Reumatología Dra.

Alma Rosa Estévez Diana Palamí Antúnez

El sistema inmune
FUNCIÓN: Discriminar lo propio de lo extraño.
CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE: Es inducible, específica, reproducible, diversa y reconoce a un
número ilimitado de antígenos.

La inmunidad innata
Identifica moléculas asociadas con patógenos a través de patrones moleculares de reconocimiento (PAMP) usando
diversos receptores (TLR). Representa asimismo una respuesta temprana de células sin especificidad para antígeno que
son inducidas para sintetizar moléculas efectoras en el sitio de la infección.
Los macrófagos estimulados por bacterias producen citocinas inflamatorias, prostaglandinas, leucotrienos y radicales
libres. Durante la respuesta inmediata, también se generan proteínas reactantes de fase aguda como las pentraxinas
(Proteína C reactiva y MBL) que junto con algunas fracciones del complemento promueven la fagocitosis y la eliminación
de antígenos. Asimismo, las infecciones virales inducen la protección de IFN que inhiben la replicación viral, aumentan la
expresión de moléculas clase I, TAP y componentes de proteasoma y facilitan la presentación de antígeno a células T
citotóxicas. Por último, el IFN activa a las células NK que constituyen una línea defensiva contra virus y células tumorales.

La inmunidad adaptativa
Aparece con la exposición a un antígeno y produce memoria inmunológica. Los linfocitos T requieren de la presentación
de un péptido antigénico por CPA a través de su TCR. Si son coestimulados, proliferan y sufren diferenciación clonal. Los
linfocitos T que responden a patógenos intracelulares son células CD8 o citotóxicas y aquellas que lo hacen a antígenos
exógenos son células CD4. Éstas promueven la inmunidad celular a través de citocinas TH1 o la inmunidad humoral a
través de TH2. Las citocinas inducen diferenciación, y así, memoria inmunológica. Existen dos vías de activación, por
infección natural o por vacunación.

Complemento
Forma parte de la inmunidad innata y de la adaptativa. Es un sistema que consta de 35 proteínas que participan en la
activación y regulación o como moléculas efectoras en la defensa del huésped. Se activa enzimáticamente la cascada por
tres vías: la vía clásica (por complejos inmunes), la vía alterna o de la properdina (por unión a la superficie de un
patógeno activador) y por la vía de las lectinas (por el reconocimiento de algunos azúcares).

Vía clásica:
Inicia con la unión de un complejo inmune IgM o IgG a C1 con su consecuente anclaje y activación que ocasiona que se
fragmenten C4 y C2. La combinación de los fragmentos forma la C3 convertasa que escinde a C3 y produce C5
convertasa, que a su vez rompe a C5, cuyo fragmento C5b forma parte del ataque de membrana. Los monómeros C3b se
acoplan a la membrana de la célula blanco e inducen adherencia a través de receptores expresados por linfocitos,
polimorfonucleares, mononucleares y macrófagos. En esta vía se liberan anafilotoxinas, mediadoras de inflamación
aguda que se inactivan por la carboxipeptidasa C. También, forma el complejo de ataque MAC que induce lisis celular.

Vía alterna
Es activada por la superficie de bacterias o por polisacáridos. En esta vía C3b resulta de la fragmentación a baja escala de
C3a, formando el factor B degradado por el factor D que activa C3b para formar la C3 convertasa estabilizada por la
properdina (P). Esta enzima más C3 causando más depósito de C3b en la membrana y C5 convertasa adicional. El resto
de la vía es común a la clásica y termina en el complejo MAC.

Vía de lectina de unión a manosa

El complemento puede activarse por MBL, con estructura homóloga a C1q, que une grupos de manosa de bacterias y
puede activar al complemento cuando asociadas con serina-proteasas (MASP). MASP1 degrada a C3 y MASP2 degrada y
activa a C4 y C2. La activación del complemento genera productos que promueven la quimiotaxis y aumentan la fluidez
de la membrana plasmática del neutrófilo, induciendo movilización, adherencia y opsonización.
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Fagocitosis y eliminación de antígenos
Este proceso inicia con la atracción del fagocito por C5a, quimiocinas y algunos péptidos. Los neutrófilos y macrófagos se
extravasan y emigran dejando la circulación en las áreas de tejido dañado a través de moléculas de adhesión (CAM) que
en el endotelio señala a los leucocitos el sitio de la infección.

Selectinas
Son CAM que semejan lectinas por su capacidad de unir carbohidratos y están localizadas en la membrana de leucocitos.
Hay tres tipos (L, E, P). Las células endoteliales las expresan y permiten la adhesión de neutrófilos a la pared vascular, su
salida del vaso sanguíneo y la migración tisular.

Reconocimiento inmunológico
Los antígenos son moléculas extrañas que inducen la producción de células desensibilizadas y anticuerpos. Los linfocitos
los unen mediante TCR (receptor de célula T) donde las CPA presentan a los péptidos vía MHC. También existen
receptores de células B (BCR) que son anticuerpos en superficie de membrana con dos sitios de unión. Cada parte del
antígeno reconocida por el anticuerpo es un epítopo. Puede suceder que se reconozcan epítopos compartidos por
antígenos relacionados, a lo que se le conoce como reactividad cruzada.

Organización del sistema inmune

Durante la hematopoyesis las células inmunológicas se desarrollan en la médula ósea. Después los linfocitos T
completan su diferenciación en el timo y adquieren receptores específicos de antígeno. Los linfocitos se organizan en
órganos linfoides primarios (timo, placas de Peyer y médula ósea) y secundarios (bazo, ganglios linfáticos y médula
ósea). La circulación linfocitaria es mediada por adhesinas linfocitarias y receptores de reclutamiento de las células
endoteliales. Las L-selectinas se expresan en la superficie de membrana y controlan la circulación de las células T
activadas al sitio de infección y de regreso al órgano linfoide secundario donde fueron activadas.

Anticuerpos e inmunidad humoral

Los anticuerpos o gammaglobulinas son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B y células plasmáticas que están
presentes en líquidos corporales y se componen de dos polipéptidos idénticos unidos por un puente disulfuro. En el
extremo terminal amino (región variable) ocurren las uniones de antígenos gracias a CDR.
Reciben el nombre de acuerdo a su cadena pesada: alfa (IgA), gamma (IgG), delta (IgD), épsilon (IgE) y mu (IgM). Se
producen en los ribosomas, se ensamblan en el retículo endoplásmico y luego se glucosilan. La IgM se produce en la
respuesta primaria, mientras que la IgG se produce en la respuesta inmune secundaria. La IgA, presente en suero y
mucosas, constituye la primera línea de defensa y la IgE es responsable de los síntomas de alergia, iniciando señales de
transducción para la liberación de histamina, y también participa en la destrucción de helmintos por eosinófilos. La
unión de IgM con IgD forma BCR que estimula la maduración de células B para responder al antígeno.

Complejo principal de histocompatibilidad

Las células CPA presentan péptidos antigénicos a las células T a través de moléculas de superficie codificadas por los
genes polimórficos del MHC clase I (membranas de todas las células nucleadas) o clase II (en APC: células dendríticas o
macrófagos). La característica primordial de este complejo es el polimorfismo, localizado en un solo cromosoma. El
conjunto de MHC heredado de cada progenitor se llama haplotipo.
Las TCR de células CD4 reconocen péptidos antigénicos presentados en moléculas clase II de células dendríticas,
macrófagos o células B. Se diferencian asimismo en células TH1 que producen citocinas que estimulan a macrófagos y
TH2 que producen citocinas que estimulan la síntesis de anticuerpos. Por otro lado, las células CD8 reconocen antígenos
presentados en moléculas de clase I.

Células presentadoras de antígenos

Las células dendríticas interdigitantes están presentes en el timo y en las áreas de células T de los órganos linfoides
secundarios. No son fagocitos, pero al ser infectadas por un virus presentan proteínas de la envoltura viral sobre
moléculas clase II y presentan antígenos virales endógenos en moléculas de clase I.
Las CPA con moléculas de clase II y coestimulatorias están distribuidas en la piel y epitelio digestivo y capturan antígeno
por pinocitosis. Durante una infección emigran a los tejidos linfoides y se convierten en células dendríticas.
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Procesamiento y presentación de antígeno
Los antígenos exógenos de bacterias, proteínas solubles, virus cubiertos de anticuerpos, antígenos tomados por
macrófagos o por células B, proteínas de la envoltura viral y patógenos que viven en fagosomas, son procesados por
endosomas que se acidifican activando proteasas. La vía citosólica permite la degradación de proteínas citoplásmicas de
origen viral pero los virus que interfieren con la función de TAP o con el transporte de moléculas clase I evaden su lisis
vía CD8.

Coestimulación
Además de la interacción del TCR con el péptido antigénico ligado a moléculas MHC, se requiere de señales
coestimulatorias para la activación y proliferación de células T. La coestimulación mediante CD28 amplifica hasta 100
veces la señalización. Asimismo, existe un proceso de apagado celular mediado por CTLA-4.

Citocinas
Son moléculas mensajeras para la comunicación entre células del sistema inmune, se producen en respuesta a un
estímulo y generalmente actúan a nivel local durante un período corto. Se unen a receptores específicos y regulan la
respuesta inmunitaria, la inflamación y la hematopoyesis. Reciben diferentes nombres: linfocinas (sintetizadas por
linfocitos), quimiocinas (citocinas quimiotácticas), interleucinas (sintetizadas por leucocitos). Pueden tener efecto
autocrino, paracrino o endocrino y tienen la característica de ser pleiotrópicas. Pueden actuar de manera sinérgica o
antagónica. Son sintetizadas principalmente por células TH y macrófagos.
Entre las funciones más importantes están: IL-1 activa a la célula T, IL-2 estimula la proliferación de células T y B
activadas por antígeno; IL-4, IL-5 e IL-6 estimulan la proliferación y diferenciación de células B y el IFN  activa a los
macrófagos. Del mismo modo, IL-13 y GM-CSF estimulan la hematopoyesis. Por otro lado, IL-10 e IL-13 inhiben la
producción de citocinas inflamatorias producidas por macrófagos.
Las células TH activadas producen IL-2, IL-4 e IFN y se diferencian a TH1 (que produce a su vez IL-2, IL-3, GM-CSF, IFN y
TNF- que activa a las células CD8 y macrófagos) o TH2 (que producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13). La actividad de ambas
es antagónica.

Quimiocinas
Familia de citocinas proinflamatorias inducibles que tienen actividad quimiotáctica y bajo peso molecular. Se clasifican
en 4 grupos: 1) Quimiocinas C-C (RANTES, MCP-1, MIP-1 y ), 2) Quimiocinas C-X-C (IL-8), 3) Quimiocinas C
(linfotactina) y 4)Quimiocinas CXXXC (fractalina). Son mediadoras de la circulación de linfocitos, aumentan la
inflamación, inducen quimiotaxis y la activación celular. El efecto C-X-C atrae neutrófilos mientras que el C-C-C induce la
migración de macrófagos. Sus receptores pertenecen a la superfamilia de proteínas G y pueden unir varias quimiocinas.

Respuesta T Dependiente
Inicia en las áreas T de los órganos linfoides secundarios, donde células T vírgenes se encuentran con las células
dendríticas cargadas de antígenos. Los antígenos son tomados y presentados por las DC de los ganglios linfáticos que
coestimulan los CD28 de las células T vírgenes.

Activación y diferenciación de células T

La interacción TCR-CPA induce señales de transducción que cesan cuando el antígeno es retirado. Las células T virgen
requieren de un período de más de 20 horas. Luego, las células T activadas se dividen cada 10 horas produciendo un
gran número de células bajo estimulación continua; más adelante se diferencian y producen citocinas efectoras. La
polarización a TH1 es promovida por IL-12, siendo su producción transitoria, pronto comienza la respuesta TH2
promovida por IL-4 y sumada a la fuerza y duración del estímulo antigénico. Durante esta diferenciación, la función
efectora y la capacidad de migración son coordinadas, permitiendo un tráfico de células T vírgenes hacia los órganos
linfoides secundarios, así como de células T y efectoras y de memoria a los tejidos periféricos, donde ejercen su función.
La supervivencia de las células T vírgenes en ausencia de antígenos depende de interacciones continuas de baja afinidad
con moléculas MHC propias, mientras que las comprometidas con un antígeno sobreviven después de la respuesta
inmune primaria como células de memoria, desarrollando los ciclos de respuesta lenta a citocinas.
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Células T de memoria
Antes del contacto, las células T dependen de la estimulación de IL-7, pero después del contacto es reemplazada por IL-2
y otras citocinas que favorecen la expansión clonal. Una pequeña población de las células T efectoras evita la muerte
cuando se presenta la ausencia de factores de crecimiento y la disminución de la señalización al final de la respuesta.
Esto se debe a que son reprogramadas para sobrevivir independientemente de las señales de TCR. La supervivencia de
las células CD8+ de memoria dependen de IL-15 y de la sobrerregulación de sus receptores, y son inhibidas por IL-2.
Existen células T efectoras de memoria, con diferenciación terminal y capacidad de producción de IFN-  e IL-4 y
perforina almacenada que no tienen receptores para ganglios linfáticos pero expresan receptores para entrar a tejidos
inflamados. Las células T de memoria central responden con mayor facilidad al estímulo de TCR que las células vírgenes.
También existe una estirpe de células T cooperadoras activadas que expresan el ligando CD40 y estimulan la producción
de IL-12 para permitir a las DC la preparación de las células CD8+.

Células T reguladoras
Tienen un fenotipo CD4+CD25+Foxp3+. El estímulo antigénico activa al favor de transcripción NAFT, cuya asociación con
otros factores induce activación (formando complejos cooperadores con AP-1) o inactivación (al asociarse con Foxp3).
Estas células tienen un papel clave en la tolerancia periférica y la protección contra el desarrollo de autoinmunidad.

Respuesta T-independiente
Algunos antígenos activan directamente a las células B para producir anticuerpos IgM a través de señales antigénicas y
coestimulatorias. La respuesta a activadores B policlonales no requiere de células T y es más rápida que la respuesta T-
dependiente. El subtipo B1 está involucrado en la respuesta Timo-independiente produciendo grandes cantidades de
IgM. Su función es mantener la homeostasis en las mucosas (inmunidad innata). También existe un grupo de células B de
la zona marginal esplénica que mantiene las defensas a este nivel siguiendo el mismo mecanismo. Por otro lado, las
células B-2 son las convencionales y son T-dependientes. Estas células se activan, proliferan y se diferencian en células
plasmáticas o en células de memoria con larga vida.

Tolerancia
Es un estado fisiológico de falta de respuesta inmune hacia lo propio, que depende de MHC. La maduración intratímica
verifica la reactividad de las células T hacia lo propio. Más de 95% de las células T autorreactivas son destruidas y no
entran a la circulación. Pero, las que logran pasar a la circulación deben recibir diversas señales en la periferia para
sobrevivir. Cuando los sistemas de control central o periférico fracasan se puede producir autoinmunidad.
La tolerancia central se desarrolla durante el desarrollo fetal. Al exponerse a moléculas propias, aquellos linfocitos que
tienen interacciones fuertes con señales de alta afinidad son eliminados por apoptosis mediante un proceso de selección
negativa. Mientras tanto, la tolerancia periférica aparece después del nacimiento y consta de los siguientes mecanismos:
ignorancia inmunológica (incapacidad de reconocimiento por secuestro de autoantígenos contenidos por una barrera
física), anergia clonal (señal antigénica sin señales coestimulatorias), control homeostásico (en linfocitos T activados que
expresan CTLA-4 en lugar de CD28) y por regulación (interferencia de señalización).
Los factores que intervienen en la pérdida de la tolerancia son regulación deficiente de la apoptosis, factores
ambientales o infecciosos, mimetismo molecular, hormonas y susceptibilidad genética.

Mecanismos de hipersensibilidad
En la hipersensibilidad inmediata tipo I (alergia o anafilaxia), la respuesta a citocinas TH2 está estrechamente asociada.
Su mecanismo efector depende de IgE en células cebadas y basófilos. Se activa por el contacto con alérgenos y lo
síntomas son producidos por liberación de gránulos de histamina y diversos medidores de la inflamación.
La hipersensibilidad tipo II (citotóxica) depende de anticuerpos y resulta de la unión de IgG o IgM a la superficie de un
antígeno por medio de la activación del complemento.
La hipersensibilidad tipo III (dependiente de complejos inmunes) causa daño por la interacción antígeno-anticuerpo y la
activación del complemento por su vía clásica.
El mecanismo de la hipersensibilidad tipo IV (retardada) es mediada por células y ocurre a las 72 horas posteriores al
contacto de un antígeno con su célula TH1 específica y con macrófagos activados.
BIBLIOGRAFÍA: Herreyra-Esparza R, Ávalos-Díaz E. Capítulo 4. El Sistema inmune. Martínez-Elizondo P, Abud-Mendoza
C, Martínez-Osuna, P [Editores]. En: Introducción a la reumatología. 4 Ed. Colegio Mexicano de Reumatología, A.C.