De la Academia Americana de Pediatría
Orientación para el clínico en
INFORME CLÍNICO
Evaluación integral de la discapacidad intelectual o del desarrollo
global retrasos con el niño
John B. Moeschler, MD, MS, FAAP, FACMG, Michael Shevell, MDCM, FRCP,
y la Comisión sobre Genética
ABREVIATURAS
AAP - Academia Americana de Pediatría CMA - cromosoma
microarrays SNC - sistema nervioso central CNV - copia
variante número CT - FISH tomografía computarizada - Florida
fluorescente in situ hibridación GAA - guanidinoacetato
GDD - ID global de retraso en el desarrollo - XLID
discapacidad intelectual - Ligada al cromosoma X
discapacidad intelectual
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de las declaraciones de interés con la Academia Americana de Pediatría. cualquier estafa Florida
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participación comercial en el desarrollo del contenido de esta publicación.
La orientación en este informe no indica un curso exclusivo de tratamiento o servir
como un estándar de atención médica. Variaciones, teniendo en cuenta las
circunstancias individuales, pueden ser apropiadas.
www.pediatrics.org/cgi/doi/10.1542/peds.2014-1839 doi: 10.1542 /
peds.2014-1839
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automáticamente 5 años después de la publicación a menos rea fi rma, revisadas o
retiradas antes o en este tiempo.
(Números ISSN: Imprimir, 0031 hasta 4005; en línea, 1098-4275) pediatría. Copyright ©
2014 por la Academia Americana de Pediatría
PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014
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Prestación de atención pediátrica
un bstract
retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual son relativamente comunes condiciones
pediátricas. Este informe describe la genética clínica enfoque de diagnóstico recomendado. El
informe se basa en una revisión de los informes publicados, la mayor parte consiste en medio a
grandes series de casos de pruebas de diagnóstico utilizados, y la proporción de aquellos que
condujo a un diagnóstico en tales pacientes. microarray cromosoma se designa como una fi primera
línea de prueba y reemplaza el cariotipo estándar y Florida fluorescente en ensayos subtelomere de
hibridación in situ para el niño con discapacidad intelectual de etiología desconocida. las pruebas de
X frágil sigue siendo un importante
fi prueba de línea primera. La importancia de considerar las pruebas de los errores innatos del
metabolismo en esta población se apoya en una reciente revisión sistemática de la literatura y
varias series de casos recientemente publicado. El papel de la resonancia magnética del cerebro
sigue siendo importante en ciertos pacientes. También hay una discusión de la literatura sobre el
uso de la secuenciación del exoma como una prueba de diagnóstico en esta población.
Finalmente, se discute la importancia de la cogestión intencional entre las familias, el hogar
médico y la clínica de la genética especialidad clínica. Pediatría
2014; 134: E903 - E918
El propósito de este informe clínico de la Academia Americana de Pediatría (AAP) es describir
una óptima evaluación genética médica del niño con discapacidad intelectual (DI) o retrasos
en el desarrollo global (DDG). La intención es ayudar al hogar médico en la preparación de las
familias adecuadamente para el proceso de evaluación de la genética médica. Este informe
se refiere a los avances en el diagnóstico y tratamiento de niños con discapacidad intelectual
desde la publicación del informe clínico de la AAP original en 2006 1 y proporciona directrices
actuales para la evaluación genética médica. Una intención es informar a los proveedores de
atención primaria en el ámbito del hogar médico para que ellos y las familias están bien
informados sobre el propósito y el proceso de la evaluación genética. En este informe se hará
hincapié en los avances en el diagnóstico genético, mientras que la actualización de la
información relativa a la evaluación adecuada de los errores innatos del metabolismo y la
función de las imágenes en este contexto. Se remite al lector a la clínica informe de 2006 para
información de fondo que sigue siendo relevante, incluyendo las funciones del hogar médico o
proveedor de atención primaria pediátrica.
Este informe clínico no abordará la importancia de la evaluación del desarrollo
en el hogar médico, ni va a abordar el diagnóstico
E903
por invitado el 15 de marzo 2020
Evaluación del niño con un trastorno del espectro
autista que pasa a tener ID como una
discapacidad coexistente. (Para una guía AAP
relacionados con trastornos del espectro autista,
véase Johnson y Myers. 2)
Para los proveedores y las familias de atención
primaria pediátrica, hay especí fi c bene fi ts a
establecer un diagnóstico etiológico (Tabla 1):
aclaraciones fi cationes de etiología; provisión de
pronóstico o curso clínico esperado; discusión de
mecanismo genético (s) y la recurrencia riesgos; re fi las
opciones de tratamiento nidas; la evitación de las
pruebas de diagnóstico innecesarias y redundantes;
información sobre el tratamiento, manejo de los
síntomas, o la vigilancia de las complicaciones
conocidas; provisión de conditionspeci fi apoyo de la
familia c; el acceso a los protocolos de tratamiento
de la investigación; y la oportunidad de co-manejo
de los pacientes, en su caso, en el contexto de un
hogar médico para asegurar los mejores resultados
de satisfacción de los servicios de salud y de
asistencia social de salud para el niño y su familia.
La presencia de un diagnóstico etiológico preciso
junto con un experimentado, conocedor clínico,
experto es uno de los factores en la mejora de los
resultados psicosociales para los niños y con
TABLA 1 Los Propósitos de las
Médico Integral Evaluación Genética
del niño con GDD o ID
1. Clari fi cationes de etiología
2. Provisión de pronóstico o curso clínico esperado
3. Discusión de mecanismo genético (s) y los riesgos de
recidiva
4. Re fi las opciones de tratamiento nidas
5. Evitar las pruebas de diagnóstico innecesarias o
redundantes
6. La información sobre el tratamiento, manejo de los síntomas,
o la vigilancia de las complicaciones conocidas
7. Disposición de condición especí fi c apoyo familiar
8. El acceso a los protocolos de tratamiento de investigación
9. Oportunidad para la cogestión de los pacientes apropiados en el
contexto de un hogar médico para garantizar los mejores resultados
de satisfacción de los servicios de salud y de asistencia social para la
salud del niño y la familia
E904 De la Academia Americana de Pediatría
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discapacidad intelectual y sus familias. 3 - 5 Aunque han preferido tener un [etiológico] diagnóstico,
si se les da la opción, ” especialmente temprano
quizás DIF fi culto a medir, esta “ Toque sanador ” contribuye
al bienestar general de la familia. “ Como médicos en el curso de los síntomas.
tenemos experiencia con otros niños que tienen el
mismo trastorno, el acceso a los programas de
Como fue el caso de la clínica informe de 2006,
gestión, el conocimiento del pronóstico, el
este informe clínico no abordará la evaluación
conocimiento de la investigación en la
etiológica de los niños que son diagnosticados con
comprensión de la enfermedad y muchos otros
parálisis cerebral, autismo, o un retraso en el
elementos que cuando se comparte con los padres
desarrollo de un solo dominio (retraso motor grave
les dará una sensación de que algo de control es
o específica fi idioma deterioro c). 1 Algunos niños
posible. ” 5
presentarán ambos con GDD y las características
clínicas del autismo.
En
Makela et al 6 estudiados, en profundidad, 20 familias tales casos, el juicio del genetista clínico
de niños con el ID con y sin un diagnóstico etiológico serán importantes para determinar la
y encontró que estas familias tenían específica fi c evaluación del niño, dependiendo del
declaró necesidades y sentimientos sobre lo que un diagnóstico del desarrollo neurológico
diagnóstico genético ofertas: primario. Se reconoce que la determinación
de que un bebé o un niño pequeño tiene una
discapacidad cognitiva puede ser una
1. Validación: un diagnóstico establecido
cuestión de juicio clínico, y es importante
que el problema (ID) era creíble, lo que
para el pediatra y genetista clínico consultar
les faculta para abogar por su hijo.
a discutir esto antes de decidir el mejor
enfoque para la evaluación diagnóstica. ” 1
2. Información: un diagnóstico se hizo sentir para
ayudar a las expectativas de guía y gestión de
inmediato y proporcionar esperanza para el
tratamiento o cura en el futuro.
DISCAPACIDAD INTELECTUAL
3. Servicios de contratante: el diagnóstico ayudado a las ID es una discapacidad del desarrollo que presenta
familias en la obtención de servicios deseados, en la infancia o los primeros años de vida, aunque
especialmente en las escuelas. en algunos casos, puede no ser diagnosticada
hasta que el niño tiene más de ~ 5 años de edad,
4. Soporte: familias expresaron la necesidad de
cuando las medidas estandarizadas de habilidades
compañía emocional que una especificación fi diagnóstico
de desarrollo se vuelven más fiable y válido. La
c (o “ retos similares “) asistida en el acceso.
Asociación Americana sobre Discapacidad
Intelectual y del Desarrollo de fi nes ID mediante el
5. Necesidad de saber: familias ampliamente diferían en
uso de medidas de 3 dominios: inteligencia (IQ), el
su “ necesito saber ” una especificación fi diagnóstico
comportamiento de adaptación, y los sistemas de
c, que van de fuerte a indiferente.
soportes que ofrece el individuo. 7
6. Pruebas prenatales: familias variaron en sus
emociones, pensamientos y acciones con respecto
Por lo tanto, no se puede confiar únicamente en la
al diagnóstico genético prenatal.
medida del índice de inteligencia de de fi ne ID. Más
recientemente, el ID de término se ha sugerido
Para algunas familias de la Makela et al 6 reemplazar “ retraso mental. ” 7,8 A los efectos de este
estudio, el diagnóstico clínico de autismo, por informe clínico, la Asociación Americana sobre
ejemplo, era suf fi ciente y, a menudo más útil que Discapacidad Intelectual y del Desarrollo de fi nición
“ una rara pero especí fi c etiológico diagnóstico. ” Estos
se utiliza: “ La discapacidad intelectual es una
autores informan que “ todas las familias se discapacidad caracterizada por
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 De la Academia Americana de Pediatría

signi fi cativos limitaciones en el funcionamiento de GDD se estima que es 1% a 3%, similar destaca un énfasis renovado en la identi fi cación de “ tratable
intelectual y en la conducta adaptativa como se a la de ID. ” causas de GDD / Identificación con la

expresa en habilidades adaptativas conceptuales, recomendación de considerar la detección de errores

sociales y prácticas. La discapacidad se origina Diagnóstico congénitos del metabolismo en todos los pacientes

antes de los 18 años. ” 7 La prevalencia de ID se con etiología desconocida para GDD / ID. 13
Schaefer y Bodensteiner 11 escribió que una
estima que es entre 1% y 3%. costos de vida útil
especificación fi diagnóstico c es la que
(directos e indirectos) para apoyar a las personas
“ pueden traducirse en información clínica útil para Sin embargo, el abordaje del paciente sigue
con el ID son grandes, estimada en un promedio
la familia, incluyendo el suministro de información siendo familiar para los pediatras de atención
de aproximadamente $ 1 millón por persona. 9
sobre el pronóstico, los riesgos de recurrencia, y primaria e incluye al niño ' historia clínica (incluso

modos preferidos de terapia disponible. ” Por atención prenatal y las historias de nacimiento);

ejemplo, agenesia del cuerpo calloso se el

considera un signo y no un diagnóstico, mientras historia familiar, que incluye la construcción y
que el síndrome de autosómica recesiva el análisis de un pedigrí de 3 generaciones o
Retraso del desarrollo mundial
acrocalloso (agenesia del cuerpo calloso y más; los exámenes físicos y neurológicos
Identificar el tipo de retraso en el desarrollo es un haciendo hincapié en el examen de
polidactilia) es un diagnóstico clínico. Van
paso preliminar importante, porque escribiendo Florida uencias anomalías menores (la “ examen dismorfología “);
Karnebeek et al 12 Delaware fi diagnóstico etiológico
el camino de la investigación posterior a cabo. GDD
definido como
es de fi ne como un significante fi retraso no puede en 2 y el examen de los signos neurológicos o de
o más dominios del desarrollo, incluyendo bruto o fi del comportamiento que podrían sugerir una
“ suf fi ciente evidencia de la literatura ... para
motor, del habla / lenguaje ne, cognitivos, sociales y / especificación fi c síndrome reconocible o diagnóstico.
hacer una relación causal de la enfermedad con
o personales, actividades de la vida diaria y se cree Después de la evaluación genética clínica, el uso
retraso mental probable, y si se reunió con el
que predecir un diagnóstico futuro de identificación. 10 Tales juicioso de las pruebas de laboratorio, imágenes y
Schaefer-Bodensteiner de fi nición. ” Este informe
retrasos requieren documentación precisa mediante el otras consultas sobre la base de las mejores pruebas
clínico utilizará esta modi Van Karnebeek fi catión de
uso de medidas referidas a normas estandarizadas y son importantes para establecer el diagnóstico y para
la Schaefer - Bodensteiner de fi definición y, por tanto,
ageappropriate de desarrollo administrados por la planificación de la atención.
especialistas con experiencia en el desarrollo. El
incluye la etiología (mutación genética o
término GDD está reservado para los niños más
anormalidad genómico) como un elemento esencial
pequeños (es decir, típicamente menores de 5 años),
a la de fi definición de un diagnóstico.
MICROARRAYS CROMOSOMA
mientras que el ID término se aplica generalmente a

los niños mayores para los que las pruebas de CI es CMA ahora debe considerarse como una fi rsttier
Las recomendaciones son mejores cuando se
válida y fiable. Los niños con GDD son los que prueba de diagnóstico en todos los niños con GDD /
estableció a partir de la evidencia empírica
presentan retrasos en la consecución de los hitos del ID para los cuales no se conoce el diagnóstico
considerable en la calidad, el rendimiento y utilidad
desarrollo a la edad esperada; esto implica de fi déficits causal. cariotipo de bandas G-históricamente ha sido
de las diferentes investigaciones de diagnóstico
en el aprendizaje y la adaptación, lo que sugiere que el estándar fi prueba rsttier para la detección de
adecuada a la situación clínica. La evidencia de
los retrasos son signi fi no puede predecir y más tarde desequilibrio genético en pacientes con GDD / ID
este informe clínico se basa en gran medida en
ID. Sin embargo, los retrasos en el desarrollo, durante más de 35 años. CMA es ahora el estándar
muchas series de casos pequeño o mediano
especialmente aquellos que son leves, pueden ser para el diagnóstico de pacientes con GDD / ID, así
tamaño y la opinión de expertos. El informe se basa
transitorias y carecen de fiabilidad predictiva para la como otras condiciones, tales como trastornos del
en una revisión de la literatura de los autores.
identificación u otras discapacidades del desarrollo. A espectro autista o anomalías congénitas múltiples. 14 - 24

los efectos de este informe, los niños con retrasos en

el desarrollo de un único dominio (por ejemplo,

aislados retraso en el habla suave) no deben ser El cariotipo con bandas-G permite a un experto en
Aspectos destacados en este informe clínico
considerados candidatos apropiados para el conjunto citogenética a visualizar y analizar los cromosomas

proceso de evaluación genética completa vuelta aquí. signi fi cambios de consideración en el diagnóstico para reordenamientos cromosómicos, incluyendo las

La prevalencia genético en los últimos años han hecho que el 2006 ganancias cromosómicas (duplicaciones) y pérdidas

informe clínico outof actualizados. En primer lugar, el (deleciones). CMA realiza una función similar, pero a un

microarray cromosoma (CMA) se considera ahora precio mucho “ resolución más alta, ” para los

una desequilibrios genómicos, aumentando así la

fi prueba de diagnóstico clínico de primera línea para los sensibilidad sustancialmente.

niños que se presentan con GDD / ID de causa en su

desconocida. En segundo lugar, este informe revisión reciente de la literatura CMA,

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Vissers et al 25 informar de la tasa de diagnóstico de
CMA que sea al menos el doble que la del cariotipo
estándar. CMA, tal como se utiliza en este informe
clínico, abarca todos los tipos actuales de análisis del
número de copias genómicas arraybased, incluyendo la
hibridación genómica comparativa arraybased y arrays
de polimorfismo de un solo nucleótido (ver Miller et al 15 para cromosomas CIAL. Los arrays pueden ser matrices
una revisión de los tipos de matriz). Con estas técnicas,
un paciente ' s genoma se examina para la detección de
las ganancias o pérdidas del genoma material,
incluyendo los que son demasiado pequeñas para ser
detectable mediante estudios estándar de cromosomas
G-bandas. 26,27
CMA para detectar copias de ADN cambia
CMA reemplaza el cariotipo estándar ( “ cromosomas “) y Florida
fluorescentes de hibridación in situ (FISH) ensayar
para los pacientes que se presentan con GDD / ID de
causa desconocida. Las pruebas de cariotipo y ciertos
pescados estándar siguen siendo importantes para las
pruebas de diagnóstico, pero ahora sólo en situaciones
clínicas limitadas (véase Manning y Hudgins 14) en el que
una especificación fi se sospecha condición c (por
ejemplo, síndrome de Down o síndrome de Williams).
La discusión de CMA no incluye la secuenciación de
todo el genoma, exoma secuenciación, o “ próxima
generación ” la secuenciación del genoma; éstos se
discuten en el “ tecnologías emergentes ” sección de
este informe. Veintiocho series de casos han sido
publicados hacer frente a la tasa de diagnóstico por
CMA de pacientes que presentan GDD / ID. 28 Los
estudios varían según los criterios de sujeto y el tipo de
técnica de microarrays y re Florida ect cambios rápidos
en la tecnología en los últimos años. Sin embargo, el
rendimiento diagnóstico para todos CMA actual se
estima en 12% para los pacientes con GDD / ID. 14 - 29 CMA
es la única más ef fi ciente prueba de diagnóstico,
después de la historia y el examen por un especialista
en GDD / ID. técnicas de CMA o “ plataformas ” variar.
Generalmente, CMA compara el contenido de ADN de
2 genomas diferencialmente marcados: el paciente y
un control. En las primeras técnicas, 2 genomas se
cohybridized, típicamente en un microscopio de vidrio
E906 De la Academia Americana de Pediatría
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diapositiva en la que se había inmovilizado Consorcio Internacional de matriz Cytogenomic
fragmentos de ADN de control clonados o Estándar 15 ( www.iscaconsortium. org) está
sintetizados. Las matrices se han construido con investigando la viabilidad de establecer un sistema
una variedad de sustratos de ADN que puede estandarizado y universal de la presentación de
incluir oligonucleótidos, ADN complementarios, o informes y catalogación de los resultados de CMA,
arti bacteriana fi- tanto patológica y benignos, para proporcionar al
médico con la información más exacta y
de todo el genoma, que están diseñados para cubrir actualizada.
todo el genoma, o dirigidos arrays, que diana
conocida loci patológica, los telómeros, y
Es importante que el pediatra de atención primaria
pericentromeric regiones. Algunos laboratorios
para trabajar en estrecha colaboración con el
ofrecen cromosoma específico fi arrays C (por
genetista clínico y el laboratorio de diagnóstico en la
ejemplo, para no sindrómica ligada a X-ID [XLID]). 30 La
interpretación de resultados de la prueba CMA,
ventaja principal de CMA sobre el técnicas de FISH
particularmente cuando “ Las variantes de
posteriores cariotipo estándar o es la capacidad de
significación desconocida fi cance ” se identifican fi ed.
En general, CNVs se asignan las siguientes
simultáneamente en múltiples loci en un genoma en
interpretaciones: (1) patógenos (es decir,, síndromes
una “ experimentar ” o prueba. El cambio del número
anormales bien establecidos, de novo variantes, y
de copias (o variante número de copias [CNV])
grandes cambios); (2) variantes de signi desconocido fi
pueden incluir deleciones, duplicaciones, o ampli fi cationes
cado; y (3) probablemente benigna. 15 Estas
en cualquier locus, mientras que región se
interpretaciones no son esencialmente diferentes de
representa en la matriz. CMA, independientemente
los observados en el cariotipo estándar G-bandas. Es
de si se trata de “ todo el genoma ”
importante tener en cuenta que no todos los planes
comerciales de salud en los Estados Unidos incluyen
esta prueba como un beneficio cubierto fi T cuando
ordenado por el pediatra de atención primaria; otros
o “ dirigido ” y qué tipo de sustrato de ADN
no cubren aún cuando lo ordene el médico genetista.
(polimorfismos de un solo nucleótido, 31
Por lo general, el equipo de la genética médica tiene
oligonucleótidos, ADN complementarios, o arti
el conocimiento y la experiencia en materia de pago
bacteriana fi cromosomas ciales), 32
de las pruebas.
identi fi it deleciones y / o duplicaciones de material
cromosómico con un alto grado de sensibilidad de una
manera más ef fi de manera ciente que las técnicas de
FISH. Dos factores principales de fi ne la resolución de
CMA: (1) el tamaño de las dianas de ácido nucleico; y
La literatura no estratificar las tasas de diagnóstico
(2) la densidad de cobertura sobre el genoma. Cuanto
de CMA por gravedad de la discapacidad. Además,
menor sea el tamaño de las dianas de ácido nucleico y
existe abundante literatura apoyo a los múltiples
la más contiguos de los objetivos en el cromosoma
factores (por ejemplo, social, ambiental, económico,
nativo son, mayor será la resolución es. Al igual que
genética) que contribuyen a la discapacidad leve. 33 Por
con el cariotipo estándar, uno de los resultados de la
consiguiente,
prueba CMA puede ser “ de la significación incierta fi cado,
”( es decir, se requiere la interpretación de expertos, permanece
debido a que algunas deleciones o duplicaciones dentro del juicio del médico genetista en cuanto a si
pueden no ser claramente patógeno o benignos). Miller se justifica para probar la paciente con leve (y
et al 15 describir un esfuerzo por desarrollar un consorcio familiar) de identificación para CNVs patógenos. En
internacional de laboratorios para tratar las cuestiones su revisión, Vissers et al 25 informó sobre varios de
que rodean la interpretación de pruebas basadas en deleción o duplicación síndromes recurrentes con
matriz. Esta discapacidad leve y comentado en la penetrancia
variable de las condiciones más comunes de la
CNV, como 1q21.1
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microdeleción, 1q21.1 microduplicación, 3q29
microduplicación y 12q14 microdeleción. Algunos de
estos también son heredados. En consecuencia,
entre las familias con más de un miembro con
discapacidad, sigue siendo un reto para el médico
genetista de saber con qué paciente con las pruebas
de GDD / Identificación CMA no está justificada.
Los esfuerzos recientes para evaluar la presentación de
informes de las VNC entre los laboratorios clínicos
indican la variabilidad de la interpretación debido a la
variabilidad en la sensibilidad a la plataforma. 34,35 Por lo
tanto, la interpretación de los resultados anormales de la
prueba CMA y variantes de la significación desconocida fi cación,
pacientes con una causa inicialmente no reconocida
y la posterior orientación de
familias
se debe realizar en todos los casos por un médico
genetista y certificación fi asesor genético ed en
colaboración con el laboratorio de referencia y
plataforma utilizada. variabilidad de la prueba está
resolviendo como resultado de la colaboración
internacional. 36 Con grandes conjuntos de datos,
el
impacto funcional (o la falta del mismo) de muy
raro CNVs se entienden mejor. Aún así, seguirá
siendo CNVs raros o únicos para los que
permanecen interpretación ambigua. El
genetista médico está mejor equipado para
interpretar dicha información a las familias y el
hogar médico.
DETECCIÓN DE errores innatos del
metabolismo
Dado que el informe clínico de la AAP 2006, varios
informes adicionales se han publicado en relación con
las pruebas metabólicas por una causa de ID. 13,37 - 40 El
porcentaje de pacientes con identi fi trastornos
metabólicos capaces como causa de las gamas de ID
de 1% a 5% en estos informes, un rango similar a los
estudios incluidos en el informe clínico 2006. Del mismo
modo, estas series nuevas caso publicado variaron por
sitio, rango de edad de los pacientes, marco de tiempo,
protocolo de estudio, y los resultados. Sin embargo,
ellos concentrar la atención renovada a trastornos
metabólicos que pueden tratarse. 13 Además, algunos de
los trastornos identi fi ed
PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014
descargado de
De la Academia Americana de Pediatría
no están incluidas actualmente en cualquiera de los
paneles de detección de gotas de sangre del recién
nacido. Aunque la prevalencia de condiciones
metabólicas hereditarias es relativamente baja (0% a
5% en estos estudios), el potencial de mejora de los
resultados después del diagnóstico y el tratamiento es
alta. 41
En 2005, Van Karnebeek et al 40 informó sobre una
evaluación de diagnóstico genético detallado de 281
pacientes consecutivos que se refiere a un centro
académico en los Países Bajos. Todos los
pacientes se sometieron a un protocolo para la
evaluación y se realizaron estudios para todos los
de retraso mental y incluyen pantalla urinario para
los aminoácidos, ácidos orgánicos, oligosacáridos,
mucopolisacáridos ácidos, y ácido úrico; las
concentraciones plasmáticas de colesterol total y
esteroles dieno de 7- y 8-dehidrocolesterol para
identificar defectos en la vía colesterol distal; y una
prueba de suero para detectar trastornos
congénitos de glicosilación (nombres de prueba
tales como
“ hidratos de carbono de fi ciente de transferrina “).
En los pacientes individuales, se realizaron otras
búsquedas que se consideren necesarias en función
de los resultados de estudios anteriores. Este
enfoque identifica fi ed 7 (4,6%) sujetos con “ cierto o
probable ”
trastornos metabólicos entre los que
completaron el tamiz metabólico ( n = 216).
Ninguno de los 176 pruebas de detección para
los aminoácidos plasma y ácidos orgánicos de
orina fue anormal. Cuatro niños (1,4%) con
trastornos congénitos de la glucosilación se
identificaron fi ed por sialotransferrins suero, 2
niños tenía colesterol sérico anormal y
7-dehidrocolesterol concentraciones sugestivo
de síndrome de Smith-LemliOpitz, 2 pruebas
tenía de un trastorno mitocondrial, 1 pruebas
tenía de un trastorno peroxisomal, y 1 tenía
cefalorraquídeo anormal Florida concentraciones
de aminas biogénicas UID. Estos autores
concluyeron que “ la detección de defectos de
glicosilación demostrado ser útil,
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mientras que el rendimiento de ácido orgánico y amino
cribado ácido era insignificante. ”
En un estudio similar de Holanda hecho más
recientemente, et al Engbers 39
informó sobre pruebas metabólicas que se realizó en
433 niños cuyos GDD / ID permaneció sin
explicación después de pruebas genéticas /
metabólicas, que incluía un cariotipo estándar;
pantalla de orina para los aminoácidos, ácidos
orgánicos, mucopolisacáridos,
oligosacáridos, úrico
ácido, ácido siálico, purinas, pirimidinas y; y
plasma para los aminoácidos, acilcarnitinas, y
sialotransferrins. Screenings se repitieron, y
pruebas adicionales, incluyendo
cefalorraquídeo
Florida estudios de UID, se guían por sospecha
clínica. trastornos metabólicos se identificaron fi ed y
con fi rma en 12 de estos pacientes (2,7%),
incluyendo 3 con trastornos mitocondriales; 2 con
trastornos transportador de creatina; 2 con de
cadena corta de acil-coenzima A deshidrogenasa
de fi ciencia; y 1 cada uno con San fi lippo IIIa, un
trastorno peroxisomal; un trastorno congénito de la
glicosilación; 5-metiltetrahidrofolato reductasa de fi ciencia;
y de fi deficiencia del transportador de glucosa
GLUT1. Otros estudios se han centrado en la
prevalencia de los trastornos de la síntesis de
creatina y el transporte. Lion-François et al 37 informó
sobre 188 niños referidos durante un período de 18
meses con “ inexplicable leve a severo retraso
mental, cariotipo normal, y la ausencia de síndrome
de X frágil ”
que fueron seleccionados de forma prospectiva
para congénita de la creatina fi síndromes
carenciales. Los niños eran de diversos orígenes
étnicos. Los niños con
“ síndromes polimalformativos ” fueron excluidos.
Había 114 niños (61%) y 74 mujeres (39%)
estudiados. metabolismo de la creatina se evaluó
mediante el uso de creatina / creatinina y
proporciones guanidinoacetato (GAA) -to-creatina en
una pantalla de punto de orina. El diagnóstico fue
más con-
fi confirmada por el uso de protones cerebro
espectroscopia de resonancia magnética y la mutación
de detección por análisis de secuencia de ADN en
e907
o bien el SLC6A8 (defecto transportador de creatina) o
la GAMT genes. Esto dio lugar a un diagnóstico en 5
varones (2,7% de todos; 4,4% de los niños). No hay
niñas afectados fueron identificados fi ed entre los 74
estudiados. Los 5 chicos también llegaron tarde a
caminar, y 3 tenían “ rasgos autistas. ” Los autores
concluyeron que todos los pacientes con sin
diagnosticar ID han orina filtrada para la
relación-creatina a creatinina y la relación de
GAAto-creatina. Del mismo modo, Caldeira Arauja et al 38
estudiados 180 adultos con el ID institucionalizadas en
Portugal, cribado de ellos para congénita creatina de-
fi síndromes carenciales. Su protocolo implicado
cribado de todos los sujetos para la orina y el
ácido úrico en plasma y creatinina. Los pacientes
con un mayor urinaria relación de ácido úrico a
creatinina y / o disminución de la creatinina se
sometieron al análisis de GAA. GAMT
Se midió la actividad de los linfocitos y seguido
por GAMT análisis de genes. Esto resultó en la
identificación de 5 individuos (2,8%) de 2 familias
con GAMT
Delaware fi ciencia. Un estudio más amplio, pero
menos selectiva de 1600 niños masculinos y
femeninos no relacionados con GDD / ID y / o
autismo encontrado que 34 (2,1%) tenían
proporciones anormales de orina-creatina a
creatinina, aunque sólo 10 (0,6%) tenían pruebas
repetidas anormales y sólo se encontraron 3 (0,2%)
para tener una mutación SLC6A8. 42 Clark et al 43
identi fi ed SLC6A8 mutaciones en 0,5% de 478 niños no
relacionados con GDD inexplicable / ID.
Recientemente, van Karnebeek y Stockler informaron 13,42
en una revisión sistemática de la literatura de los
trastornos metabólicos
“ presentando con discapacidad intelectual como una
característica importante. ” Los autores identi fi ed 81
trastornos metabólicos genéticos tratables que presentan
ID como una característica importante. De estos
trastornos, 50 condiciones (62%) fueron identi fi ed por las
pruebas disponibles habitualmente (Tablas 2 y 3). Las
modalidades terapéuticas con efectos incluidos los
suplementos de la dieta, el cofactor / vitamina probadas,
la inhibición de sustrato, en-
E908 De la Academia Americana de Pediatría
descargado de
reemplazo Zyme, y el trasplante de células madre
hematopoyéticas. El efecto sobre el resultado (IQ, el
rendimiento del desarrollo, comportamiento,
epilepsia, y de neuroimagen) varió desde la mejora
de la regresión neurocognitivo detener o ralentizar.
Los autores hicieron hincapié en el enfoque como
uno que tiene potencialmente signi fi impacto de
peralte en los resultados del paciente: “ Este enfoque
revisita paradigmas actuales para la evaluación
diagnóstica de ID. Implica la capacidad de
tratamiento como la premisa en el estudio
diagnóstico etiológico y se aplica la medicina basada
en la evidencia para las enfermedades raras. ” Van
Karnebeek y Stockler 13,42 informó sobre 130
pacientes con el ID que eran “ probado ” por este
protocolo metabólica; de estos, 6 (4,6%) tenía aire fi rmadodeterminadas circunstancias, que se discute en
errores tratables innatos del metabolismo y otro 5
(3,8%) tenían “ probable ” error innato tratable de
metabolismo. Esta literatura apoya la necesidad de
efectuar un cribado de los niños que presentan GDD
/ Identificación de condiciones metabólicas tratables.
Muchas pruebas de detección metabólicas son
fácilmente disponibles para el hogar médico y / o
servicio de laboratorio del hospital local. Además, los
costes para estas pruebas de detección metabólicos
son relativamente bajos.
Los trastornos genéticos PRUEBAS DE
mendeliana
Para los pacientes en los que se sospecha un
diagnóstico, se requiere una prueba genética molecular
de diagnóstico para con fi rm el diagnóstico por lo que la
atención sanitaria es adecuada
TABLA 2 Pruebas de detección metabólicos
Muestra un
Sangre
Orina
Ver Fig 1.
un plomo suero, estudios de función tiroidea no se incluyen como “ pruebas metabólicas ” y para ser ordenado por el juicio clínico.
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implementado y para que el consejo genético fiable
puede ser proporcionada. Para los pacientes con un
diagnóstico clínico de un trastorno mendeliana que es
cierto, las pruebas de diagnóstico genético molecular por
lo general no se requiere para establecer el diagnóstico,
pero puede ser útil para la planificación de la atención de
la salud. Sin embargo, para la prueba de portador o para
el asesoramiento genético de los familiares, a menudo es
esencial conocer la especificación fi c gen mutación en el
probando.
Para los pacientes con GDD / ID para los cuales
no se conoce el diagnóstico, pruebas de
diagnóstico genético molecular es necesario, en
la siguiente sección.
GÉNERO MASCULINO
Hay un aproximado 40% de exceso de los niños en
todos los estudios de prevalencia e incidencia de ID. 44,45
Parte de esta distorsión de la relación de género es
atribuible a trastornos genéticos ligados a X. 46 En
consecuencia, las pruebas genéticas de los genes
ligados a X en chicos con GDD / ID es a menudo
justificada, en particular en pacientes cuyo pedigrí es
sugerente de una condición ligada al cromosoma X.
Además, por varias razones, la investigación en genes
ligados a X que causa ID se hace avanzar sobre genes
autosómicos, 46,47 acelerando así la capacidad clínica
para diagnosticar XLID sobre formas autosómicas. Más
común de ellas es el síndrome de X frágil, aunque la
prevalencia de todos los otros genes ligados al
cromosoma X implicado en ID
Prueba notas
Aminoácidos Ver Tabla 3
Pro homocisteína
acilcarnitinas fi Le
pantalla de oligosacáridos ácidos
GAA creatina metabolitos purinas y
pantalla / pirimidinas
Mucopolysaccharide Organic
por invitado el 15 de marzo 2020
 TABLA 3 Metabólica Condiciones Identi fi ed por pruebas enumeradas

PAA P-HCY Acylcarn UOA UPP UGAA / Cr UMPS UOligo

Argininosuccinic cobalamina C Cobalamina C de fi ciencia β- cetotiolasa de fi ciencia pirimidina 5 ' nucleotidasa AGAT de fi ciencia Hurler α- Manosidosis
aciduria un Delaware fi ciencia superactividad

citrulinemia un cobalamina D Cobalamina D de fi ciencia Una de cobalamina fi ciencia Tipo de cofactor de molibdeno GAMT de fi ciencia Cazador aspartilglucosaminuria
Delaware fi ciencia Una de fi ciencia

Citrulinemia, tipo II un cobalamina F Cobalamina F de fi ciencia Cobalamina B de fi ciencia transportador de creatina San fi lippo
Delaware fi ciencia defecto ABC
CPS de fi ciencia un E cobalamina etilmalónica Cobalamina C de fi ciencia Sly (MPS
Delaware fi ciencia encefalopatía VI)

argininemia un G cobalamina acidemia isovalérico un Cobalamina D de fi ciencia

Delaware fi ciencia

PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014

síndrome HHH MTHFR de fi ciencia un 3-metilcrotonil Cobalamina F de fi ciencia
glycinuria

descargado de
la orina de jarabe de arce homocistinuria PPA un encefalopatía etilmalónica
enfermedad, variante

NAGS de fi ciencia un La tirosinemia, tipo II GA, tipo I

MTHFR de fi ciencia un GA, tipo II
OTC de fi ciencia un HMG-CoA liasa de fi ciencia
PKU sintetasa holocarboxilasa
Delaware fi ciencia

PDH complejo de fi ciencia homocistinuria

La tirosinemia, tipo II acidemia isovalérico un
glycinuria 3-metilcrotonil

www.aappublications.org/news
3-metilglutacónica MMA aciduria un

MHBD de fi ciencia PPA un

SCOT de fi deficiencia de

SSADH fi ciencia tirosinemia,

tipo II

Adaptado de Van Karnebeek y Stockler. 41

Acylcarn, acilcarnitina Pro fi le; CPS, carbamilo fosfato sintetasa; GA, acidemia glutárico; HHH, hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria; HMG-CoA reductasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A; MHBD, 2-metil-3-hidroxibutiril CoA deshidrogenasa; MMA, acidemia metilmalónica; MTHFR,
metilentetrahidrofolato reductasa; NAGS, N-acetilglutamato sintasa; OTC, ornitina transcarbamilasa; PAA, plasma amino ácidos; PDH, piruvato deshidrogenasa; P-HCY, homocisteína en plasma; PKU; fenilcetonuria; PPA, ácido propiónico; SCOT, succinil-CoA: 3-cetoácido CoA transferasa; SSADH, semialdehído

por invitado el 15 de marzo 2020

succínico deshidrogenasa; UGAA / creat; ácido guanidino orina / metabolitos de creatina; UMPS, mucopolisacáridos orina cualitativa de pantalla (glicosaminoglicanos); UOA, ácidos de orina orgánico; UOGS, oligosacáridos de orina; UPP, purinas y pirimidinas orina.

un forma de inicio tardío de la condición que aparece; algunas condiciones se identifican fi ed por más de 1 prueba metabólica.
De la Academia Americana de Pediatría

E909
es muy superior a la de síndrome X frágil solo. 46 las
pruebas de X frágil se debe realizar en todos los niños y
niñas con GDD / Identificación de causa desconocida.
De los niños con GDD / Identificación de causa incierta,
del 2% al 3% tendrá síndrome de X frágil (mutación
completa de FMR1, > 200 repeticiones CGG), como 1% a
2% de las niñas (mutación completa). 48
GENÉTICA DE PRUEBAS PARA
INESPECÍFICA XLID
Stevenson y Schwartz 49 sugeriría 2 categorías
clínicas para las personas con XLID: sindrómica y no
sindrómica. Sindrómica se refiere a pacientes en los
que los signos físicos o neurológicos sugieren una
especí fi diagnóstico c; no sindrómica se refiere a los
que no tienen signos o síntomas para guiar el
proceso de diagnóstico. Utilizando esta clasificación fi cación
informó sobre 600 familias con varios niños con GDD /
tiene aplicabilidad práctica, debido a que el médico
ID y cariotipo normal y FMR1 pruebas. Entre las
de atención primaria pediátrica puede establecer una
familias con “ un portador hembra obligado ”( Delaware fi definida
especificación fi El síndrome c XLID sobre la base de
por análisis genealógico y los estudios de ligamiento),
la clínica fi hallazgos. Por el contrario, las condiciones
una especificación fi c gen mutación se identificó fi la
no sindrómica se pueden distinguir solamente sobre
disfunción eréctil en el 42%.
la base del conocimiento de
su causante
gene. 50 En exceso de 215 XLID condiciones han
sido registrados, y> 90 XLID genes han sido
identificados fi ed. 46,50
Para hacer frente a pacientes de sexo masculino con
GDD / ID y la herencia ligada al cromosoma X, hay
molecular genética de diagnóstico “ paneles ”
de los genes ligados a X disponibles clínicamente.
Estos paneles examinan muchos genes en 1 “ muestra
de prueba. ” El problema para la evaluación clínica es
en la que paciente para uso que panel de prueba,
porque no hay literatura sobre el rendimiento de la
cabeza a la cabeza de paneles de ensayo, y los
paneles de ensayo difieren algo por genes incluidos,
métodos de ensayo utilizados, y la tasa de un
verdadero diagnóstico genético patógeno. Sin
embargo, el imperativo para la evaluación de
diagnóstico sigue siendo el mismo para familias y
médicos, y hay un lugar para tales ensayos en la
evaluación clínica de los niños con GDD / ID. Para
los pacientes con una
E910 De la Academia Americana de Pediatría
descargado de
pedigrí ligada al cromosoma X, las pruebas genéticas La tasa de diagnóstico esperado sigue siendo
usando uno de los paneles está indicado clínicamente. El incierta, aunque se reportan muchos duplicaciones
genetista clínico es el más adecuado para guiar este segmentarias patógenos (para un catálogo de
análisis genéticos de los pacientes con posible XLID. mutaciones ligadas-X y CNVs, ver
Para los pacientes con http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html).
“ sindrómica ” XLID (por ejemplo, Cof fi n-Lowry La secuenciación del exoma y secuenciación
wholegenome están surgiendo pruebas de
síndrome), una sola prueba de genes en lugar de un
panel de genes se indica. Mientras que los pacientes tecnologías para los pacientes con inespecífica fi c
con “ no sindrómica ” XLID. Recientemente, Tarpey et al 52
presentación podría mejor ser evaluada mediante el
uso de un panel de múltiples genes que comprende han informado de los resultados de la
muchos de los genes XLID no sindrómica más re-secuenciación sistemática a gran escala del
comunes. La tasa esperada del diagnóstico puede cromosoma X de codificación para identificar nuevos
ser alto. Stevenson y Schwartz 46 informado, por genes subyacentes XLID. las secuencias de
ejemplo, en 113 casos de inespecíficos fi c ID prueba codificación de genes de 718 genes del cromosoma X
utilizando un panel de 9-gen de los cuales 9 (14,2%) se cribaron a través de la tecnología de secuenciación
había identi mutaciones patógenas fi ed. de Brouwer Sanger en probandos de 208 familias con XLID
et al 51 probable. Esta pantalla resecuenciación contribuyó a
la identificación fi cationes de 9 nuevos genes
asociados-XLID pero identi fi ed secuencia patógena
variantes en sólo 35 de 208 (17%) de las familias de
cohortes. Esta
fi gura probable subestima la contribución
general de variantes de secuencia a XLID
En
dado los sujetos fueron seleccionados de un
grupo que había tenido la detección genética
Además, en aquellas familias con más de 2 chicos con
clínica y molecular anterior. 30
el ID y no portador hembra obligar o sin vinculación
con el cromosoma X, 17% de los casos de
identificación podría explicarse por mutaciones de
genes ligados a X. Este estudio muy grande sugiere MUCHACHOS CON XLID sospecha o se sabe
que las pruebas de los niños individuales para las
mutaciones de genes ligados al cromosoma X se
La Tabla 4 enumera algunas condiciones XLID
justifica.
comunes. En los casos en los que el diagnóstico no es
cierto, pruebas de genética molecular de pacientes para
oferta recientemente, los laboratorios clínicos han el especí fi gen c está indicado, incluso si el pedigrí no
comenzado “ alta densidad ” X-CMAs para evaluar indica otros niños afectados (es decir, no puede con fi herencia
patógena CNVs (véase la discusión anterior sobre rm ligada al cromosoma X). 46
microarrays) especí fi camente para pacientes con
XLID. Wibley et al 30 ( 2010) informaron sobre CNVs
en 251 familias con evidencia de XLID que fueron
investigados por matriz de hibridación genómica El sexo femenino y MECP2
comparativa en una alta densidad de
PRUEBAS
oligonucleótidos cromosoma X plataforma array. se El síndrome de Rett es una enfermedad ligada al
identi fi ed CNVs patógenos en 10% de las familias. cromosoma X que afecta a las niñas y los resultados de
Las matrices de alta densidad para XLID son MECP2 mutaciones genéticas principalmente
apropiados en aquellos pacientes con sindrómica o (al menos 1 otro gen ha sido causal
no sindrómica XLID. determinado en algunos pacientes con
síndrome típico y atípico Rett:
CDKL5). Las niñas con mutaciones en el
www.aappublications.org/news por invitado el 15 de marzo 2020

MECP2 gen no siempre presentan clínicamente
con el síndrome de Rett clásico. Varios grandes
series de casos han examinado la tasa de
patógenos MECP2
mutaciones en los niños y niñas con el ID. La
proporción de MECP2 Las mutaciones en estas
series fueron de 0% a 4,4% con el promedio de
1,5% entre las niñas con moderada a severa ID. 53 - 62
MECP2
mutaciones en los niños presentan con
encefalopatía neonatal grave y no con GDD / ID.
AVANCES en diagnóstico
En la actualidad, la literatura no indica un consenso
sobre el papel que la neuroimagen, ya sea mediante
tomografía computarizada (TC) o resonancia
magnética, puede jugar en la evaluación de niños con
GDD / ID. Las recomendaciones actuales van desde la
realización de imágenes del cerebro en todos los
pacientes con GDD / ID, 63 de llevar a cabo sólo en
aquellos con indicaciones tras el examen clínico, 12 de
ser considerado como una investigación de segunda
línea para ser llevado a cabo cuando características
además de GDD se detectan, ya sea en la historia o
examen físico. los fi hallazgo de una anormalidad
cerebral o anomalía en la neuroimagen puede dar lugar
al reconocimiento de una especificidad fi c causa de un
niño individual ' s retraso del desarrollo / Identificación
de la misma manera que un examen dismorfias podría
dar lugar a la inferencia de un diagnóstico clínico
particular. Sin embargo, al igual que otras anomalías
mayores o menores que se indican en la exploración
física, las anomalías de neuroimagen en general no
son suf fi ciente para determinar la causa del retraso en
el desarrollo / ID; la causa precisa, y, presumiblemente,
con frecuencia de origen genético, subyacente del
cerebro anomalía es a menudo desconocida izquierda.
Por lo tanto, aunque un sistema nervioso central (SNC)
anomalía (a menudo también llamado
“ disgenesia SNC “) es un útil fi Nding y de hecho
puede ser considerado, de acuerdo con el de fi nición
de Schaefer y Bodensteiner, 11 un útil “ diagnóstico.
”
PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014
descargado de
De la Academia Americana de Pediatría
Sin embargo, con frecuencia no es un
diagnóstico etiológico o sindrómica. Esta
distinción no siempre se hace en la literatura
sobre la utilidad de la neuroimagen en la
evaluación de niños con retraso del desarrollo /
ID. La falta de un uso constante de esta
distinción ha llevado a la confusión con respecto
a este tema en particular.
Los primeros estudios sobre el uso de la TC en la
evaluación de niños con idiopática ID 64 indica un
bajo rendimiento diagnóstico para la inespecí fi C fi Ndingporcentaje de anormalidades eran
de “ atrofia cerebral, ” que no contribuirá a aclarar la
causa precisa de la ID. sesenta y cinco
Estudios posteriores que utilizaron resonancia
magnética para detectar anomalías del sistema
nervioso central se sugieren que la RM es más sensible
que la TC, con un mayor rendimiento diagnóstico. 10,66 La
tasa de anormalidades en realidad detectados en las
imágenes varía ampliamente en la literatura como un
resultado de muchos factores, tales como la selección
de los sujetos y el método de formación de imágenes
utilizado (es decir, CT o MRI). Schaefer y Bodensteiner, 63
en su revisión de la literatura, que se encuentra rangos
reportados de anormalidades del 9% al 80% de los
pacientes estudiados. Shevell et al 10 informado de una
gama similar de fi Nding en su revisión. Por ejemplo, en
3 estudios por un total de 329 niños con retraso en el
desarrollo en los que la TC se utiliza en casi todos los
pacientes y la RM se utilizó en una pequeña muestra,
una especificación fi c causa se determinó en 31,4%, 67 27%, otros estudios sobre un número menor de pacientes
68 y 30% 69 de los niños. En su revisión sistemática de la
literatura, van Karnebeek et al 12 reportado en 9 estudios
que utilizaron resonancia magnética en niños con DI. La
tasa media de anormalidades encontradas fue del 30%,
con un rango de 6.2% a 48.7%. Estos investigadores
observaron que más se encontraron anomalías en los
niños con moderada a profunda ID versus aquellos con
borderline a ID leve (rendimiento promedio de 30% y
21.2%, respectivamente). Estos autores también
observaron que ninguno de los estudios informó sobre
el valor de la ausencia de cualquier anomalía
neurológica para un estudio diagnóstico y
www.aappublications.org/news por invitado el 15 de marzo 2020
concluido que “ el valor de fi Nding anormalidades o
la ausencia de anormalidades debe ser mayor ” que
la tasa media de 30% implícita. Si neuroimagen se
realiza en los casos sólo seleccionados, como los
niños con una circunferencia de la cabeza
anormal o un neurológico focal anormal fi hallazgo,
la tasa de anomalías detectadas se incrementa
aún más que cuando se utiliza sobre una base de
cribado en niños con una exploración neurológica
normal, excepto para la documentación de retraso
en el desarrollo. Shevell et al 68 informó de que el
13,9% si neuroimagen se realizó en una “ base
de cribado ” pero aumentó a
41,2% si se realiza en “ una base indicada. ” grif fi THS
et al 70 puesto de relieve que el riesgo total de tener
una especificidad fi c anormalidad estructural
encontrado en la RM de exploración era de 28% si
los síntomas neurológicos y signos distintos de
retraso en el desarrollo estaban presentes, pero si
se aisló el retraso en el desarrollo, el rendimiento se
redujo a 7,5%. En una serie de 109 niños,
Verbruggen et al 71 informó de un rendimiento
etiológico en la RM del 9%. Se observó que todos
estos niños tenían signos neurológicos o una
circunferencia anormal de la cabeza. En su
parámetro de práctica, la Academia Americana de
Neurología y la Sociedad de Neurología Infantil 10 discutido
que mostraron resultados similares, lo que llevó a
su recomendación de que “ neuroimagen es una
parte recomendada de la evaluación diagnóstica, ” especial
en los casos anormales fi hallazgos en la
exploración (es decir, microcefalia, macrocefalia,
motor focal fi hallazgos, signos piramidales, signos
extrapiramidales) y que la RM es preferible a la TC.
Sin embargo, los autores de la American College of
Medical Genetics Informe de la Conferencia de
Consenso 10 declaró que neuroimagen por TC o RM
en pacientes normocefálico sin signos neurológicos
focales no debe ser considerada como una “ nivel
de
e911
TABLA 4 Común reconocible XLID Síndromes

Síndrome Manifestaciones comunes Gen, la ubicación

El síndrome de Aarskog La talla baja, hipertelorismo, palpebral downslanting fi fisuras, FGD1, Xp11.21

hiperextensibilidad conjunta, el escroto chai

adrenoleucodistrofia Variable y progresiva de la visión y pérdida de la audición, la espasticidad, ABCD1, Xq28

deterioro neurológico asociado con la desmielinización del sistema

nervioso central y insu suprarrenal fi ciencia
síndrome de Aicardi Agenesia del cuerpo calloso, Coriorretinopatía lacunar, _____, Xp22
anomalías costovertebrales, convulsiones en las mujeres

Alano - síndrome de Herndon Generalizada hipoplasia muscular, hipotonía la infancia, la ataxia, MCT8 ( SLC16A2), Xq13

atetosis, disartria, progresando a paraplejia espástica

síndromes relacionados-ARX Partington: disartria, distonía, hyperre Florida exia, convulsiones. Oeste: ARX, Xp22.3

(Incluye Partington, Proud, West, síndromes XLAG y espasmos infantiles, hipsarritmia. Proud: microcefalia, ACC, espasticidad,

XLMR no sindrómica) convulsiones, ataxia, anomalías genitales. XLAG: lisencefalia, convulsiones,

anomalías genitales

síndrome ATRX (incluye La talla baja, microcefalia, facies hipotónicos con XNP, ( XH2) Xq13.3

ARTX, Chudley - Lowry, carpintero - Waziri, Holmes - hipertelorismo, nariz pequeña, boca abierta y los labios prominentes, braquidactilia,

Gang, y Martínez síndromes paraplejia espástica anomalías genitales, hipotonía, en algunos casos inclusiones de hemoglobina H en

y XLMR no sindrómica) los eritrocitos

síndrome de Christianson La talla baja, microcefalia, cara larga y estrecha, orejas grandes, a largo SLC9A6, Xq26

nariz recta, mandíbula prominente, astenia en general, pecho estrecho, dígitos de

largo delgadas, los dedos pulgares en aducción, contracturas, convulsiones, rasgos

autistas, troncal ataxia, oftalmoplejía, mutismo, la incontinencia, la hipoplasia del

cerebelo y el tronco cerebral

Cof fi norte - síndrome de Lowry La baja estatura, facies distintivas, grandes manos suaves, hipotonía, RSK2, Xp22

hiperextensibilidad conjunta, cambios esqueléticos

Transportador de creatina de fi ciencia Nondysmorphic, autista, posiblemente progresiva SLC6A8, Xq28

Distrofia muscular de Duchenne distrofia muscular pseudohypertrophic DMD, Xp21.3

Síndrome X frágil frente prominente, cara larga, media de la cara ahuecada, orejas grandes, FMR1, Xq27.3

prominente mandíbula, macroorquidismo

El síndrome de Hunter engrosamiento progresivo de la cara, piel gruesa, enfermedad de la válvula cardiaca, IDS, Xq28

rigidización conjunta, disostosis múltiple

Incontinencia pigmentada Secuencia de formación de ampollas cutáneas, engrosamiento verrugoso, y NEMO ( IKB6KG), Xq28

pigmentación irregular. Puede tener SNC, anomalías oculares asociadas

Lesch - Nyhan Coreoatetosis, espasticidad, convulsiones, automutilación, ácido úrico HPRT, Xq26

cálculos urinarios

síndrome de Lowe La baja estatura, cataratas, hipotonía, disfunción tubular renal OCRL, Xq26.1

síndrome de la duplicación MECP2 La hipotonía, progresando a paraplejia espástica, recurrente MECP2, Xq28

infecciones

El síndrome de Menkes El crecimiento de fi ciencia, las mejillas llenas, cabello ensortijado escasa, metafisaria ATP7A, Xpl3.3

cambios, limitación de la movilidad espontánea, hipertonía, convulsiones,

hipotermia, letargo, tortuosidad arterial, la muerte en la primera infancia

Pelizaeus - Merzbacher Nistagmo, hipotonía troncal, paraplejia espástica progresiva, PLP, Xq21.1

ataxia, distonía
Renpenning síndrome (incluye La talla baja, microcefalia, testículos pequeños. Mayo PQBP1, Xp11.3

Sutherland - Haan, cerebropalatocardiac, Golabi - Ito - Hall, tener anormalidades oculares o genitales

síndrome de Porteous
El síndrome de Rett XLMR en las niñas, el cese y la regresión del desarrollo en la primera MECP2, Xq28

infancia, ataxia troncal, rasgos autistas, microcefalia adquirida

Ligada a X hidrocefalia-MASA espectro Hidrocefalia, los pulgares en aducción, paraplejia espástica L1CAM, Xq28

Reproducido con permiso de Stevenson y Schwartz. 46

práctica ” u obligatoria y creían que las decisiones
relativas “ proyección de imagen craneal tendrá que
seguir (y no antes) una evaluación completa del
paciente y la presentación clínica. ” Por el contrario,
van Karnebeek et al 12 encontrado que
MRI solo conduce a un diagnóstico etiológico en un
porcentaje mucho más bajo de los pacientes
estudiados. Ellos citaron Kjos et al, 72
quien informó de diagnósticos en el 3,9% de los
pacientes que no tenían ninguna causa conocida para su
identificación y que no manifiesta lo hizo bien
un curso progresivo o degenerativa en términos
de su sintomatología neurológica. Bouhadiba et
al 73 informaron diagnósticos en 0,9% de los
pacientes con síntomas neurológicos, y en 4
estudios adicionales, sin etiológico o sindrómica

E912 De la Academia Americana de Pediatría

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Se encontró un diagnóstico sobre la base de
neuroimagen solo. 65,69,74,75 Los autores de 3 estudios
informaron los resultados en pacientes no
seleccionados; Majnemer y Shevell 67 informó un
diagnóstico por esta investigación no seleccionada
escrito en un 0,2%, Stromme 76 informó en un
diagnóstico
1,4% de los pacientes, y van Karnebeek et al 40 informaron
un diagnóstico en 2,2% de los pacientes.
A pesar de una considerable evolución se ha
producido en los últimos 2 décadas en las técnicas y
modalidades de neuroimagen, en su mayor parte
con la excepción de la espectroscopia de resonancia
magnética de protones, esto no se ha aplicado o se
informa en la situación clínica del retraso del
desarrollo / ID en la infancia. espectroscopia de
resonancia de protones proporciona un mecanismo
de medición no invasiva de metabolitos del cerebro,
tales como el lactato, utilizando modi técnico fi cationes
a MRI. Martin et al 77 no detectó diferencias en las
concentraciones de metabolitos cerebrales entre
estratificación fi cationes de GDD / ID en niveles
leves, moderadas y severas. Por otra parte, no
detectaron ninguna significación fi diferencias signifi
en la concentración de metabolito cerebro entre los
niños con GDD / ID y desarrollo típico niños control
emparejados por edad. Por lo tanto, estos autores
concluyeron que la espectroscopia de resonancia de
protones “ tiene poca información concerniente a
causa de DD inexplicable. ” Del mismo modo, los
estudios realizados por Martin et al 77 y Verbruggen et
al 71 no reveló que la espectroscopia de resonancia
magnética de protón era particularmente útil en la
determinación de un diagnóstico etiológico
subyacente en niños con inexplicable retraso del
desarrollo / ID. Todos estos fi hallazgos sugieren que
la anormal fi hallazgos en la RM se observan en
~ 30% de los niños con retraso del desarrollo / ID. Sin
embargo, sólo en una fracción de estos niños hace MRI
conducir a un diagnóstico etiológico o sindrómica. El
valor exacto de una resonancia magnética resultado
negativo en conducir a un diagnóstico no tiene todavía
PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014
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ha estudiado en detalle. Además, la resonancia
magnética en el niño con retraso del desarrollo /
Identificación requiere invariablemente sedación o, en
algunos casos, la anestesia para inmovilizar al niño
para llevar a cabo el estudio de imágenes. Esta
necesidad, sin embargo, está disminuyendo con
tiempos de adquisición más rápidos proporcionados
por la tecnología de imagen más moderna. Aunque el
riesgo de sedación o anestesia es, todavía merece ser
considerada pequeña dentro del cálculo de decisiones
para los profesionales y el niño ' familia s. 63,78,79 Así,
aunque la RM es a menudo útil en la evaluación del
niño con retraso en el desarrollo / ID, en la actualidad,
no puede ser de fi nitivamente recomendado como un
estudio obligatorio, y ciertamente tiene rendimientos de
diagnóstico más altas cuando indicaciones
neurológicas concurrentes existen derivado de un
examen físico cuidadoso del niño (es decir,
microcefalia, microcefalia, convulsiones o motor focal fi hallazgos).
enfoque recomendado
La siguiente es la evaluación diagnóstica
genética médica recomendada
Florida proceso ow para un nuevo paciente con GDD / ID.
Todos los pacientes con el ID,
respectivas del grado de discapacidad,
merecen una evaluación médica integral
coordinado por el centro médico en conjunto
con la genética especialista médico. Lo que
sigue es la evaluación genética clínica (Fig 1):
1. Historial médico completo; historia familiar
de 3 generaciones; y física, dismorfias, y
los exámenes neurológicos.
2. Si la especificación fi diagnóstico c es cierta,
informar a la familia y el hogar médico,
recursos de información para ambos; poner en
marcha un plan de atención de la salud
compartida explícita 80
con el hogar y la familia médica, incluyendo el
papel de fi definiciones; proporcionar fuentes de
información y apoyo a la familia; proporcionar
servicios de asesoramiento genético por un
certificado fi ed asesor genético; y discute
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De la Academia Americana de Pediatría
tratamiento y pronóstico. Estafa fi rm el
diagnóstico clínico con la prueba genética
adecuada, según lo ameriten las
circunstancias clínicas.
3. Si una especificación fi diagnóstico c se sospecha,
arreglos para los estudios de diagnóstico
correspondientes a Con fi rm incluyendo pruebas de
un solo gen o de prueba microarray cromosómico.
4. Si el diagnóstico es desconocido y sin diagnóstico
clínico se sospecha fuertemente, comenzará el
proceso de evaluación por etapas:
a. Cromosómica de microarrays se debe
realizar en todos.
si. especí fi c pruebas metabólicas deben
ser considerado y debe incluir la
homocisteína total en suero, acil-carnitina
pro fi le, amino ácidos; y orina orgánicos
ácidos, glicosaminoglicanos,
oligosacáridos, purinas, pirimidinas, GAA
/ metabolitos de creatina.
C. X frágil pruebas genéticas se debe
realizar en todos.
5. Si no se establece el diagnóstico:
a. El sexo masculino y la historia familiar sugerente
irre-
X-vinculación, el panel XLID completo que
contiene los genes causales de no sindrómica
XLID y completa de alta densidad X-CMA.
Considere sesgo inactivación del cromosoma X
en la madre del probando.
si. género femenino: completa MECP2
deleción, duplicación, y el estudio de
secuenciación.
6. Si microcefalia, macrocefalia, o anormal fi hallazgos
en el examen neurológico (motor focal fi hallazgos,
signos piramidales, signos extrapiramidales,
epilepsia intratable, o convulsiones focales),
realizan resonancia magnética del cerebro.
7. Si resonancia magnética del cerebro fi hallazgos son negativos
o normal, el estado de revisión de la evaluación
de diagnóstico con la familia y el hogar médico.
8. Considerar derivaciones a otros especialistas, los
signos de los errores innatos del metabolismo
E913
 Proceso de Evaluación y cuidado. Estas
disposiciones son en gran parte por la costumbre o
el diseño local. En algunas áreas, puede haber un
acceso rápido y la coordinación estrecha entre el
hogar y el médico especialista en genética médica,
sino también en otras regiones, el acceso puede
estar limitado por la distancia o por disminución de
la capacidad, para hacer largos tiempos de espera
para las citas. Algunos pediatras generales tienen la
capacidad de interpretar los resultados de las
pruebas genéticas que se pueden ordenar.
Además, los niños con GDD o identificación a
menudo se refieren a los pediatras, neurólogos
pediatras del desarrollo del niño, u otros
subespecialistas. Es apropiado para algunos
elementos de la evaluación genética médica para
ser realizado por médicos que no sean médicos
genetistas si tienen la capacidad de interpretar los
resultados de las pruebas y proporcionar un
asesoramiento adecuado a las familias. En tales
circunstancias, el proceso de evaluación de
diagnóstico puede ser diseñado para hacer frente a
las particularidades locales. El hogar médico es
responsable de las referencias de la familia y del
niño a la educación especial apropiado o servicios
temprana de desarrollo profesional para los
servicios individualizados. Además, el hogar médico
puede comenzar el proceso de la evaluación
diagnóstica si el acceso es un problema y en
coordinación con los colegas de la genética médica. 80,85
Lo que sigue es un proceso que se sugiere para la
evaluación por parte del hogar médico y el
especialista en genética médica y sólo se aplica
cuando el acceso es un problema; tal proceso se
establece mejor con las particularidades locales en
mente: Hogar médico completa la evaluación
médica, determina que GDD / ID está presente,
FIGURA 1
consejos de familia, se refiere a los servicios
proceso de diagnóstico y planificación de la atención. prueba metabólica 1: homocisteína en sangre, acilcarnitina Pro fi le, amino ácidos;
y, orina orgánicos ácidos, glicosaminoglicanos, oligosacáridos, purinas, pirimidinas, GAA / metabolitos de creatina. prueba metabólica 2 educativos, completa una historia familiar
basándose en los signos y síntomas clínicos. FH, antecedentes familiares; MH, la historia clínica; NE, examen neurológico; PE, física y
3generation, y completa el examen físico y las
examen dismorfología.
direcciones de la siguiente preguntas:

para los que el cribado aún no se ha LA EVALUACIÓN Y el acceso compartido plan

realizado, etc. de atención para LIMITED

9. Si aparecen justificadas no hay más estudios, Los sistemas de salud, los procesos y los resultados
desarrollar un plan con la familia y el hogar varían geográficamente, y no todos lo que se
médico para los servicios necesarios para el recomienda en este informe clínico es fácilmente

niño y la familia; También desarrollar un plan de accesible en todas las regiones de los Estados

evaluación de diagnóstico. Unidos. 21,81 - 84 1. ¿Tiene el niño anormalidades en el

En consecuencia, los factores locales afectan a la examen de las dismorfias?

e914 De la Academia Americana de Pediatría

descargado de www.aappublications.org/news por invitado el 15 de marzo 2020

a. Si no o incierto, obtener microarrays, lleve a
cabo las pruebas de X frágil, y considerar la
prueba metabólico mencionado
anteriormente. Estafa fi rm que el cribado
neonatal se completó y negativa informó.
Consulte la genética médica, mientras que
la prueba está pendiente.
si. En caso afirmativo, el resumen del caso de envío
y la imagen clínica de la genética médica Centro
para la revisión del síndrome de identificación fi catión.desconocido. Estos informes de investigación identi fi ed
Si se sospecha el diagnóstico, los arreglos para
expedita derivación genética médica y
mantenga todas las pruebas enumeradas
anteriormente. genetista médico para concertar
visita con asesor genético para probar por
sospecha de enfermedad.
2. ¿Tiene el niño microcefalia, macrocefalia, o un
examen neurológico anormal (mencionados
anteriormente)? Si
“ si, ” medir la circunferencia de la cabeza de los
padres y revisar la historia familiar de los miembros
afectados y no afectados. Si circunferencia de la
cabeza normal en ambos padres y la historia
familiar negativa, obtienen resonancia magnética del
cerebro y se refieren a la genética médica.
3. El niño hace también tienen características de
autismo, parálisis cerebral, epilepsia o trastornos
sensoriales (sordera, ceguera)? Este protocolo no
se ocupa de estos pacientes; gestionar y hacer
referencia de acuerdo con las circunstancias
locales.
4. Como arriba están dispuestos y completaron y
negativo, se refieren a la genética médica y
mantenga en pruebas de diagnóstico adicional
hasta que la consulta completado. Continuar con
los servicios de apoyo actuales médicos de familia
en casa y cuidado de la salud.
5. Se debería establecer un diagnóstico, el hogar médico,
médico genetista, y la familia podría entonces estar
de acuerdo con un plan de atención con roles y
responsabilidades de todos los explícitos.
6. En caso de no establecerse un diagnóstico
por la genética consulta médica, el hogar
médico, la familia y
PEDIATRÍA Volumen 134, Número 3, Septiembre 2014
descargado de
De la Academia Americana de Pediatría
genetista médico puede entonces ponerse de
acuerdo sobre la frecuencia y el momento de una
evaluación de diagnóstico al tiempo que proporciona
los servicios de la familia y del niño necesarios.
TECNOLOGÍAS EMERGENTES
Varios informes de investigación han citado
conjunto-exoma secuenciación y la secuenciación
wholegenome en pacientes con síndromes clínicos
conocidos para los que el gen causante era
los genes causantes en pacientes con síndromes raros
(por ejemplo, síndrome de Miller, 86 La enfermedad de
Charcot-MarieTooth, 87 y un niño con graves en Florida enfermedad
intestinal inflamatoria 88).
La aplicación de la secuenciación de todo el genoma
similar de una familia de 4 con 1 individuo afectado,
Roach et al 86 identi fi ed los genes para el síndrome de
Miller y la discinesia ciliar primaria. La capacidad de
hacer la secuenciación de todo el genoma y la
interpretación a un precio aceptable está en el
horizonte. 87,89 El uso de exoma o de todo el genoma
secuenciación desafía la fi campo de la genética médica
de manera que no se entienden todavía completamente.
Cuando se aplica un niño se presenta con el ID y la
secuenciación de todo el genoma, uno va a identificar
las mutaciones que no están relacionados con la
cuestión de que se dirige, en este caso
“ Lo que es la causa de que el niño ' es la discapacidad
intelectual? ” Se supone que esto incluirá las mutaciones
que las familias no quieren tener (por ejemplo, trastornos
del adulto para el que existe actualmente ningún
tratamiento). Se trata de un cambio radical para la fi campo
de la genética médica, y las implicaciones de esta nueva
tecnología no se han explorado completamente. Además,
será necesario cuestiones éticas relativas a la validez de
nuevas pruebas, la incertidumbre y el uso de los recursos
a ser abordado ya que estas tecnologías estén
disponibles para su uso clínico. 90,91
CONCLUSIONES
La evaluación diagnóstica genética médica
del niño con GDD / ID se logra mejor en
colaboración con el centro médico y la familia
a través de este
www.aappublications.org/news por invitado el 15 de marzo 2020
informe clínico para guiar el proceso. La manera en
que se aplican los elementos de este protocolo
clínico está sujeta a las circunstancias locales, así
como la toma de decisiones por parte del proveedor
primaria pediátrica involucrados cuidado y familiar.
Los objetivos y el proceso de la evaluación
diagnóstica son sin cambios: para mejorar la salud y
el bienestar de las personas con GDD / ID. Es
importante destacar el nuevo papel de los
microarrays genómico como fi primera línea de
prueba, así como la renovación de los esfuerzos para
identificar al niño con un error innato del
metabolismo. El uso futuro de las ofertas de
secuenciación de todo el genoma de la promesa y los
problemas que necesitan ser abordados antes de la
aplicación regular en la clínica.
L AUTORES EAD
John B. Moeschler, MD, MS, FAAP, FACMG Michael
Shevell, MDCM, FRCP
UN MERICANOS ACADEMIA DE Pediatría
Comité sobre Genética, 2013 -
2014
Robert A. Saul, MD, FAAP, Presidente Emily Chen,
MD, PhD, FAAP Debra L. Freedenberg, MD, FAAP
Rizwan Hamid, MD, FAAP Marilyn C. Jones, MD,
FAAP Joan M. Stoler, MD, FAAP Beth Anne Tarini,
MD, MS, FAAP
PAG MIEMBROS DE LA COMISIÓN AST
Stephen R. Braddock, MD John B. Moeschler, MD, MS,
FAAP, FACMG
C ONTRIBUTOR
Michael Shevell, MDCM, FRCP
L IAISONS
Katrina M. Dipple, MD, PhD - Colegio Americano de Genética
Médica
Melissa A. Parisi, MD, PhD - Instituto Nacional de Salud
Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver
Nancy Rose, MD - Colegio Americano de Obstetras y
Ginecólogos
Joan A. Scott, MS, CGC - Recursos de Salud y
Administración de Servicios, Oficina de Salud Materno
Infantil
Stuart K. Shapira, MD, PhD - Centros de Control y Prevención de
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S TAFF
Paul Spire
E915
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John B. Moeschler, Michael Shevell y el Comité sobre Genética
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DOI: 10.1542 / peds.2014-1839 originalmente publicado en Internet el 25 de agosto de, 2014;

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