfina en el LCR. La administración de
naloxona produjo un transitorio pero significativo aumento del
volumen corriente como resultado de un aumento en la activación
de los músculos abdominales. Además, la menor respuesta
ventilatoria a cargas resistivas en pacientes con EPOC, puede
ser agudamente restaurada con naloxona. Es de interés que el
patrón respiratorio rápido y superficial se lo encuentra
frecuentemente en pacientes con EPOC retenedores crónicos de
CO2.

Estos hallazgos sugieren que el aumento crónico de la

resistencia al flujo aéreo produce la elaboración de opioides
endógenos. Este hecho puede ser visto como una respuesta
adaptativa similar a la generada en respuesta al dolor crónico.

La liberación de opioides endógenos en pacientes con

obstrucción crónica y severa del flujo aéreo puede afectar la
sensación respiratoria por diferentes mecanismos:

Se produce una disminución de la ventilación y

alteraciones en el patrón ventilatorio secundario a una
disminución en el impulso central. Esto conduce a menor trabajo
respiratorio y menor presión media generada por los músculos
respiratorios. Esto debería modificar la información aferente
que proviene de los músculos respiratorios que interviene en la
generación de disnea.
Sin embargo, los hallazgos de Simon y col (1989) no
demostraron que la naloxona no altera la respuesta a la
hipercapnia o cargas resistivas en pacientes con EPOC.

La liberación de opioides endógenos puede también ejercer

un efecto directo sobre los músculos respiratorios. La
administración de opioides en sujetos con EPOC reduce el
consumo de oxígeno global. Cambios químicos en el medio
intramuscular pueden modificar la información aferente que
proviene de los músculos respiratorios y modificar la sensación
de disnea.
 Finalmente, los opioides endógenos pueden alterar el
procesamiento central de los signos neurales que originan o
modulan la sensación de disnea. Sujetos normales experimentan
menos disnea para un mismo nivel de ventilación bajo ejercicio
cuando se les administra previamente codeína. Similarmente, la
tolerancia al ejercicio mejora en pacientes con EPOC severa, la
sensación de disnea disminuye para un mismo nivel de
ventilación después de la administración de morfina oral.

Los opiodes han sido usados desde fines del siglo 19 para
aliviar la disnea asociada a asma, neumotorax y enfisema, pero
su uso fue abandonado luego del artículo de Wilson en 1954,
cuando se reportó caída de la ventilación y acidosis
respiratoria en pacientes con EPOC severo.

Cuando los opiáceos son administrados a sujetos normales,

la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia
disminuyen. Luego de la administración de morfina o de
codeína, la ventilación para diferentes niveles de ejercicio es
menor. El grado de disnea también es menor para un nivel de
ejercicio dado pero la relación entre disnea y ventilación
parece no alterarse. Luego de morfina, se ha reportado que el
consumo de O2 es menor para un nivel de ejercicio determinado,
esto no fue hallado para la codeína.

Woodcock y col. fueron los primeros en reportar en 1981 un

estudio acerca de los efectos de los opiaceos sobre la
tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC. Después de la
administración aguda de dihidrocodeina, 1 mg/kg, la disnea de
12 pacientes con FEV1 promedio de 0.73 litros mejoró
significativamente durante el ejercicio. La ventilación
disminuyó. Los pacientes fueron capaces de caminar un 10 % más
en el treadmill con una velocidad que fue aumentada
logarítmicamente. Interesantemente, para el mismo nivel de
ejercicio, el consumo de O2 fue menor luego de la ingestión de
codeína.

Light y col. reportaron en 1989 que la administración

aguda de morfina oral (0.8 mg/kg) mejoró marcadamente la
tolerancia al ejercicio en 13 pacientes con EPOC (FEV1 promedio
de 0.99 litros). Este estudio fue placebo controlado y simple
ciego.

Woodcock y col reportaron en 1982 un estudio doble ciego,

placebo controlado y cruzado en 16 pacientes con EPOC a quienes
se les administró dihirocodeina 30 y 60 mg/día por 2 semanas.
El FEV1 y la PaCO2 promedio fueron 0.75 litros y 33.2 mmHg
respectivamente. Cinco pacientes discontinuaron el estudio por
nauseas y vómitos. De los 11 que completaron el estudio, 2
refirieron constipación y somnolencia y otros 2 presentaron
síntomas de supresión de opioides luego de suspender la dosis
de 60 mg. La PaCO2 aumentó de 33.2 a 35.0 y 35.8 mmHg con 30 y
60 mg. Se registró una marcada mejoría de la disnea con 30 mg
pero no con la dosis de 60 mg. La distancia caminada en 6
minutos no cambió.

El mismo grupo de trabajo en 1983 estudió a un grupo de 18

pacientes con EPOC (FEV1 promedio de 0.83 litros) bajo la
administración de dihidrocodeína durante 1 semana. Se ensayó 15
mg 3 veces al día de dihidrocodeína o placebo según demanda 30
minutos antes de la ejecución de un ejercicio. Los pacientes
reportaron que durante la semana de tratamiento con
dihidrocodeína, se hallaron más activos, la distancia recorrida
aumentó en un 16 % y la disnea (VAS) fue menor. Si bien no se
reportaron efectos adversos, no se tomaron muestras de gases en
sangre arterial y no se evaluó el estado mental.
Se han reportado otros casos de administración de opioides
en pacientes con enfermedad pulmonar y disnea. La
administración de hidromorfina 3 mg via rectal mejoró
dramáticamente la disnea en un paciente (Robin y Burke, 1986).
La via rectal fue desestimada por el mismo Robin (1989),
favoreciendo la administración de preparados de morfina de
acción prolongada de 30 mg, de acuerdo a su experiencia de 3
años en 6 pacientes. En ellos la disnea mejoró marcadamente y
los efectos colaterales fueron bien tolerados. Dos pacientes
registraron un pequeño aumento de la PaCO2 y otros dos
refirieron constipación.

Diversos interrogantes no han sido aún adecuadamente

contestados respecto del uso de opiaceos en el tratamiento de
la disnea en pacientes con EPOC.

1) Cuál es el opioide más adecuado para esta indicación ?

2) La mejoría de la tolerancia al ejercicio y de la disnea
observada en estudios agudos en qué medida puede ser lograda
sin otros efectos tales como alteraciones del estado mental o
constipación.
3) Por qué mecanismo los opioides disminuyen la disnea ?
Es debido a que la reducción de la disnea se asocia
primariamente a una reducción de la ventilación ?.
4) Hay una real disminución del consumo de oxígeno ?
5)Existe tolerancia a los efectos benéficos de estas
drogas?
6) Como identificar qué pacientes desarrollarán retención
crónica de CO2 con el tratamiento a largo plazo ?. En qué
medida o que valores de aumento pueden ser tolerados ?.
7) Qué ocurrencia hay de desaturación nocturna agravada
por los opioides ?
 Hasta que todas estas preguntas no sean respondidas, el
tratamiento de la disnea con opiodes en pacientes con EPOC debe
ser considerado experimental, debe ser adecuadamente
individualizado. De crítico interés resulta el monitoreo de las
posibles alteraciones del estado mental y de las alteraciones
gasométricas.

El uso de opioides ya sea orales o intravenosos es

apropiado y esta justificado para el alivio de la disnea
durante la fase terminal de pacientes con enfermedad pulmonar.
De hecho los opioides pueden proveer un nivel de confort y
dignidad no obtenible con otros procedimientos.

La morfina se emplea además para aliviar la disnea de la

insuficiencia cardíaca izquierda aguda y el edema de pulmón. El
mecanismo de este efecto no es bien conocido. Se ha postulado
un efecto modificador de la reacción del paciente frente al
trabajo respiratorio aumentado, menor aprensión y temor y
disminución de la resistencia periférica.

La utilización de opioides es habitual para el

tratamiento de la disnea en la medicina paliativa. En un
reciente metanálisis sobre 18 artículos que estudian la
administración de morfina por vía oral, parenteral o
nebulizada, se incluyeron 14 referidos a EPOC, 1 a Enfermedad
Pulmonar Intersticial, 1 a Insuficiencia Cardíaca Congestiva y
2 al Cáncer. Esta revisión encontró un marcado efecto positivo
estadísticamente significativo con el uso de morfina por vía
oral o parenteral para el tratamiento de la disnea. Por el
contrario los hallazgos en relación con la morfina nebulizada
no fueron mejores que con la solución fisiológica por la misma
vía. 14 La profundización de estos estudios, también en
pacientes no oncológicos, así como la formación profesional
continua permitirá proveer el cuidado total que estos
pacientes necesitan en el final de la vida.

d.- Otros agentes.

Antidepresivos tricíclicos. Se ha documentado una alta

prevalencia de depresión en pacientes con EPOC. Una razonable
hipótesis en que el alivio del cuadro depresivo podría
beneficiar a estos pacientes. Sin embargo, Light y col. en 1986
reportaron un estudio con doxepin, doble ciego y placebo
controlado en 12 pacientes deprimidos con EPOC. La depresión no
mejoró y en realidad ellos se sintieron mejor con el placebo
que con el tricíclico.
 Meperidina. La administración de meperidina en sujetos
normales afecta la ventilación de manera muy similar a los
opioides. La ventilación basal así como la respuesta
ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia son reducidas con
Meperidina. No hay estudios que examinen los efectos de esta
droga sobre la disnea o tolerancia al ejercicio en pacientes
con EPOC.

Segunda parte:
Fármacos estimulantes de la ventilación.

Diversa drogas han sido ensayadas con el propósito de

estimular la ventilación en humanos, sin embargo, debido a la
alta incidencia de efectos colaterales, solo unas pocas han
permanecido en uso en la práctica clínica. El reciente interés
en el Síndrome de muerte súbita del infante y el reconocimiento
de un número creciente de trastornos diversos que cursan con
apneas durante el sueño, ha renovado el interés en la
investigación de estimulantes respiratorios. Los agentes que
acá analizaremos han sido usados en el pasado para el
tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica, la
hipoventilación alveolar primaria, la sobredosis de narcóticos
y sedantes; sin embargo, no existe acuerdo universal respecto
de su uso clínico.

Metilxantinas:

Durante décadas, estas drogas han sido ampliamente usadas

como broncodilatadores. Recientemente, el interés se ha
dirigido a sus propiedades estimulantes de los centros
respiratorios, a la mejoría de la contractilidad diafragmática
y el retardo del desarrollo de fatiga de los músculos
respiratorios.

Los estudios en prematuros han demostrado que la

administración oral o intravenosa de aminofilina elimina los
episodios de apneas de mas de 20 segundos y reduce marcadamente
aquellas de menor duración. Stroud y con en 1955 examinaron los
efectos de la administración de aminofilina y meperidina sobre
la respuesta ventilatoria al CO2. La PCO2 al final de la
espiración fue fijada en 46 mmHg mediante el agregado de CO2 al
circuito respiratorio. La aminofilina a dosis de 6 mg/kg evitó
la depresión de la ventilación causada por 100 mg de
meperidina.

Murciano y col. comunicaron en 1984 los efectos de la

teofilina sobre la fuerza y fatiga diafragmática en pacientes
con EPOC. La presión transdiafragmática máxima medida a
capacidad residual funcional aumentó un 16 % después de 7 días
de administración de 13 mg/kg; y este aumento persistió por 30
días. La teofilina también suprimió la fatiga diafragmática
(evaluada mediante la relación H/L del análisis espectral de
frecuencias del diafragma) bajo condiciones de resistencias
inspiratorias externas. No obstante estos hallazgos, Belman y
col. (1985) cuestionan en que medida estos cambios mejoran la
resistencia a la fatiga muscular a largo plazo. Ellos midieron
la ventilación máxima sostenible durante hiperpnea isocápnica
como un indice de la función de los músculos respiratorios en 7
normales y 7 pacientes con EPOC durante la infusión intravenosa
de salina o aminofilina a las dosis terapéuticas usuales en 2
días diferentes. Si bien todos los pacientes mostraron un
ligero aumento de los valores de ventilación sostenida durante
la infusión de aminofilina, la magnitud del cambio fue pequeño
de manera que es poco probable que la aminofilina produzca
algún beneficio clínico respecto de la fatiga de los músculos
respiratorios.

Los derivados de las Xantinas han sido usados desde

principios del siglo XX para el tratamiento de la obstrucción
bronquial. Las nuevas perspectivas de estas drogas que merecen
ser mas estudiadas incluyen la mejoría de la contractilidad
diafragmática, posible facilitación de la desconexión de
asistencia mecánica, el aumento de la respuesta ventilatoria a
la hipoxia, los efectos sobre los disturbios del sueño. El rol
de las xantinas como estimulante de los centros respiratorios
no está aún definido.

Analépticos.

Son drogas naturales o sintéticas que estimulan el SNC

como su acción más prominente. Han sido desarrolladas con el
objeto de revertir la depresión ventilatoria secundaria a
sobredosis de drogas depresoras o para estimular la ventilación
en pacientes con insuficiencia respiratoria. Los analépticos
estimulan la ventilación a través de su efecto directo sobre
los centros respiratorios, pero sus efectos estimulatorios
sobre otras estructuras cerebrales puede producir convulsiones
generalizadas. Desafortunadamente el margen de seguridad de
estas drogas es muy estrecho e impredecible. Por tal motivo, el
uso de estas drogas se ha visto notablemente limitado. Los
anapepticos muestran efecto para grados moderados de
hipercapnia (PaCO2 45-55mm Hg) donde quizá no son necesarios y
no tienen efectos a PaCO2 mayores (60-70 mmHg) donde si se
requerirían.

Ethamivan:

Es un estimulante respiratorio central que administrado a

voluntarios normales a dosis de 9 mg/min produce
hiperventilación y caída de la PCO2. Sin embargo, si la
ventilación es estimulada previamente con CO2 (PCO2 = 47 a 50
mmhg), la administración de Ethamivan no aumenta aún más la
ventilación.
En 119 pacientes con depresión ventilatoria asociada a
enfermedad pulmonar, obesidad, sobredosis de drogas depresoras,
esta droga aumentó el volumen corriente y la frecuencia
respiratoria en 95 de ellos (Miller,1962).
Rodman y col, en 1962 estudiaron los efectos de la
aminofilina (250 mg) y del ethamivan (50 mg) en 22 pacientes.
El athamivan aumentó la ventilación en un 16 % pero la PCO2 no
cambió; este efecto fue transitorio y desapareció en 5 min. La
AMF aumentó la ventilación en un 24 % en forma mas uniforme, se
asoció a una reducción de la PCO2 de una media de 46 a 43 mmHg.
Estos efectos persistieron por 15 min después de la
administración.
La falta de acción específica del ethamivan y de la
picrotoxina sobre las neuronas respiratorias y no respiratorias
fueron examinados por Hirsh y Wang en 1974 usando 33 gatos
decerebrados. Ambos grupos de neuronas fueron estimulados de
manera similar por estos analépticos. Esta respuesta no fue
alterada por la ablación del seno carotideo.

Doxapram:

Hirsh y Wang hallaron en 1974 que el Doxapram estimulaba

selectivamente las neuronas respiratorias, activando los
quimioreceptores carotideos a bajas dosis. A dosis altas
( mayores de 1 mg/kg) observaron estimulación de neuronas
respiratorias y no respiratorias.
El Doxapran fue ensayado en 1964 por Canter y col. en 22
pacientes con insuficiencia respiratoria. Las dosis usadas
fueron 1 a 3 mg/min por un período que fue de 2.5 a 95 hs, en
asociación con O2 terapia a flujos de 1-4 l/min. Se constató
mejoría clínica en 18 pacientes cuya PCO2 media descendió de
66 a 60 mmHg y la PO2 aumentó de 42 a 73 mmHg. Sin embargo, no
hubo grupo control y se ensayaron además otras medidas
terapéuticas tales como antibióticos, broncodilatadores y
aspiración traqueal, de manera que el papel del Doxapram no
pudo ser claramente establecido.
Moser y col. en 1973, llevaron a cabo un estudio
multicéntrico cooperativo y doble ciego. El grupo de pacientes
estudiados consistió en sujetos con insuficiencia respiratoria
aguda que requerían oxigenoterapia. Los pacientes fueron
estudiados durante 2 hs, la dosis de Doxapran fue de 2-3 mg/kg.
Se administró O2 con el objeto de mantener una PO2 de 60-70
mmHg. La PCO2 se elevó en un 37 % en el grupo placebo y 18 % en
el grupo Doxapran. Se juzgó que esto permitió instituir otras
medidas terapéuticas y retardar quizá retardar la colocación
de asistencia respiratoria mecánica.
 En sujetos normales, Calverley y col. (1989) hallaron que
el doxapram no cambió el consumo de O2 ni la producción de CO2,
pero aumentó la ventilación en reposo. Sin embargo, se observó
una duplicación tanto de la respuesta ventilatoria a la hipoxia
isocápnica y a la progresiva hipercapnia.

Además del Doxapram y del Ethamivan, la niketamida es otro

analéptico que se ha estudiado en pacientes con insuficiencia
respiratoria aguda y con exacerbaciones de la EPOC. En ambos
estudios se registró una mejoría del nivel de conciencia en
algunos pacientes pero algunos experimentaron ansiedad y
vómitos.

Edwards y Leszczynki en 1967 estudiaron en doble ciego a

32 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Los
estimulantes usados fueron Niketamida (15 mg/kg), Prethcamida
(12 mg/kg), amiphenazale (3 mg/kg), ethamivan (12 mg/kg) y
doxapram (3 mg/kg). La infusión fue mantenida por 4 hs y se
permitió además otros tratamientos concomitantes. El doxapram
fue el único que produjo una mejoría clínica con aumento de la
saturación arterial de O2, descenso de la PaCO2 y aumento de la
ventilación. La Niketamida y Prethcamida fueron los menos
efectivos.

Los efectos colaterales de los analépticos son frecuentes

aún a dosis subconvulsivas e incluyen hipertensión arterial,
taquicardia, arritmias, tos, estornudos, vómitos, temblor,
rigidez muscular, rubor e hipertermia. Si aún queda alguna
indicación del uso de analépticos, estaría confinada al manejo
temporario de la insuficiencia respiratoria aguda grave que se
juzgue requerirá asistencia respiratoria mecánica a corto
plazo. En vista de las complicaciones descritas y su valor
terapéutico temporario, consideramos más definitivo el uso de
asistencia ventilatoria mecánica en este tipo de pacientes.

Antagonistas de los Narcóticos:

Los narcóticos han sido usados medicinalmente desde el

siglo III DC. Los problemas de adicción y depresión
ventilatoria han sido reconocidos desde centurias, pero recién
el siglo XX se han estudiado los antagonistas de los
narcóticos. Disponemos de antagonistas puros como la Naloxona y
de agonistas-antagonistas como la Nalorfina. Debido a la falta
de efecto agonista, la Naloxona es el agente de elección para
la depresión ventilatoria inducida por narcóticos.

Dosis inicial de Naloxona de 5 ug/kg IV revierte la

depresión ventilatoria asociada con el sulfato de morfina; sin
embargo, dosis posteriores de 1.25 a 1.56 mg/kg pueden ser
necesarias para mantener una adecuada ventilación (Longnecker,
1973). En un estudio similar, Johnstone y col. en 1974,
examinaron los resultados de la infusión de naloxona 5 hs
después de la administración de 2 mg/kg de sulfato morfina en 7
adultos normales. Una infusión de 8 hs produjo un aumento
gradual de la ventilación a los parámetros normales.

Se ha postulado que los opioides endógenos (o endorfinas)

están involucrados en la respuesta al dolor crónico, regulación
neuroendócrina, y más recientemente en el control de la
respiración. La Naloxona estimula a los centros respiratorios
de gatos anestesiados y ventilados y de ovejas en etapa fetal.
Sin embargo, la naloxona no tiene efecto sobre la respuesta
ventilatoria a la hipoxia o a la hipercapnia en sujetos
normales ya sea despiertos o anestesiados. De manera similar,
hipercapnia secundaria a enfermedad pulmonar no es modificada
por la administración de Naloxona.

La naloxona fue estudiada para el tratamiento del Sme de

apneas del sueño. Atkinson y col. reportaron en 1983 una
mejoría de las apneas del sueño en 7 de 9 pacientes con
obesidad. Sin embargo, Guilleminault y col. en 1983 condujeron
un estudio más detallado y demostraron que la naloxona no tuvo
efecto sobre las apneas del sueño. La causa de la diferencia de
estos resultados no resulta evidente. Sin embargo, resulta
atractiva la hipótesis que sostiene que los opioides endógenos
juegan algún rol en la génesis de los trastornos respiratorios
durante el sueño y esto requiere mayor investigación.

Santiago y col. en 1981 estudiaron 14 pacientes con EPOC

normocápnicos y 8 controles normales bajo resistencias
inspiratorias externas. Previo a la administración de Naloxona,
la respiración contra resistencias aumentó el esfuerzo
inspiratorio en todos los normales pero solo en 7 de los 14 con
EPOC. Después de Naloxona, estos pacientes aumentaron su
respuesta ventilatoria en forma similar a los controles. Estos
hallazgos sugieren que la elaboración de endorfinas en
pacientes con EPOC puede minimizar el stress de la obstrucción
crónica.

La Naloxona tiene un rol bien definido en el tratamiento

de pacientes con sobredosis de narcóticos; sin embargo, su
papel terapéutico como estimulante ventilatorio en pacientes
con acidosis respiratoria crónica es menos claro. Por otro
lado, siguiendo a Begin y Grassino, si la hipercapnia en
pacientes con EPOC es el resultado en gran parte del intento de
evitar la fatiga diafragmática a través de una disminución del
impulso central (fatiga central), parece adecuado intentar
disminuir la carga respiratoria por un lado y aumentar la
fuerza de los músculos respiratorios por otro. De acuerdo a
este esquema, el uso de estimulantes centrales estaría
seriamente cuestionado.

Progestínicos:

La progesterona tiene un efecto estimulante de la

ventilación durante el embarazo. Este efecto fisiológico fue
descrito simultáneamente por Hasselbalch y por Leimdorfer en
1912 y se debe a la presencia de elevados niveles de hormona
circulante y a un mayor número de receptores. La progesterona
exógena administrada a sujetos normales aumenta la ventilación.
Esto llevó a su ensayo en pacientes con Sme de Hipoventilación
y obesidad. En 1968 Lyons y Huang administraron progesterona
(100 mg/día) a 8 pacientes hospitalizados con Sme de Pickwick y
hallaron una mejoría uniforme de la ventilación alveolar de por
lo menos un 30 %. La respuesta ventilatoria a la hipercapnia
mejoró. Sutton y col. en 1975, trataron a 10 pacientes con Sme
de Pickwick pero en forma ambulatoria. Ellos usaron Acetato de
Medroxiprogesterona 20 mg SL c/8 hs. Al mes, la PaO2 aumentó
unos 13 mmHg desde una media de 49 mmHg, mientras que la PaCO2
disminuyó de manera similar partiendo de 51 mmHg. En este
estudio se constató un progresivo aumento de la respuesta
ventilatoria a la hipoxia isocápnica.

Los resultados de Orr y col. (1983) no fueron

alentadores. Ellos estudiaron 7 pacientes con obesidad mórbida
y Sme de apneas obstructivas durante el sueño. Todos los
sujetos presentaron severa hipersomnia diurna y 5 padecían de
insuficiencia cardíaca congestiva. Los episodios apneicos
( incidencia, duración media o por minuto) y gases durante el
sueño no fueron modificados por el tratamiento con
progesterona. La hipoxemia severa y las arritmias durante el
sueño persistieron. Sin embargo, todos los pacientes mejoraron
clínicamente, con reducción de la insuficiencia cardíaca,
edemas periféricos y somnolencia diurna. Los valores de PaO2
despiertos aumentaron significativamente de 48 a 64 mmHg, pero
la reducción de la PaCO2 fue de una media inicial de 39 a 34
mmHg y fue considerada no significativa. De manera que la
mejoría de la hipoxemia estuvo más posiblemente relacionado con
la mejoría de la insuficiencia cardíaca, del filtrado
glomerular y de la diuresis; el incremento de la ventilación
solo tuvo un rol secundario. Resulta de interés que la mayoría
de los pacientes que tenían un promedio de 60 o más apneas por
hora, no presentaron significativos cambios en el número y
duración de los episodios apneicos.

La experiencia clínica con el uso de los progestínicos en

pacientes con EPOC hipercápnicos es más limitada. La
efectividad de la progesterona como estimulante de los centros
respiratorios fue estudiada en pacientes con EPOC e
insuficiencia respiratoria. En 1960 Tyler y col. administraron
50 mg/día de progesterona IM en 9 pacientes con retención
crónica de CO2. La ventilación alveolar aumentó 0.75 l/min y la
PaCO2 disminuyó una media de 8.4 mmHg. Skatrud y col en 1983
evaluaron los efectos de 3 semanas de administración de acetato
de medroxiprogesterona en pacientes con EPOC y retención
crónica de CO2. Ellos excluyeron aquellos pacientes con FEV1
menor de 500 ml. El estudio fue placebo controlado, doble ciego
y cruzado. De 16 pacientes, 10 respondieron con un descenso de
la PaCO2 media de 52 a 45 mmHg. El tiempo inspiratorio
permaneció corto pero el volumen corriente y el impulso central
(P 0.1) aumentaron. En un estudio similar, Tatsumi y col en
1986 evaluaron los efectos de la administración de acetato de
clormadinona durante 1 semana en 12 pacientes con EPOC
eucápnicos (5 pacientes tenían PaCO2 > 45 mmHg). Se observó una
significativa reducción de la PaCO2 de 4.6 ± 0.6 mmHg que fue
asociada a un aumento del Vt, de flujo medio inspiratorio, del
impulso central. Este efecto fue observado aún bajo una
resistencia inspiratoria externa.

Aunque estos estudios a corto plazo parecen promisorios,

se conoce poco respecto de la eficacia y efectos colaterales a
largo plazo. Se ha disminución de la libido e impotencia en 3
de 15 pacientes luego de 4 semanas de tratamiento. Aún entre
los respondedores, no todos experimentaron mejoría de la
disnea. Los pacientes con severa limitación mecánica es posible
que no obtengan beneficio alguno. Los no respondedores
usualmente muestran una incapacidad para disminuir su PaCO2
(más de 5 mmHg) con hiperventilación voluntaria, tienen mayor
grado de obstrucción bronquial (FEV1 menor del 24 % de
teórico), mayor hiperinflación y menor capacidad de difusión
que los respondedores.

De manera que, parece estar bien establecido que la

administración de progesterona aumenta la ventilación en
sujetos normales y en algunos pacientes con hipoventilación
debida a obesidad y a enfermedad pulmonar. Los efectos
benéficos en pacientes con EPOC y con apneas del sueño no son
constantes. Si bien se ha descrito mejoría de los gases durante
las horas diurnas, durante el sueño, puede persistir la severa
desaturación arterial. Hasta el presente, la progesterona no
parece ser un agente promisorio para el tratamiento de estas
entidades. Su uso se ve limitado además por los efectos
colaterales comunes a los progestínicos tales como disminución
de la libido.

Acetazolamida:

El efecto renal de la inhibición de la anhidrasa carbónica

por la acetazolamida puede ser caracterizado por una inducción
controlada de acidosis hiperclorémica tubular renal. El efecto
diurético es limitado tanto en potencia como en duración. La
acetazolamida produce hiperventilación crónica en sujetos
normales y en algunos pacientes con EPOC. El aumento de la
ventilación parece ser mediado a través de la generación de
acidosis metabólica que conduce a un descenso del pH en los
quimioreceptores medulares. En el ya mencionado trabajo de
Skatrud, se compararon los efectos de la acetazolamida y de la
progesterona. Solo 6 de 15 pacientes hipercápnicos respondieron
a la acetazolamida con una disminución de la PaCO2 de 5 mmHg o
mayor; y solo uno de ellos respondió solo a acetazolamida. Como
era esperado, los no respondedores desarrollaron acidosis
metabólica descompensada con valores de pH de 7.25 a 7.35. Solo
algunos de los no respondedores habían sido capaces de
descender la PaCO2 en forma voluntaria. El bajo número de
respondedores y la potencialmnente significativa acidosis en
los no respondedores son argumentos en contra del uso de
acetazolamida en pacientes con EPOC e hipercapnia. Es esperable
que futuras investigaciones puedan identificar con más
seguridad a los potenciales respondedores.
Una indicación diferente para la acetazolzmida puede ser
el uso en pacientes con EPOC e hipercápnicos pero con alcalosis
metabólica asociada al uso de diuréticos y/o esteroides, además
del tratamiento de volumen y reemplazo de cloro.

Almitrina:

Se trata de un estimulante respiratorio que actúa sobre

los quimioreceptores periféricos. No se han registrado efectos
sobre el SNC. La almitrina aumenta el volumen corriente y la
frecuencia respiratoria y simultáneamente mejora la relación
ventilación/perfusión por sus efectos sobre la circulación
pulmonar. Los efectos colaterales más importantes incluyen
empeora de la disnea en el 19 % de los pacientes con dosis de
200 mg / día y en el 9 % con dosis de 100 mg / día. Se ha
reportado neuropatía periférica de tipo sensitiva (las
parestesias fueron el primer síntoma). En pacientes con EPOC se
ha reportado un pequeño aumento de la presión media de la
arteria pulmonar asociada con leve deterioro de la función
ventricular derecha. Se requieren mas investigaciones para
establecer la utilidad a largo plazo.

Bibliografía:

1.- Killian KJ, NL Jones. Respiratory muscles and

dyspnea. In Clin Chest Med, 1998, 9: 237-248.

2.- Mahler DA. Dyspnea. Futura Publ,Co,Inc. 1990.

 3.- Grassino A, C Rampulla, N Ambrosino, C Fracchia.
Chronic pulmonary hyperinflation. Cuurent Topics in
Rehabilitation. Springer-Verlag, 1991.

4.- Light RW. Treatment of dyspnea with tranquilizers. In

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ed NS
Cherniack, W.S. Saunders Co, Ch 58:542-545, 1991

5.- Schwartzstein RM, HL Manning, JW Weiss, SE

Weinberger. Dyspnea: A sensory experience. Lung 1991,
169:S43-S57.

6.- Rochester DF Respiratory muscle Failure. Seminars in

Respiratory Medicine. Thieme Medical Publ.Inc. 1992.

7.- Jones NL, KJ Killian. Breathlessness. The Campbell

Symposiun. Boehringer Ingeheim. Canadá, 1992.

8.- Sleep Apnea disorders. The Med Clin North America.

Vol 6 N 6, Nov 1985. W.S Saunders Co.

9. - Jennings AL, Davies AN, et al. A systematic review

of the use of opioids in the management of dyspnea.
Thorax 2002; 57: 939-944.

10. - Tripodoro V. Cuidados paliativos. El final de la

vida en pacientes respiratorios crónicos. Rev Arg Med
Resp (en prensa).