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Contenido
1. Concepto......................................................................................................................................3
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2. Mecanismo etiopatogenico en el desarrollo de la enfermedad....................................................3

2.1.Genéticos e inmunológicos:...................................................................................................4

2.2.Ambientales...........................................................................................................................6

3.Criterios diagnosticos...................................................................................................................7

3.1.Historia clínica.......................................................................................................................9

3.2.Exploración física..................................................................................................................9

3.3.Exploraciones complementarias..........................................................................................10

3.4.Pruebas cutáneas..................................................................................................................10

3.5.Pruebas en sangre................................................................................................................11

3.6.Otras pruebas.......................................................................................................................12

3.7.Mediadores involucrados en las reacciones alérgicas.........................................................12

3.8.Citología nasal.....................................................................................................................12

3.9.Técnicas de diagnóstico por imagen....................................................................................13

4.Guias de tratamiento...................................................................................................................13

4.1.Medidas preventivas............................................................................................................13

4.2.Tratamientos médicos..........................................................................................................14

5.Mecanismos de inmunoregulacion mediados por inmunoterapia..............................................16

5.1.Inmunoterapia para las enfermedades alérgicas..................................................................16

5.2.Retroalimentación por el anticuerpo: regulación de las respuestas inmunitarias humorales

por receptores para el fe.............................................................................................................18

5.3. Las funciones protectoras de las reacciones inmunitarias mediadas por la igE y los
mastocitos..................................................................................................................................20

6.Nuevos tratamientos basados en los mecanismos inmunopatológicos de la enfermedad..........22

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1. Concepto

De acuerdo con la [CITATION Aso16 \l 9226 ] la rinitis alérgica (RA) es una

enfermedad del sistema respiratorio, caracterizada por probocar inflamación de la mucosa

nasal mediada por IgE después de la exposición a un determinado alérgeno en personas

previamente sensibilizadas. En los últimos años se precisó que la rinitis alérgica es la forma más

común de rinitis no infecciosa .

Los síntomas de esta patología incluyen prurito nasal, rinorrea, estornudos y

congestión nasal, que pueden acompañarse de síntomas óticos, faríngeos y con mucha

frecuencia síntomas oculares como conjuntivitis, prurito ocular y lagrimeo (se denomina

rinoconjuntivitis alérgica). De acuerdo con la Asociación Española De Otorrinolaringología,

la rititis alergica afecta a más del 25% de la población general y su prevalencia está

aumentando en los países desarrollados. Su incidencia máxima se sitúa en adolescentes y

adultos jóvenes. La RA tiene un aspecto muy valioso que le da mayor importancia y es el

impacto que produce sobre la calidad de vida del individuo que tiene la enfermedad, ya que

puede producir inflexiones del sueño, problemas de conducta, ansiedad incontrolada,

cefaleas, falta de atención, dificultad para el aprendizaje, somnolencia diurna y problemas

académicos en la escuela. De esta manera, la respiración oral y los problemas de mal oclusión

dental secundarios son muy frecuentes. Los ácaros del polvo y los pólenes son los alérgenos

más importantes que producen los síntomas de alergia.

2. Mecanismo etiopatogenico en el desarrollo de la enfermedad

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2.1. Genéticos e inmunológicos:

La rinitis alérgica es considerada como una enfermedad multifactorial según

[ CITATION Fer15 \l 9226 ] ya que su desarrollo se ve influido por factores genéticos y

ambientales. Las enfermedades alérgicas, como en el caso del asma y de la rinitis, se

presentan fenotipos comunes y a menudo coinciden con la atopia, mostrando una fuerte

agrupación familiar e interindividual, Sin embargo, aunque existen algunos polimorfismos

genéticos y varios antígenos del sistema Antígeno leucocitario humano asociados a la rinitis

alérgica, los problemas relacionados con la definición de los fenotipos estudiados, el pequeño

tamaño de la población estudiada y la falta de reproducibilidad de los resultados siguen

impidiendo una generalización. Se ha evidenciado que existe un elemento genético en la

Rinitis alérgica, así como en otras enfermedades alérgicas, y el factor de riesgo más potente

de Rinitis alérgica son los antecedentes familiares de alergia. Sin embargo, se ha demostrado,

en función del análisis de los individuos y de pares de gemelos discordantes, que la Rinitis

alérgica aumenta significativamente el riesgo de asma. Se han identificado varios antígenos

del sistema Antígeno leucocitario humano que podrían ser responsables de la Rinitis alérgica.

También diferentes genes se han convertido en candidatos muy valiosos para explicar el

componente genético de la Rinitis alérgica, no obstante hay problemas con el concepto de los

fenotipos analizados que impiden hacer una generalización. Se encuentra aclarado que el

incremento reciente de la prevalencia de la Rinitis alérgica no puede deberse a un cambio en

el conglomerado de genes, sino que la implicación genética es más directa en los sitios de los

alelos, genotipos y haplotipos de los polimorfismos de algunos genes.

Diversos estudios analíticos han indicado que la sensibilización a los alérgenos

puede ocurrir en un tiempo muy precoz de la vida. Pero estos factores que están al inicio de
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la vida pocas veces se han relacionado con la Rinitis alérgica, siendo los resultados

contradictorios de los diferentes estudios. Holt y cols contribuyeron la hipótesis de que el

primer contacto de los linfocitos T con los antígenos naturales se produce durante el período

de vida intrauterina, en un ambiente inmunológico polarizado hacia un fenotipo Th2. La

desviación hacia una respuesta Th1 se produce tras el parto, por un efecto inmunológico

originado por la estimulación microbiana. Por esta razón la falta de infecciones facilitaría el

desarrollo de una respuesta tipo Th2. La inmadurez del sistema inmunitario en los primeros

tres meses de vida, así como la asociación de anomalías inmunológicas pasajeras, como el

eccema del lactante, avalan la noción de que este entorno inicial puede ser un periodo de

especial vulnerabilidad en el desarrollo de la sensibilización alérgica. La relación de la Rinitis

alérgica con el mes de nacimiento (mayor en los nacidos en primavera-verano), la notable

asociación inversa con el número de hermanos mayores, los cambios de presentación según

el lugar de nacimiento y la clase social paterna, son indicativas de influencias ambientales

tempranas. En la evaluación prospectiva del estudio analítico sobre las enfermedades

respiratorias infantiles realizado en Tucson, la introducción precoz de alimentos sólidos, el

tabaquismo materno durante el primer año y una IgE elevada se asociaron con el desarrollo de

Rinitis alérgica en los primeros años de vida. Esto confirmaría lo que hoy en día está

estipulado, que la Rinitis alérgica es una manifestación precoz, de una predisposición atópica

desencadenada por exposiciones ambientales precoces, estos resultados son contradictorios en

otras series inglesas. En diversos estudios se ha hallado una relación inversa entre la atopia,

la Rinitis alérgica, el asma, el número de hermanos y el orden de nacimiento, aunque estudios

más recientes de metanálisis de variantes genéticas asociadas con sensibilización en Rinitis

alérgica al polen y relación en niños que tienen hermanos mayores, concluyen que no hay
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ninguna interacción entre el orden de nacimiento y la sensibilización. En niños que viven en

pequeñas familias con pocos hijos, las infecciones son raras, pudiendo desarrollar más

enfermedades tipo Th2, en vez de Th1. Como consecuencia se produce una IgE responsable

de la sensibilidad inmediata, aumentando la frecuencia de desarrollo de enfermedades

alérgicas.

2.2. Ambientales

De acuerdo con investigación de Fernández Parra Beatriz titulada “analisis de polimorfismos

de los genes ptgdr, ltc4s y cysltr1 en pacientes con rinitis alergica por hipersensibilidad a

polene” en el año 2015, indica que:

En 1989, Strachan postuló la denominada hipótesis de la higiene, la cual explica la

relación entre genes y ambiente, resultando ser una de las hipótesis más aceptadas

en los últimos años. En ella se establece que la mejora en la higiene observada en

la sociedad industrializada, junto con las mejoras en las medidas de salud pública

y el uso de vacunas y antibióticos, reducen la incidencia de las infecciones que

normalmente estimulan el sistema inmunitario para protegerle contra el desarrollo

de enfermedades alérgicas (Fernández Parra, 2015, P 25-26).

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Otra hipótesis afirma que los antígenos bacterianos pueden favorecer el desarrollo y la

producción de las células Th1 a partir de linfocitos TCD4+ estimulados por medio de una vía

dependiente de CD14. El gen CD14 se encuentra situado en el 5q31.1. Las variantes genéticas

del gen CD14 podrían influir en la diferenciación de las células Th y, como consecuencia, en

la IgE sérica total. En este sentido, se ha observado que el SNP -159 de CD14 desempeña un

papel importante en la regulación de los niveles de CD14 en suero y los niveles totales de IgE

sérica (7).

También se ha demostrado conjuntamente que los hijos de los granjeros tienen menos

riesgo de desarrollar Rinitis alérgica que otros niños, esto nos informa algo muy valioso para

los factores epidemiológicos de esta enfermedad y es que el estilo de vida del campo podría

proteger a los niños frente al desarrollo de alergia. Se ha especulado que pudiera ser porque

las endotoxinas bacterianas inducirían la producción de IL-12 y, por tanto, una desviación

hacia una respuesta Th1 y un Th2 Th1 menor desarrollo de sensibilización a alérgenos. Los

hábitats urbanos actuales presentan unas condiciones muy favorables para el crecimiento de

ácaros (con el uso de cortinas, moquetas, calefacción, etc.) y el contacto directo con los

animales de compañía es más estrecho, lo que aumenta el riesgo de desarrollar Rinitis alérgica

por ácaros y epitelios. En los países en vías de desarrollo se ha asociado el desarrollo de asma

y alergia con la adopción de un estilo de vida urbanizado, “occidental”. Esto se explica por las
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diferencias entre factores ambientales del ambiente urbano y rural, como la convivencia con

animales domésticos, compartir la cama con un fumador, educación de los padres, ventilación

de la casa y exposición a los vehículos de motor, ya que pueden ser factores latentes. La

Rinitis alérgica es más frecuente en los países desarrollados y entre los individuos que, desde

zonas pobres, se trasladan a vivir a países avanzados , es por ello que España , Italia y Rusia

son países cuya incidencia es alta.(6).

3. Criterios diagnosticos

La rinitis ha presentado históricamente muchas clasificaciones y engloba a un grupo

diverso de trastornos nasales caracterizados por estornudos, prurito nasal, rinorrea y

obstrucción o congestión nasal que son reversibles bien espontáneamente o tras tratamiento, y

que deben manifestarse durante dos o más días consecutivos y más de una hora diaria la

mayoría de los días.

De acuerdo a lo anterior el diagnóstico final se establece cuando se confirma la

presencia de IgE específica contra alérgenos (por medio de pruebas cutáneas o estudios en

sangre), la terapia inicial se basa en los antecedentes y los hallazgos en el examen físico. La

respuesta favorable al tratamiento empírico apoya, aún más, el diagnóstico presuntivo de RA.

Para el diagnóstico de la rinitis alérgica es importante seguir una serie de pautas como

definir su etiología, gravedad y frecuencia (9)

Según alérgeno responsable:

1- Ambiental: pólenes, ácaros, epitelios, hongos, etc.

2- Laboral.
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Según estacionalidad: estacional / perenne.

Según ARIA:

1- Duración: intermitente, persistente.

2- Gravedad: leve, moderada, grave.

Como en el resto de enfermedades diagnostico se basa en una correcta historia clínica,

la exploración física y la realización de pruebas complementarias:

3.1. Historia clínica

Se debe recoger antecedentes personales y familiares de atopia; características del

entorno del paciente (vivienda, ocio y trabajo), síntomas en respuesta a la exposición de

determinados agentes (animales, ciertas plantas) características de los síntomas,

estacionalidad, síntoma predominante, desencadenantes, alteraciones de olfato y/o síntomas

sugestivos de asma, tratamientos previos recibidos y respuesta clínica debido a que

determinados agentes antihipertensivos y psicotrópicos y los descongestivos tópicos pueden

motivar síntomas nasales. En cambio, los antecedentes familiares de RA, asma o dermatitis

atópica fortalecen el diagnóstico de RA.

Los diferentes síntomas de presentación como prurito nasal, ocular o palatino,

estornudos, congestión nasal, rinorrea clara y drenaje postnasal, asociados con la exposición

estacional, perenne o episódica a alérgenos, tienen importancia diagnóstica decisiva. Sin

embargo también la rinorrea clara, la palidez y el edema de la mucosa de los cornetes nasales,
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el lagrimeo, la congestión conjuntival y el edema y oscurecimiento infraorbitario de la piel

(ojeras) son algunos de los hallazgos objetivos que sugieren el diagnóstico de RA.

3.2. Exploración física

El examen físico es muy necesario para detectar cuerpos extraños, rinorrea de líquido

cefalorraquídeo, pólipos nasales (pueden asociarse con la RA o ser de etiología infecciosa o

inflamatoria crónica), tumores e infecciones.

Este examen comienza mediante la inspección nasofacial, observando las

características de la piel en dicha región. Se debe incidir en determinados signos como el

pliegue transversal en la nariz, las ojeras alérgicas, pliegue o línea de Dennie-Morgan y el

saludo alérgico (frotado de nariz en sentido ascendente). La rinoscopia anterior permite

detectar pólipos, tumores y/o desviaciones del septum nasal. La endoscopia nasal

fibroendoscópica completa la visualización de zonas de difícil acceso mediante la rinoscopia

anterior, aunque su uso en la rinitis alérgica es limitado (11).

3.3. Exploraciones complementarias

En los diferentes pacientes con diagnóstico clínico de rinitis alérgica (RA) que no

responden al tratamiento empírico, en los enfermos con diagnóstico incierto y cuando es

necesario identificar el alérgeno responsable para indicar terapia específica, los profesionales

deberían realizar e interpretar (o derivar a especialistas que puedan efectuar e interpretar) las

pruebas de alergia para la detección de inmunoglobulina (IgE) específica, por medio de

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pruebas cutáneas o estudios en sangre. Recomendación basada en estudios clínicos

aleatorizados y revisiones sistemáticas; el beneficio supera los riesgos. (10)

3.4. Pruebas cutáneas

Consisten en la penetración de los alérgenos en la piel y en la observación directa de la

reacción del organismo. Las reacciones obedecen a la interacción entre los alérgenos y la IgE,

presente en la superficie de las células cebadas de la piel. El efecto es la liberación de

sustancias químicas, por ejemplo histamina, y la aparición de una roncha y eritema, en el

transcurso de 15 a 20 minutos. Las pruebas cutáneas pueden realizarse por punción (skin prick

test [SPT]) o por vía intradérmica o intracutánea.

Las SPT se asocian con sensibilidad y especificidad superiores al 80%. Las pruebas

intradérmicas son particularmente útiles cuando las SPT son negativas, en pacientes con

sospecha clínica elevada. Las SPT pueden realizarse a cualquier edad, aunque la prevalencia

de pruebas cutáneas positivas tiende a disminuir luego de los 50 años.

Las SPT están contraindicadas en los enfermos con asma grave o no controlada; las

enfermedades cutáneas, por ejemplo, el eccema, representan contraindicaciones relativas. Las

SPT no deberían efectuarse en los pacientes con mayor riesgo de tener una evolución

desfavorable en el caso de que surja anafilaxia (sujetos con enfermedad cardiovascular grave

o inestable y enfermos tratados con betabloqueantes). Las SPT se asocian, muy

infrecuentemente, con reacciones adversas graves: anafilaxia y muerte; en cambio, las

reacciones locales –inmediatas y retrasadas– son más comunes.

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3.5. Pruebas en sangre

La presencia de IgE específica puede detectarse por enzimoinmunoensayo. La

ausencia de efectos adversos y la falta de necesidad de interrumpir el tratamiento con

antihistamínicos y otros fármacos (antidepresivos tricíclicos y betabloqueantes) representan

las principales ventajas de las pruebas in vitro. Así mismo, las pruebas en sangre son

especialmente útiles en los pacientes con dermografismo o eccema grave, ya que en estas

situaciones, la interpretación de las pruebas cutáneas es muy compleja. Las pruebas cutáneas

y las pruebas en sangre tienen las mismas propiedades diagnósticas, pero las primeras se

consideran más sensibles y son menos costosas. Además, los enfermos pueden apreciar

directamente la reactividad. Es importante tener en cuenta que la presencia de sensibilización

frente a un determinado alérgeno no significa que los síntomas sean atribuibles a dicha

sensibilización. De hecho, en ausencia de síntomas clínicos, las pruebas cutáneas o en sangre

positivas tienen poca relevancia.

3.6. Otras pruebas

La rinometría acústica, las pruebas olfatorias, la determinación de los niveles de óxido

nítrico nasal, las pruebas de alergia alimentaria y las pruebas de provocación nasal con

alérgenos, entre otros estudios, sólo son útiles en circunstancias muy particulares.

3.7. Mediadores involucrados en las reacciones alérgicas

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Hoy en día en el mundo existen una multitud de kits diagnósticos y métodos para

evaluar mediadores como citocinas, Toll-like receptors , proteína catiónica eosinofílica, etc.

utilizados por diversos laboratorios, fundamentalmente, en el contexto de la investigación.

3.8. Citología nasal

De poco interés clínico .Esta prueba no suele ser utilizada como técnica de rutina en

las rinitis alérgicas, en las que suele existir marcada eosinofilia, aunque su ausencia no la

descarta. Puede ser útil para diferenciar rinitis víricas y bacterianas.

3.9. Técnicas de diagnóstico por imagen

La radiografía simple, la TC y, en casos extremos, la resonancia magnética son

necesarias y son utilizadas muy ocasionalmente en las rinitis complicadas, una vez descartada

su etiología alérgica, con el objeto de identificar otras enfermedades como sinusitis crónicas o

poliposis nasinusal.

La rinitis alérgica se halla fuertemente relacionada con otras enfermedades

inflamatorias que afectan las membranas mucosas respiratorias como el asma, la rinosinusitis

y la conjuntivitis alérgica. Tanto la rinitis alérgica como la no alérgica son factores de riesgo

para el desarrollo de asma, especialmente cuando existen factores ocupacionales implicados.

Este hecho es de gran importancia, ya que un diagnóstico temprano y su prevención son

cruciales para evitar posteriores complicaciones respiratorias. Entre un 25–30% de los

pacientes con sinusitis aguda presentan rinitis alérgica, así como el 40–67% de aquéllos con

sinusitis crónica unilateral y hasta el 80% de los pacientes afectos con sinusitis bilateral
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crónica. Se ha relacionado la rinitis alérgica con la otitis media, apnea del sueño y alteraciones

del desarrollo de la arcada dental. Dada la diversidad de tratamientos disponibles, un buen

acercamiento al diagnóstico resulta necesario para lograr un éxito en todos los tratamientos

que se les realicen a estos pacientes con rinitis alérgica.

4. Guias de tratamiento

4.1. Medidas preventivas

Estas medidas van dirigidas a reducir directamente la hiperrespuesta nasal evitando el

humo de tabaco, olores fuertes, aire acondicionado, cambios bruscos de temperatura y a evitar

la exposición a alérgenos (12). Limpieza de las mucosidades: es una medida fundamental de

higiene de las cavidades nasales. El sonado no debe ser brusco para no producir daño en oído

medio o cavidades sinusales. Lavado de fosas nasales: con una solución fisiológica.

4.2. Tratamientos médicos

El tratamiento principalmente consiste en la identificación y eliminación de los

alérgenos específicos, cuando es posible, y en el uso de medicamentos que disminuyan los

síntomas. La inmunoterapia se utilizará más que todo en pacientes seleccionados y no

respondedores a los tratamientos farmacológicos recomendados, esto último hay que tenerlo

muy claro para que no existan tratamientos erróneos. (13). Si el diagnóstico clínico es

evidente, se debería comenzar tratamiento sintomático que abarcara tanto la educación en

medidas de evitación de alérgenos como el uso de fármacos.

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Los corticoides nasales (CN), excepto los corticoides sistémicos, son la medicación

más exacta para el tratamiento de la Rinitis alérgica y control de su sintomatología siendo su

uso necesario e ineludible en la RA moderada-grave. Los demás de fármacos deberían ser

considerados como alternos. Los CN deben administrarse de una forma pautada “en ciclos” de

al menos 2-4 semanas y son menos eficaces si se usan de forma intermitente “a demanda”. Se

comienza el tratamiento con la dosis recomendada para cada CN y para cada edad. Se realiza

siempre en todos los casos un control obligatorio del paciente al cabo de 2-4 semanas y una

vez controlados los síntomas (normalmente se consigue antes, al cabo de 1-2 semanas de

comenzar el tratamiento), se disminuirá si es posible la dosis para utilizar siempre la mínima

dosis eficaz.

Los antihistamínicos orales (AH) no son eficaces en todos los síntomas de la RA, pero

menos que los corticoides (sobre todo para la congestión). Este fármaco tiene diferentes

efectos adversos muy comunes como la sedación y somnolencia (sobre todo para los de

primera generación, difenhidramina, dexclorfeniramina, hidroxicina). Los AH recomendados

hoy en dia en la práctica médica son los de segunda generación (cetirizina, ebastina y

loratadina) que sirven mucho más como sedantes que los de primera generación. No hay

evidencia en la práctica de que los nuevos antihistamínicos (desloratadina, levocetirizina,

fexofenadina, rupatadina y bilastina) sean superiores a los de segunda generación. Los AH

(cetirizina, fexofenadina y desloratadina) están aprobados para su uso por encima de los 6

meses de edad.

Los AH nasales (azelastina, levocastina) tienen eficacia para mejorar la congestión

nasal y un comienzo de acción más rápido (menos de 15 minutos) pero solo se recomiendan

en la RA estacional. Los AH nasales son efectivos en los síntomas relacionados con el sentido
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de la vista pero sin diferencias comparados con los corticoides nasales. Existe una

combinación intranasal de azelastina y propionato de fluticasona que es más eficaz que en

monoterapia y que se utilizará si los síntomas no están controlados con antihistamínico o

corticoide nasal en caso de RA moderada o grave en mayores de 12 años. Si se presenta el

caso de conjuntivitis alérgica asociada se puede asociar AH oculares en colirio (levocabastina,

azelastina, ketotifeno, olopatadina) o solución salina y si los síntomas oculares son

prolongados y graves un ciclo corto de corticoide ocular en colirio durante 5-7 días

(fluorometolona o dexametasona).

Los descongestivos nasales tópicos pueden ser importantes cuando hay un gran

componente obstructivo (administrados minutos antes del CN), pero sólo se administrarán un

máximo de tres-cinco días para evitar su efecto rebote. Ellos tienen total contraindicación en

niños preescolares. En casos muy seleccionados de rinitis persistente y grave con gran

obstrucción e insuficiencia respiratoria nasal puede considerarse un ciclo corto de corticoide

oral (prednisona 1mg/kg/día) durante tres-cinco días, siendo además conveniente descartar

sobreinfección bacteriana asociada.

Los descongestivos orales, solos o asociados a AH mejoran algunos de los síntomas de

la rinitis y pudieran ser útiles en algunos pacientes seleccionados como tratamiento de rescate

pero no están recomendados en menores de 12 años.

La inmunoterapia (IT) es muy utilizada y se define como la administración de dosis

crecientes de un alérgeno para modificar la respuesta inmunológica y clínica frente a él. Para

ello se utilizan preparados farmacéuticos que derivan de extractos de sustancias alergénicas

naturales capaces de causar o provocar enfermedades alérgicas. La inmunoterapia se usa con

frecuencia en pacientes seleccionados con rinitis alérgica moderada-grave (con o sin asma)
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en los que sus síntomas no se controlan a pesar de las medidas estrictas de control ambiental

y tratamiento farmacológico o cuando el alérgeno relevante en la aparición de los síntomas no

es evitable o interfiera de forma persistente en su calidad de vida y siempre que no haya

contraindicación. La edad por debajo de los cinco años es una contraindicación para la

administración de IT, excepto en el caso de alergia a veneno de himenópteros.

5. Mecanismos de inmunoregulacion mediados por inmunoterapia

5.1. Inmunoterapia para las enfermedades alérgicas

Además del tratamiento dirigido a las consecuencias de la hipersensibilidad inmediata,

mencionadas antes, los inmunólogos clínicos intentan a menudo limitar el comienzo de las

reacciones alérgicas con tratamientos dirigidos a alterar la respuesta inmunitaria específica

contra el alérgeno. Se han ideado varios protocolos de inmunoterapia empíricos que inducen

múltiples Alergia cambios asociados a su eficacia. En uno de los métodos, llamado

desensibilización, se administran de forma repetida y por vía subcutánea pequeñas cantidades

de antígeno. Como resultado de este tratamiento, las concentraciones de IgE específica

disminuyen y los títulos de IgG a menudo aumentan, lo que quizás inhiba más la producción

de IgE al neutralizar al antígeno y mediante la retroalimentación por anticuerpos.

Es posible que la desensibilización pueda actuar induciendo la tolerancia específica del

linfocito T o cambiando el fenotipo predominante de linfocitos específicos frente al antígeno

T de Tr2 a TH1; sin embargo, no hay pruebas claras que apoyen ninguna de estas hipótesis.

Los efectos beneficiosos de la desensibilización pueden producirse en cuestión de horas,

mucho antes de los cambios en las concentraciones de IgE. Se desconoce el mecanismo

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preciso, pero este método ha evitado respuestas anafilácticas agudas a antígenos proteínicos

(p. ej., veneno de insectos) o fármacos vitales (p. ej., penicilina). Aunque muchas personas

con trastornos atópicos crónicos más frecuentes, como la fiebre del heno y el asma, se

benefician del tratamiento de desensibilización, la eficacia global para los trastornos alérgicos

es más variable. Un método que se utiliza para alterar la respuesta inmunitaria específica

contra el alérgeno es la administración sistémica de los anticuerpos monoclonales

humanizados anti-IgE mencionados antes, y un anticuerpo frente a la subunidad compartida

de los receptores para la IL-4 y la IL-13, que se han mostrado eficaces en ensayos clínicos en

un subgrupo de pacientes con asma y dermatitis atópica. También se encuentran en ensayos

clínicos anticuerpos contra la IL-4 y la IL-5. (14)

5.2. Retroalimentación por el anticuerpo: regulación de las respuestas inmunitarias

humorales por receptores para el fe

Los anticuerpos secretados inhiben la activación continua del linfocito B mediante la

formación de complejos antígeno anticuerpos que se unen simultáneamente a receptores para

el antígeno y a receptores para el Fcy inhibidores en los linfocitos B específicos frente al

antígeno (fig. 12-21). Esta es la explicación de un fenómeno llamado retroalimentación por el

anticuerpo, que se refiere a la reducción de la producción de anticuerpos por los anticuerpos

IgG secretados.

Los anticuerpos IgG inhiben la activación del linfocito B al formar complejos con el

antígeno, y estos complejos se unen a un receptor del linfocito B para las porciones Fe de la

IgG, llamado receptor II para el Fey (Fc-yRIIB o CD32). La cola citoplásmica del FcyRIIB

contiene una estructura tirosínica de inhibición del receptor inmunitario (ITIM).

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Cuando el receptor para el Fc-y de los linfocitos B se une a su ligando, se fosforilan

las tirosinas de la IT IM situada en la cola citosólica y forma un lugar de acoplamiento para la

inositol 5 fosfatasa llamada SHIP (inositol fosfatasa que contiene un dominio SH2). La SHIP

reclutada hidroliza un fosfato en el intermediario lipídico transmisor de señales trifosfato de

fosfatidilinositol (PIP3) e inactiva a esta molécula. Mediante este mecanismo, la unión del Fc-

yRII a su ligando termina la respuesta al antígeno del linfocito B. Los complejos antígeno

anticuerpo interactúan simultáneamente con el receptor para el antígeno (a través del

antígeno) y con el FcyRIIB (a través del anticuerpo), y esto acerca las fosfatasas inhibidoras a

los receptores para el antígeno cuyas señales se bloquean.

La retroalimentación por anticuerpos mediada por el receptor para el Fe es un

mecanismo de control fisiológico de las respuestas inmunitarias humorales, porque la induce

el anticuerpo secretado y bloquea la producción adicional de anticuerpos. H emos señalado

antes en este capítulo que los anticuerpos también pueden amplificar la producción de

anticuerpos activando el complemento y generando C3d. No está claro bajo qué

circunstancias los anticuerpos secretados amplifican a través del complemento o inhiben a

través del receptor para el Fe. Un probable escenario es que, al principio de las respuestas

inmunitarias humorales, los anticuerpos IgM (que activan el complemento, pero no se unen al

receptor para el FC7) participan en la amplificación, mientras que la producción creciente de

IgG lleva a una inhibición por retroalimentación.

La importancia de la inhibición mediada por el FcyRUB se demuestra por la

producción incontrolada de anticuerpos que se observa en los ratones en que se ha anulado el

gen que codifica este receptor. Un polimorfismo en el gen FcyRIIB se ha ligado a la

propensión a la enfermedad autoinmune sistémica lupus eritematoso sistémico en los seres

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humanos. Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor llamado CD22, que es una lectina

ligadora del ácido siálico; no se conoce su ligando natural, ni tampoco cómo se une

exactamente a su ligando el CD22 durante las respuestas fisiológicas del linfocito B. Sin

embargo, los ratones con genes inactivados que carecen del CD22 muestran una m ayor

activación del linfocito B. La cola citoplásmica de esta molécula contiene ITIM, que, cuando

es fosforilada por la cinasa Lyn de la familia del Src se une al dominio SH2 de la tirosina

fosfatasa SHP-1.

La SHP-1 elimina fosfatos de las tirosinas de varias enzimas y proteínas adaptadoras

implicadas en las señales producidas por el BCR, y así anula la activación del linfocito B. Una

cepa m urina llamada apolillada, que sufre una autoinm unidad grave con una activación

incontrolada del linfocito B y la producción de autoanticuerpos, tiene una mutación natural en

SHP-1. La eliminación condicional de SHP-1, así como la pérdida provocada de Lyn en los

linfocitos B, interrumpe la tolerancia del linfocito B periférico y lleva a la aparición de la

autoinmunidad. (15).

5.3. Las funciones protectoras de las reacciones inmunitarias mediadas por la igE y los
mastocitos

Aunque la mayoría de nuestros conocimientos de las reacciones mediadas por la IgE y

los mastocitos proceden de análisis de la hipersensibilidad inmediata, es lógico suponer que

estas respuestas han evolucionado porque proporcionan funciones protectoras. Esta

suposición se ve apoyada por la correlación de ciertos tipos de infecciones con

concentraciones elevadas de IgE y eosinofilia. Los estudios realizados en ratones que carecen

de IgE, citocinas Th2 o mastocitos han proporcionado pruebas que demuestran que las
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respuestas mediadas por la IgE y los mastocitos son im portantes en la defensa frente a ciertos

tipos de infección. Una función protectora importante de las reacciones inmunitarias iniciadas

p o r la Ig E es la erradicación de parásitos helmintos. La muerte de los helmintos mediada por

el eosinófilo es una defensa eficaz contra estos microorganismos. Las actividades de la IL-4 y

la IL-13 en la producción de IgE y de la IL-5 en la activación del eosinófilo contribuyen a una

defensa coordinada contra los helmintos. Además, la activación del mastocito dependiente de

la IgE en el tubo digestivo promueve la expulsión de los parásitos al aumentar el peristaltismo

y la producción de moco. Estudios realizados en ratones han puesto de manifiesto las

funciones beneficiosas de la IgE y de los mastocitos. Por ejemplo, los ratones tratados con

anticuerpos anti-IL-4 y los ratones con los genes de la IL-4 inactivados no producen IgE y

parecen más proclives que los animales normales a algunas infecciones por helmintos. Los

ratones con genes de la IL-5 inactivados, que son incapaces de activar los eosinófilos, también

muestran una mayor propensión a algunas infestaciones por helmintos. Además, los ratones

con deficiencias génicas de mastocitos muestran una mayor tendencia a la infección por larvas

de garrapatas y se les puede transferir inmunidad mediante la transferencia adoptiva de IgE

específica y mastocitos (pero no de cualquiera de ellos por separado). Las larvas se erradican

gracias a la reacción de fase tardía. Los mastocitos desempeñan una función n protectora

importante como parte de la respuesta inmunitaria innata a las infecciones bacterianas y

venenos. Los estudios realizados en ratones han indicado que mecanismos independientes de

la IgE pueden activar los mastocitos en el curso de una infección bacteriana aguda y que los

mediadores que liberan son fundamentales para eliminar la infección. Los ratones con

deficiencias de mastocitos son menos capaces de eliminar la infección bacteriana aguda del

peritoneo y tienen más probabilidades de morir que los ratones normales. La función
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protectora de los mastocitos en este marco está mediada por el TNF y depende de la llegada

de neutrófilos al peritoneo estimulada por el TNF, en concreto, de la reacción de fase tardía.

Los mecanismos por los que los mastocitos se activan durante las respuestas inmunitarias

innatas a la infección bacteriana son desconocidos, pero pueden tener relación con la

activación del complemento por la vía alternativa, lo que lleva a la liberación de C5a, que

desencadena directamente la desgranulación del mastocito. También es posible que la vía

clásica del complemento puedan activarla anticuerpos naturales producidos por linfocitos B

-I, que reconocen microorganismos patógenos frecuentes. Los productos bacterianos pueden

activar también los mastocitos al unirse a receptores del tipo toll expresados por los

mastocitos. Se ha demostrado que las proteasas derivadas del mastocito destruyen algunos

venenos de serpientes e insectos en los ratones y la IgE específica frente al veneno confiere

protección frente al envenenamiento. Esta es una forma inusual de «inmunidad innata» contra

un encuentro potencialmente mortal con microorganismos no microbianos. (16).

6. Nuevos tratamientos basados en los mecanismos inmunopatológicos de la

enfermedad

Dada la centralidad de la IgE dentro de los trastornos alérgicos múltiples, podría

anticiparse que el omalizumab muestra beneficios para el tratamiento de los trastornos

alérgicos. De hecho, el beneficio del omalizumab se ha demostrado en el tratamiento de la

alergia alimentaria, la formación de pólipos nasales, la anafilaxia esencial, AR, alergia al

veneno y eccema.

Se ha informado en varias ocasiones el uso de omalizumab antes o al mismo tiempo

que la inmunoterapia administrada por inyección subcutánea. La razón para usar omalizumab
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fue amortiguar las respuestas alérgicas sistémicas a la inmunoterapia administrada para

alergenos inhalados o alergias a picaduras de himenópteros. La inmunoterapia por sí sola

tiene menos eficacia para reducir los síntomas en la AR que cuando se usa en combinación

con omalizumab. Otras aplicaciones de omalizumab incluyen educar las respuestas alérgicas

sistémicas de los pacientes cuando se someten a una rápida desensibilización +/- mejorando

los beneficios derivados de la inmunoterapia.

Omalizumab tiene eficacia para disminuir la carga sintomática y el uso de medicación

paliativa tanto en SAR (AR estacional) como en PAR (AR perenne).

Omalizumab fue descubierto en el curso de la hibridación celular tradicional en

linajes de células somáticas y es un anticuerpo monoclonal. Se encontró un anticuerpo de tipo

monoclonal, MAE11, en ratones, cuyo sitio de unión a antígeno se dirige al receptor FcεRI de

basófilos y mastocitos.

Los efectos clínicos de Omalizumab se deben a una serie de acciones farmacológicas.

El agente funciona uniendo IgE no complejada más ávidamente que la molécula FcεRI. No

hay unión con el FcεRI de los basófilos, que son los receptores habituales para IgE. Parte de

la molécula consiste en porciones de inmunoglobulina IgG1 humana. Tampoco se une a IgE

ya adherida a FcεRI en basófilos o al FcεRII, que se encuentra en otros linajes (por ejemplo,

linfocitos, monocitos, eosinófilos o trombocitos). Además, dado que el omalizumab no puede

unirse a la IgE que se ha complejado con FcεRII, se produce una citotoxicidad más baja de lo

que sería el caso para las células, como los trombocitos, que poseen el receptor.

El nivel de IgE circulante está directamente correlacionado con el nivel de expresión

de FcεRI por parte de los basófilos, por lo tanto, la administración de omalizumab conduce a

una menor expresión de FcεRI a través de su efecto sobre la IgE circulante.

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Mientras que el omalizumab no afecta a la IgE unida a los basófilos, el agente puede

unir la IgE monomérica producida por las células plasmáticas, ya que el sitio de unión a

FcεRI permanece abierto en este caso. Dado que el FcεRI también es producido por las

células presentadoras de antígenos y los eosinófilos, es de esperar que el omalizumab dificulte

la unión de IgE aquí, modulando así la función inmune de estas células. Se ha demostrado que

las células dendríticas expresan menos FcεRI cuando se administra omalizumab a casos de

SAR. También hay razones para creer que FcεRI y FcεRII se expresan diferencialmente en

otras células del sistema inmune a medida que varían los niveles de IgE.

Omalizumab se une solo a IgE, no a otras inmunoglobulinas, como IgG o IgA.

Significativamente, el omalizumab no tiene afinidad de unión por los receptores de IgE o IgE

complejados a la porción α de FcεRI, y de esta manera no causa un aumento de la actividad de

los mastocitos o basófilos por la interacción con IgE libre.

La terapia efectiva requiere una disminución profunda en la IgE no unida, ya que los

mastocitos y los basófilos transportan entre 104 y 106 moléculas de FcεRI, la mayoría de las

cuales ocupa IgE. De hecho, la ocupación de solo 2000 inmunoglobulinas IgE da como

resultado el 50% de la respuesta histaminérgica completa de los basófilos, por lo que los

niveles de IgE deben ser muy bajos para evitar que se estimulen los mastocitos o basófilos.

Los receptores Fcε de alta y baja afinidad ubicada en la membrana de los basófilos y

los mastocitos disminuyen notablemente en respuesta a la terapia con omalizumab, aunque el

momento no es idéntico en ambos casos.

Omalizumab funciona reduciendo el nivel de IgE circulante y causando una

disminución en los números de FcεRI en mastocitos y basófilos, lo que conduce a una menor

probabilidad de que se activen los mastocitos y, a su vez, disminuye el reclutamiento e

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infiltración eosinófila. Las intervenciones terapéuticas anti-IgE como omalizumab,

potencialmente acortan la vida útil de los mastocitos y disminuyen los números de FcεRI en

las células dendríticas.

Omalizumab juega un papel clave en la prevención de respuestas inflamatorias

alérgicas. En la actualidad, la evidencia sugiere que el agente puede reducir significativamente

el aumento inflamatorio subyacente y detener los brotes ocasionados por el paciente que entra

en contacto con sustancias alergénicas. Teniendo en cuenta el espectro de acciones logradas

por la actividad antiIgE en basófilos, mastocitos, eosinófilos y células dendríticas, podemos

concluir que las acciones farmacológicas van más allá de simplemente inhibir la respuesta a

través de mecanismos de IgE y de hecho también pueden controlar las células T que

responden a alergeno. Por lo tanto, el omalizumab tiene un modo de acción único que abarca

la prevención de la hipersensibilidad y la inhibición de los aspectos crónicos y agudos de la

respuesta inflamatoria en la alergia.

El hecho de que la serología de IgE muestre una disminución marcada en los títulos de

IgE en niños que han recibido omalizumab apunta a la reducción de la IgE no unida como un

elemento clave para lograr una respuesta terapéutica. Los niveles fraccionados de óxido de

nitrógeno exhalado disminuyen cuando se administra omalizumab a los niños, incluso cuando

se administran corticosteroides inhalados.

Los niveles de IgE marcadamente reducidos y más bajos se correlacionan tanto con

menos basófilos en sangre periférica como con un mejor resultado clínico.

Omalizumab reduce los títulos serológicos de IgE libre y causa mastocitos y basófilos

para producir menos receptores FcεRI. Para los casos de SAR, el agente amortigua los

aumentos periódicos en la activación e infiltración eosinofílica que ocurren cuando los niveles
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de alérgenos aumentan estacionalmente. Dado que los números de FcεRI en las células

dendríticas en la circulación sistémica también disminuyen en respuesta al omalizumab, puede

haber un efecto en el reclutamiento y división de Th2, con una presentación de antígeno

reducida. (17)

En la actualidad, hay alrededor de 300 millones de pacientes con rinitis alérgica en

todo el mundo. Se ha informado que la rinitis alérgica está estrechamente asociada con las

células Th2 específicas de antígeno y las citocinas tipo 2 (como IL 4, IL 5 et al.). Sin

embargo, recientemente se ha encontrado que las células linfoides innatas 2 (ILC2) pueden ser

las células espejo para inducir respuestas inmunes tipo 2, que participa en gran medida en la

inflamación alérgica de las vías respiratorias. Similar a las células Th2, las ILC2 están

reguladas por el factor de transcripción GATA3 y también pueden producir citocinas tipo 2. A

diferencia de las células T, las células B y otros linfocitos, las ILC2 no expresan marcadores

de superficie de linfocitos tradicionales como TCR, BCR, etc., pero expresan SCA1, ICOS y

varios receptores de citocinas como CD25. Se ha informado en estudios anteriores que el eje
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IL 33 ST2 es extremadamente importante para el desarrollo de la inflamación alérgica de las

vías respiratorias, que puede iniciar respuestas inmunes innatas y adaptativas y producir una

gran cantidad de citocinas.

PGI2 (Prostaglandina I2) ejerce sus efectos biológicos principalmente a través del

receptor IP acoplado a la proteína G. Iloprost, como un análogo de PGI2, se usa clínicamente

para el tratamiento de la aterosclerosis y la hipertensión pulmonar con respecto a su potente

acción vasodilatadora y antiagregación plaquetaria.

Estudios anteriores han encontrado que PGI2 y sus análogos juegan un papel

importante en la respuesta inmune adaptativa. Iloprost puede inhibir la activación de las

células T CD4 y la secreción de citocinas tipo 2 IL 5 e IL 13 bajo polarización Th2, también

aumenta la expresión de la molécula coestimuladora CD86 y, por lo tanto, influye en la

función de las células B. Además, PGI2 y sus análogos también pueden afectar la respuesta

inmune innata, que no solo inhibe la quimiotaxis y la migración de eosinófilos, sino que

también inhibe la expresión de factores proinflamatorios de DC inducida por LPS de una

manera dependiente del receptor IP. Dado que las ILC2 son células espejo de las células Th2,

consideramos si los análogos de PGI2 también tienen un efecto inhibitorio sobre la función de

las ILC2 en las respuestas inmunes innatas, ejerciendo un efecto correspondiente en las

primeras etapas de la inflamación alérgica de las vías respiratorias.

Liu et al, investigaron en ratones con inflamación alérgica aguda los efectos de

Iloprost como agente terapéutico.(18)

Métodos: 36 ratones hembras se dividieron aleatoriamente en el grupo

dimetilsulfóxido (DMSO), el grupo IL 33, el grupo Iloprost y el grupo de intervención IL 33

+ Iloprost. Los ratones fueron estimulados con IL 33 para construir un modelo de inflamación
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nasal alérgica aguda. Se utilizó hematoxilina y eosina (HE) y tinción con reactivo de Schiff

ácido periódico (PAS), citometría de flujo, PCR en tiempo real y ensayo de inmunoabsorción

enzimática (ELISA) para identificar el papel de Iloprost en la inflamación nasal alérgica

aguda. La comparación entre grupos multiplicados se analizó mediante ANOVA, y el método

Bonferroni se usó para una comparación adicional de dos grupos.

Resultados: en comparación con el grupo IL 33, se redujo la infiltración de células

inflamatorias alrededor de la tráquea y los vasos sanguíneos del tejido pulmonar en el grupo

IL 33+ Iloprost; se observó hiperplasia de células caliciformes en la mucosa de las vías

respiratorias del grupo IL 33, y aumentó la secreción de moco; el porcentaje de EOS e ILC2

en las suspensiones de células individuales BALF y de pulmón en el grupo IL 33+ Iloprost

fue estadísticamente menor que el del grupo IL 33 (p <0.05); Los niveles de expresión de

ARNm de IL 5, IL 13, ST2 y GATA3 en el tejido pulmonar del grupo IL 33 fueron superiores

a los del grupo DMSO (p <0,05).

Después de la intervención con Iloprost, los niveles de expresión de ARNm de IL 5, IL

13, GATA3 y ST2 fueron más bajos que los del grupo IL 33 (p <0.05).

Conclusión: Iloprost puede inhibir potencialmente la proliferación y activación de

células linfoides innatas 2 en ratones con inflamación alérgica aguda, lo que puede ser una

opción efectiva para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación alérgica

aguda.
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Referencias

Asociación española de pediatría de atención primaria. (2016). P-GVR -6.

Fernández Parra, B. (2015). Análisis de los polimorfismos de los genes; PTGDR, LTC4S y

CYSLTR1 en pacientes con rinitis alérgica por hipersensibilidad a pólenes. Obtenido de

http://hdl.handle.net/10366/129325