Girificación

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La girificación en el cerebro humano.

Giros (gyrus) y surco (sulcus).

La girificación es el proceso por el cual se forman los pliegues que son
característicos de la corteza cerebral.1 Las partes más elevadas de estos pliegues
reciben el nombre de giros, y las partes más deprimidas reciben el nombre de
surcos. Las neuronas de la corteza cerebral se encuentran en una capa muy delgada
llamada materia gris, de solo entre 2 y 4 mm de grosor, en la superficie del
cerebro.2 Gran parte del volumen del interior lo ocupa la materia blanca, la cual
está formada por proyecciones axonales de gran tamaño que van desde y hasta las
neuronas de la corteza que se encuentran cerca de la superficie. La girificación
permite que la superficie de la corteza tenga una área más grande y que, por lo
tanto, que quepa más funcionalidad cognitiva dentro de un cráneo más pequeño. La
girificación comienza durante el desarrollo fetal en la mayor parte de los
mamíferos. A excepción de algunas especies, los primates, los cetáceos y los
ungulados tienen una gran cantidad de giros cerebrales, mientras que los roedores
no tienen ninguna por lo general. En algunos animales, como por ejemplo en el
hurón, la girificación no se detiene tras el parto.

La girificación durante el desarrollo del cerebro humano

Desarrollo de la corteza cerebral humana.

A medida que avanza el desarrollo fetal, la formación de hendiduras cada vez más
profundas dan forma a los giros y a los surcos en la superficie de la corteza. No
todos los giros se empiezan a desarrollar al mismo tiempo, sino que los giros
cerebrales primarios se forman primero (en los seres humanos, se empiezan a formar
a partir de la décima semana de gestación) y, más tarde, se forman los giros
secundarios y terciarios.4 Uno de los surcos principales y más prominentes es el
surco lateral (también conocido como fisura lateral o cisura de Silvio), y también
es importante el surco central, el cual separa la corteza motora (giro precentral)
de la corteza somatosensorial (giro postcentral).5 La mayor parte de los surcos y
de los giros cerebrales se empiezan a formar entre las semanas 24 y 38 de la
gestación, y siguen haciéndose más grandes y madurando tras el nacimiento.

Ventajas evolutivas
Se cree que una ventaja de la girificación es el aumento de la velocidad en la
comunicación de las células neuronales, ya que gracias a los pliegues cerebrales
las células están más cerca unas de las otras, y la transmisión de los impulsos
eléctricos neuronales, llamados potenciales de acción, requieren menos tiempo y
energía.6 Existe evidencia que señala que cuando la girificación es mayor se
produce una mayor velocidad de procesamiento de la información cognitiva, así como
una mejor memoria de trabajo verbal.7 Además, ya que para un cráneo más grande hace
falta una pelvis más grande durante el parto, lo cual supone dificultades en la
bipedestación, es más fácil dar a luz si el cráneo es más pequeño.89

Teorías sobre la causa de la girificación

Deformación debida a un proceso mecánico
Aún no se comprenden bien los mecanismos que producen la girificación de la corteza
cerebral, y en la literatura científica se proponen varias hipótesis. Una hipótesis
popular que apareció por primera vez en la época de Retzius a finales del siglo XIX
afirma que las fuerzas de deformación mecánica que se producen debido a la
expansión del tejido cerebral son las que hacen que la superficie de la corteza se
doble.10 Desde aquella, una gran cantidad de teorías han estado vinculadas
indirectamente a esta hipótesis.

Se cree que la girificación no se debe a la restricción externa del crecimiento del

cráneo, ya que el primordio del cráneo todavía no se ha osificado (no se ha
endurecido hasta convertirse en hueso mediante el proceso de calcificación) durante
el periodo de desarrollo del cerebro del feto. El tejido que cubre la corteza
cerebral embrionaria se compone de varias capas finas de ectodermo (que se
convertirán en piel en el futuro) y de tejido mesenquimal (que se convertirá en
músculo y en tejido conjuntivo en el futuro, incluyendo el cráneo). Estas capas
finas crecen durante la expansión de la corteza pero, posteriormente, el tejido
mesenquimal del cerebro se convertirá en cartílago; y la osificación de las placas
craneales no se produce hasta una fase posterior en el desarrollo. Tras el
nacimiento, el cráneo humano sigue creciendo de forma sustancial, junto con el
cerebro, hasta la fusión de las placas craneales varios años más tarde. Además,
existen estudios experimentales en animales que han revelado que los pliegues de la
corteza pueden ocurrir incluso sin restricciones externas.11 Por tanto, se cree que
es el crecimiento del cerebro lo que impulsa el crecimiento del cráneo; hoy se cree
que los impulsores de la girificación más importantes son los factores mecánicos y
genéticos que se producen en el cerebro.6 El único papel constatado del cráneo en
la girificación es el aplanamiento de los giros durante la maduración del cerebro
tras la fusión de las placas craneales.11

Tensión axonal
Existe una teoría alternativa, la cual afirma que lo que produce los pliegues son
las fuerzas de tensión axonal entre áreas de la corteza extremadamente
interconectadas, por lo que distintas áreas corticales en una zona se atraen unas a
las otras.12 Hay evidencias que apoyan esta hipótesis. Por ejemplo, los axones en
las áreas del cerebro con altos niveles de girificación son rectos, cortos y
conectan las paredes de los giros. Sin embargo, no se puede demostrar que esto sea
lo que causa o que es resultado del plegado cortical. A pesar de que puede que
estas conexiones cortas se produzcan debido a axones tirando de las paredes de los
giros en formación, también puede ser que los axones se mantengan cortos de forma
adaptable debido a patrones de crecimiento mecánicos.6 Además, un estudio mostró
que se puede inducir la girificación de forma experimental en los embriones de
ratones, pero tiene que ser durante las etapas tempranas, cuando aún no se formaron
las conexiones axonales.13

Expansión tangencial diferencial

Más recientemente, apareció la teoría de la expansión tangencial diferencial, la
cual afirma que los patrones de pliegue del cerebro se producen debido a que la
expansión tangencial ocurre a ritmos diferentes entre distintas áreas de la corteza
cerebral.14 Esto puede ser debido a las diferencias de área en las tasas de
división temprana de los progenitores.

Factores mecánicos
Grosor de la corteza
Las condiciones tempranas del cerebro tienen una gran influencia en el nivel de
girificación que se alcanzarán. En concreto, existe una relación inversa entre el
grosor de la corteza y la girificación. Aquellas áreas del cerebro donde hay menos
grosor son las que tienen una mayor girificación, y viceversa.6

Velocidad de crecimiento
Existe cierto desacuerdo sobre a qué ritmo de crecimiento se desarrollan las capas
de la corteza y de debajo de la corteza del cerebro. El modelo de crecimiento
completamente isotrópico propone que las capas de materia gris (envoltura exterior)
y blanca (núcleo interior) crecen a ritmos distintos, pero que son uniformes en
todas las dimensiones. El modelo de crecimiento tangencial propone que la materia
gris crece a un ritmo más rápido que la materia blanca del interior, y que el ritmo
de crecimiento de la materia gris es el que determina el ritmo de crecimiento de la
materia blanca. A pesar de que los dos métodos son diferenciales, y de que los dos
dicen que la corteza crece más rápidamente que las capas inferiores, es el modelo
de crecimiento tangencial el que se considera que es más correcto.6
Los pliegues en la superficie del cerebro se forman debido a la inestabilidad, y en
los modelos de crecimiento tangencial se obtiene más a menudo que en los modelos
isotrópicos el nivel de inestabilidad que producen los pliegues. A este nivel de
inestabilidad se le llama punto crítico, en el cual los modelos prefieren liberar
energía potencial perdiendo estabilidad y formando pliegues para adquirir más
estabilidad.6

Factores genéticos
El patrón de giros y de surcos en la corteza no se produce al azar, ya que la mayor
parte de las convoluciones de gran tamaño que se mantienen entre individuos
distintos también se mantienen entre especies distintas. Esto puede indicar que los
mecanismos genéticos pueden determinar la ubicación de los giros más importantes.
Esta idea está respaldada por estudios de gemelos monocigóticos y dicigóticos de
finales de la década de 1990,15 sobre todo con respecto a los giros y surcos
primarios, ya que en los giros secundarios y terciarios suele haber más
variabilidad entre gemelos.16 Por lo tanto, se puede especular que los pliegues
secundarios y terciarios dependen en mayor medida de factores ambientales y
genéticos.17 El gen Trnp1 fue el primero que se descubrió que tenía influencia en
el proceso de girificación.18 La posición en el cerebro humano de los
pliegues/giros que se están desarrollando puede estar determinada por los niveles
de expresión local del Trnp1.181920 En la girificación pueden contribuir genes que
influyen en las dinámicas de los progenitores en la corteza, en la neurogénesis y
en la migración neuronal, así como genes que influyen en el desarrollo de circuitos
en la corteza y en las proyecciones axonales. El Trnp1 es un factor de unión al ADN
que se ha comprobado que regula otros genes que regulan la proliferación de las
células progenitoras de la corteza - y por tanto actúa como un gen regulador
maestro.618 Además, se ha demostrado hace poco que las vías de señalización de
factor de crecimiento de fibroblastos (FCF)- y de Sonic hedgehog (SHH)-son capaces
de producir pliegues en la corteza, con todas las capas que los forman, en ratones
que viven hasta la edad adulta.1321 Estos factores FCF y Shh regulan la
proliferación de las células madre de la corteza y las dinámicas de la
neurogénesis. La existencia de niveles apropiados de muerte celular de los
progenitores en la corteza, y la catenina beta (parte de la vía de señalización
WNT), también influyen.2223

Factores determinantes biológicos celulares

Las células madre de la corteza, llamadas células radiales gliales (CRG), se
encuentran en la zona ventricular y generan las neuronas glutamatérgicas
excitatorias de la corteza cerebral.2425 Estas células se propagan rápidamente
renovándose a sí mismas durante las etapas tempranas del desarrollo, expandiendo
así la reserva de progenitores y aumentando el área de la superficie de la corteza.
Durante esta etapa, el patrón de las áreas de la corteza cerebral está programado
genéticamente mediante un sistema de centros de señalización mediante el proceso de
modelado de la corteza, y al mapa primordial de las áreas funcionales de la corteza
durante esta etapa se le llama 'protomapa'.26 La neurogénesis en la corteza
comienza a mermar la reserva de células progenitoras, sujeta a las reservas de
muchas señales genéticas como los factores de crecimiento de fibroblastos (FCF) y
la proteína Notch.27 Las CRG generan precursores neuronales intermedios que se
continúan dividiendo en la zona subventricular (ZSV), aumentando el número de
neuronas que se producen en la corteza.28 Las fibras de CRG son muy largas y se
extienden desde la corteza en desarrollo hasta la superficie de la piamadre del
cerebro, y sirven como guías físicas para las migraciones neuronales.29 Existe un
segundo tipo de las CRG, llamadas CRG basales (CRGb), que forman una tercera
reserva de progenitores en la zona subventricular exterior.30 Las CRG basales en
general son mucho más abundantes en los mamíferos superiores. Tanto las CRG
clásicas y las CRGb representan señales guía que conducen a las neuronas recién
nacidas a su destino en la corteza cerebral. Cuando la cantidad de CRGb aumenta,
también aumenta la densidad de las fibras guía y, en el caso contrario, se formaría
un arreglo desperdigado en el cual se perdería densidad de fibras.31 Existe cierta
bibliografía científica que indica que hay diferencias entre especies de mamíferos
en las dinámicas de propagación y diferenciación neuronal en cada una de estas
zonas de progenitores, y dichas diferencias podrían explicar por qué el tamaño de
la corteza y la girificación en los mamíferos son tan diferentes entre especies. Se
ha planteado la idea de que algunas células progenitoras generan una gran cantidad
de neuronas que se dirigen hacia las capas exteriores de la corteza, lo que causa
un aumento mayor del área de la superficie en las capas exteriores, en comparación
con las capas interiores de la corteza.31 Todavía no está claro cómo podría ser
esto posible sin más elementos mecánicos.3233

Variación entre especies

Para medir la cantidad de circunvoluciones en la superficie de los cerebros de los
mamíferos se utiliza el 'índice de girificación' (IG).3435 En los cerebros de los
reptiles y de las aves no hay girificación. Aquellos mamíferos que tienen un IG
elevado, suelen ser más grandes que aquellos con un IG más pequeño; por ejemplo,
las ballenas piloto y los delfines nariz de botella tienen IGs mayores. Sin
embargo, el cerebro humano muestra un IG similar al de un caballo, a pesar de ser
más grande que éste. Los roedores son los que tienen en general un IG más bajo. A
pesar de todo, hay algunos roedores que tienen muchos giros en el cerebro y hay
algunas especies de primates cuyo cerebro es bastante liso.36
Mota y Herculano-Houzel encontraron una relación lineal en mamíferos expresada en
términos de girificación. 37 Propusieron un modelo que combina distintas medidas
morfométricas (grosor del córtex, área expuesta y área total) que podría ser una
forma de describir la girificación.

Enfermedades neurológicas relacionadas con la girificación

Lisencefalia
A una corteza cerebral que no tenga pliegues en la superficie se le llama
lisencefálica, palabra que significa 'de cerebro liso'.38 A principios del
desarrollo embrionario, los cerebros de todos los mamíferos son estructuras
lisencefálicas que proceden del tubo neural. Algunos, como los cerebros de los
ratones, permanecen lisencefálicos a lo largo de toda la edad adulta. Se ha
demostrado que las especies lisencefálicas poseen muchas de las señales moleculares
necesarias para formar giros en la corteza, pero no lo hacen debido a que hay una
gran cantidad de genes que están implicados en la regulación de la proliferación de
progenitores neurales y procesos neurógenos que son la base de la girificación. Una
hipótesis dice que las diferencias espaciotemporales en estas vías moleculares,
entre las que se encuentran el FCF, el Shh y el Trnp1, y probablemente muchas
otras, son las que determinan el ritmo de la girificación y su alcance en distintas
especies.1821

La lisencefalia es un estado patológico humano y, en aquellos seres humanos que lo

padecen, una gran porción de neuronas son incapaces de llegar hasta la corteza
externa durante la migración neuronal, y se quedan bajo la placa cortical.39 Este
movimiento no solo produce defectos en las conexiones de la corteza, sino también
una corteza más gruesa, lo cual es consistente con la idea de que aquellos cerebros
que tengan una corteza más gruesa sufrirán una girificación menor.40

Polimicrogiria
La polimicrogiria es una enfermedad en la cual el cerebro tiene una corteza con
demasiadas convoluciones. A pesar de que parece que la superficie del cerebro es
lisa y que tiene pocos surcos, en su interior existe una estructura compleja con un
número de pliegues secundarios y terciarios enorme.40 Al utilizar IRM para obtener
imágenes del cerebro, se puede observar que los cerebros con polimicrogiria tienen
una corteza más fina, lo cual es consistente con la idea de que aquellos cerebros
que tengan una corteza más fina sufrirán una girificación mayor.3940 Se ha
constatado que una amplia gama de genes, cuando mutan, causan polimicrogiria en
seres humanos, que van desde enfermedades relacionadas con la proteína mTOR (por
ejemplo, AKT3) hasta canalopatías (canales de sodio, "SCN3A").41

Autismo
Los pacientes que sufren autismo por lo general tienen un nivel de girificación
mayor en sus cerebros,42 pero solo en los lóbulos temporal, parietal y occipital,
así como en parte de la corteza cingulada.43 Se ha determinado que la presencia de
niveles de girificación elevados está correlacionada con una conectividad local más
grande en cerebros autistas, lo cual es un indicativo de hiperconectividad.

Se ha identificado el Trnp1, que también se ha usado para inducir la girificación

en modelos de animales, en pacientes con enfermedades del espectro autista, lo cual
indica que el Trnp1 cumple un papel molecular en el autismo.44

Se ha determinado que, desde durante las primeras etapas de desarrollo del cerebro,
los pliegues de los cerebros humanos con autismo no se encuentran en la misma
posición que los de un cerebro sano, sino que han cambiado ligeramente de sitio.
Más concretamente, existen patrones diferentes en el surco frontal superior, en la
cisura de Silvio, en el giro frontal inferior, en el giro temporal superior y en el
surco olfatorio.45 Estas áreas están relacionadas con la memoria de trabajo, el
procesamiento de emociones, el lenguaje y el contacto visual,46 y sus diferencias
en comparación con un cerebro humano sano en su posición y en su grado de
girificación podrían explicar algunas de las alteraciones del comportamiento en
pacientes autistas.

Esquizofrenia
La esquizofrenia, una enfermedad que está más extendida, también está
correlacionada con anomalías estructurales en el cerebro. Al igual que en los
cerebros autistas, los cerebros esquizofrénicos tienen menos grosor de la corteza y
más girificación que un cerebro sano.3947

Malformaciones debidas al virus del Zika

Debido a la infección durante el embarazo, el virus del Zika produce malformaciones
en la corteza, que en general se clasifican como microcefalia, palabra que
significa 'cerebro pequeño'. No es extraño que se produzcan cambios en la
girificación, debido a la gran pérdida de volumen de la corteza cerebral durante la
microcefalia. Sin embargo, existen estudios recientes sobre el mecanismo de las
malformaciones debidas al Zika que indican que las deformidades más importantes se
deben a la infección y muerte celular de las CRG.4849 La muerte de las células
madre de la corteza produce la pérdida de todas las células hijas que producirían,
y el alcance de las malformaciones depende por tanto del momento de la infección,
así como de su gravedad, durante el periodo de proliferación y neurogénesis de las
células madre neuronales. Por lo general, la existencia de infecciones previas
provoca malformaciones más graves.5051 La microcefalia y las malformaciones de la
girificación son permanentes y no existe tratamiento para curarlas.

Métodos para medir la girificación

Se puede medir la girificación de la corteza mediante el Índice de Girificación
(IG),52 la Dimensionalidad Fractal53 y mediante una combinación de valores
morfométricos (área, grosor, volumen).37El IG se define como el cociente entre el
Área Total y el Área Expuesta ("perímetro del cerebro delimitado en secciones
frontales bidimensionales"). 54 Una herramienta muy útil para medir el IG es
FreeSurfer, un programa de reconstrucción de superficies.