El asma afecta a aproximadamente 300 millones de personas en todo el mundo.

1 Aunque la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad bien controlada,

sigue existiendo un subgrupo de adultos con asma, que representa aproximadamente el 10%
de los pacientes con asma,
que continúan con síntomas crónicos y persistentes debilitantes a pesar del estándar óptimo
Este grupo con asma
refractaria severa3 representa a aquellos con un alto riesgo de exacerbaciones severas y de
mortalidad asmédica y
representa más del 50% de los costos relacionados con el asma.4,5 Se ha realizado una
extensa investigación
para desentrañar la compleja fisiopatología del asma Asma grave, pero sigue siendo incierto
cuáles son las características
inmunopatológicas del asma grave2,5. En este sentido, el papel del epitelio respiratorio
disfuncional en el asma grave
ha sido de interés reciente.
El epitelio ciliado que cubre la superficie de las vías respiratorias forma una barrera natural
inmunológicamente
activa contra la invasión y la lesión por organismos patógenos inhalados y material particulado.
El epitelio está revestido por un líquido de la superficie de la vía aérea y la capa de moco.
El líquido de la superficie de las vías respiratorias proporciona un Que el ritmo de los cilios a
una frecuencia de 11 a 14 Hz.
La capa de moco que se encuentra sobre el líquido de la superficie de la vía aérea se libera
de las vías respiratorias por el golpe ciliar altamente coordinado. Este proceso, conocido como
aclaramiento mucociliar 8, es un factor esencial en la defensa pulmonar. 9 Por consiguiente,
el daño al epitelio respiratorio Y la disfunción ciliar causa deterioro del aclaramiento mucociliar,
lo que conduce a una mayor susceptibilidad a la infección ya la inflamación
Utilizando una técnica de radio-aerosol inhalada, el aclaramiento mucociliar en el asma en
estado estable y
durante las exacerbaciones se informó de deterioro.10,11 El aclaramiento mucociliar óptimo
depende de la integridad
estructural y funcional de los cilios como Así como las características de la superficie de la vía
aérea líquido y moco.
La hiperplasia de las glándulas submucosas y la hiperplasia de las células caliciformes son
rasgos patológicos bien
reconocidos del asma.12 La vía aérea asmática también se caracteriza por la hipersecreción
del moco13, la reología
anormal del moco12 y el amarre de las mucinas intraluminales a las células caliciformes en el
epitelio de las vías
respiratorias14. Anomalías del moco12-14 y líquido de la superficie de las vías respiratorias15
proporciona una
explicación mecánica plausible para el aclaramiento mucociliar reducido observado en el asma,
hasta la fecha
ningún estudio ha evaluado la función ciliar directamente en el asma o considerado su relación
con
Severidad de la enfermedad. De hecho, la función ciliar alterada tendría un efecto pronunciado
sobre el
aclaramiento mucociliar. En este contexto, en este estudio observacional, se buscó caracterizar
el epitelio
respiratorio ciliado de las vías aéreas inferiores de adultos con asma leve, moderada y severa
en comparación
con controles sanos mediante la evaluación de la función de los cilios y la ultraestructura
detallada del epitelio ciliado.

MÉTODOS
Asignaturas
Los pacientes con asma leve (n 5 7), moderada (n 5 7) y severa (n 5 19)
Fueron reclutados de clínicas en el hospital de Glenfield, Leicester, Reino Unido,
Durante un período de 2 años (2007-2009). Los sujetos sanos de control (n 5 9) fueron
Reclutados del personal del hospital y por la publicidad local. El asma fue diagnosticada
Sobre la base de la presencia de características clínicas consistentes con el asma y
Medidas objetivas de hiperreactividad de las vías respiratorias y flujo de aire variable
Obstrucción (PC20 en FEV1 menor de 8 mg / mL, aumento de FEV1 en al menos
15% después de la inhalación de 200 mg de salbutamol; O variación en el flujo máximo,
expresada
Como porcentaje de la media, superior al 20% durante un período de 14 días).
La gravedad del asma se clasificó como leve, moderada y severa utilizando la corriente
Iniciativa Global para el Asma (GINA) sobre la base del GINA
Pasos de tratamiento16 (asma leve, paso de tratamiento GINA 1/2, asma moderada,
Paso de tratamiento 3 de GINA; Asma grave, tratamiento GINA paso 4/5). Pacientes
Con asma grave también cumplió con los criterios de la American Thoracic Society para
En el momento de la recolección de muestras epiteliales bronquiales, los pacientes
Con asma estaba libre de infecciones respiratorias intercurrentes y asma
Exacerbaciones que requieren antibióticos y / o rescate del uso de corticosteroides sistémicos
Durante al menos 6 semanas. Los sujetos sanos no tenían antecedentes de enfermedad
respiratoria,
Función pulmonar normal y PC20 normal. Todos los sujetos eran actuales
No fumadores, y aquellos que fumaron en el pasado tenían una historia de fumadores de

Mediciones
Detalles demográficos y médicos, incluyendo edad, sexo y medicamentos actuales
Se registraron en todas las asignaturas. FEV1, la capacidad vital forzada (FVC) y
FEV1 / CVF se midieron en todos los sujetos con un espirómetro de sellado móvil
(Vitalograph Ltd, Buckingham, Inglaterra). El PC20 se calculó a partir de la
Methacholine curva de dosis-respuesta (el cambio en el FEV1 en relación con la metacolina
Concentración) por interpolación lineal en una escala logarítmica utilizando
En pacientes con asma, se determinó la presencia de atopia
Por las pruebas de la piel de alérgeno prick para los aeroalérgenos comunes, incluyendo
Dermatophagoides
Pteronyssinus, perro, gato y polen de césped. La IgE plasmática se midió en
Pacientes con asma moderada y grave. Los pacientes con asma tenían flujo único exhalado
Concentración de óxido nítrico medida a una velocidad de 50 ml por segundo
Como se describió anteriormente.18 El esputo inducido se obtuvo de pacientes con
Asma y muestras de esputo se procesaron como se describió anteriormente.19 Todos
Sujetos sometidos a una broncoscopia flexible realizada de acuerdo con la
De la Sociedad Torácica20 para obtener tiras de epitelio bronquial
Cepillando el bronquio intermedio.

Frecuencia de batida ciliar y patrón de ritmo

La metodología detallada se da en los Métodos de este artículo en el
Repositorio en www.jacionline.org. Típicamente, una tira de epitelio bronquial
Obtenido cepillando el bronquio contenía una hilera de bronquios adyacentes
células epiteliales. Se midió la frecuencia de los golpes ciliares y se evaluó el patrón de latidos
En las tiras de epitelio bronquial mediante el uso de un vídeo digital de alta velocidad
Microscopia como se describió anteriormente con cepillado epitelial nasal,
Dentro de las 2 horas de la recolección de la muestra.21,22 Las imágenes de video de alta
velocidad fueron
Analizado de manera ciega. Las imágenes fueron re-analizadas por un segundo observador
(A.R.) y cegado en una segunda ocasión por el observador original
(B.T.).
El sistema experimental permitió evaluar el patrón de ritmo ciliar en
3 planos diferentes: perfil lateral de la tira epitelial ciliada, evaluando
La tira epitelial ciliada con los cilios golpeando directamente hacia el observador, y
Evaluar la tira epitelial ciliada desde arriba directamente.21,22 El camino tomado
Por un cilio durante el ciclo de latido se analizó cuadro por cuadro. Esto se caracterizó
Y se compara con el patrón de ritmo normal21 visto en alta velocidad digital
Análisis de video. La discinesia se definió como un patrón de ritmo anormal
Que incluía una amplitud de batido reducida, un patrón de batido rígido, un fallo al doblarse
La longitud del eje ciliar, un movimiento parpadeante o espasmódico y los cilios estáticos.
El índice de discinesia se calculó como el porcentaje de cilios discinéticos
Dentro de la muestra (número de lecturas discinéticas / número total de lecturas
Para la muestra 3 100). El índice de inmovilidad23 se calculó como el porcentaje
De los cilios inmovilizados dentro de la muestra (número de lecturas inmóviles / número total
De lecturas para la muestra 3 100)
Microscopio de transmisión por electrones
La ultrastructure detallada de las tiras epiteliales bronquiales fue estudiada por
Usando microscopía electrónica de transmisión como se ha descrito anteriormente con
Cepillado epitelial.24 La metodología detallada se da en los Métodos de la
Repositorio en línea. El epitelio ciliado se evaluó de manera ciega
Tanto para cambios ultraestructurales epiteliales como ciliares. Integridad Epitelial
Se evaluó primero evaluando el tipo de células. El número de células ciliadas, no ciliadas
Células de moco, y células muertas se expresaron como un porcentaje de
Células examinadas. La alteración y el daño al epitelio se evaluó calculando
Los porcentajes de células ciliadas con pérdida de cilios, proyecciones celulares,
Citoplasma y el daño mitocondrial entre todas las células examinadas.
Se evaluó el daño al cilio individual examinando la ultraestructura ciliar
Para los defectos del microtúbulo y del brazo de dineína, y el porcentaje de cilios con
microtúbulos
O defectos del brazo de dineína. La orientación ciliar intracelular,
Definida como la desviación estándar de los ángulos de las líneas a través de la central
Se determinó un par de microtúbulos de cilios procedentes de una sola célula ciliada
Como se describió anteriormente.25

análisis estadístico
El tamaño de la muestra se calculó sobre la base de la frecuencia de los ritmos ciliares
Medida de resultado primaria. Seybold et al26 estudiaron la velocidad del líquido superficial
En la tráquea ovina recién extirpada y encontró que un aumento del 16%
La frecuencia de los golpes se correlaciona con un aumento del 56% en el líquido de la
superficie traqueal
velocidad. Por lo tanto, asumimos que una diferencia de media absoluta en el ritmo ciliar
Frecuencia de 2 Hz tiene una importancia biológica potencial. Fue estimado
Que, para detectar una diferencia media en la frecuencia de batido ciliar de 2 Hz (con un SD
De 1 Hz) entre 2 grupos con un IC del 95% y una potencia del 80%, una muestra
Tamaño de 6 (n56) en cada grupo. El análisis estadístico se realizó
Utilizando GraphPad Prism 5 (GraphPad software Inc, Calif) y SAS /
Software STAT (SAS Institute Inc, NC). Los datos no paramétricos se describieron como
Medianas (rangos intercuartiles [IQR]). Los grupos se compararon inicialmente
La prueba de Kruskal-Wallis, y el análisis post hoc se realizó utilizando el
Método Dunn. La correlación de Spearman se utilizó para evaluar la relación univariable
Entre gravedad de la enfermedad y anomalías de la función ciliar y
Ultraestructura epitelial. Se tomó un valor de p <0,05 como el umbral para
Importancia en cada caso. El acuerdo entre los dos observadores fue excelente
Para la medición de la frecuencia de latido ciliar (correlación interclase, 0,94)
Así como el índice de discinesia (correlación interclase, 0,93). Repetibilidad (acuerdo
Dentro del observador) también fue excelente (la correlación interclase fue de 0,94 para
Frecuencia de latidos ciliares y 0,99 para el índice de discinesia).

RESULTADOS
Las características basales de los sujetos se dan en la Tabla I.
La frecuencia de los golpes ciliares disminuyó de moderada a severa
asma. La frecuencia media de latidos ciliares (IQR) se redujo
En asma moderada (6.5 [4.4-8.5] Hz) y severa (6.7 [6.1-7.6]
Hz) en comparación con los controles (10,5 [9,7 - 11,8] Hz, Kruskal -
Wallis P <0,01; P <0,001 entre grupos; Fig. 1, A). Análisis de
Patrón de ritmo ciliar mostró una mayor proporción de discinética
Y los cilios inmovilizados en asma moderada a severa. La mediana
(IQR) índice de discinesia se incrementó en moderada (42% [35% -
56,1%]) y asma grave (65% [43,1% -74,6%]) en comparación
Con controles (4% [0% -6,7%], Kruskal-Wallis P <0,05; P <0,001
entre grupos; Fig 1, B) y se incrementó en severo versus
Asma leve (13% [9% -22%], Kruskal-Wallis P <0,01), Fig 1,
SEGUNDO). El índice de inmovilidad de la mediana (IQR) se incrementó en
Asma (6,3% [1,0% -9,5%]) en comparación con asma leve (0%)
Y controles (0%, Kruskal-Wallis P <0,05; P <0,01 entre
Grupos; Fig. 1, C). Todas estas anormalidades estaban relacionadas con la enfermedad
Gravedad (consulte la tabla E1 de este artículo en el repositorio en línea
En www.jacionline.org). La longitud mediana (IQR) de los cilios fue de 6
(6-6) mm para sujetos sanos, 6 (5,5-6,0) mm para pacientes con
Asma leve, 6 (6-6,25) mm en pacientes con asma moderada,
Y 6 (4,5-6,25) mm para los pacientes con asma grave, y la
La diferencia entre los grupos no fue significativa (P 5,89). Ejemplos
Grabaciones digitales de alta velocidad de los bordes
Pacientes con asma resistente refractaria y controles sanos
Disponible en el Repositorio en línea (consulte los vídeos de este artículo E1
Y E2 en www.jacionline.org).
Diez de los 19 pacientes con asma grave presentaron asma eosinofílica
(Eosinófilos de esputo> 3%). En el grupo de asma grave, la
Mediana (IQR) de las frecuencias ciliares de las personas con eosinofilia
Asma y asma no asínofílica fueron 7,3 (6,1-8,1) Hz y 6,3
(5.5-6.8) Hz, respectivamente, y la diferencia no fue estadísticamente
Significativo (P 5 .12). Del mismo modo, no hubo correlación significativa
Entre la eosinofilia del esputo y la frecuencia de latido ciliar
(Rs 5 0,38, P 5,11), índice de discinesia (rs 5 -0,13, P5,59), o
Índice de inmovilidad (rs50.17; P5.48), en el grupo de asma grave.

También se examinó la correlación entre las características funcionales ciliares

Y duración del asma, FEV1, FVC, óxido nítrico exhalado
(ENO), IgE, PC20 y proporción de neutrófilos de esputo. Nosotros
Encontró que FEV1 y PC20 correlacionan significativamente con ciliar
(Rs50.32, P <.05; rs50.47, P <.01, respectivamente)
Y el índice de discinesia (rs 5 -0,42, P <0,01; rs 5 -0,50, P <0,01,
respectivamente).
Epitelio bronquial obtenido de 2 sujetos de control, 1 paciente
Con asma leve, 1 paciente con asma moderada y 7
Pacientes con asma grave fueron insuficientes para la evaluación
microscopio de transmisión por electrones. Por lo tanto, el electrón de transmisión
Microscopía se realizó en muestras obtenidas de 7 controles
Sujetos, 6 sujetos con asma leve, 6 sujetos con
Asma y 12 sujetos con asma grave. La mediana (IQR) no
De las células epiteliales por muestra estudiada fue 203,5 (162,8-263,3;
Rango, 106 - 359). Los resultados se resumen en la Tabla II, y el ejemplo
Las micrografías electrónicas se muestran en las figuras 2 y 3. La ultraestructura
Del epitelio ciliado fue anormal en el asma grave con una
Reducción de las células ciliadas, aumento de las células muertas y
Desorientación en comparación con todos los demás grupos (P <0,05);
Con agotamiento ciliar, defectos microtubulares, daño mitocondrial,
Blebamiento citoplasmático y pérdida de la integridad epitelial
Con pacientes con asma leve y controles sanos solo
(P <0,01); Y con un aumento en las células de moco en comparación con
Sólo controles sanos (P <0,01). No hubo diferencias significativas
Entre grupos para la proporción de células no unilatadas o dineína
Defectos del brazo. Todos los cambios ultraestructurales, excepto el
Proporción de células no unidas, se relacionaron con la gravedad de la enfermedad
(Tabla II).

DISCUSIÓN
Estos datos proporcionan evidencia de que la disfunción ciliar y
Las anormalidades ultraestructurales están estrechamente relacionadas con la gravedad del
asma,
Con disfunción una característica de asma moderada a severa y
Profundas anormalidades ultraestructurales restringidas a enfermedades graves.
Estos sorprendentes cambios, particularmente en aquellos
Asma severa, constituyen un fenotipo de la secundaria profunda
Disfunción ciliar y es probable que tengan importantes
Consecuencias.
A nuestro entender, este es el primer estudio que ha evaluado la incidencia ciliar
Función en términos de la frecuencia de batido ciliar y el patrón de
Grupo bien caracterizado de pacientes con asma de diferentes
gravedad. Se utilizaron cepillado epitelial bronquial en lugar de
Biopsias porque, en nuestra experiencia, hemos encontrado que los ciliares
(Patrón de ritmo y ritmo de la frecuencia ciliar)
Técnicamente mucho más fácil de realizar en los cepillos epiteliales, y
Este es un método aceptado para estudiar la función ciliar25.
Estudio es único en que, además de mostrar un marcado
Ciliar, se determinó el patrón de ritmo ciliar, que
También fue significativamente anormal en pacientes con insuficiencia moderada
Y asma grave. Esto fue posible gracias al reciente advenimiento
Imágenes digitales de alta velocidad de alta resolución21 que
Nos permitió evaluar el patrón de ritmo preciso de los cilios mediante la visualización
El ciclo batido ciliar marco por cuadro en diferentes planos.Utilizando
Este método, hemos demostrado previamente que los cilios en ciertas condiciones
Puede tener una frecuencia de golpe normal a pesar de marcadamente anormal
Patrón de ritmo, 24 y la frecuencia de ritmo ciliar normal no
Necesariamente igual a la función ciliar normal. La marcada reducción
En la frecuencia de la frecuencia ciliar y en el patrón de ritmo anormal visto en
Epitelio asmático de las vías respiratorias, particularmente en aquellos con enfermedad grave,
Es probable que sea multifactorial en la causalidad. Evidencia de
Estudios previos27,28 sugieren que el esputo de pacientes
Asma y productos de células inflamatorias tales como eosinófilos mayores
La proteína básica posee actividad ciliostatica. Factores ambientales
Como la exposición a irritantes o infección crónica puede causar
Defectos ultrastructurales secundarios de los cilios que pueden
Ciliar, como se indica en varios informes.29

El complejo conjunto de mediadores inflamatorios presentes en el asmático

Epitelio posee efectos diversos y opuestos sobre la
Además, los medicamentos pueden influir en la
Frecuencia de batido ciliar. De hecho, tanto de acción corta como de acción prolongada
B2-agonistas aumentan la frecuencia de latidos ciliares.31 Es importante
En nuestro estudio, no hubo correlación significativa entre la eosinofilia del esputo
Y la frecuencia de batido ciliar en sujetos con
Asma, y se observó una frecuencia de ritmo ciliar significativamente reducida
En pacientes con asma moderada y grave, a pesar de estar
En tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada. Por lo tanto, la
La causa del epitelio ciliado disfuncional que observamos en
Enfermedad aún no se ha determinado. Cabe señalar también que Aunque los cilios
inmovilizados pueden ser anormales porque no
Contribuyen al flujo de moco, pueden tener importantes
Y funciones quimiosensoriales.32 De particular interés, observamos
Aumento significativo de la desorientación ciliar intracelular
En el epitelio respiratorio de los pacientes con asma grave en comparación
Con controles sanos y pacientes con insuficiencia leve y moderada
asma. La magnitud de la desorientación ciliar observada en los pacientes
Como posible variante de la discinesia ciliar primaria25,33. En la primaria
La disquinesia ciliar, el movimiento del moco por los cilios es insignificante.
Aunque no estudiamos el aclaramiento mucociliar en nuestros sujetos
Ya pesar de que factores tales como los factores cuantitativos y cualitativos
También se conocen las propiedades del moco y el líquido de la superficie de la vía aérea
Para afectar el aclaramiento mucociliar, sobre la base de la
Evidencia, 26,34 el grado de disfunción ciliar que hemos demostrado
En este estudio es muy probable que se correlacione con el grado de
Deterioro en el aclaramiento mucociliar. Si las anomalías ciliares
Observados en los pacientes con asma grave que estudiamos estuvieron presentes
A través de las vías respiratorias, estos pacientes tendrían que
Tos como su principal mecanismo de aclaramiento de moco. Reducido marcadamente
La depuración mucociliar predispone a estos pacientes a
Infección bacteriana, y de hecho, se ha demostrado que el asma
Ser un factor de riesgo independiente para la enfermedad neumocócica invasiva.
35 La combinación de deterioro del aclaramiento mucociliar y
La infección puede conducir al desarrollo de bronquiectasias. A pesar de que
Asma y bronquiectasia son dos enfermedades con
Procesos fisiopatológicos, se ha comunicado su coexistencia
En un número de pacientes, especialmente en los pacientes con
Asma 36, ??ya pesar de varias advertencias, una serie de
Y estudios de cohortes transversales sugieren que el asma puede
Un factor predisponente en el desarrollo de bronquiectasias.36,37
En este estudio, todos los pacientes con asma moderada y grave
Tomografía computarizada de alta resolución del tórax realizada,
Y 4 (21%) pacientes con asma grave tenían evidencia de
Bronquiectasias.
La desorientación ciliar observada en pacientes con asma grave es
Probable que sea una consecuencia de la característica de inflamación crónica
De asma o infección crónica38 que puede ocurrir en algunos
Pacientes con asma. De hecho, existe la sugerencia de que las
Mediadores como el leucotrieno D4 pueden perjudicar la orientación ciliar.
39 Además, los estudios realizados sobre el oviducto de codornices y Xenopus
Piel larvaria sugieren que la polaridad ciliar y la orientación son influenciadas
Por el desarrollo normal del citoesqueleto apical
Y el patrón de tejido normal.40,41 Así, evidencia reciente de aberrante
La reparación epitelial observada en el epitelio asmático6,7
Proporcionan un mecanismo plausible que contribuye a la desorientación ciliar
Visto en el asma.
En este estudio también se cuantificaron las anormalidades ultraestructurales
Del epitelio respiratorio. Nuestros hallazgos de pérdida de
La integridad epitelial y las anormalidades ultraestructurales son consistentes
Con una serie de estudios previos que muestran que los asmáticos
El epitelio de las vías respiratorias es estructuralmente anormal. Pruebas de apoyo
El daño estructural epitelial en las vías respiratorias asmáticas
De estudios anteriores que muestran células epiteliales exfoliadas en el broncoalveolar
Muestras de lavado y desquamación marcada, epitelio
Pérdida de integridad en los estudios histopatológicos sobre
Autopsia o biopsia endobronquial.42,43 A pesar de la controversia
44 respecto a las anomalías epiteliales observadas en los bronquios
Estudios de biopsia, acumulando pruebas revisadas recientemente
Sugiere anomalías estructurales del epitelio asmático.6,7
Evidencia emergente también apunta hacia la interrupción de la epitelial
Uniones estrechas y otras proteínas de adhesión juncional en asma
Las vías respiratorias responsables del mantenimiento de las
Integridad.6,7Una limitación de nuestro estudio es su diseño transversal, y
Por tanto, la repetibilidad dentro de cada sujeto de estos cambios y la
Con asma grave es comparable a la descrita anteriormente
Respuesta a las intervenciones y exacerbaciones son inciertas y
Necesitan ser estudiados más a fondo. Limitamos nuestro estudio al epitelio
Derivados de las vías respiratorias centrales y si nuestros hallazgos
En las pequeñas vías respiratorias se desconoce. Será de gran interés para
Investigar la función ciliar y la estructura epitelial en la
Las vías respiratorias periféricas de los pacientes con asma. Si nuestros hallazgos
Son específicos para el asma o de hecho una característica de otras enfermedades de las vías
respiratorias
Tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o tos crónica
Necesita ser investigado. A pesar de estas limitaciones, nuestro
De la función ciliar y la morfología de las células epiteliales
Altamente repetible, y por lo tanto la magnitud de la disfunción ciliar
En pacientes con asma moderada y severa en comparación
Con el de los controles es sorprendente y es muy probable que sea clínicamente
importante. Otro desafío para futuros estudios es determinar
Si nuestros hallazgos reflejan anormalidades intrínsecas de los asmáticos
Epitelio de las vías respiratorias, efectos de la inflamación crónica,
Infección, mecanismos de reparación aberrantes, efecto de medicamentos o
Combinación de estos factores.
Combinación de estos factores.
En resumen, nuestro estudio proporciona evidencia de
Disfunción en adultos con asma refractaria moderada y severa
En estado estable, además de un marcado daño epitelial restringido a
Aquellos con enfermedad grave. La posible consecuencia directa de esta
Fenotipo de discinesia ciliar secundaria es mucociliar reducido
Y por tanto una mayor susceptibilidad a la infección, y
Exposición potencialmente más prolongada a los contaminantes de partículas inhalados
Aeroalergenos, todos los cuales han estado implicados en la
Fisiopatología del asma. Estos hallazgos
Paradigma del asma grave y presentan un nuevo objetivo terapéutico.