Modelación hidrodinámica del flujo de ferrofluido en la administración de fármacos

de orientación magnética.
Resumen: Entre las técnicas propuestas para administrar medicamentos a ubicaciones
específicas dentro del cuerpo humano, prevalece la focalización magnética de fármacos
debido a su carácter no invasivo y su alta eficiencia de focalización. La administración del
fármaco dirigido magnético es un método para transportar nanopartículas magnéticas
cargadas de fármaco a un objetivo tisular objetivo bajo el campo magnético aplicado. Este
método aumenta la concentración del fármaco en el objetivo al tiempo que reduce los
efectos secundarios adversos. Aunque ha habido algunos análisis teóricos para la
orientación magnética de drogas, muy pocos investigadores han abordado los modelos
hidrodinámicos de fluidos magnéticos en los vasos sanguíneos. Se presenta un modelo
matemático para describir la hidrodinámica de los ferrofluidos como portadores de drogas
que fluyen en un vaso sanguíneo bajo el campo magnético aplicado.
En este modelo, se suman la fuerza magnética y la fuerza asimétrica, y se modela una
ecuación de momento angular de nanopartículas magnéticas en el campo magnético
aplicado. Las aproximaciones de ingeniería se logran al retener los elementos físicamente
más significativos en el modelo debido a la complejidad matemática de las ecuaciones de
movimiento. Se realizan simulaciones numéricas para obtener una mejor comprensión del
modelo teórico con dinámica de fluidos computacional. Los resultados de la simulación
demuestran los parámetros importantes que conducen a equiparar la entrega del fármaco
al sitio objetivo dependiendo de la intensidad del campo magnético, que coincide con los
de los experimentos con animales. Los resultados del análisis proporcionan información
importante y sugieren estrategias para mejorar el parto en la aplicación clínica.
Introducción
En la administración convencional de fármacos, el fármaco se administra mediante
inyección intravenosa; luego viaja al corazón desde donde se bombea a todas las
regiones del cuerpo. Para una región objetivo pequeña a la que se dirige el medicamento,
este método es extremadamente ineficiente y conduce a
dosis (a menudo de drogas tóxicas) que se usan más de lo necesario. Con el fin de
superar este problema, se han desarrollado una serie de métodos de administración de
fármacos específicos [1−3]. Entre ellos, el sistema magnético de administración de
fármacos dirigidos es una de las estrategias más atractivas debido a su no invasividad,
alta eficiencia de focalización y minimización de los efectos secundarios tóxicos en células
y tejidos sanos [4−5]. Típicamente, este compuesto, en el cual los fármacos se unen con
nanopartículas, se inyecta a través de los vasos sanguíneos que suministran el tejido
objetivo en presencia de un campo magnético externo con suficiente intensidad de campo
y gradiente para mantener al portador en el sitio objetivo.
La terapia de direccionamiento magnético de medicamentos se puede usar para el
tratamiento médico de diversas enfermedades, especialmente cáncer y enfermedades
cardiovasculares y endovasculares, como estenosis, trombosis,
aneurisma, aterosclerosis, etc. [5−9].
Los desarrollos recientes en los vehículos se han centrado en gran medida en nuevos
recubrimientos poliméricos o inorgánicos en nanopartículas de magnetita / maghemita
[10], como los ferrofluidos.
Lubbe et al informaron en 1996 sobre los primeros ensayos clínicos mundiales sobre la
orientación magnética de drogas en humanos, que utilizaron ferrofluidos (tamaño de
partícula de 100 nm) unidos químicamente a la epirubicina [5]. Los ferrofluidos se han
convertido en los portadores primarios debido a su alta magnetización de saturación y
susceptibilidad magnética para la administración de fármacos dirigidos magnéticamente.
En comparación con las aplicaciones generales, los ferrofluidos en aplicaciones
farmacéuticas y médicas deben ser biocompatibles, biodegradables y no tóxicos [11].
Las nanopartículas de magnetita (Fe3O4) que tienen una excelente saturación magnética
(∼78 emu / g) son deseables para estas aplicaciones debido al fuerte comportamiento
ferromagnético, menos sensibilidad a la oxidación y toxicidad relativamente baja en
comparación con muchos otros materiales (por ejemplo, níquel y cobalto) [ 12]
Estas nanopartículas magnéticas coloidales que tienen propiedades superficiales únicas
que permiten la máxima biocompatibilidad y biodegradabilidad y la mínima toxicidad
podrían ser adecuadas como vehículos de administración de fármacos. Dichas
nanopartículas se pueden conducir al sitio objetivo específico mediante la aplicación de
campos magnéticos externos. Alexious y col. Llegó a la conclusión de que la
concentración de ferrofluido depende de la intensidad del campo magnético, mediante la
inyección de ferrofluidos unidos a agentes terapéuticos en conejos [6].
Los resultados adicionales indicaron que se logró una concentración hasta 26 veces
mayor en la región objetivo con la orientación magnética del fármaco en comparación con
la administración sistémica habitual y, además, representando solo el 20% o el 50% de la
dosis quimioterapéutica sistémica regular [13].
Aunque ha habido una serie de prometedores ensayos in vitro e in vivo para la
focalización magnética de fármacos [4−9,14], muy pocos investigadores han abordado la
hidrodinámica de la focalización magnética de fármacos [9,15,16]. Por lo tanto, los
problemas de transporte relacionados con la orientación magnética de drogas son
todavía mal entendido, lo que retarda su aplicación ampliamente. Es muy importante
estudiar el flujo de los ferrofluidos en los vasos sanguíneos bajo la acción de un campo
magnético externo.
En este artículo, nos enfocamos en estudiar el efecto de la intensidad del campo
magnético en el transporte y la retención de nanopartículas magnéticas en la región
objetivo. El modelo matemático presentado en este artículo describe la hidrodinámica de
los ferrofluidos en los vasos sanguíneos en el campo magnético aplicado. Para
comprender mejor la aplicación clínica de los ferrofluidos, se lleva a cabo una simulación
digital en 3-D para simular y estudiar el flujo de ferrofluidos en un vaso sanguíneo de
aneurisma simplificado con dinámica de fluidos computacional (CFD). Esta simulación
está a favor de la comprensión del análisis teórico y la aplicación clínica de la
administración del fármaco dirigido magnético. Los resultados de la simulación coinciden
con los de los experimentos con animales [5−8]. Por lo tanto, esto
El modelo representa correctamente el estado de flujo en el vaso sanguíneo para la
administración magnética del fármaco dirigido.

1. Modelado hidrodinámico de ferrofluidos en la administración del fármaco dirigido

magnético:
El ferrofluido es una mezcla coloidal a nanoescala. La histéresis de su velocidad de flujo y
temperatura puede descuidarse debido al tamaño de la partícula magnética que está en
un orden nanométrico. En este documento, tratamos el ferrofluido como la fase uniforme,
con sus fuerzas corporales que incluyen
gravedad y fuerza magnética. El campo magnético surge del esfuerzo asimétrico, y los
intercambios entre una partícula magnética y un elemento fluido incluyen intercambios de
momento lineal y angular. En base a los principios de Stokes modificados, las ecuaciones
del flujo incompresible son [17]:
ecuación de momento lineal,
ρ
du
dt = ρF - ∇p + (η + ζ) ∇2u + 2ζ∇ × ω + μ0 (M · ∇) H; (1)

ecuación de momento angular,

ρI dω
dt = μ0M × H + η

∇2ω + 2ζ (∇ × u - 2ω); (2)

ecuación de continuidad,
∇ · u = 0; (3)

donde ρ es la densidad del fluido magnético, F es la fuerza del cuerpo por unidad de
masa, p es la presión en el vaso sanguíneo, I es el momento de inercia de las partículas,
u es la velocidad del fluido, ω es el ángulo velocidad de rotación de las partículas, η es la
primera viscosidad del fluido, η es la viscosidad de rotación de las partículas, ζ es la
viscosidad de Foucault, μ0 es la permeabilidad magnética, M es la magnetización y H es
la intensidad magnética.
En ausencia de un campo magnético, la tensión es simétrica, y la ecuación de momento
lineal es la ecuación de Navier-Stokes. En presencia de un campo magnético, la tensión
es asimétrica,
y la fuerza magnética se producirá en un campo magnético no uniforme. De este modo, a
excepción de la ecuación convencional de Navier-Stokes, la fuerza magnética y la tensión
asimétrica se incluyen en la ecuación de momento lineal. Cuando la velocidad de rotación
del elemento fluido es
no sincrónico con la velocidad de giro interna, hay un intercambio entre el momento
angular interno y externo. El momento angular total, como se muestra en la ecuación. (2),
es igual a la suma del momento angular externo e interno.
Debido a la complejidad matemática de las ecuaciones de movimiento, es conveniente
simplificarlas mediante una aproximación de ingeniería utilizando un análisis de orden de
magnitud para las ecuaciones de Navier-Stokes. Luego, las aproximaciones de ingeniería
se logran al retener los elementos físicamente más significativos en el modelo
matemático. A través de la arteria hasta las arteriolas y los vasos capilares, el flujo de
líquido cambia de flujo macroscópico a microscópico. Si bien el ferrofluido es una mezcla
coloidal a nanoescala, todavía se puede considerar por medio del flujo de microfluidos con
la teoría del continuo en la que la fuerza viscosa es dominante sobre la fuerza de
gravedad, además de la fuerza magnética como una nueva fuerza corporal. La ecuación
(1) se reduce a

ρ
du
dt = −∇p + (η + ζ) ∇2u + 2ζ∇ × ω + μ0 (M · ∇) H. (4)
Considere las siguientes definiciones con la cantidad de estrellas como una variable
adimensional,
u∗=u
u0
,ω∗=ω/
u0
L

,t∗=t/L
u0

, ∇ ∗ = L∇, ∇ ∗ 2 = L2∇2,
donde L es la longitud característica, y u0 es la velocidad de referencia. Después de sacar
el
superíndices ∗, la ecuación de momento angular se puede cambiar a

Ji
dω
dt = μ0
ρu2
00
M×H+
1
Res
∇2ω +
2
Rer
(∇ × u - 2ω), (5)

donde el número de momento de inercia es Ji = I

L2, el número de Reynolds rotacional es Rer = ρu0L

ζ,

y el número de spin Reynolds es Res = ρu0L / η

L2.
Teniendo en cuenta que el diámetro del fluido magnético es de aproximadamente 10∼100
nm y el diámetro de la arteria es de 1∼3 mm, examinando los dos últimos elementos de la
ecuación. (5), está claro que Res es mucho más alto que Rer. Por lo tanto, el momento
angular Eq. (5) con el cambio de tasa de tiempo del angular
el momento (orden de 10−8) y el elemento de difusión en el último término (orden de
10−11) son mucho más pequeños que el del par magnético, y se puede simplificar como

ω = μ0Rer
4ρρu2
00
M×H+
1
2
∇ × u = μ0L
4u0ζ
M×H+
1
2
∇ × u. (6)
Por la simplificación, el momento angular Eq. (5) se reduce a una ecuación algebraica.
Cuando el campo magnético está ausente, ω = 1

2∇ × u; mientras que, la ec. (6) indica que la diferencia

entre la velocidad de rotación de partículas ω y la velocidad de rotación del fluido 1

2∇ × u se debe al momento magnético. Si el vector de magnetización M no está alineado

con el campo magnético aplicado H, el momento magnético tiene un valor distinto de cero.
El sistema de ecuaciones en forma adimensional se reduce a

∇ · u = 0, (7)
ρ
du
dt = −∇p + η∇2u + ζ (∇2u + 2∇ × ω) + μ0 (M · ∇) H, (8)
ω = μ0L
4u0ζ
M×H+
1
2
∇ × u. (9)
La existencia del tensor de tensión asimétrico (∇2u + 2∇ × ω) en el momento lineal Eq. (8)
da como resultado la existencia de esta diferencia en la velocidad de rotación. En el
conjunto de ecuaciones anterior, la magnetización M de ferrofluidos se extiende entre cero
y la saturación
magnetización Sra. La magnetización de ferrofluidos se considera cero en ausencia de un
campo magnético. La magnetización de un material magnético alcanza la saturación Ms
cuando la magnetización M está alineada con el campo magnético aplicado H o H es lo
suficientemente grande. Cuando se implementa la magnetización de saturación, la
simplificación del momento angular Eq. (9) puede simplificarse aún más como

ω=1
2
∇ × u. (10)
Para desacoplar el momento lineal Eq. (8) de la ecuación de momento angular, se
necesita la expresión para for × ω,
∇×ω=1
2
∇ × (∇ × u),

donde ∇ × (∇ × u) = ∇ (∇ · u) - ∇2u, y la ecuación de continuidad ∇ · u = 0. Entonces ∇ × ω

=
−1
2∇2u.
Después de sustituir la ecuación. (8), las ecuaciones de momento lineal y angular se
pueden combinar como

ρ
du
dt = −∇p + η∇2u + μ0 (M · ∇) H. (11)
Cuando la magnetización M está alineada con el campo magnético aplicado H o H es lo
suficientemente grande,
la magnetización M se modela como
M = χH, ∇ × H = 0, (12)
donde χ es la susceptibilidad magnética promedio de los ferrofluidos. La susceptibilidad
magnética χ de los ferrofluidos (Fe3O4) es mucho mayor que el material paramagnético y
el tiempo de relajación es mucho menor que el orden de 1 segundo. Rosensweig indicó
que el equilibrio se logra casi instantáneamente porque el tiempo de relajación es
demasiado pequeño en comparación con la escala de tiempo de flujo [17].
Después de combinar la magnetización Eq. (12), hay

ρ
du
dt = −∇p + η∇2u + μ0χ

2 ∇H2. (13)
Y el modelo es válido porque: (a) se considera por medio del flujo de microfluidos con la
teoría del continuo en el que la fuerza de gravedad se descuida y la fuerza viscosa y la
fuerza magnética son
obtenido como fuerzas del cuerpo; (b) el equilibrio se logra entre la magnetización M y el
campo magnético aplicado H a través de la susceptibilidad magnética χ de los materiales.
Mientras tanto, el campo magnético aplicado H que actúa sobre el ferrofluido producirá un
campo inducido B, que depende del campo magnético aplicado H y la magnetización M
del
ferrofluido La ley de Gauss da la inducción magnética B como

B = μ0 (H + M) = μ0 (1 + χ) H = μH, ∇ · B = 0, (14)
donde μ0 es la permeabilidad magnética en el espacio libre, y es igual a 4π × 10−7 H / m.
2 Simulación numérica y discusión
La tecnología de dinámica de fluidos computacional (CFD) simula numéricamente el flujo
de fluidos a través de las ecuaciones de control básicas del flujo. El método de volumen
finito es el más extenso de
Los métodos discretos en el campo CFD. El significado físico de la discreción es el
principio de conservación de la variable dependiente φ en el volumen finito controlado. En
el método de volumen finito, la formación general de las ecuaciones de gobierno es [18]

∂ (ρφ)
∂t = div (Γgradφ) + S,
donde φ es la variable general, Γ es el coeficiente difusivo generalizado y S es el término
fuente generalizado. En la ecuación (13), φ es la velocidad, y S indica el gradiente de
presión y la fuerza magnética.

Fig. 1 Un aneurisma

Para estudiar el flujo en un vaso sanguíneo, la geometría simplificada del aneurisma se

puede usar como se muestra en la figura 1. En esta sección, se usa un tubo cilíndrico
tridimensional con una protuberancia en el medio para simular un vaso sanguíneo del
aneurisma. Se supone que el tubo es un tubo cilíndrico rígido y recto sin flujo de
deslizamiento en la pared, y el efecto de inercia y el efecto final deben ser descuidados
[19]. Las características del flujo de ferrofluido se estudian bajo diferentes intensidades de
campo magnético.
El cambio de la velocidad y la retención de ferrofluidos en el sitio objetivo se analiza
acompañado del cambio de las intensidades del campo magnético.
Para simplificar el dominio computacional del vaso sanguíneo del aneurisma, se elige que
la longitud del tubo sea 10 veces mayor que el diámetro. El ferrofluido fluye en un tubo de
10 mm de longitud con una protuberancia de 0,8 mm de diámetro. En coordenadas
cartesianas, la dirección axial está en la dirección X con X = 0 establecido en la entrada, y
el origen se establece en el centro del círculo en la sección transversal de la entrada. El
aneurisma que se supone como una protuberancia se postula como una forma de esfera
de 1 mm de diámetro. El centro esférico de la protuberancia se encuentra en X = 5 mm
desde el origen de la dirección X y hacia abajo desde Y = −0,4 mm. El campo magnético
aplicado actúa sobre todo el segmento del vaso sanguíneo del aneurisma. GAMBIT
genera una distribución de cuadrícula no uniforme utilizada para obtener la solución. Las
rejillas se mejoran en la protuberancia. Las ilustraciones de la malla computacional se dan
en la figura 2.

(a) Distribución de cuadrícula del dominio computacional

(b) Varias direcciones de vista después de ser malladas

Fig. 2 Las ilustraciones de la malla computacional

Existen numerosos tipos de fluidos transportadores de ferrofluidos como hidrocarburos,

ésteres, agua, etc. Considerando la biodegradabilidad en un cuerpo humano, el agua es
el mejor tipo de fluidos transportadores. Las propiedades físicas relacionadas de un
ferrofluido soluble en agua (Fe3O4) a la temperatura de 298 K son la densidad ρ = 1460
kg / m3, la viscosidad η = 0.035 N · s / m2 (medida en ausencia de campos magnéticos) y
magnética saturación Ms = 15.9 kA / m [17]. Además, el diámetro de las partículas
magnéticas es de 20 nm y la fracción de volumen es de 0.046.
Se aplica un perfil de velocidad de entrada parabólica en la entrada, y se aplica una
suposición completamente desarrollada en la salida. El software de dinámica de fluidos
computacional FLUENT se utiliza para cálculos numéricos. Las funciones definidas por el
usuario están escritas en lenguaje C para describir el campo magnético aplicado y la
fuerza magnética. El elemento de presión de la ecuación de momento es procesado por el
algoritmo SIMPLEC. Se estudian cuatro intensidades de campo magnético diferentes, a
saber, B = 0,
0.1, 0.5, 1.0 T. Cuando los residuos del elemento fuente de masa en la ecuación de
continuidad y cada componente de la velocidad son menores que 1.0 × 10−3, la iteración
se considera convergente.
Cuando se realizan simulaciones numéricas en un ferrofluido soluble en agua en el tubo
simplificado con una protuberancia, los perfiles de concentración de partículas simulados
son similares. Como se muestra en la Fig. 3, bajo diferentes intensidades de campo
magnético de B = 0, 0.1, 0.5, 1.0T, los contornos de velocidad cerca de la región de
abultamiento del aneurisma en el plano X-Y (Z = 0) se dan respectivamente. La Figura 4
muestra los contornos de la función de flujo a lo largo de Y = 0 en el plano X-Y bajo
diferentes intensidades de campo magnético. La Figura 5 muestra las curvas de
distribución de velocidad a lo largo de Y = 0 en el plano X-Y
(Z = 0) en diferentes campos magnéticos, a saber, B = 0, 0.1, 0.5, 1.0T.
Estas figuras muestran el efecto del campo magnético sobre el flujo característico de los
ferrofluidos en un vaso sanguíneo. A partir de las figuras anteriores, está claro que el
ferrofluido fluye rápidamente y se desacelera cerca de la región de abultamiento del
aneurisma cuando no se aplica un campo magnético. Con la acción de un campo
magnético más débil de B = 0.1T, obviamente no hay cambio cerca de la región de la
protuberancia, como se muestra en la Fig. 3 (b) y la Fig. 4 (b).

Debido a la baja concentración de partículas y al campo magnético.

intensidad, el campo aquí es demasiado débil para superar la fuerza hidrodinámica, y el
ferrofluido se transporta corriente abajo con el flujo. La velocidad de los ferrofluidos se
ralentiza y el flujo en el bulto del aneurisma aumenta con el aumento de la intensidad
magnética. Hace más
retención de ferrofluidos en el sitio objetivo como se muestra en la Fig. 3 (d) y la Fig. 4 (d).
El aumento del volumen de retención de ferrofluidos en el sitio objetivo hará que los
portadores tengan más posibilidades de liberar medicamentos. Por lo tanto, el modelo
simula preferiblemente el flujo en un vaso sanguíneo para la administración del fármaco
dirigido magnéticamente.
Fig. 3 Contornos de velocidad (m / s) en el plano X-Y a diferentes intensidades de campos
magnéticos
Fig. 4 Contornos de la función de flujo (kg / s) en el plano X-Y cuando Y = 0 en un campo
magnético diferente
intensidad
Fig. 5 Curvas de velocidad en el plano X-Y cuando Y = 0 a diferente intensidad de
inducción magnética
3 Conclusión
Para el suministro magnético de fármacos dirigidos, hemos formulado un modelo
hidrodinámico de ferrofluidos para describir los portadores de fármacos que fluyen en un
vaso sanguíneo. En este modelo, se suman la fuerza magnética y luego la fuerza
asimétrica y se modela una ecuación de momento angular de nanopartículas magnéticas
bajo el campo magnético aplicado. Las aproximaciones de ingeniería se logran al retener
los elementos físicamente más significativos en el modelo matemático debido a la
complejidad matemática de las ecuaciones de movimiento. Luego, este modelo se reduce
a la ecuación de Navier-Stoke con un elemento adicional que describe la fuerza
magnética. El modelo es válido porque:
(a) se considera por medio del flujo de microfluidos con la teoría del continuo en la que se
descuida la fuerza de gravedad y la fuerza viscosa y la fuerza magnética se obtienen
como fuerzas corporales; (b) el equilibrio se logra entre la magnetización M y el campo
magnético aplicado H a través de la susceptibilidad magnética χ de los materiales.
Se realiza una simulación digital en 3-D para simular y estudiar el flujo de ferrofluido en un
vaso sanguíneo con dinámica de fluidos computacional. Esta simulación está a favor de
comprender la aplicación clínica de la administración del fármaco dirigido magnético. De
los resultados, encontramos que el
La mejora de la intensidad del campo magnético podría ralentizar la velocidad de los
ferrofluidos y aumentar la retención de ferrofluidos en la posición objetivo. Se produce un
mayor estancamiento de los ferrofluidos para obtener la concentración requerida de
suministro de fármacos. Los resultados coinciden con esos experimentos con animales
[5−8]. Por lo tanto, este modelo representa adecuadamente el estado de flujo de
ferrofluido en un vaso sanguíneo para la administración magnética del fármaco dirigido.
En conclusión, el modelo matemático y el estudio de simulación caracterizan la
acumulación y dispersión de ferrofluidos en un vaso sanguíneo para la administración del
fármaco dirigido magnéticamente. El perfil de velocidad de ferrofluido y los vectores de
flujo de masa proporcionan información importante sobre la especialidad de los
ferrofluidos para agregar en la región objetivo. Es importante para permitir que se use un
agente terapéutico para diversas aplicaciones de direccionamiento magnético de
fármacos en el transporte biomédico, y puede sugerir estrategias para mejorar el
suministro a favor de la aplicación clínica.