Estructura y función de la matriz

extracelular del músculo esquelético

Resumen

La matriz extracelular del músculo esquelético (ECM) juega un papel

importante en la transmisión, mantenimiento y reparación de la fuerza de la

fibra muscular. Tanto en los estados lesionados como en los enfermos, la

ECM se adapta dramáticamente, una propiedad que tiene manifestaciones

clínicas y altera la función muscular. Aquí, revisamos la estructura,

composición y propiedades mecánicas de la ECM del músculo esquelético,

describimos las células que contribuyen al mantenimiento de la ECM y,

finalmente, presentamos una descripción general de los cambios que

ocurren con la patología. Las nuevas micrografías electrónicas de barrido de

la estructura de ECM también se presentan con hipótesis sobre las

relaciones de estructura-función de ECM. Las relaciones detalladas de

estructura-función del ECM aún no se han definido y, como resultado,

proponemos áreas para futuros estudios.

Palabras clave: Músculo esquelético, matriz extracelular, colágeno,

biomecánica, fibrosis.

Introducción
Los músculos esqueléticos están compuestos principalmente de material

contráctil. Por lo tanto, no sorprende que la gran mayoría de los estudios

sobre el músculo esquelético se centren en sus propiedades contráctiles. Sin

embargo, debido a que el músculo es un tejido compuesto de tejido

conectivo, vasos sanguíneos y nervios, así como material contráctil, estos

tejidos "menores" (en términos de masa relativa) pueden influir fuertemente

en la función muscular. En esta revisión, nos enfocamos en la matriz

extracelular del músculo esquelético (MEC), porque hay una creciente

evidencia que indica que la MEC afecta fuertemente la función normal del

músculo, su capacidad de adaptación y el depósito biológico de células

madre musculares que proporciona. Específicamente, los estudios

biomecánicos recientes respaldan la idea de que el ECM tiene la mayor

parte de la carga pasiva muscular, lo que implica que el examen clínico del

rango de movimiento y la rigidez del paciente reflejan principalmente sus

propiedades de ECM. Además, aunque la patología muscular se describe

típicamente en términos de tipo de fibra alterada, distribución del tamaño

de la fibra o núcleos centralizados, casi todos los cambios patológicos

informados en el músculo también se asocian en cierto grado con la fibrosis

ECM. Por lo tanto, en función de su importante función funcional, su

respuesta constante a enfermedades y lesiones, y sus manifestaciones

clínicamente significativas, es oportuno revisar nuestra comprensión actual

de la estructura, función y biología de la ECM muscular.

Estructura de ECM del músculo

esquelético
Desafortunadamente, hay una escasez de información objetiva sobre la MEC

muscular en comparación con otros tejidos conectivos de origen

mesenquimatoso, como tendones, ligamentos, huesos y cartílagos. De ello

se deduce lógicamente que gran parte de la literatura sobre ECM muscular

simplemente representa la extrapolación del conocimiento obtenido de

otros tejidos. Esto es especialmente cierto en términos de comprensión de

las propiedades funcionales de la ECM muscular, principalmente porque la

geometría de la ECM muscular es tremendamente compleja en comparación

con otros tejidos conectivos. Las presentaciones didácticas sobre la ECM

muscular a menudo la subdividen en tejidos conectivos endomisiales

(alrededor de la célula muscular), perimisiales (alrededor de grupos de

células musculares) y epimisiales (alrededor de todo el músculo) (Fig. 1). Sin

embargo, la inspección directa de las muestras reales de músculo

esquelético mediante microscopía electrónica de luz, transmisión o

exploración revela que tales subdivisiones definitivas son relativamente

arbitrarias. Faltan estudios sistemáticos de la ECM muscular, en los que se

siguen las reglas adecuadas de muestreo tridimensional, lo que resulta en

una literatura donde el muestreo generalmente está sesgado de acuerdo

con lo que "aparece" más prominente en las secciones de tejido. Se alienta

a quienes estudian ECM a emular los estudios morfométricos sobresalientes

del retículo sarcoplásmico muscular (SR) que condujeron a nuestra

comprensión actual del mecanismo de acoplamiento excitación-contracción.

Estos estudios revelaron que, si bien el SR no es impresionante en cualquier

plano EM único, la reconstrucción de la red SR revela un componente de

músculo altamente ordenado, extenso y funcionalmente crítico que se

habría perdido si se hubiera visto simplemente en cualquier plano

tradicional. 1 Por lo tanto, es probable que exista una organización de orden

superior de ECM muscular que aún no se ha definido, y nuestra comprensión

de las "tres" subdivisiones de ECM es de naturaleza rudimentaria.

Figura 1

Diagrama esquemático de la organización general del tejido muscular y la

organización del tendón ECM muscular. (A) La ECM muscular puede

clasificarse como epimisio (que rodea el músculo), perimisio (fascículos

musculares circundantes) y endomisio (fibras musculares circundantes). (B)

Sección transversal del tejido muscular que indica que el perimisio puede

ser continuo con el tendón, mientras que el endomisio está contenido

dentro de los fascículos musculares.

El endomisio muscular Una excepción al muestreo casual

realizado en la mayoría de los estudios de ECM es la descripción sistemática

y cuantitativa de la ECM endomisial muscular informada para el músculo

felino y bovino por Purslow y Trotter2, 3. Mostraron que una red altamente

ordenada rodea las fibras musculares individuales que se deforman de

forma no lineal. con aumento de la longitud del sarcómero. El resultado es

una red de soporte de carga cuyas propiedades mecánicas reflejan más la

geometría de la red que las propiedades constitutivas de las fibras de

colágeno compuestas (excepto en longitudes muy largas). La importancia

de esta geometría es que la fuerza se transmite probablemente por

cizallamiento a través del endomisio. Sus espectaculares fotografías

topográficas (Fig. 2) y sus modelos cuantitativos, 3 aunque realizados hace

unos 25 años, aún forman nuestra comprensión básica de las interacciones

estructurales de las células musculares y el endomisio. Debido a que otros

músculos no se han estudiado con el mismo nivel de detalle, no está claro si

este nivel de organización es típico de todos los músculos de una especie o

incluso de diferentes músculos dentro de la misma especie.

FIGURA 2

Escaneo EM de la red endomisial de colágeno us alrededor de las fibras

musculares observadas después de digerir fibras con NaOH. (A) El resumen
de baja potencia del aleatorio revela una serie de "tubos" en los que se
insertan las fibras musculares (flechas), así como un área engrosada que
rodea las fibras que presumiblemente es perimisio (punta de flecha). (B)
Vista de mayor potencia de la red endomisial que revela la estructura fina
de las superficies endomisiales (flecha), así como algo de fibra muscular no
digerida (punta de flecha). Esta imagen sugiere que las fibras musculares
están incrustadas en una matriz compleja de tejido conectivo y están
íntimamente asociadas con la MEC. Figura de referencia2 utilizada con
permiso.

Hemos examinado la estructura endomisial de los músculos del extensor

largo de los dedos del ratón (EDL) mediante microscopía electrónica de

barrido. Cuando se fijó a la longitud de reposo, observamos parches

discretos de ECM que se podían levantar de las miofibras en regiones donde

las fibras aparentemente se separaron durante el procesamiento (Fig. 3A).

Basado en el hecho de que los bordes de este "parche" parecían volverse

contiguos con la fibra muscular (Figs. 3B y 3D), sospechamos que este

parche representa una pieza elevada de ECM de fibra muscular,

presumiblemente endomisio. Curiosamente, en las fibras musculares

adyacentes a este parche, la ECM endomisial parecía tener una periodicidad

longitudinal en la superficie de miofibra (ver líneas en la Fig. 3B), pero tal

periodicidad longitudinal no es obvia en los parches liberados (Fig. 3C). A

menudo, una gran extensión tubular pasa sobre la superficie de la fibra, lo

que puede representar una parte de la microcirculación o, tal vez, un axón

que atraviesa el tejido (Fig. 3B).

FIGURA 3

Ratón extensor de los músculos largos de los músculos largos fijado con

formalina en la longitud de reposo, deshidratado en etanol graduado,

liofilizado y observado por SEM (el mismo método preparatorio utilizado

para las figuras 4, 5, 5, 6, 6 y 7) .7 ) (A) Parche de ECM retirado de las fibras

musculares durante la preparación de la muestra. Cada rectángulo blanco

se amplía en componentes de figura posteriores. (B) Una organización

longitudinal regular de las estructuras de ECM es observable en la superficie

de la fibra y su periodicidad se observa con líneas. (C) La región central del

parche de ECM se separó de la superficie de la fibra muscular mostrando la

organización ondulada de la fibra de colágeno y la red de fibrillas de

colágeno. (D) Conexión aparente entre el parche ECM retirado y la

superficie de la fibra muscular. El parche parece ser continuo con el ECM en

la superficie de la fibra.
El músculo perimisio Los estudios perimisiales musculares

son mucho más escasos, variables y menos definidos en comparación con

los estudios descritos anteriormente para el endomisio, principalmente

porque no existe una definición estricta de perimisio. Las secciones

transversales micrográficas claras revelan un ECM engrosado que "rodea"

los haces de células musculares. Por lo tanto, esta región ECM "más gruesa"

a menudo se considera una entidad distinta simplemente porque presenta

un patrón visualmente más obvio; se desconoce su disposición de orden

superior (si existe). Por ejemplo, no se sabe si el perimisio rodea un haz de

fibras desde el origen hasta la inserción de forma análoga a un cable

telefónico o si está interconectado a través del abdomen del músculo de

manera similar a la red endomisial. Abordar este problema tiene profundas

implicaciones para comprender las propiedades normales y patológicas del

perimisio muscular y no se ha abordado previamente de manera

sistemática.

La topología de la superficie del perimisio sugiere que, a diferencia del

endomisio, las fibras de colágeno perimisiales se organizan en poblaciones

más o menos discretas que se extienden a lo largo y a través de las fibras

musculares4–7. Esto se puede observar en micrografías donde las fibras

orientadas longitudinalmente forman una serie densa de bandas a lo largo

de las fibras, mientras que las fibras transversales de colágeno

interconectan las fibras musculares en puntos discretos ("Placa perimisial",

Fig. 4).
FIGURA 4

Micrografía electrónica de barrido de 7 fibras musculares adyacentes. Tenga

en cuenta que la topología de la superficie varía entre las fibras. En 5 casos,

las estrías superficiales son visibles, algunas de las cuales muestran

claramente la banda A (paréntesis curvos) y la periodicidad de la banda Z

(puntos). En 3 fibras, los fuertes "cables" longitudinales se extienden una

distancia de al menos 100 μm. En un caso, se ve una conexión discreta en

la superficie de una fibra que presumiblemente representa la "placa

perimisial" (en un círculo) que conecta las fibras adyacentes. La micrografía

se obtuvo de un músculo EDL de ratón estirado a una longitud de sarcómero

de 3,3 μm.
Curiosamente, se ha informado que estos puntos de conexión transversales

se localizan con adherencias focales y subdominios intracelulares, 7, 8, lo

que sugiere que el perimisio puede estar involucrado en la señalización

celular. El grado de intimidad entre la célula muscular y el perimisio puede

apreciarse en función del hecho de que los puntos de referencia celulares

como las bandas Z y A se visualizan en la superficie de la fibra (Fig. 4). Sin

embargo, no está claro hasta qué punto esta disposición es típica de todas

las fibras musculares, y no existen datos para el músculo humano. En el

contexto de nuestra comprensión de la fisiología muscular normal, sería

interesante determinar si los arreglos perimisiales varían entre los músculos

de diferentes funciones, como aquellos que son crónicamente activos,

realizan funciones antigravedad, operan a largas distancias o están

involucrados en movimientos rápidos. . De la misma manera que el tipo de

fibra muscular se ha entendido en el contexto de la función fisiológica del

músculo, 9 es probable que exista algún grado de personalización de ECM

en los músculos de diferentes funciones. Frecuentemente observamos

cables perimisiales extendidos en el intersticio entre las células musculares.

En condiciones en las que las células se extendieron (en aproximadamente

un 30%), se observó que los cables largos estaban tensos (Fig. 5A) y a

veces incluso deshilachados (Fig. 5B) cuando pasaban entre las fibras.
FIGURA 5

La micrografía electrónica de barrido del músculo EDL de ratón se extendió

aproximadamente un 30% más allá de la longitud de reposo, mostrando

cables de colágeno perimisial alineados longitudinalmente. (A) Dos fibras

musculares separadas por cables de colágeno estirados. Los cables de

colágeno son distintos de la superficie de la fibra muscular. (B) Un cable de

colágeno se deshilacha a medida que atraviesa los cables de colágeno.

Los cables mismos se organizaron como haces de fibras de colágeno, pero
se desconoce la isoforma de colágeno real o la presencia / ausencia de
proteoglicano en estos cables. Estos cables terminaban en las células
musculares como la placa perimisial (Fig. 4). En condiciones donde el
músculo estaba fijo mientras estaba flojo, los cables perimisiales eran
tortuosos y estaban íntimamente asociados con la superficie de la fibra (Fig.
6). Es interesante que el cable reproducido en el montaje de la Figura 6
tenga una estructura gruesa que recuerda al alivio de tensión (flecha) que
comúnmente está presente en las estructuras de carga que están sujetas a
cambios de longitud. También es visible en esta micrografía la estrecha
asociación entre los llamados cables perimisiales y la malla endomisial
(puntas de flecha). Claramente, "desentrañar" las asociaciones biológicas y
biomecánicas entre estas estructuras representa un desafío formidable.

Figura 6

Montaje de micrografías electrónicas de barrido de músculo EDL de ratón

acortado. Grandes cables de colágeno dispuestos en una configuración floja
son visibles en la superficie de la fibra muscular e integrados con la
superficie de la fibra. Las bobinas en los cables de colágeno pueden indicar
que los cables tienen una función de alivio de tensión (flecha). Se cree que
estos cables grandes son de naturaleza perimisial, mientras que la malla en
el fondo del montaje (puntas de flecha) se cree que es endomisial. Está
claro que estos dos niveles de ECM están íntimamente asociados.

Para comprender la organización de las fibrillas de colágeno en ECM más

completamente, la microscopía confocal se puede utilizar para examinar los

componentes de ECM.10, 11 Este método ofrece la capacidad de medir la

deformación en tiempo real en los componentes de ECM en respuesta a la

carga. Tomados en conjunto, los estudios descriptivos anteriores de la ECM

del músculo esquelético sugieren fuertemente que existe una red de

colágeno bien organizada que puede cuantificarse en términos de

distribución del tamaño de las fibrillas, interconexión y orientación en

función de la longitud y la actividad muscular. Sin embargo, la naturaleza

exacta de la red y su (s) sitio (s) de integración mecánica con el tejido

muscular circundante, incluida la microcirculación y los axones de la unidad

motora, aún no se han determinado.

El epimisio muscular
La capa epimisial de la ECM muscular puede aislarse discretamente por

disección y, por lo tanto, se presta a una definición más discreta y a pruebas

mecánicas. Gao y sus colegas describieron las superficies profundas y

superficiales del epimisio como compuestas principalmente de haces de

colágeno muy grandes con un patrón familiar de "engarzado" que recuerda

a lo visto en el tendón.12, 13 A la luz de esta especialización estructural, se

desarrolló un modelo micromecánico que podría describir el

comportamiento altamente no lineal de este tejido conectivo.14 Estos

investigadores especularon que la rigidez del epimisio aumentaba con la

edad, lo que podría tener implicaciones para comprender las propiedades

biomecánicas del músculo envejecido tanto en términos de función normal

como de respuesta a la lesión. Además del epimisio, los enlaces del tejido

conectivo pueden estar involucrados en la transmisión de fuerza entre los

músculos, pero esto no se discutirá aquí (ver revisión15). Según la

apariencia morfológica del epimisio (Fig. 7), no está claro si el epimisio tiene

propiedades estructurales verdaderamente distintas en comparación con el

perimisio. La periodicidad aparente de la longitud del sarcómero (Fig. 7A,

líneas) así como la periodicidad longitudinal de la MEC son observables en el

epimisio (Fig. 7B, líneas). Sin embargo, debido a que estos métodos de

preparación y visualización son tan perjudiciales, no está claro que estas

propiedades reflejen la estructura ECM nativa.

Figura 7
Capa epimisial de un músculo EDL de ratón visto en sección transversal. Se
ve claramente una vaina de tejido conectivo que rodea las fibras
musculares. (A) Vista de estudio del músculo donde se puede observar una
región con periodicidad de sarcómero a través de la capa de tejido
conectivo. Se delinea una fibra muscular individual (línea discontinua) (B)
Una vista más cercana del epimisio revela periodicidades longitudinales
(líneas) con aproximadamente 1 μm de espacio.
Estructura de la putativa Jerarquía del
músculo esquelético ECM
La organización jerárquica de ECM en endo-, peri- y epimysium es

generalmente aceptada, pero esta organización simplificada no explica

cómo la ECM pasa a través de estas "zonas" del músculo al tendón.

Passerieux y sus colegas digirieron fibras musculares en los músculos

radiales del carpo flexores bovinos y visualizaron el tejido conectivo

resultante mediante microscopía electrónica de barrido.16 Las imágenes

que obtuvieron sugieren que las láminas de colágeno perimisial se unen y

se vuelven continuas con el tendón. Es interesante observar que el tendón y

el perimisio contienen principalmente colágeno tipo I, y el proteoglicano

primario (PG) para ambas estructuras es la decorina. Por el contrario, el

epimisio y el endomisio están formados por cantidades casi iguales de

colágeno de los tipos I y III y contienen otras PG (ver más abajo). La

estructura del perimisio también es diferente de la estructura en forma de

malla del endomisio. Esta evidencia respalda la hipótesis de que el perimisio

es continuo con el tendón (Fig. 1B). Usando esta lógica, los fascículos

musculares se ven rodeados de perimisio, y el endomisio es continuo dentro

de los fascículos, pero no cruza el borde perimisial. El colágeno en el tendón

está mucho más organizado que el colágeno en el perimisio, pero la

organización del colágeno inicialmente pudo haber sido similar durante el

desarrollo antes de diferenciarse como resultado de las condiciones de

carga. Las altas cargas de tracción en el tendón pueden organizar las fibras

de colágeno para alinearse con el eje muscular, mientras que las

distribuciones complejas de tensión y tensión dentro del abdomen muscular

pueden permitir que el colágeno perimisial mantenga una estructura menos

organizada. Basado en el hecho de que las fibras musculares dentro de una

unidad motora no extienden la longitud del afasículo17 y la observación de

una interacción íntima entre el tendón y el perimisio, un modelo estructural

actual para el tejido muscular es aquel en el que las fibras musculares están

incrustadas dentro de una matriz de ECM que forma capas discretas que

están interconectadas mecánicamente. Por lo tanto, la fuerza de la fibra

muscular generada por las interacciones actina-miosina se transmitirá a la

ECM en múltiples adherencias focales a lo largo de la fibra muscular

misma.18 Una vez que se transmita la fuerza a la ECM, habría transmisiones

casi infinitas de fuerza al tendón externo. De esta manera, el ECM focal o las

lesiones de fibra muscular tendrían una importancia funcional insignificante

debido a la redundancia mecánica incorporada en el ECM. Sería

extremadamente útil realizar estudios detallados de las zonas de transición

entre endomisio, perimisio, epimisio y tendón.

Composición
Músculos esqueléticos colágenos

El colágeno es la principal proteína estructural en la ECM del músculo

esquelético; representa del 1 al 10% del peso seco de la masa muscular.

19,20 La estructura del colágeno se ha estudiado ampliamente y no se

describirá aquí (ver revisión21). Los tipos de colágeno I, III, IV, V, VI, XI, XII,
XIV, XV y XVIII se expresan durante el desarrollo del músculo esquelético,

22–26, aunque los tipos fibrilares I y III predominan en endo-, peri- y

epimisio adultos. 27, 28 Varios estudios sugieren que el colágeno perimisial

es predominantemente de tipo I, mientras que el colágeno de tipo III parece

estar más uniformemente distribuido entre el endomisio y el epimisio.28 Sin

embargo, estos estudios son en gran medida cualitativos debido a la

dificultad para aislar varias "regiones" de ECM; por lo tanto, no está claro si

las relaciones de colágeno varían en los músculos con diferentes funciones.

El colágeno tipo V, otro colágeno formador de fibrillas, se asocia con los

tipos I y III y puede formar un núcleo para las fibrillas de colágeno tipo I en

perimisio y endomisio.29 No existen datos sobre el efecto de un núcleo de

colágeno tipo V en el engarce de fibrillas de colágeno tipo I patrón,

resistencia a la tracción o diámetro de fibrillas. Los colágenos de los tipos XII

y XIV son colágenos asociados a fibrillas con triples hélices interrumpidas

(FACIT) localizadas principalmente en perimisio.23 Si bien parecen

relacionar el colágeno fibrilar con otros componentes de ECM, se desconoce

su función precisa.

La membrana basal muscular consiste principalmente en una red de

colágeno de tipo IV, sin embargo, también están presentes los tipos VI, XV y

XVIII.22, 24–26, 30 Los colágenos de los tipos XV y XVIII se clasifican como

multiplexinas, que son proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG). Las

multiplexinas pueden unir factores de crecimiento y también ayudar a unir

la membrana basal a otras glicoproteínas de la membrana basal y

endomisio.31 Aunque la membrana basal se considera distinta del

endomisio, las dos están íntimamente conectadas y probablemente están

involucradas en la transmisión de la fuerza desde el miofibra al tendón 3, 32

Los intentos de caracterizar completamente los colágenos del músculo esquelético se

han visto obstaculizados por técnicas bioquímicas inadecuadas que no diferencian ni

cuantifican con precisión los tipos de colágeno. Esto se debe en parte a la estructura

compleja y conservada de las moléculas de colágeno. Los métodos actuales incluyen

la cuantificación por la proporción de hidroxiprolina a colágeno, transferencias Western

de fracciones de colágeno digeridas, ensayos de unión de anticuerpos y cromatografía

líquida de alta presión (HPLC). La identificación por hidroxiprolina y HPLC no permite

la diferenciación de tipos específicos de colágeno, mientras que la transferencia

Western puede usarse para cuantificar con éxito los tipos de colágeno. Sin embargo,

este método es laborioso, bastante insensible, difícil de cuantificar y no es adecuado

para el cribado a gran escala. La inmunohistoquímica puede usarse para localizar

colágeno en el tejido muscular, sin embargo, este enfoque adolece del hecho de que

las afinidades de anticuerpos varían enormemente y, como se describió anteriormente,

la "visualización" de colágeno está muy sesgada debido a la compleja geometría de la

propia ECM. La visualización se complica aún más por la presencia de heterotrímeros

de diferentes tipos de colágeno, porque los epítopos de unión a anticuerpos pueden

estar enmascarados por las fibrillas de colágeno asociadas. Se deben desarrollar

nuevas técnicas para identificar y cuantificar diferentes tipos de colágeno.

Proteoglicanos y Glicosaminoglicanos
Los proteoglicanos son ubicuos en el tejido conectivo, y la ECM muscular no

es una excepción. Varios PGsa están presentes en la ECM muscular, y

muchos pertenecen a la familia de los pequeños proteoglicanos ricos en

leucina (SLRP). Los SLRP consisten en una proteína central con cadenas GAG

unidas e incluyen decoración en biglycan, fibromodulina y lumican. Las PG

más abundantes en la ECM del músculo esquelético tienen cadenas GAG de

sulfato de condroitina y sulfato de dermis, incluyendo decoración y

biglycan.33 Las PG de sulfato de heparan colágeno XVIII, perlecan y agrina

comprenden aproximadamente el 30% de las PG en ECM33 y se sabe que

se unen factores de crecimiento.34, 35 Los factores de crecimiento en el

músculo esquelético pueden almacenarse y liberarse mediante GAG con

carga negativa, particularmente HSPG. Esto es especialmente importante en

la membrana basal y el endomisio, que rodean las fibras musculares donde

pueden actuar de manera autocrina. Es importante destacar que las

enzimas en el ECM pueden escindir las cadenas GAG con sus factores de

crecimiento asociados, 36–38 permitiendo su interacción en la señalización

celular y la mecanotransducción. De nuevo, este campo está en su infancia.

Interacciones colágeno-proteoglicano
Debido a que comprenden los principales componentes estructurales de la

MEC, el colágeno y los proteoglicanos tienen interacciones únicas que

mantienen la estructura y la organización de la matriz. Los proteoglicanos

se unen al colágeno en ubicaciones específicas39–41 y están presentes en

diferentes proporciones en toda la MEC. La decorina, la PG principal en el

perimisio, 42 tiene forma de arco, 43, 44 y sus repeticiones ricas en leucina

se unen al colágeno tipo I45 cerca de las bandas d y e40. Debido a su

interacción de unión con el colágeno tipo I in vitro, la decorina ha sido

propuso ser un regulador de la fibrilogénesis de colágeno tipo I en el

músculo esquelético. La decorina inhibe el crecimiento lateral de las fibrillas

de colágeno, con y sin su cadena GAG, lo que implica que la proteína central

es la fuente de inhibición.46 Biglycan es estructuralmente similar a la

decorina y también se une al colágeno tipo I, probablemente en la misma

posición que la decorina. .47 La unión de los proteoglicanos al colágeno y la

ubicación de los enlaces cruzados de colágeno podrían ser factores clave

que determinan la organización estructural de la ECM del músculo

esquelético. En ausencia de decorina48 o biglycan, 49 el diámetro de la

fibrilla de colágeno en el tendón es irregular. Además, los ratones biglycan-

null muestran un fenotipo distrófico muscular leve, 50 y la piel de los

ratones sin decorina ha reducido la resistencia a la tracción, 48 lo que indica

la importancia de estos PG en el mantenimiento de la función normal del

tejido y las propiedades mecánicas (ver revisión51).

Arena glicoproteica Proteínas

matricelulares
Muchas glucoproteínas funcionan como moléculas de enlace entre el

colágeno tipo IV en la membrana basal y el sarcolema (membrana de fibra

muscular). En el sarcolema, las lamininas están unidas por integrinas y α-

distroglicano, 52, 53 y la fibronectina también puede unirse a las

integrinas.54 Las lamininas pueden unirse directamente al colágeno tipo IV,

55, 56 pero también pueden estar unidas indirectamente por la

fibronectina55, 57 o nidogen .58, 59 Las interacciones entre estas

glicoproteínas proporcionan mecanismos potenciales para la transmisión de

la fuerza lateral desde la miofibra y han sido revisadas.32 Junto con la

estructura de red ramificada del colágeno tipo IV, estas glicoproteínas

forman la base para la arquitectura de la membrana basal (ver reseñas60,

61) .

Las proteínas matricelulares se secretan en la matriz extracelular pero no

juegan un papel estructural. En el músculo esquelético incluyen

osteopontina, proteína secretada ácida y rica en cisteína (SPARC),

trombospondina y tenascina-C. La osteopontina tiene funciones similares a

las citocinas y normalmente no se observa en el músculo esquelético

normal, pero aparece durante la regeneración muscular. Aunque

típicamente son secretadas por las células inflamatorias, los mioblastos

también pueden secretar osteopontina.62 Se ha demostrado que SPARC se

une al colágeno y puede acompañar las interacciones de colágeno en la

matriz extracelular.63 La trombospondina se ha identificado en la ECM del

músculo esquelético, y los ratones con trombospondina no captados tenían

mayor capilaridad del músculo esquelético. que los ratones de tipo salvaje,

lo que indica que su función puede ser prevenir la formación capilar

excesiva.64 La tenascina-C se localiza en la unión neuromuscular (NMJ) 65 y

se une a perlecan y agrin, 66, 67, lo que podría indicar que desempeña un

papel en el mantenimiento de NMJ. arquitectura.68 Aunque estas proteínas

no proporcionan soporte estructural, son vitales en la señalización de ECM y

en el mantenimiento de la organización de ECM.

Enzimas de remodelación matricial

En el músculo esquelético normal, existe un delicado equilibrio entre las enzimas

responsables de la síntesis de ECM y sus inhibidores. La rotación de la ECM es

necesaria para la migración celular, la formación de miotubos y la reorganización de la

matriz durante la adaptación muscular. Los niveles de metaloproteinasa de matriz

(MMP) en el músculo no lesionado son generalmente bajos, pero las MMP secretadas

que se pueden expresar en el músculo esquelético incluyen las gelatinasas MMP-2 y

MMP-969 que degradan el colágeno tipo IV, la fibronectina, los proteoglicanos y la

laminina, así como también la colagenasas MMP-170 y MMP-1371 que degradan el

colágeno de los tipos I y III. Además de las MMP secretadas, la MMP de membrana

tipo 1 activa la MMP-2 y tiene funciones proteolíticas cerca de la superficie celular.72

Sus inhibidores, inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP) 1–

3,70, 73 se unen a las MMP activas o se estabilizan. formas inactivas, inhibiendo así

su actividad enzimática. Dada la amplia gama de componentes involucrados en la

síntesis, degradación e inhibición de esta degradación de ECM, está claro que la

composición de ECM del músculo esquelético y, por lo tanto, sus propiedades

mecánicas, están bajo una estricta regulación.

Mecánica ECM
Propiedades mecánicas de ECM muscular
El músculo desarrolla tensión pasiva a medida que se estira más allá de su

longitud floja y, dentro de las fibras, la tensión pasiva se ha atribuido

principalmente a la titina, una proteína gigante que se extiende desde el

disco Z hasta la línea M dentro de los sarcómeros.74 Magid y Law

demostraron en Las fibras musculares de rana cuya tensión pasiva se

originó dentro de las miofibrillas, no extracelularmente, lo que condujo a

décadas de definir la estructura y la función del titino.75 Sin embargo, la

correlación entre el tamaño del titín y la fibra o la rigidez miofibrilar es débil,

76 lo que sugiere que otros aspectos de la estructura del mismo pueden ser

más funcionalmente importante que el tamaño (por ejemplo, la fosforilación

de proteínas) o que otras estructuras están significativamente involucradas.

Los estudios biomecánicos de los haces de fibras musculares e incluso de

todo el músculo proporcionan más evidencia de que la titina juega un papel

menor en la carga pasiva a nivel tisular. Por ejemplo, cuando se mide el

módulo mecánico pasivo del músculo desde fibras individuales hasta haces

de fibras, el módulo a menudo aumenta dos veces (Tabla 1) .77–80 Dado

que el ECM comprende solo alrededor del 5% de la fracción de área de estas

muestras musculares , estos estudios sugieren que el ECM es una estructura

tremendamente rígida que rodea fibras relativamente conformes.

Como se mencionó anteriormente, hasta la fecha, la medición de las propiedades

biomecánicas de ECM ha consistido en el estudio de láminas epimisiales que se

pueden diseccionar y probar fácilmente o en estudios de aislamiento que eliminan

todos los componentes del músculo, con la excepción de las fibrillas de colágeno del

epomisio y el endomisio. Sin embargo, las pruebas biaxiales de láminas de ECM o

fibrillas de colágeno aisladas pueden no representar la carga in vivo o el entorno

estructural de ECM, y se necesitan nuevos métodos para medir con precisión las

propiedades mecánicas in vivo de la ECM compuesta.

Medición directa e indirecta de las
propiedades mecánicas de ECM
compuesto
Dos estudios recientes proporcionan ejemplos de métodos novedosos que

indirectamente79 o directamente81 definen las propiedades mecánicas de

la ECM muscular. Para definir indirectamente las propiedades mecánicas de

ECM, se puede medir un solo módulo de fibra muscular y compararlo con el

módulo de haces musculares. El módulo de ECM se puede calcular

utilizando la regla de mezclas para compuestos después de que se haya

definido por primera vez el área de carga de fibra y ECM.79 Usando este

enfoque, se demostró que el comportamiento aislado de tensión y tensión

de la fibra muscular es lineal, y la tensión del haz muscular el

comportamiento de deformación fue no lineal (Fig. 8A). Sin embargo, no

estaba claro si las no linealidades inherentes en las propiedades del

material ECM se debían al hecho de que los haces de fibra muscular están

compuestos de numerosas fibras musculares individuales con propiedades

de material lineal ligeramente diferentes o si el ECM en sí mismo no era

lineal. Es posible que el comportamiento de tensión-esfuerzo no lineal de los

haces musculares pueda ser una manifestación de fibras con relaciones

lineales de estrés-tensión que desarrollan tensión a diferentes longitudes de

sarcómero. Para abordar esta cuestión, se realizaron experimentos

mecánicos en los que se aislaron numerosas fibras individuales para excluir

la MEC y luego se "agruparon" para tener el tamaño de un haz de fibras

musculares. Luego, una comparación entre "grupos" de fibras y haces de

fibras proporcionó una comparación entre múltiples fibras musculares con y

sin ECM. Los resultados demostraron claramente que el módulo de un grupo

de fibras era casi idéntico al de las fibras individuales; en contraste, el

módulo de los paquetes fue aproximadamente cinco veces mayor (Fig. 8B).

Estos experimentos demuestran que la MEC es inherentemente más rígida

que las fibras musculares y que sus propiedades materiales son altamente

no lineales.

Figura 8
Contribución mecánica de la ECM al módulo del haz muscular. (A) Las fibras

individuales muestran un comportamiento lineal de esfuerzo y tensión, mientras que

los haces musculares compuestos por estas fibras y ECM muestran una relación no
lineal. (B) Los grupos de fibras no contienen ECM (ver texto), y el valor del módulo es

comparable al de las fibras individuales. Los paquetes de fibra contienen ECM y tienen

un módulo significativamente mayor, lo que sugiere que la adición de ECM es

responsable del aumento del módulo (datos replicados de la referencia79). El asterisco

indica p <0.05 en comparación con las fibras, la daga indica p <0.05 en comparación

con los grupos de fibras.

En un enfoque diferente, en lugar de usar un método sustractivo para

definir las propiedades de ECM, las propiedades de ECM se midieron

directamente tratando el músculo de tal manera que elimina todo, excepto

el ECM de un músculo.81 A diferencia de las técnicas de maceración

anteriores utilizadas para observar el colágeno en el ECM82 o los métodos

de digestión enzimática y detergente que eliminan los glucosaminoglucanos

que pueden afectar las propiedades mecánicas, 83, 84 este llamado

protocolo de "descelularización" no eliminó los glucosaminoglucanos del

músculo. Es importante destacar que las propiedades biomecánicas de los

músculos descelularizados eran casi idénticas a las de los músculos

intactos. Experimentos creativos como estos proporcionarán un primer paso

para dilucidar las propiedades mecánicas de la ECM del músculo

esquelético.

Células Mononucleares ECM

Si bien la mayoría de las descripciones de "células" dentro del tejido muscular se

refieren a las fibras musculares multinucleadas, post-mitóticas y altamente

diferenciadas, el tejido muscular, en general, y el armiño en particular, reside en una

amplia variedad de tipos de células mononucleares que participan en el mantenimiento

de ECM y la regeneración del músculo. Las células satélite dentro del músculo se han

descrito en detalle en una serie de revisiones recientes85, 86 y no se discutirán más

en esta revisión. En cambio, nos centramos en los tipos de células en el músculo que

contribuyen a la producción y el mantenimiento de la ECM. En términos de los tipos de

células "menores", los axones nerviosos secretan agrina, un HSPG que ayuda a

agrupar los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular.87 Sus células de

Schwann de soporte son capaces de producir lamininas tanto in vitro como in vivo, 88

y, cuando se cultivan con las células nerviosas, secretan colágeno de los tipos I y III.89

La célula mononuclear primaria en la ECM muscular normal es el fibroblastos, que es

responsable de producir la mayoría de los componentes de la ECM, incluidos el

colágeno, la fibronectina, las MMP y las PG90–92. En los casos de lesión muscular,

sin embargo, otros tipos de células pueden contribuir a la producción de componentes

de ECM. Por ejemplo, se ha demostrado que las células satélite segregan MMP en

cultivo, 93 lo que puede ayudar en su migración a través de los sitios ECMto de lesión

muscular. Incluso es posible que las miofibras multinucleadas contribuyan a la

producción de ECM en el músculo normal. Las células miogénicas secretan colágeno,

94 MMP-2,69 y decorina95 en cultivo, y los mioblastos embrionarios secretan

colágenos antes de la fusión, 96 pero los fibroblastos parecen ser necesarios para

organizar estos componentes de ECM en una matriz funcional.92, 97 Los fibroblastos

son sensibles a la mecánica cargar y convertir señales mecánicas en expresión génica

alterada (ver reseña98). Los fibroblastos cerca de la unión miotendinosa

probablemente experimenten un entorno mecánico diferente en

comparación con los ubicados en la mitad del vientre del músculo, y esto

podría ser responsable del aumento de la producción de colágeno para

ayudar en el desarrollo y mantenimiento del tendón, así como lamininas y

talinos que unen los extremos del músculo. fibras a la membrana basal en la

unión miotendinosa. Debido a que la cantidad de colágeno en el músculo

varía, es razonable especular que los músculos pueden tener fibroblastos

fenotípicamente diferentes para la producción de ECM que corresponden a

las necesidades de ese tipo de músculo. Existe un precedente para tal

función diferencial de los "fibroblastos" genéricamente identificados; Los

fibroblastos extraoculares son fenotípicamente distintos de los fibroblastos

de los músculos de las piernas, incluso cuando se aíslan de la misma

especie. Estos fibroblastos se derivan del ectodermo neural y del origen

mesenquimatoso, respectivamente, por lo que las diferencias

transcripcionales no serían sorprendentes.99 Un estudio reciente encontró

que los fibroblastos aislados de diferentes tipos de músculos tienen

diferentes potenciales de crecimiento in vitro y expresan diferentes niveles

de fibroblastos MMP-2.90 cultivados a partir de los músculos bovino

semitendinoso y esternomandibular tenían mayor capacidad de crecimiento

que los fibroblastos del músculo dorsal largo, y la expresión activa de MMP-2

fue generalmente más alta en cultivos de fibroblastos semitendinosos y más

baja en cultivos de fibroblastos esternomandibulares. Las propiedades

mecánicas y el contenido de colágeno de estos músculos no se analizaron

en paralelo, por lo que estas diferencias no pueden correlacionarse con la

función muscular o el recambio de ECM. La ubicación y el número de

fibroblastos en el músculo esquelético no se han abordado

sistemáticamente, pero la clasificación de células activadas por

fluorescencia (FACS) permite identificar y separar los fibroblastos del tejido

muscular. La medición de los cambios en el compartimiento de fibroblastos

del músculo después de una lesión y patología podría explicar los cambios

medidos en la MEC de estos músculos.

El hecho de que una fracción significativa de células mononucleares

residentes en el músculo tenga propiedades de células madre86 es

especialmente provocativo a la luz de estudios recientes que demuestran

claramente que las propiedades biomecánicas del sustrato celular afectan

fuertemente los patrones de expresión génica que pertenecen a la

determinación del destino.100 Esto aumenta la Las distintas posibilidades

de que las propiedades mecánicas de la ECM no solo se modifiquen en

enfermedades y lesiones, sino que las modificaciones mecánicas o la ECM

afecten las propiedades tisulares posteriores. De nuevo, este campo está en

su infancia.

Cambios patológicos de ECM

Fibrosis
Un tema común en casi todas las miopatías es la acumulación del exceso de

ECM, que generalmente se denomina "fibrosis". Este término en realidad no

tiene una definición objetiva, pero generalmente se usa como un descriptor

cualitativo en la patología muscular. La fibrosis en el músculo esquelético es

clínicamente relevante, especialmente a la luz de la fuerte influencia

mecánica que desempeña el ECM en la función muscular. Sin embargo, no

está claro si la fibrosis muscular se caracteriza por una producción excesiva

de componentes de ECM, actividad alterada o expresión génica de paperas

que degradan la ECM y sus inhibidores, o una combinación de estos. La

fibrosis del músculo esquelético se produce en distrofias musculares,

diabetes, inmovilización y envejecimiento.101-105 El análisis histológico de

la fibrosis en el músculo (fig. 9) se caracteriza por un aumento del

endomisio y el perimisio. Este tipo de descripción es altamente sensible

pero completamente inespecífico. Los fibroblastos son típicamente las

células productoras de colágeno en el músculo maduro, pero otros tipos de

células, incluidas las células inflamatorias, las miofibras, las células

endoteliales y las células satélite, pueden contribuir a la producción de

colágeno en el músculo fibrótico, como se describió anteriormente. Para

responder a la pregunta de qué tipos de células producen colágeno en el

músculo fibrótico, sería interesante estudiar un ratón que expresa la

recombinasa Cre bajo el control del promotor de colágeno tipo I106 en un

modelo de lesión inductora de fibrosis. La metodología Cre / loxP permite la

manipulación específica de tejido de un gen de interés dado. Mediante

técnicas de biología molecular, los sitios loxP se insertan en una secuencia

específica de ADN que es responsable de la expresión del gen / proteína

objetivo. Al cruzar ratones que expresan este gen "floxed" con ratones que

expresan Cre recombinasa (una enzima que se une a las secuencias loxP),

se corta la región de ADN que está flanqueada por el sitio loxP. Por lo tanto,

en un ratón en el que Cre-recombinasa es impulsada por el promotor de

colágeno tipo I, es posible determinar qué células están produciendo el

colágeno que presumiblemente conduce a la fibrosis. Además, en el futuro

se puede usar el monitoreo de reacción múltiple para cuantificar proteínas

de tipos de células marcadas en el músculo.107 Este método puede

detectar y cuantificar péptidos en formato multiplex utilizando un

instrumento de triple cuadrupolo. Una ventaja de este método es que podría

usarse para identificar señales de proteínas en el músculo fibrótico que

hacen que las células sobreexpresen colágeno.

Figura 9
La vista transversal de la tibia de rata normal e inyectada con neurotoxina

es un músculo anterior teñido con hematoxilina y eosina. (A) Músculo

normal que muestra tejido conectivo de endomisio (muestra delineada en

línea continua) que separa las fibras musculares y el perimisio (muestra

delineada en línea discontinua) que separa los haces de fibras musculares

(arteria, a; vena, v). (B) Aumento del tejido conectivo alrededor de las fibras

atrofiadas en el músculo inyectado con neurotoxina (nervio, n). Las regiones

no afectadas muestran una morfología normal de la fibra (imagen cortesía

de los Drs. Sam Ward y Viviane Minamoto).

El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una citocina con

muchas funciones en el músculo esquelético. El papel del TGF-β en la

fibrosis ha sido objeto de muchos estudios (ver revisiones108, 109). El TGF-

β activado induce a los fibroblastos a producir colágeno tipo I, fibronectina y

factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y suprime las

metaloproteinasas de la matriz. Cuando ocurre una lesión muscular

repetida, el TGF-β elevado continúa señalando la producción de ECM y

eventualmente conduce a una respuesta fibrótica. En el caso de la distrofia

muscular de Duchenne (DMD), la decorina y el biglycan, que normalmente

secuestran el TGF-β, se expresan diferencialmente, 110-112, lo que puede

conducir a la alteración de la señalización del TGF-β y la fibrosis eventual. El

CTGF se descubrió recientemente y su papel en la fibrosis muscular no se

comprende completamente, pero la expresión de TGF-β y CTGF parece estar

relacionada.113–116 El estrés mecánico parece estimular la expresión de

CTGF, 117, 118 y CTGF puede ser involucrado en la fibrosis muscular que

ocurre después de una lesión por estiramiento.

Además de los cambios en la composición, la fibrosis se ha asociado con

cambios en la mecánica muscular. El músculo espástico de pacientes con

parálisis cerebral se caracteriza por un mayor material extracelular119 y

fibras más rígidas78, 120 Curiosamente, el módulo de las fibras musculares

espásticas es aproximadamente dos veces mayor que las fibras normales,

pero el módulo de los haces de músculo espástico es significativamente

menor que los haces normales. .78 Es tentador especular que el módulo

reducido del haz espástico ocurre en respuesta a la rigidez alterada de las

fibras musculares mismas. El contenido de colágeno aumenta en el músculo

espástico119 y se correlaciona con la gravedad clínica de la espasticidad

muscular, 121 lo que demuestra nuevamente la importancia clínica de la

MEC en la patología. El análisis del músculo de los niños con contracturas de

flexión de la muñeca reveló cambios significativos en las transcripciones

relacionadas con la MEC de una manera que difería de otros modelos de uso

alterado o enfermedad como DMD, atrofia inducida por inmovilización o

paraplejia espástica hereditaria.122 Por lo tanto, es posible que el El efecto

observable "final" es la fibrosis, pero existen numerosos procesos celulares

que pueden producirla.

Recientemente se observó una adaptación muscular igualmente provocativa

en un modelo de eliminación de desmina.123 Se realizaron pruebas de

relajación de estrés incremental en fibras musculares EDL y haces de fibras

de ratones con eliminación de desmina y de tipo salvaje. El módulo lineal se

definió como la pendiente de la curva de tensión-deformación, una medida

de la rigidez del tejido. La pérdida de la red de filamentos intermedios

finalmente resultó en hipertrofia de ECM y, mecánicamente, tejido muscular

más rígido. Por lo tanto, los datos de niños con PC y modelos animales

transgénicos sugieren la posibilidad de que las propiedades mecánicas de la

fibra muscular y las propiedades de la ECM dependan unas de otras. La

base mecanicista detallada para tal interacción queda por definir.

Las citocinas profibróticas y los componentes de ECM que interactúan con

ellos han sido objetivos específicos para las terapias antifibróticas para el

músculo esquelético en función de su potencial para afectar directamente la

producción de ECM. Huard y sus colegas han implementado este enfoque

mecanicista mediante el uso de inhibidores de IGF-1, decorina y TGF-β para

prevenir la fibrosis en el músculo esquelético.124–126 Estos tratamientos

mejoran la regeneración y previenen la fibrosis en el músculo lesionado,

pero su eficacia en el músculo que ya es fibrótico aún no se ha

determinado.

Grasa intramuscular
Otra respuesta patológica del músculo esquelético a una enfermedad o

lesión es la acumulación de grasa extracelular intramuscular. Esto es

distinto de la adaptación positiva del músculo al ejercicio que incluye una

mayor deposición de grasa intracelular.127 Los ejemplos patológicos de

deposición de grasa intramuscular incluyen depósitos de grasa que ocurren

en casos avanzados de DMD, 128 obesidad, 129 diabetes tipo 2, 129 y

músculo envejecido, 129 130, así como la "atrofia grasa" que acompaña a

las roturas del manguito rotador131, 132 y la patología de la espalda baja

en humanos.133

Solo recientemente ha sido posible abordar, de manera relativamente

mecanicista, la base biológica para el depósito de grasa en el tejido

muscular. Esto se basa en el descubrimiento de varios tipos de células

dentro del músculo que tienen un claro potencial adipogénico, incluidas las
células satélite, las células madre mesenquimales y ciertas células de la

población lateral.134–136 Sin embargo, hasta hace poco, no estaba claro

cuáles de estas células son responsables para tejido adiposo en el músculo.

Uezumi y sus colegas identificaron una población de células progenitoras

PDGFRα + distinta de las células satélite que pueden diferenciarse en tejido

adiposo in vivo en condiciones no regenerativas.135 Curiosamente, estas

células se observaron más en el perimisio que en el endomisio, lo que

concuerda con la idea de que la acumulación de grasa en la enfermedad

generalmente se localiza en el perimisio.137 Todavía no se conoce un

mecanismo detallado para la activación de estas células y los factores que

regulan su proliferación.

Conclusiones
El papel de la ECM en la mecánica muscular y la patología no se comprende

bien, pero cada vez es más evidente que los cambios en la ECM son

clínicamente significativos. Se requieren más estudios para definir la

estructura detallada y la composición de la MEC, caracterizar sus

propiedades mecánicas y determinar la forma en que estas relaciones

cambian en los estados enfermos. Se han propuesto varios estudios en esta

revisión que podrían abordar estas áreas, y las preguntas clave se resumen

a continuación:

1. ¿Cuál es la estructura tridimensional del colágeno perimisial en el

músculo? ¿Cómo difiere esto entre los músculos con diferentes

funciones? aquellos que son crónicamente activos, realizan funciones

 antigravedad, operan a largas distancias o están involucrados en

movimientos rápidos?

2. ¿Cuál es la naturaleza de la transición entre las estructuras del

endomisio, el perimisio, el epimisio y el tendón? ¿Cómo se

interconectan estas estructuras para transmitir fuerza a lo largo y a

través del músculo?

3. ¿Cuál es la naturaleza de la comunicación biológica y biomecánica

entre las células musculares y la MEC? ¿Qué estructuras son

responsables de la transmisión de señales biológicas y mecánicas

entre las células musculares y el ECM?

4. ¿Cuáles son los cambios que ocurren en el compartimento de

fibroblastos y células mononucleares del músculo con desarrollo

normal, patología y lesión? ¿Qué tipos de células contribuyen a la

fibrosis o acumulación de grasa que ocurre en la enfermedad

muscular?

Las respuestas a estas preguntas mejorarán enormemente nuestra

comprensión básica del ECM y cómo contribuye a la función muscular

normal. Solo entonces podremos comenzar a comprender cómo los cambios

composicionales y estructurales en la MEC afectan la función muscular en

enfermedades y lesiones. Finalmente, identificar los mecanismos por los

cuales las hipertrofias de ECM en la enfermedad proporcionarán objetivos

potenciales para las intervenciones terapéuticas.

Abreviaturas

CTGF Factor de crecimiento del tejido conectivo

DMD Distrofia muscular de Duchenne

ECM La matriz extracelular

EDL Extensor largo de los dedos

FACIT Fibrilla de colágeno asociada con triples hélices interrumpidas

FACS clasificación de células activadas por fluorescencia

GAG glicosaminoglicanos

HPLC Cromatografía líquida de alta presión

HSPG Heparán sulfato proteoglicano

MMP Metaloproteinasa de matriz

MTJ Unión miotendinosa

PG Proteoglicano

SEM Microscopía electrónica de barrido

SLRP Pequeño proteoglicano rico en leucina

SPARC Proteína secretada ácida y rica en cisteína

SR Retículo sarcoplásmico

TGF β-factor de crecimiento transformante beta

TIMP Inhibidor tisular de metaloproteinasa

Referencias