Enfermedades

por Inmunodeficiencias Primarias

Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila

Profesor Asociado
Facultad de Medicina San Fernando
Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Director Médico de Laboratorio Gabblan

 Componentes del Sistema Inmune
• Moleculas y celulas coordinadas eficientemente en 2 tipos de
respuesta inmune:
¿Que tan complejo es el Sistema Inmune?
 Definición de Inmunodeficiencia
• 1. Inmunodeficiencia define a un grupo de enfermedades
heterogeneas causadas por defectos congenitos o adquiridos
del sistema inmune natural o adaptativo. Clinicamente los
pacientes sufren de infecciones recurrentes o persistentes por
bacterias, virus o hongos y presentan ademas un incremento
en la incidencia de tumores.

• 2. Frecuencia de la IDP: En USA 1 de cada 500 niños nace con

un defecto de alguno de los componentes del sistema inmune
y solo una pequeña proporción de estos niños serán afectados
severamente. Aproximadamente 80-90% de las
inmunodeficiencias congenitas comprometen al sistema
inmune adaptativo.
 Inmunodeficiencias Primarias
• Cerca de 300 errores de nacimiento en genes
simples de la inmunidad bajo 5 fenotipos:
– infección
– malignidad
– alergia
– autoinmunidad
– autoinflamación
J Clin Immunol (2015) 35:727–738
94 años desde el Primer Diagnóstico Clínico

Sd. Ataxia telangiectasia

1926 2020
 A NIVEL EPIDEMIOLOGICO
IDP Convencional Novel Ejemplos
Frecuencia Rara Común Mut. FUT2 y
Novovirus
Ocurrencia Familiar Esporádica Mut UNC93B1 y
TLR3 con HSE
Edad de Inicio Niños Adultos CVID
Prognosis Agravamiento Mejoría Deficiencia de
Espontáneo Espontánea IRAK-4

Mutacion FUT2 = La participación los antígenos del grupo histo-sanguíneo, y en particular el estado secretor
controlado por el gen de la fucosiltransferas a 2 (FUT2) determina la susceptibilidad a las infecciones por
norovirus. Aproximadamente el 20% de los caucásicos no son secretores debido a las mutaciones sin sentido
G428A (rs601338) y C571T (rs492602?) en FUT2 y por lo tanto, tienen una protección fuerte aunque no
absoluta del norovirus.

Mutacion UNC93B1 = La proteína Unc93B1 parece estar involucrada en la respuesta inmune innata. Los
defectos en la proteína predisponen a la hipersensibilidad a las infecciones por el virus del herpes simple y
desarrollo de encefalitis. El mecanismo no está claro, pero se sabe que Unc93B1 interactúa con los receptores
tipo TLR3, TLR7 y TLR9 y parece estar involucrado en el tráfico de estos receptores dentro de las células.

Deficiencia IRAK-4 = Los sujetos con deficiencia de IRAK4 ha mostrado inmunidad defectuosa con respuesta
anormal de IL-1, IL-8 y otros ligandos de unión a TLR.
 EL PACIENTE
INMUNODEFICIENTE
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
CARACTERISTICAS DE MODERADA SOSPECHA

. Eccema crónico
. Diarrea crónica
. Falla en el crecimiento
. Hepatoesplenomegalia
. Abscesos recurrentes
. Evidencias de autoinmunidad
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

CARACTERISTICAS ALTAMENTE SOSPECHOSAS

. Infección crónica
. Infección recurrente (+ de lo esperado)
. Agentes infecciosos inusuales
. Mejoría parcial entre episodios
. Respuesta incompleta al tratamiento
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

CARACTERISTICAS ASOCIADAS ESPECIFICAS

. Ataxia, tetania
. Enanismo de miembros cortos
. Hipoplasia de cartilago-cabellos
. Endocrinopatía idiopática
. Albinismo parcial
. Trombocitopenia, telangiectasias
 Razones para muchas infecciones en los
recien nacidos

• Primer contacto con muchos nuevos patógenos (> 100

diferentes virus patógenos para infecciones del tracto
respiratorio).
• Disminución de los anticuerpos maternos.
• Aumento de la exposición a patógenos de otros niños
o de sus hermanos (Kindergarten).
• Exposición al humo del cigarrillo.
• Asma bronquial, enfermedad pulmonar cronica
• Enfermedades cardíacas congénitas.
• Anormalidades anatómicas/Reflujo
• Inmunodeficiencia
Frecuencia Normal de infecciones en niños y
adultos

Edad Inf.Resp.. D.S. Máximo

• <1 6,1 ± 2,6 11,3
• 1-2 5,7 ± 3,0 11,7
• 3-4 4,7 ± 2,9 10,5
• 5-9 5,5 ± 2,6 8,7
• 10-14 2,7 ± 2,2 7,2

Am. J. Epidemiol. 94:269, Pediatrics 79:55

Frecuencia elevada de infecciones en adultos

Mas de 3 infecciones/ano
o mas de 4 semanas de duracion
 Infecciones en 138 pacientes con IDP

80
70
60
50
40
30
20
10
0
Diarrea
Sinusitis

Otitis

Dermatitis

Abscesos

Septicemia
Neumonía

Meningitis

Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.

 Vulnerabilidad de pacientes inmunodeficientes a Patógenos

Hongos Parásitos

Bacterias Mico-
Virus
piógenas bacterias
Pneumo Criptos-
Otros Giardia Toxo-
cystis poridio,
hongos Lamblia plasma
carinii Isospora

ID Combinada
Severa
+ + + + + _ _ _

Hipoplasia Tímica _ + _ + + _ _ _

Agamaglobulinemia
Ligada al X
+ _ _ _ _ + _ _

ID Comun Variable + _ _ _ _ + _ _

Deficiencia de
Complemento
+ _ _ _ _ _ _ _

Defectos de la
Fagocitosis
+ _ _ _ _ _ _ _
 10 SEÑALES DE PELIGRO PARA
SOSPECHAR LAS
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
 8 o mas infecciones oticas Dos o mas sinusitis infecciosas
en un año. graves en un año.

Dos o mas meses tomando antibióticos Dos o mas neumonías en un año

con pocos resultados
 No aumento de peso ni Abscesos cutáneos recurrentes
crecimiento normal profundos o de órganos

Aftas persistentes en boca Necesidad de antibióticos IV

después de una año de edad para aliviar infecciones
Dos o mas infecciones profundamente Antecedentes familiares de
arraigadas (meningitis, osteomielitis, Inmunodeficiencia Primaria
celulitis, o sepsis)
Mecanismos Inmunológicos que controlan
las infecciones
Deficiencia IgA
Antigeno IgA
Epitelio

Antigeno
Deficiencia
TLR IRAK-4
IgM
Agammaglobulinemia
Antigeno
M Neutropenia
IL-1/IL-6
cong.
B
C‘ C‘ C‘

C C‘ Complemento
DeficienciaC‘
C‘
C‘
C‘
C‘

Defectos cels T
Foliculo Enf.
IgG Granulomatosa
Antigeno
Cronica
B
Linfide
CVID T
(CD40L) Sd. Hiper
B IgE
Sd. Hiper IgM Ataxia teleangiectatica
Fagocitosis
Degranulacion
Sd. Purtilo (X-LPS) Mecanismos Oxidativos
 Inmunodeficiencias
Primarias (IDP)
• Defectos Combinados
(Linfocitos T + B + NK)
• Defectos de Celulas B y
defectos de Ig (# o funcion)
• Defectos de Fagocitos (# o
funcion)
• Defectos del Complemento
Complement
(componentes o

C2 deficiency
regulatores)
MAC deficiency
Hereditary angioedema
J Clin Immunol (2015) 35:696–726

J Clin Immunol (2015) 35:727–738

 Inmunodeficiencias Primarias
• Clasificacion Fenotípica:
(complementa la clasificación 2015)

– Para uso por el clínico en pac internado.

– para el diagnóstico IDPs.
– para promover la colaboración con centros
de investigación internationales.
J Clin Immunol (2015) 35:727–738
 Clasificacion Fenotipica de las IDP (IX Groups)
I. Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y
humoral.
II. ID combinadas sindromicas o con sindromes asociados.
III. Deficiencias predominantemente de anticuerpos.
IV. Enfermedades por disregulacion immune.
V. Defectos congenitos del # de fagocitos, funcion o ambos.
VI. Defectes intrinsicos o de la inmunidad innata.
VII. Desordenes Autoinflamatorios.
VIII. Deficiencias de Complemento.
IX. Fenocopias de IDP.
 INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA SEVERA

• Herencia autosomica , ligada X, esporadica

• Inicio al 6º mes, rara sobrevida > del año
• Infeccion recurrentes por virus, bacterias
hongos y protozoos.
• Ausencia completa de inmunidad T y B
• Falta de diferenciacion de células madre a T y B
• Deficit de deaminasa de adenosina
• El defecto es la ausencia del receptor gamma comun de IL-2.
David Vetter
Primer paciente
que vivio en una
burbuja con este
defecto.
 Otras moleculas putativas involucradas en T-B+ SCID
debido a defectos de la transducción de señales de citoquinas

IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-21R

IL-2
IL-4 IL-7
a IL-9 IL-15
b g IL-21
g a g
a g g b
g

JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK1 JAK3 JAK3

JAK1 JAK1 JAK3

T cell Terminal B cell T cell Haematopoiesis NK cell T/B/NK cells

homeostasis maturation development development activation
HOSPITAL NECKER (Paris)
Prof. Alan Fisher responsable del
grupo que hizo la primera
geneterapia en Inmunodeficiencia
combinada severa por deficit
de cadena gamma comun
WILCO CONRADI (Ñino tratado post geneterapia)
NO
TIMO
PRESENCIA
DE TIMO
DESPUES
DE LA
GENETERAPIA
 Rash en el Recien Nacido

100%
75%
80% 73%

60%

40%

20%

0%
Renner Grimbacher
1999 2001
n=12 n=93
 Eccema Severo Recurrente

97% 100% 82%

100%
80%
60%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=144 n=30 n=98
 Neumonías Recurrentes

100%
87%
76%
80% 70%
60%

40%

20%

0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=138 n=30 n=75
 Neumatoceles en SHIE
100%
100%
87%
80%

60%
42%
40%

20%

0%
Merten Grimbacher Grimbacher
1979 1999 2001
n=11 n=30 n=92
NEUMATOCELE EN SINDROME HIPER IgE
 Infección Micótica Recurrente
100%
100%
83% 78%
80%
60%
40%
20%
0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=30 n=12 n=94
 IgE > 2000 IU/ml
100% 97% 93%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=144 n=30 n=98

cw
 Eosinofília

100% 93%
80%
80%
61%
60%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=108 n=30 n=96
 Facies Típica del SHIE

100%
83%
80%
62%
60% 47%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=107 n=30 n=94

cw
 Fracturas Recurrentes

100%

80%
57% 50%
60%
38%
40%

20%

0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=30 n=12 n=95

cw
 Escoliosis
100%

80%
63%
60%

40%
25%
19%
20%

0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=30 n=12 n=84

cw
 Hiperextensibilidad

100%
75%
80%
57%
60%
45%
40%
20%
0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=30 n=12 n=88
Grimbacher B
Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem
cw disorder
 Dientes Primarios
Retenidos
100%
72% 73%
80%
60% 56%

40%
20%
0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=25 n=11 n=78

cw
 EDEMA
ANGIONEUROTICO
HEREDITARIO
 C1 INH DISOCIA C1r Y C1s C1qrs
DEL COMPLEJO C1 ACTIVO

C1r/C1s

C1qINH
C1q

C1q
 C1 INH DISOCIA C1r Y C1s C1qrs
DEL COMPLEJO C1 ACTIVO

PROTEINA REGULADORAS C1 INH

C1r/C1s

C1qINH
C1q

C1q
 ANGIOEDEMA POR DÉFICIT DE C1-
INHIBIDOR

HEREDITARIO

▪ Tipo I (85%): síntesis disminuída de C1-INH.

▪ Tipo II (15%): síntesis normal de C1-inhibidor

pero ineficaz.
 ANGIOEDEMA POR DÉFICIT DE C1-
INHIBIDOR

ADQUIRIDO

▪ Tipo I*: asociado a enfermedades linfoproliferativas y

autoinmunes.

▪ Tipo II: autoanticuerpos frente a C1-inhibidor asociado a

infecciones.

*Tipo I: la paraproteína puede comportarse como autoAc anti-C1inhibidor

Algunos autores (M Cicardi) no comparten la clasificación entre tipo I y tipo II.