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Conferencia 4 PDF
Conferencia 4 PDF
DETERMINACION DE SOLUBILIDAD DE
APIs
En estudios de preformulación:
-cantidad de nuevas entidades farmacológicamente activas es
pequeña
-solubilidad y pka en gran medida controlan el trabajo de
preformulación
Solubilidad: facilita inyección o intubación gástrica en animales
pKa: uso informado de pH para manipular solubilidad, escoger
sales (para mejorar la BD o la estabilidad) o las propiedades de
flujo del API
QUE SIGNIFICA BUENA, REGULAR O MALA
SOLUBILIDAD???
• A menos que un compuesto tenga una solubilidad acuosa mayor al 1% (10 mg/
mL) en un rango de pH de 1-7 a 37°C, podrían haber POTENCIALES
PROBLEMAS DE ABSORCION
• IDR (velocidad disolución intrínseca) > 1 mg*cm-2*min-1 si IDR < 0,1 (absorción
limitada por la velocidad de disolución)
TEMPERATURA
5. Isómero cis más soluble que trans (menor punto de fusión cis)
• Cosolvencia
METODO TERMODINAMICO
• NPT (N)
• Resolución
Buffer Muestra
pH 7
Solubilidad y fisiología del tubo
digestivo; condicionantes de la S
JEYUNO
4.7 (2 hr) 6.5 (6.0 - 7.0) 60 m2
COLON
8.0 8.0 0.3 m2
Modelo de difusión-solubilidad: partición
por pH
pH
Especie sin carga Especie cargada
Menos soluble pKa Más soluble
100
Ácidos Bases
C H 3C O O H C H 3C O O -‐
HA ↔ H+ + A- BH+ ↔ H+ +B
[H + ] [A - ] [H+ ][B]
% especies
K = K =
a [HA] a
[BH+ ] 50
Ácido Benzoico
Ingreso de las especies:
A (-1), H (+1)
COOH
Compound (API): AH
-
COO
+
Na
Salida de información
• Gráficas de Bjerrum
• Solubilidad
Gráfica pH en función del titulante
- Acceder a
software pS
- Gráfica de
pH en función
del volumen
de titulante
adicionado
- Ingreso del
modelo (fórmula,
PM, equilibrios
entre otros)
Revisar datos
de la titulación
Gráficas de Bjerrum
• Concentración de H+
en función del pH
• Comparación del set
de datos con respecto a
una titulación blanco
¿Cómo se obtiene la gráfica de Bjerrum?
([HCl ] − [ KOH ] + nC − [ H ] + KW /[ H ]
+ +
nH =
C
• Se conocen los volúmenes de HCl y KOH adicionados durante la
titulación.
• Los protones disociados aportados por la muestra se obtienen del
modelo ingresado al software.
• Concentración total [H+] es conocida e independiente del modelo
ingresado.
• Kw constante de ionización del agua.
• C concentración de la muestra
Solubilidad
[ A− ][H + ]
E1 Ka = E2 S = [ A− ] + [ HA]
[ HA]
Reemplazar E1 en E2
[ HA]Ka ⎛ Ka ⎞
S= + [ HA] S = [ HA]⎜⎜ + + 1⎟⎟
[H ]
+
⎝ [ H ] ⎠
− pKa + pH
S = S 0(10 + 1)
Ejemplo: ácido
Considerando pH<<pKa…
− pKa + pH
S = S 0(10 + 1)
Ejemplo: base
Considerando pH>>pKa…
pKa − pH
S = S 0(10 + 1)
Ejemplo: anfolito
pKa1 − pH pH − pKa 2
S = S 0(10 + 10 + 1)
continuación
E3 HA( s) ↔ HA
[ HA]
E4 S0 = = [ HA]
[ HA( S )]
continuación
Límite
Ácidos log (S/S0)= 4
Bases log (S/S0)= 3
Avdeef, A. y cols. pH-metric solubility, Pharm
Res 17, 85-89 (2000)
S = S 0(10 − pKa + pH + 1)
Uso de cosolventes
¿Cómo se obtiene experimentalmente S0?
- Clorfenamina maleato
- Ibuprofeno
- Escitalopram oxalato
- Desloratadina
- Naproxeno sódico
- Ketoprofeno
- Ciclobenzaprina clorhidrato
SOLUBILIDAD
PRINCIPIO ACTIVO Drug bank
PROMEDIO µg/mL
51,9 µg/mL (p)
Clorfenamina maleato 56,8
5,5 mg/mL (e)
Ibuprofeno 45,9 49,0 µg/mL (e)
Escitalopram oxalato 175,6 5,88 µg/mL (p)
Desloratadina 102,1 3,95 µg/mL (p)
15,9 µg/mL (e)
Naproxeno sódico 13,8
51 µg/mL (p)
51 µg/mL (e)
Ketoprofeno 57,4
21,3 µg/mL (p)
Ciclobenzaprina clorhidrato 241,3 6,89 µg/mL (p)
Pero….
• Costo elevado
Gracias!