Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que afecta a
muchos tejidos pero que ataca, principalmente, las articulaciones para producir una
sinovitis proliferativa no supurativa que progresa frecuentemente hasta destruir el
cartílago y el hueso subyacente con el resultado de artritis discapacitante. Cuando se
produce una afectación extraarticular (p. ej., de la piel, corazón, vasos sanguí- neos,
músculos y pulmones) la AR puede parecerse al LES o a la esclerodermia. La AR es una
afección muy frecuente, con una prevalencia de, aproximadamente, el 1%; es de tres a
cinco veces más frecuente en mujeres que en hombres. La incidencia máxima se da en la
segunda a cuarta décadas de la vida, pero puede ocurrir a cualquier edad. Consideraremos
primero la morfología, como base de la descripción de la discusión sobre la patogenia.
Morfología
En la AR se observa un amplio espectro de alteraciones morfológicas; las más importantes
se dan en las articulaciones. Habitualmente, la AR se manifiesta como artritis sistémica
que afecta principalmente a las pequeñas articulaciones de las manos y pies, tobillos,
rodillas, muñecas, codos y hombros. Típicamente se afectan las articulaciones
interfalángicas proximales y las metacarpofalángicas, pero las articulaciones
interfalángicas distales se hallan preservadas. La afectación axial, cuando se da, se limita a
la parte superior de la región cervical de la columna; de modo similar, la afectación de la
articulación de la cadera es extraordinariamente infrecuente. Histológicamente, las
articulaciones afectadas muestran sinovitis crónica, caracterizada por:
1) hiperplasia y proliferación de las células sinoviales;
2) infiltrados perivasculares densos de células inflamatorias (que con frecuencia forman
folículos linfoides) en la membrana sinovial constituidos por células T CD4+, células
plasmáticas y macrófagos;
3) aumento de la vasculatura debido a angiogénesis;
4) neutrófilos y agregados de fibrina organizada sobre la superficie sinovial y en el espacio
articular, y
5) aumento de la actividad osteoclástica en el hueso subyacente, lo que lleva a
penetración sinovial y erosión ósea. El aspecto clásico es el de un pannus, formado por la
proliferación de células que revisten la sinovial con una mezcla de células inflamatorias, y
tejido de granulación y conjuntivo fibroso; el crecimiento excesivo de este tejido es tan
exuberante que la membrana sinovial, por lo general delgada y lisa, se transforma en
proyecciones a modo de fronda (vellosa) profusas y edematosas (Fig. 5-23). Con la
afectación inflamatoria articular florida suele producirse edema periarticular de los tejidos
blandos que clásicamente se manifiesta primero por una tumefacción fusiforme de las
articulaciones interfalángicas proximales. Con la progresión de la enfermedad, el cartílago
articular por debajo del pannus se erosiona y, con el tiempo, queda virtualmente
destruido. El hueso subarticular puede también resultar atacado y erosionado. Con el
tiempo el pannus rellena el espacio articular, y la posterior fibrosis y calcificación pueden
causar una anquilosis permanente. Los hallazgos radiológicos distintivos son derrames
articulares y osteopenia yuxtaarticular con erosiones y estrechamiento del espacio
articular y pérdida del cartílago articular. La destrucción de tendones, ligamentos y
cápsulas articulares produce las deformidades características, que incluyen desviación
radial de la muñeca, desviación cubital de los dedos y anomalías en flexión-hiperextensión
de los dedos (deformidad en cuello de cisne, deformidad en ojal).
En aproximadamente una cuarta parte de los pacientes se desarrollan nódulos
subcutáneos reumatoides, que aparecen a lo largo de la superficie de extensión del
antebrazo u otras zonas sometidas a presión mecánica; rara vez se forman en los
pulmones, bazo, corazón, aorta y otras vísceras. Los nódulos reumatoides son masas
firmes, no dolorosas, ovales o redondeadas de hasta 2 cm de diámetro.
Microscópicamente, se caracterizan por un foco central de necrosis fibrinoide rodeado por
una empalizada de macrófagos, que a su vez se ve rodeada por tejido de granulación (Fig.
5-24). Los pacientes con enfermedad erosiva importante, nódulos reumatoides y títulos
elevados de factor reumatoide (IgM circulante que se une a IgG; v. más adelante) se
encuentran en riesgo de padecer síndromes vasculíticos; la vasculitis necrosante aguda
puede afectar a las pequeñas o grandes arterias. La afectación serosa puede manifestarse
como pleuritis, pericarditis fibrinosa o ambas. El parénquima pulmonar puede estar
dañado por fibrosis intersticial progresiva. Los cambios oculares, como uveítis y
queratoconjuntivitis (similares a los observados en el síndrome de Sjögren; v. más
adelante) pueden ser prominentes en algunos casos.
Figura 5-23 Artritis reumatoide. A, lesión articular. B, bajo aumento que pone de
manifiesto una importante hipertrofia sinovial con formación de vellosidades. C, a mayor
aumento, se observan agregados linfoides densos en la membrana sinovial.
Patogenia.
La inflamación articular en la AR está mediada inmunológicamente y hay una clara
predisposición genética a padecer la enfermedad, pero aún no se conocen el agente o
agentes iniciadores y la interrelación precisa entre las variables genéticas y ambientales.
Se propone que la enfermedad es ini- CAPÍTULO 5 Enfermedades del sistema inmunitario
151 ciada, en un individuo genéticamente predispuesto, por activación de las células T
CD4+ colaboradoras que responden a algún agente artritogénico, posiblemente
microbiano, o a algún autoantígeno (Fig. 5-25). Las células T activadas producen citocinas
que: 1) activan macrófagos y otras células en el espacio articular, liberando enzimas
degradantes y otros factores que perpetúan la inflamación, y 2) activan las células B, lo
que da lugar a la producción de anticuerpos, algunos de los cuales se dirigen contra
autoantígenos de la articulación. La sinovial reumatoide es rica en citocinas derivadas de
linfocitos y macrófagos.
La actividad de estas citocinas da cuenta de muchas características de la sinovitis
reumatoide; algunas, como el TNF, promueven el reclutamiento leucocitario, otras activan
los macrófagos, y aún otras, como la IL-1, causan proliferación de las células sinoviales y
de los fibroblastos. Las citocinas estimulan también la secreción por las células sinoviales y
condrocitos de enzimas proteolíticas que degradan la matriz. También se ha demostrado
que las células T activadas en las lesiones de la AR expresan cantidades impresionantes de
una citocina denominada ligando RANK, que induce la diferenciación y activación
osteoclásticas y puede desempeñar una función clave en la resorción ósea vista en las
lesiones destructivas de la articulación (Capítulo 21). A pesar de la plétora de citocinas
producidas en la articulación en la AR, parece que el TNF desempeña una función básica.
Se demuestra por la acusada efectividad de los antagonistas del TNF en la enfermedad,
incluso en pacientes resistentes a otros tratamientos. Se sospecha el papel de los
anticuerpos en la enfermedad por una variedad de observaciones experimentales y
clínicas.
Aproximadamente el 80% de los pacientes tienen autoanticuerpos IgM en el suero (y, con
menor frecuencia, IgG) que se unen a las porciones Fc de su propia IgG. Estos
autoanticuerpos reciben la denominación de factor reumatoide (FR). Pueden formar
inmunocomplejos con la propia IgG que se depositan en las articulaciones y otros tejidos,
lo que lleva a la inflamación y daño tisulares. Sin embargo, no se ha establecido el papel
del FR en la patogenia de las lesiones articulares o extraarticulares, y aproximadamente el
20% de los pacientes no tienen FR, lo que sugiere que estos autoanticuerpos no son
esenciales para la lesión tisular en la AR. Se sugiere que hay variables genéticas en la
patogenia de la AR por la mayor frecuencia de esta enfermedad en los familiares de
primer grado y una elevada tasa de concordancia en gemelos monocigotos; hay también
asociaciones de HLADR4 y polimorfismos en el gen PTPN22. Por último, hay agentes
infecciosos esquivos cuyos antígenos pueden activar las células T o B. Son muchos los
candidatos que han sido considerados, pero no se ha podido demostrar de modo
concluyente el papel de ninguno de ellos. Entre los sospechados se incluyen VEB, especies
de Borrelia, especies de Mycoplasma, parvovirus y micobacterias. A ARTICULACIÓN
NORMAL ARTICULACIÓN REUMATOIDE Membrana sinovial Linfocito Macrófago Célula
dendrítica Pannus Neutrófilo Inmunocomplejos Célula plasmática Cartílago B C Figura 5-23
Artritis reumatoide. A, lesión articular. B, bajo aumento que pone de manifiesto una
importante hipertrofia sinovial con formación de vellosidades. C, a mayor aumento, se
observan agregados linfoides densos en la membrana sinovial. (A, modificada con permiso
de Feldmann M: Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev
Immunol 2:364, 2002.) Figura 5-24 Nódulo reumatoide. Nódulo subcutáneo con una zona
de necrosis (arriba) rodeada por una empalizada de macrófagos y de células inflamatorias
crónicas dispersas. 152 CAPÍTULO 5 Enfermedades del sistema inmunitario
Curso clínico.
Aunque la AR es, básicamente, una artritis poliarticular simétrica, puede haber también
síntomas constitucionales como debilidad, malestar y febrícula. Muchas de las
manifestaciones sistémicas son consecuencia de los mismos mediadores que causan
inflamación articular (p. ej., IL-1 y TNF). La artritis aparece primero de modo insidioso, con
dolor y rigidez de las articulaciones, sobre todo por la mañana. A medida que avanza la
enfermedad, las articulaciones aumentan de tamaño, se limita el movimiento y con el
tiempo puede producirse una completa anquilosis. La afectación vasculítica de las
extremidades puede dar lugar al fenómeno de Raynaud y úlceras crónicas en las piernas.
Tal afectación multisistémica debe ser distinguida del LES, esclerodermia, polimiositis,
dermatomiositis y enfermedad de Lyme, así como de otras formas de artritis. Son de
utilidad para establecer el diagnóstico: 1) los hallazgos radiológicos característicos; 2)
líquido sinovial estéril, turbio, con disminución de la viscosidad, escasa formación de
coágulo de mucina y neutrófilos portadores de inclusiones; y 3) FR (80% de los pacientes).
El curso clínico de la AR es muy variable. En una minoría de pacientes la enfermedad
puede estabilizarse o puede incluso regresar; la mayoría de los restantes pacientes sigue
un curso crónico con remisiones y recidivas. La evolución natural de la enfermedad ha sido
la de una destrucción articular progresiva que lleva a discapacidad después de 10 a 15
años. Sin embargo, el desenlace ha mejorado espectacularmente con los recientes
avances terapéuticos, como son un tratamiento intensivo de la AR inicial y la introducción
de agentes biológicos muy efectivos que antagonizan el TNF. La AR es una causa
importante de amiloidosis reactiva (descrita más adelante), que se desarrolla en el 5 al
10% de estos pacientes, sobre todo los que tienen la enfermedad grave de larga duración.
RESUMEN
Artritis reumatoide
• La AR es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a las
articulaciones, en especial a las pequeñas, pero puede afectar a múltiples tejidos. • La
enfermedad está causada por una respuesta autoinmunitaria frente a un autoantígeno o
autoantígenos desconocidos, lo que lleva a reacciones de las células T en la articulación
con producción de citocinas que activan los fagocitos que dañan los tejidos y estimulan la
proliferación de células sinoviales (sinovitis). La citoAntígeno (¿microbio?) Células T CD4+
Citocinas, p. ej., TNF MHC de clase II (susceptibilidad genética) Activación de células B
Activación de macrófagos Activación endotelial Formación del factor reumatoide, otros
autoanticuerpos Fibroblastos Condrocitos Células sinoviales Expresión de moléculas
Proliferación de adhesión Formación y depósito de inmunocomplejos Liberación de
colagenasa, estromelisina, elastasa y otras enzimas Acumulación de células inflamatorias
Formación del pannus; destrucción de hueso, cartílago; fibrosis; anquilosis Lesión articular
Citocinas, p. ej., TNF IL-1 PGE2 Figura 5-25 Modelo de la patogenia de la artritis
reumatoide. Se cree que las células T CD4+ al reaccionar con un antígeno artritogénico
desconocido estimulan la producción de anticuerpos y activan los macrófagos y otras
células en la membrana sinovial articular. PGE2, prostaglandina E2. CAPÍTULO 5
Enfermedades del sistema inmunitario 153 cina TNF desempeña un papel central, y los
antagonistas frente al TNF son muy beneficiosos. Los anticuerpos pueden contribuir
también a la enfermedad.