Prevención y tratamiento del síndrome de

dificultad respiratoria en recién nacidos

prematuros.
Autor:
Richard Martin, MD
Editor de sección:
José A García-Prats, MD
Subdirector:
Melanie S Kim, MD
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de
revisión por pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: julio de 2019. | Última actualización de este tema: 9
de julio de 2019.

INTRODUCCIÓN El síndrome de dificultad respiratoria (SDR),

anteriormente conocido como enfermedad de la membrana hialina, es la principal

causa de dificultad respiratoria en los recién nacidos prematuros.

Aquí se revisará la prevención, el manejo y las complicaciones del SDR en los

recién nacidos prematuros. La fisiopatología, las manifestaciones clínicas y el
diagnóstico del SDR neonatal se analizan por separado. (Ver "Fisiopatología,
manifestaciones clínicas y diagnóstico del síndrome de dificultad respiratoria en el
recién nacido").

RESUMEN El SDR es el resultado de una deficiencia de surfactante, lo

que provoca un aumento de la tensión superficial en la interfaz aire-líquido de las

unidades respiratorias terminales que conduce a atelectasia, un aumento de la
falta de coincidencia de ventilación y perfusión y una posible lesión pulmonar
debido a una marcada respuesta inflamatoria pulmonar. El SDR es la causa más
común de dificultad respiratoria en los recién nacidos prematuros porque la
inmadurez pulmonar se asocia con una producción inadecuada de surfactante
pulmonar. La incidencia de SDR aumenta con la disminución de la edad
gestacional, y los bebés nacidos con menos de 30 semanas de gestación tienen el
mayor riesgo de SDR. (Ver "Fisiopatología, manifestaciones clínicas y diagnóstico
del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido", sección sobre
"Fisiopatología" .)

Como el SDR generalmente se debe a la inmadurez pulmonar, la mejor

intervención sería prevenir el parto prematuro. Sin embargo, si no se puede evitar
el parto prematuro, se puede prevenir el SDR o disminuir su gravedad con el uso
de esteroides prenatales, la administración temprana de presión positiva en las
vías respiratorias y, en algunos casos, la terapia con surfactante exógeno
[ 1,2 ]. (Ver "Parto prematuro: factores de riesgo, intervenciones para la reducción
del riesgo y pronóstico materno" ).

A pesar del uso de intervenciones preventivas, el SDR aún puede desarrollarse y

asociarse con complicaciones agudas y crónicas. Una vez que se ha establecido
el diagnóstico de SDR, el manejo es una combinación de lo siguiente:

●Intervenciones específicas que incluyen oxigenación y ventilación

adecuadas y posible administración de surfactante exógeno.
●Medidas generales de apoyo para optimizar el estado metabólico y
cardiorrespiratorio del recién nacido y reducir los factores concomitantes
que contribuyen al mal resultado.

INTERVENCIONES ESPECÍFICAS Las intervenciones específicas

se centran en prevenir o disminuir la gravedad del SDR. Incluyen lo siguiente:

●Administración de corticosteroides prenatales.
●Provisión de presión positiva en la vía aérea para prevenir la
atelectasia.
●Terapia con surfactante exógeno

La terapia con corticosteroides prenatales - tratamiento con corticosteroides

prenatales (ACS) se deben administrar a todas las mujeres embarazadas a las 23
a 34 semanas de gestación que están en mayor riesgo de parto prematuro en los
próximos siete días para prevenir o disminuir la gravedad de SDR neonatal. ACS
mejora los cambios de maduración en la arquitectura pulmonar fetal y la
bioquímica con una mayor síntesis y liberación de surfactante, lo que resulta en
una mejor función pulmonar neonatal. La eficacia y el uso de SCA en recién
nacidos prematuros de edad gestacional <34 semanas se analizan con mayor
detalle en otra parte. (Ver "Terapia con corticosteroides prenatales para la
reducción de la morbilidad y mortalidad respiratoria neonatal por parto prematuro",
sección "22 +0 a 33 + 6 semanas" .)

Para las mujeres embarazadas entregadas entre las 34 y <37 semanas de

gestación, no está claro si el beneficio modesto de los corticosteroides prenatales
supera los posibles efectos adversos de los corticosteroides tanto en la madre
como en la descendencia. La controversia sobre el uso de corticosteroides
prenatales en recién nacidos prematuros más maduros se discute por
separado. (Ver "Terapia con corticosteroides prenatales para la reducción de la
morbilidad y mortalidad respiratoria neonatal por parto prematuro", sección "34 +0
o más semanas" ).

Técnicas de ventilación asistida : el soporte respiratorio que previene y reduce

la atelectasia debe administrarse a todos los recién nacidos prematuros que están
en riesgo de SDR. En nuestro centro, la presión nasal positiva continua en las vías
respiratorias (nCPAP) es la modalidad preferida para proporcionar presión positiva
al final de la espiración (PEEP). Los datos limitados sugieren que la ventilación
nasal con presión positiva intermitente (NIPPV) puede ser una alternativa
razonable a la nCPAP.

Estas modalidades menos invasivas (nCPAP y NIPPV) han reemplazado la

intubación y la ventilación mecánica como la intervención inicial que proporciona
presión positiva para reducir el riesgo de atelectasia. Sin embargo, para algunos
pacientes que no responden adecuadamente a nCPAP o NIPPV, puede ser
necesaria la intubación y la ventilación mecánica con PEEP ( algoritmo 1 ).

Presión positiva continua en las vías respiratorias nasales : en los recién

nacidos prematuros en riesgo o con SDR establecido sin insuficiencia respiratoria,
la nCPAP es la intervención preferida inicial frente al régimen combinado de
intubación endotraqueal, terapia con surfactante y ventilación mecánica [ 1,3-
7 ]. Este enfoque es coherente con nuestra propia práctica ( algoritmo 1 ) y las
recomendaciones de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP), la
Asociación Americana del Corazón (AHA), las directrices del Comité de Enlace
Internacional sobre Reanimación (ILOR) y las Directrices de Consenso Europeo
[ 1, 2,8,9 ]. (Ver 'Enfoque de gestión' acontinuación).

Varias revisiones sistemáticas han demostrado que la CPAP es más efectiva con
una menor mortalidad y un menor riesgo de displasia broncopulmonar (DBP) en
comparación con la intubación con o sin administración de surfactante [ 10-
12 ]. nCPAP también se asoció con una reducción en la mortalidad y el resultado
combinado de muerte o ventilación mecánica en comparación con la atención de
apoyo con oxígeno suplementario sin soporte de presión positiva [ 7 ].

Los estudios de seguimiento a la edad corregida de 18 a 22 meses de uno de los

ensayos clínicos (Ensayo aleatorizado de presión positiva de las vías respiratorias
y oximetría de pulso [estudio SUPPORT]) incluidos en las revisiones sistemáticas
mencionadas anteriormente mostraron menos morbilidad respiratoria para el grupo
asignado a nCPAP y ninguna diferencia en la muerte o el resultado del desarrollo
neurológico entre el nCPAP y los grupos de intubación / surfactante [ 13-15 ].

En nuestro centro, nCPAP también se usa cuando los pacientes son extubados,
ya que reduce la incidencia de eventos clínicos adversos (apnea, acidosis
respiratoria y aumento de los requerimientos de oxígeno) y la necesidad de
reintubar [ 16 ].

Cafeína : se ha propuesto el uso de la administración temprana de la terapia

con cafeína para mejorar el uso de CPAP, ya que la cafeína se usa para aumentar
el impulso respiratorio de los bebés menores de 28 semanas de gestación, ya que
la apnea es un hallazgo universal. Aunque los datos son inconsistentes,
administramos terapia profiláctica con cafeína en los recién nacidos de peso
extremadamente bajo al nacer (PNA) (BW <1000 g), ya que estos pacientes
tendrán apnea prematura y tienen un mayor riesgo de desarrollar
DBP. (Ver "Manejo de la apnea del prematuro", sección sobre "Uso
profiláctico" y "Displasia broncopulmonar: prevención", sección sobre "Cafeína" .)
El apoyo para la administración temprana de cafeína fue proporcionado por un
ensayo multicéntrico de recién nacidos prematuros (BW entre 500 y 1250 g) que
encontró una menor incidencia de DBP para los bebés que fueron asignados a
cafeína en comparación con los que recibieron placebo [ 17 ]. Sin embargo, un
estudio observacional multicéntrico grande posterior informó que el tratamiento
temprano con cafeína (dentro de la primera semana de vida) no redujo el riesgo de
falla de CPAP por muy bajo en comparación con el uso rutinario de cafeína para la
apnea del prematuro en lactantes con MBPN (22 frente a 21 por ciento ) [ 18 ]. El
análisis de subgrupos basado en el peso al nacer y las categorías de edad
gestacional tampoco mostró un efecto beneficioso de la cafeína.

Fracaso de CPAP : los pacientes con SDR neonatal que no logran una presión
positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) (definida como pH <7.2 o que
requieren suplementación con oxígeno de un FiO 2 ≥ 0.40) requieren intubación y
administración de surfactante. La falla de CPAP aumenta con la disminución de la
edad gestacional y se asocia con una mayor mortalidad y morbilidad. Esto se
ilustró en una gran cohorte de recién nacidos prematuros que informaron tasas de
fracaso de CPAP del 43 por ciento para los recién nacidos entre las 25 y 28
semanas de gestación, y del 21 por ciento para los nacidos entre las 28 y 32
semanas de gestación [ 19 ]. Después de ajustar los factores de confusión, la
incidencia de muerte o DBP aumentó para los bebés, independientemente de la
edad gestacional que fallaron la CPAP en comparación con aquellos en los que la
CPAP tuvo éxito.

Resultado a largo plazo : sin embargo, el uso de CPAP todavía está asociado
con la morbilidad a largo plazo. Esto se ilustró en un estudio observacional
australiano que correlacionó la función pulmonar para sobrevivientes
extremadamente prematuros (edad gestacional <28 semanas) a los ocho años
con atención respiratoria neonatal durante tres períodos (1991 a 1992, 1997 y
2005) [ 20] Aunque el uso de CPAP nasal aumentó durante los tres períodos de
tiempo, no hubo mejoría en la función pulmonar a los ocho años de edad (p. Ej.,
Riesgo de obstrucción del flujo de aire). De hecho, contrario a los resultados
esperados, la cohorte de 2005 con la mayor duración del uso de CPAP tuvo el
mayor grado de obstrucción del flujo de aire a los ocho años de edad y el mayor
riesgo de DBP. Sin embargo, la interpretación de estos resultados debe tener en
cuenta otros factores temporales, incluida la marcada disminución en el uso de
esteroides postnatales (que reduce el riesgo de DBP) en 2005 en comparación
con los otros períodos de tiempo y la mayor tasa de mortalidad en el período de
tiempo más temprano. de 1991 a 1992, lo que puede haber reducido el número de
sobrevivientes en riesgo de TLP.

Estos hallazgos son consistentes con los reportados en un modelo de roedor

neonatal que demostró los efectos adversos a largo plazo de la CPAP y la
exposición al oxígeno utilizada para tratar la hipoxia e hiperoxia intermitente
recurrente en la reactividad de las vías respiratorias [ 21 ].
Estos datos hacen hincapié en que los médicos deben seguir los criterios
utilizados para el inicio y la interrupción de la CPAP para evitar su uso excesivo y
minimizar las secuelas a largo plazo ( algoritmo 1 ) (ver "Manejo neonatal inicial en
la sala de partos" a continuación y "Niveles de oxígeno objetivo neonatal para
lactantes prematuros " ). Sin embargo, como se muestra arriba, CPAP sigue
siendo la intervención preferida para el tratamiento del SDR neonatal al régimen
de intubación endotraqueal y administración de surfactante.

Ventilación nasal con presión positiva intermitente : el NIPPV es un modo de

administración de ventilación con presión positiva que evita el trauma del tubo de
colocación endotraqueal. Aumenta el nCPAP al administrar respiraciones del
ventilador a través de puntas nasales (o mascarilla nasal). Como resultado,
requiere el uso de un ventilador, mientras que nCPAP se administra a través de un
dispositivo CPAP de burbujas menos costoso. La evidencia limitada de calidad
moderada sugiere que el uso temprano de NIPPV es superior al nCPAP como
tratamiento inicial para el soporte respiratorio no invasivo para los recién nacidos
prematuros con SDR. Sin embargo, hasta que más datos confirmen de manera
concluyente que NIPPV es más efectivo y sigue siendo comparable en costo y
seguridad, continuamos usando nCPAP. (Ver"Apoyo respiratorio, suministro de
oxígeno y monitoreo de oxígeno en el recién nacido", sección sobre 'Ventilación
nasal con presión positiva intermitente' .)

En una revisión sistemática, el inicio temprano de NIPPV en comparación con

CPAP redujo el riesgo de insuficiencia respiratoria (riesgo relativo [RR] 0.65, IC
95% 0.51-0.82) e intubación (RR 0.78, IC 95% 0.64-0.94) para los recién nacidos
prematuros con RDS [ 22] No hubo diferencias entre las dos intervenciones para
reducir el riesgo de DBP (RR 0,78; IC del 95%: 0,58 a 1,06). La evidencia de los
estudios incluidos se evaluó como moderada debido a la falta de cegamiento, lo
que puede dar lugar a un sesgo potencial. La población de estudio para muchos
de estos ensayos incluyó bebés mayores entre 34 y 37 semanas de gestación que
no tienen un riesgo tan alto de RSD y BPD que más bebés prematuros (edad
gestacional <32 semanas). Se necesitan ensayos más grandes adicionales para
confirmar estos resultados, especialmente en los recién nacidos muy prematuros
(edad gestacional <32 semanas) y para evaluar la seguridad de NIPPV en
comparación con nCPAP.

De alto flujo cánulas nasales - , cánulas nasales de alto flujo humidificadas con
calefacción (HFNC) cada vez más se están utilizando para proporcionar la presión
de distensión positivo con o sin oxígeno en lugar de los dispositivos tradicionales
nCPAP. Sin embargo, un ensayo clínico informó una mayor tasa de fracaso
cuando se usó HFNC como terapia primaria para el SDR neonatal en comparación
con nCPAP [ 23 ]. Además, la entrega de presión es muy variable. Como
resultado, no utilizamos HFNC como medida inicial para prevenir o tratar el SDR
neonatal. (Ver "Soporte respiratorio, suministro de oxígeno y monitoreo de oxígeno
en el recién nacido", sección "Flujo alto" ).

Intubación endotraqueal y ventilación mecánica.

Indicaciones : la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica están
indicadas para pacientes que no responden a formas de ventilación menos
invasivas. En nuestra práctica, la intubación y la ventilación se inician cuando se
verifica uno o más de los siguientes criterios ( algoritmo 1 ):

●Acidosis respiratoria, documentada por un pH arterial <7.2 y una

presión parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO 2 )> 60 a 65 mmHg.
●Hipoxemia documentada por una presión parcial de oxígeno arterial
(PaO 2 ) <50 mmHg a pesar de la suplementación con oxígeno, o
cuando la fracción de concentración inspirada (FiO 2 ) excede 0.40 en
nCPAP.
●Apnea severa.

Elección del modo de ventilación : la ventilación mecánica por volutrauma,

barotrauma y toxicidad por oxígeno es un factor de riesgo de TLP para los recién
nacidos prematuros con SDR. Aunque existen varias modalidades diferentes de
ventilación mecánica, incluida la ventilación con control de presión, control de
volumen y ventilación con presión positiva de alta frecuencia, el modo óptimo de
ventilación para reducir la mortalidad y el TLP sigue sin estar claro en pacientes
con SDR que requieren ventilación mecánica. Según la literatura disponible, el
modo de ventilación inicial para los recién nacidos prematuros con SDR utilizado
en nuestro centro es la ventilación sincronizada dirigida al volumen. Los
volúmenes corrientes objetivo para la garantía de volumen se establecen en 4 a
6 ml / kg con hipercarbia permisiva (PaCO 250 a 55 mmHg con pH ≥7.2). Las fugas
del tubo endotraqueal se minimizan al optimizar la posición y el tamaño del
tubo. No usamos habitualmente ventiladores de alta frecuencia en el tratamiento
de neonatos que requieren asistencia respiratoria, porque este modo de
ventilación no agrega ningún beneficio significativo sobre los ventiladores
convencionales menos costosos y más fáciles de operar. (Ver "Displasia
broncopulmonar: definición, patogénesis y características clínicas", sección
"Ventilación mecánica" y "Ventilación mecánica en neonatos" ).

Independientemente de la elección del ventilador, el objetivo es utilizar

configuraciones que minimicen el volutrauma, el barotrauma y la toxicidad del
oxígeno, reduciendo así el riesgo de DBP, pero aún alcanzando los niveles
de saturación de oxígeno y PaCO 2 objetivo , que se analizan en la siguiente
sección.

Saturación de oxígeno objetivo : el objetivo de la saturación de oxígeno

objetivo es establecer un rango para evitar tanto la hipoxia como el uso excesivo
de oxígeno. En nuestro centro, apuntamos a niveles de saturación de oxígeno
basados en la oximetría de pulso (SpO 2 ) entre 90 y 95 por ciento.

Los datos que comparan los niveles de saturación de oxígeno objetivo alto y bajo
demuestran que los valores por encima del 95 por ciento y por debajo del 89 por
ciento están asociados con un peor resultado en los recién nacidos
prematuros. Esta evidencia se discute en detalle por separado. (Ver "Niveles de
oxígeno objetivo neonatal para bebés prematuros", sección "Niveles objetivo de
oxígeno" ).

Niveles objetivo de dióxido de carbono : en nuestra práctica,

los niveles objetivo de PaCO 2 para los recién nacidos prematuros ventilados están
entre 45 y 60 mmHg.

●Cuando la PaCO 2 excede los 60 mmHg, el pH generalmente cae por

debajo de 7.25, lo que puede comprometer la función cardiovascular en
las etapas iniciales del SDR. En los lactantes manejados mediante una
estrategia basada en nCPAP, la PaCO 2 superior a 60 mmHg y un pH
<7.2 son indicaciones de insuficiencia respiratoria que requiere
intubación y ventilación mecánica. La hipercapnia repentina e
inexplicable (en ausencia de apnea) puede ser un signo de obstrucción
de la vía aérea, fuga de aire o conducto arterioso permeable, y debe
manejarse en consecuencia.
● Lahipocapnia (PaCO 2 <40 mmHg) es más probable que ocurra en
pacientes intubados y ventilados y es una indicación de disminución del
soporte del ventilador. Además del riesgo de que el soporte de
ventilación excesivo cause daño pulmonar, la hipocapnia también
disminuye el flujo sanguíneo cerebral.

Sin embargo, el objetivo óptimo para PaCO 2 no se establece como se ilustra a

continuación:

●Los datos de apoyo para nuestro enfoque son proporcionados por un

análisis secundario de los datos del estudio SUPPORT que muestra que
los niveles más altos de PaCO 2 se asociaron con un mayor riesgo de
mortalidad, hemorragia intraventricular severa, DBP o deterioro del
desarrollo neurológico [ 24 ].
●Por el contrario, otro ensayo multicéntrico de recién nacidos prematuros
de peso extremadamente bajo al nacer (ELBW, por sus siglas en inglés)
(BW <1000 g) no informó diferencias entre los recién nacidos
prematuros asignados a un PaCO 2 objetivo alto (objetivo que oscila
entre 60 y 75 mmHg) en comparación con el control estándar grupo (45
a 60 mmHg) en el resultado primario combinado de muerte o DBP, y los
resultados secundarios de mortalidad (14 versus 11 por ciento), o el
riesgo de hemorragia intraventricular de grado 3 y 4 (15 versus 12 por
ciento) o retinopatía severa de prematuridad (11 versus 14 por ciento
[ 25 ]. En un informe de seguimiento, no hubo diferencias en el resultado
del desarrollo neurológico entre los dos grupos [ 26 ].

Se necesitan ensayos adicionales para dilucidar el rango objetivo óptimo de

PaCO 2 . Además, los niveles objetivos óptimos pueden cambiar para los bebés
que desarrollan DBP. (Ver "Displasia broncopulmonar: Manejo", sección sobre
'Ventilación mecánica' .)
Según los datos limitados disponibles, adoptamos un enfoque conservador,
evitando los niveles altos (PaCO 2 > 60 mmHg) y bajos (PaCO 2 <45 mmHg) de
dióxido de carbono.

Monitoreo de gases en sangre : una muestra arterial es óptima para el

monitoreo de gases en sangre, ya que las muestras venosas o capilares no son
útiles para estimar PaO 2 . Las muestras venosas y capilares se pueden utilizar
para controlar la PaCO 2, ya que solo sobreestiman ligeramente la PaCO 2 y
subestiman el pH. En presencia de insuficiencia respiratoria, o la necesidad de
oxígeno suplementario> 40 por ciento, una línea arterial permanente (p. Ej.,
Catéter arterial umbilical) es óptima para el monitoreo de gases en sangre cada
cuatro a seis horas o más a menudo, si es necesario. (Ver "Soporte respiratorio,
suministro de oxígeno y monitoreo de oxígeno en el recién nacido", sección
"Medición de oxigenación" y "Gasometría arterial" ).

El tratamiento con surfactante - terapia de reemplazo de surfactante exógeno

es eficaz en la reducción de la mortalidad y la morbilidad SDR en recién nacidos
prematuros [ 27-30 ]. Varios ensayos clínicos han demostrado el beneficio de la
administración de surfactante en recién nacidos prematuros nacidos con menos de
30 semanas de gestación que tienen el mayor riesgo de SDR [ 27,29,31,32 ]. En
estos ensayos, la terapia con surfactante en comparación con el placebo se asoció
con una menor incidencia y gravedad del SDR y la mortalidad, y una disminución
de la tasa de complicaciones asociadas, incluyendo DBP, enfisema intersticial
pulmonar y otras complicaciones de fuga pulmonar, como el neumotórax [ 27,29,
31,32 ].

Cuando se utiliza la terapia con surfactante, se deben abordar los siguientes

problemas:

●Selección de la preparación de surfactante.

●Indicacionespara la terapia con surfactante.
●Momento de la administración.
●Aspectos técnicos de la administración.

Tipos de tensioactivos : las preparaciones de tensioactivos incluyen

tensioactivos naturales y sintéticos. Aunque ambos tipos de preparaciones
tensioactivas son efectivas, se ha demostrado que los tensioactivos naturales son
superiores en ensayos clínicos a las preparaciones sintéticas que no contenían
análogos de proteínas B y C [ 3,33,34 ]. En particular, el uso de preparaciones
naturales se asoció con una menor concentración de oxígeno inspirado y
presiones del respirador, una disminución de la mortalidad y una menor tasa de
complicaciones del SDR en recién nacidos prematuros.

Tres tensioactivos naturales derivados de pulmones bovinos o porcinos están

disponibles comercialmente en los Estados Unidos ( tabla 1 ). Parece que no hay
diferencias clínicamente significativas entre las tres preparaciones [ 35,36 ]:

●Poractant alfa : extracto picado de pulmón porcino

 ●Calfactante : extracto de lavado pulmonar bovino
●Beractant - Extracto picado de pulmón bovino

Los tensioactivos naturales se obtienen mediante lavado pulmonar animal o

picando tejido pulmonar animal, y posteriormente se purifican mediante extracción
de lípidos que elimina los componentes hidrófilos, incluidas las proteínas
tensioactivas hidrófilas A y D. La preparación lipídica purificada retiene las
proteínas tensioactivas B y C, lípidos neutros y fosfolípidos tensioactivos (PL) tales
como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). DPPC es el componente primario de
superficie activa que reduce la tensión superficial alveolar.

Aunque la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)

aprobó el primer surfactante que contiene péptidos sintéticos ( lucinactante )
[ 37,38 ], ya no está disponible comercialmente ya que el fabricante ha
descontinuado voluntariamente la producción.

Indicaciones : nuestro enfoque, que es coherente con las recomendaciones de

la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y las Pautas de consenso
europeo (ECG) de 2014, es proporcionar inicialmente nCPAP a todos los
pacientes con SDR, e intubar y administrar surfactante a aquellos con persistencia
severa respiratoria angustia (definida como que requiere una fracción de oxígeno
inspirado [FiO 2 ] de 0.40 o más para mantener la saturación de oxígeno por
encima del 90 por ciento) o que son apneicos ( algoritmo 1 ) [ 1-3 ].

Respuesta a la dosis inicial - dosis adicionales de tratamiento con agente

tensioactivo se administran si el paciente tiene un requisito persistente de un
FiO 2 > 0,30. La administración posterior de surfactante puede disminuir la
mortalidad y la morbilidad en los lactantes de menos de 30 semanas de gestación
con SDR [ 27,39 ]. (Consulte 'Enfoque de gestión' a continuación y "Ventilación
mecánica en recién nacidos", sección "Indicaciones para la ventilación" ).

Si el bebé mantiene esfuerzos respiratorios adecuados y tiene un requerimiento

de FiO 2 menor a 0.30, no se necesitan dosis adicionales de surfactante y el
paciente puede ser extubado a nCPAP [ 27,39 ].

Momento : si se usa la terapia con surfactante, es más efectiva cuando se

administra dentro de los primeros 30 a 60 minutos de vida después de la
colocación de un oxímetro de pulso y la confirmación clínica de la colocación
correcta del tubo endotraqueal. Sin embargo, los beneficios potenciales de la
administración oportuna de surfactante deben equilibrarse con el tiempo adecuado
para un ensayo inicial de nCPAP [ 27,40,41 ].

Técnica de administración de tensioactivos

Administración endotraqueal - La intubación endotraqueal ha sido la técnica

estándar de administración de surfactante. Sin embargo, la administración de
surfactante puede complicarse por la obstrucción transitoria de la vía aérea [ 3,42 ]
o la instilación inadvertida solo en el bronquio principal derecho si el tubo
endotraqueal avanza demasiado en la vía aérea. Durante la administración, es
necesario controlar la saturación de oxígeno, ya que puede producirse la
desaturación de oxígeno. Otras complicaciones asociadas con la intubación y la
ventilación mecánica incluyen la lesión pulmonar debido al volutrauma y el
barotrauma asociados con la ventilación con presión positiva intermitente, la fuga
de aire pulmonar y la lesión de las vías respiratorias debido a la
intubación. (Ver 'Complicaciones del tubo endotraqueal' a continuación).

Medidas menos invasivas : debido a las complicaciones del suministro de

surfactante por intubación, se han desarrollado técnicas administrativas mínimas o
menos invasivas que parecen prometedoras. Estas intervenciones
incluyen preparaciones de surfactante en aerosol / nebulizado , suministro de
surfactante asistido por mascarilla laríngea, instilación faríngea y el uso de
catéteres intratraqueales delgados [ 43-50 ].

Sin embargo, la evidencia es de calidad moderada que respalda su uso sobre la

administración endotraqueal tradicional. Como resultado, continuamos
administrando surfactante a través de la ruta endotraqueal hasta que haya datos
concluyentes de la efectividad, seguridad y generalización de estas nuevas
técnicas no invasivas. El uso de medidas menos invasivas para administrar
surfactante se ha expandido, especialmente en los centros europeos [ 51 ]. Sin
embargo, existe una amplia variación en la administración y las técnicas utilizadas
y en la selección de pacientes.

Una revisión sistemática de seis ensayos clínicos encontró que el catéter

intratraqueal delgado menos invasivo en comparación con la administración de
intubación endotraqueal estándar se asoció con una tasa más baja del resultado
compuesto de muerte y DBP a las 36 semanas (RR 0,75; IC del 95%: 0,59 a 0,94)
, riesgo de DBP entre los sobrevivientes (RR 0,72, IC 95% 0,53-0,97), ventilación
mecánica dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento (RR 0,71 IC 95% 0,53-
0,96) o ventilación mecánica durante la estancia hospitalaria (RR 0,66, IC 95%
0,47 a 0,93) [ 52] No hubo diferencias en la mortalidad, la necesidad de dosis
adicionales de surfactante o las tasas de fracaso del procedimiento entre los dos
grupos. Sin embargo, estos datos están limitados por la preocupación por el sesgo
potencial, ya que ninguno de los estudios incluidos fue cegado, tres estudios no
describieron el método de asignación al azar y dos no describieron el ocultamiento
de la asignación.

Resultados similares para TLP, mortalidad y el resultado combinado de TLP y

mortalidad se observaron en una segunda revisión sistemática que incluyó los
mismos ensayos [ 53 ]. Además, la administración de instilación menos invasiva se
asoció con un menor riesgo de falla de CPAP o ventilación invasiva (RR 0,67; IC
del 95%: 0,53-0,88).

Una revisión sistemática que utilizó metanálisis de red y probabilidad de

clasificación también descubrió que la administración de surfactante menos
invasiva era la mejor estrategia para el soporte respiratorio para los recién nacidos
prematuros con o en riesgo de SDR para el resultado primario de muerte o TLP y
cuatro resultados secundarios de TLP , muerte, hemorragia intraventricular de
grado 3 o 4 y fuga de aire pulmonar [ 54 ].

Aunque estos resultados son alentadores, la calidad de la evidencia es baja en

función del riesgo grave de sesgo (proveedor de atención no cegada, tamaños de
muestra pequeños y heterogeneidad entre los estudios) [ 54,55 ]. Sin embargo,
estos datos demuestran que el surfactante puede administrarse de manera menos
invasiva en comparación con la administración endotraqueal. Se necesitan más
estudios para demostrar que este método menos invasivo puede usarse
universalmente, incluida la estandarización del parto y la capacidad de capacitar
adecuadamente al personal de atención médica.

Surfactante en combinación con budesonida : los datos limitados en neonatos

prematuros con SDR grave que requieren ventilación mecánica sugieren que la
combinación de surfactante y budesonida (corticosteroide) redujo la incidencia de
DBP y el resultado compuesto de muerte y DBP [ 56 ]. No hubo diferencia en la
mortalidad. Sin embargo, hubo varias limitaciones que aumentaron la
preocupación por el sesgo, incluido un pequeño número de pacientes, estudios
realizados por el mismo grupo, ceguera incompleta en el diseño del estudio y
seguimiento de toda la cohorte a los dos o tres años de edad. Como resultado, la
combinación de surfactante y budesonida no se puede recomendar hasta que
haya estudios más amplios que muestren un beneficio definitivo que supere
cualquier efecto adverso de la intervención.

Óxido nítrico inhalado : los datos de los ensayos clínicos muestran que el uso
de óxido nítrico inhalado (iNO), ya sea como tratamiento de rescate o de
rutina, no es beneficioso en los recién nacidos prematuros con SDR para reducir
la mortalidad o el riesgo de DBP. Como resultado, coincidimos con el informe
clínico AAP 2014 y las pautas de ECG de que iNO no debe usarse para tratar a
los recién nacidos prematuros con SDR, excepto en casos raros de hipertensión
pulmonar o hipoplasia [ 2,57 ].

Un análisis de un estudio retrospectivo del grupo médico multicéntrico Pediatrix de

recién nacidos prematuros con ventilación mecánica nacidos entre las 22 y 29
semanas de gestación no encontró diferencias en la mortalidad entre los pacientes
que recibieron iNO y los que no [ 58 ]. En esta cohorte, iNO se asoció con una
mayor mortalidad entre los pacientes con SDR sin diagnóstico de HPPRN después
de ajustar por factores de confusión. Además, el iNO no fue efectivo en un
subanálisis de bebés diagnosticados con hipertensión pulmonar persistente. Como
resultado, no recomendamos la administración de iNO para recién nacidos
extremadamente prematuros (edad gestacional ≤28 semanas) con
SDR. (Ver "Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido", sección "Bebés
prematuros" ).

La evidencia de que iNO no previene la DBP se discute en mayor detalle por

separado. (Ver "Displasia broncopulmonar: prevención", sección sobre 'Óxido
nítrico' ).
 ATENCIÓN DE APOYO La atención de apoyo general para los recién

nacidos prematuros con SDR se centra en optimizar el estado metabólico y

cardiorrespiratorio del bebé. Estas medidas disminuyen las tasas de
complicaciones al reducir el consumo de oxígeno y las necesidades calóricas, y
los factores de riesgo concomitantes para un mal resultado, como la sobrecarga
de líquidos y la hipotensión sistémica. Además, una nutrición adecuada es vital en
el cuidado de estos bebés para proporcionar energía para las necesidades
metabólicas y el crecimiento.

La atención de apoyo general incluye:

●Provisión de un ambiente termalmente neutro.

●Manejo de fluidos enfocado en evitar la sobrehidratación y el uso de
diuréticos.
●Mantenimiento de un estado cardiovascular estable.

Termorregulación : los bebés deben mantenerse en un ambiente termalmente

neutro para minimizar la pérdida de calor y mantener la temperatura corporal
central en un rango normal, reduciendo así el consumo de oxígeno y las
necesidades calóricas. La temperatura ambiente debe seleccionarse para
mantener una temperatura de la piel abdominal anterior en el rango de 36.5 a
37ºC. Se deben evitar las temperaturas rectales en los lactantes con SDR debido
al mayor riesgo de trauma o perforación asociado con su uso. Como resultado, las
temperaturas abdominales se utilizan para establecer las temperaturas de
servocontrol en incubadoras y en calentadores radiantes. (Ver "Complicaciones a
corto plazo del recién nacido prematuro", sección "Hipotermia" ).

Manejo de fluidos : los líquidos deben ajustarse para mantener un balance

hídrico ligeramente negativo, ya que los bebés nacen en un estado fluido
positivo. La ingesta excesiva de líquidos puede aumentar el riesgo de conducto
arterioso permeable (PDA), enterocolitis necrotizante (NEC) y displasia
broncopulmonar (DBP) [ 59 ] y debe evitarse. (Consulte "Terapia con líquidos y
electrolitos en recién nacidos" ).

No hay evidencia que respalde el uso rutinario de diuréticos

(particularmente furosemida ) en recién nacidos prematuros con SDR [ 60 ]. Se
debe evitar el uso de diuréticos porque a menudo produce anormalidades en los
electrolitos séricos y, en el caso de los diuréticos de asa, nefrocalcinosis,
especialmente hiponatremia e hipocalemia, debido a la pérdida urinaria de sodio y
potasio. (Consulte "Terapia con líquidos y electrolitos en recién nacidos", sección
"Trastornos del equilibrio de sodio" ).

Gestión Cardiovascular - gestión cardiovascular se centra en garantizar una

adecuada perfusión para todos los pacientes. La hipotensión sistémica ocurre
comúnmente en las primeras etapas del SDR. Como resultado, la presión arterial
debe controlarse con frecuencia de forma no invasiva o continua a través de un
catéter intravascular. Sin embargo, por lo general no se requiere intervención para
los recién nacidos con peso extremadamente bajo al nacer (BLE) (peso corporal
<1000 g) con perfusión adecuada. Por el contrario, los bebés con poca perfusión
están en estado de shock y requieren reanimación para estabilizar su estado
hemodinámico. (Ver "Etiología, manifestaciones clínicas, evaluación y manejo de
la presión arterial baja en recién nacidos extremadamente prematuros", sección
sobre 'Enfoque de manejo' y"Etiología, manifestaciones clínicas, evaluación y
manejo del shock neonatal" .)

La PDA es común en los recién nacidos prematuros con SDR. Puede manifestarse
como hipercapnia y contribuir a dificultades en el destete de la ventilación
mecánica, lo que puede predisponer al paciente a DBP. Las características
clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la PDA en recién nacidos prematuros se
analizan por separado. (Ver "Ductus arterioso permeable en neonatos prematuros:
fisiopatología, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Ductus arterioso
permeable en neonatos prematuros: manejo" .)

Nutrición : la administración de nutrición temprana es importante en el cuidado

general de los recién nacidos prematuros. Las necesidades energéticas deben
cubrir tanto el gasto metabólico (p. Ej., La tasa metabólica en reposo y la
termorregulación) como el crecimiento. Las necesidades nutricionales de los
recién nacidos prematuros, especialmente los recién nacidos de muy bajo peso al
nacer (MBPN) (BW <1500 g), a menudo dependen de la nutrición parenteral (NP)
durante la vida postnatal temprana. (Ver "Nutrición parenteral en lactantes
prematuros" y "Enfoque para la nutrición enteral en lactantes prematuros" ).

ENFOQUE DE GESTIÓN Aunque nuestro enfoque que utiliza

intervenciones específicas se basa en la literatura disponible como se discutió

anteriormente, aún existen lagunas significativas en nuestro conocimiento sobre la
mejor manera de prevenir y tratar el SDR neonatal. Como resultado, existe una
variabilidad en el manejo del SDR en los recién nacidos prematuros entre las
instituciones. Nuestro enfoque es coherente con las recomendaciones de la
declaración de política de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) de
2014 con respecto al apoyo respiratorio en bebés prematuros al nacer y un
enfoque consensuado basado en opiniones de expertos del Reino Unido [ 1,61 ].

Atención prenatal : en nuestro centro, se administra un ciclo de corticosteroides

prenatales a mujeres embarazadas en trabajo de parto prematuro de hasta 34
semanas de gestación para prevenir o reducir la gravedad del SDR
neonatal. (Ver "Terapia con corticosteroides prenatales para la reducción de la
morbilidad y mortalidad respiratoria neonatal por parto prematuro", sección "22 +0
a 33 + 6 semanas" .)

Manejo neonatal inicial en la sala de partos : nuestro manejo se basa en el

estado respiratorio del lactante inmediatamente después del parto y es coherente
con la declaración de política de la AAP de 2014 con respecto al soporte
respiratorio en recién nacidos prematuros ( algoritmo 1 ) [ 1 ]:
●Para los bebés con un fuerte impulso respiratorio (es decir,
respiraciones regulares sostenidas) y un requerimiento de suplementos
de oxígeno por debajo de una fracción de oxígeno inspirado
(FiO 2 ) 0.40, se administra presión nasal positiva continua en las vías
respiratorias (nCPAP). La ventilación por presión positiva intermitente
nasal (NIPPV) también se usa como alternativa a la nCPAP en varios
centros. (Ver 'Presión nasal positiva continua en la vía aérea' más arriba
y 'Ventilación nasal con presión positiva intermitente' más arriba).
●Los bebés que fallan en el nCPAP o NIPPV inicial (definido como un
mal impulso respiratorio con un pH <7.2 o que requieren la
suplementación con oxígeno de un FiO 2 ≥ 0.40 para mantener un nivel
de saturación de oxígeno [SpO 2 ] superior al 90 por ciento) son
intubados y reciben un dosis de tensioactivo exógeno
[ 62 ]. (Ver 'Terapia con surfactante' más arriba).

Si el bebé es tratado con surfactante, el tratamiento se basa en la respuesta a la

dosis inicial, según lo determinado por la oxigenación y / o ventilación mejorada (p.
Ej., Medición de gases en sangre arterial) y evidencia de dificultad respiratoria
reducida:

●Los pacientes con un fuerte impulso respiratorio, suplementación de

oxígeno con un FiO 2 <0,30 y un pH arterial> 7,25 se extuban y se
colocan en nCPAP o NIPPV. No se administran dosis adicionales de
surfactante. Los pacientes que posteriormente no logran la extubación
debido a un mal impulso respiratorio, un pH por debajo de 7.2 o FiO 2 ≥
0.40 son reintubados y reciben dosis adicionales de surfactante
exógeno.
●Los pacientes que requieren suplementos de oxígeno con un
FiO 2 ≥0.30 permanecen intubados y reciben dosis adicionales de
surfactante.

La atención general de apoyo como se describe anteriormente se brinda a todos

los recién nacidos prematuros en la sala de partos y a medida que pasan a la
unidad de cuidados intensivos neonatales.

Pacientes ventilados : en los recién nacidos prematuros con SDR que

continúan siendo ventilados mecánicamente, el objetivo de la terapia es
proporcionar suficiente oxigenación y ventilación mientras se evita la lesión
pulmonar y se reduce el riesgo de displasia broncopulmonar (DBP). En estos
pacientes, la ventilación intermitente sincronizada (SIMV) se inicia utilizando un
modo de control de volumen (4,5 a 6 ml / kg) con hipercapnia
permisiva. (Ver "Intubación endotraqueal y ventilación mecánica" más arriba
y "Displasia broncopulmonar: prevención", sección sobre "Estrategias de
ventilación protectora" .)
Otras intervenciones : las intervenciones que han demostrado ser efectivas
para reducir el riesgo de DBP incluyen la administración de cafeína y vitamina A,
que se analizan en otro lugar. (Ver "Displasia broncopulmonar: prevención",
sección sobre 'Cafeína' y 'Displasia broncopulmonar: prevención', sección sobre
'Vitamina A' .)

Las intervenciones que no han demostrado ser efectivas para reducir la DBP
incluyen óxido nítrico inhalado (iNO), administración tardía de surfactante o una
combinación de ambas. (Ver "Displasia broncopulmonar: prevención", sección
sobre 'Óxido nítrico' y 'Displasia broncopulmonar: prevención', sección sobre
'Terapia con surfactante tardío' .)

COMPLICACIONES La terapia con surfactante exógeno y

corticosteroides prenatales ha reducido la mortalidad y la morbilidad asociadas

con el SDR [ 27-30 ]. Sin embargo, las complicaciones y muertes aún
persisten. Las complicaciones pueden deberse a intervenciones terapéuticas que
incluyen la colocación de catéteres arteriales, oxígeno suplementario, ventilación
con presión positiva y el uso de tubos endotraqueales.

Complicaciones del tubo endotraqueal : los resultados adversos son comunes

durante las intubaciones endotraqueales neonatales [ 63 ]. Se puede producir el
desplazamiento o el desplazamiento de los tubos endotraqueales. La colocación
del tubo endotraqueal en un bronquio del tallo principal (generalmente del lado
derecho) es la complicación más común, lo que resulta en hiperinflación del
pulmón ventilado y atelectasia del pulmón contralateral. La hiperinflación puede
contribuir a la fuga de aire. (Consulte "Fuga de aire pulmonar en el recién
nacido" y "Fuga de aire pulmonar" a continuación).

Otras complicaciones de la intubación incluyen estenosis subglótica y atelectasia

postextubación [ 64 ]. Las perforaciones esofágicas y faríngeas rara vez ocurren y
pueden limitarse al mediastino o extenderse a la cavidad pleural.

Fuga de aire pulmonar - Las fugas de aire pulmonar son complicaciones agudas
comunes del SDR con una incidencia reportada de aproximadamente 6 por ciento
en los recién nacidos de bajo peso al nacer (BW) (BW <1500 g). Las fugas de aire
se deben a la ruptura de un alvéolo demasiado distendido, y pueden ocurrir
espontáneamente o surgir de una presión positiva debido a la ventilación
mecánica. El aire de los alvéolos rotos se diseca a lo largo de la vaina perivascular
del tejido conectivo. Esta disección puede moverse hacia el hilio, dando como
resultado un neumomediastino, o hacia el espacio pleural, produciendo un
neumotórax. Con menos frecuencia, el aire puede disecarse en el espacio
pericárdico, el tejido subcutáneo o el espacio peritoneal, causando
neumopericardio, enfisema subcutáneo y neumoperitoneo, respectivamente. En el
recién nacido prematuro, el tejido conectivo perivascular es más abundante y
compatible,
Las características clínicas, el diagnóstico y el manejo de cada uno de estos
trastornos de fuga de aire pulmonar se analizan en otra parte del
programa. (Ver "Fuga de aire pulmonar en el recién nacido" ).

Displasia broncopulmonar : la displasia broncopulmonar (DBP) es la principal

complicación crónica del SDR. A pesar de las mejoras en el manejo del SDR, la
incidencia de DBP aún es sustancial. La etiología de BPD es multifactorial. La
inflamación, causada por volutrauma, barotrauma, toxicidad por oxígeno o
infección, juega un papel importante en su desarrollo. Esto se ve agravado por la
inmadurez estructural y funcional del pulmón prematuro, que incluye estructuras
de soporte de las vías respiratorias poco desarrolladas, deficiencia de surfactante,
disminución del cumplimiento, mecanismos antioxidantes subdesarrollados y
eliminación de líquidos inadecuada.

La patogenia, las características clínicas, la prevención y el tratamiento de la

displasia broncopulmonar se analizan en otro lugar. (Ver "Displasia
broncopulmonar: definición, patogénesis y características clínicas" y "Displasia
broncopulmonar: prevención" y "Displasia broncopulmonar: manejo" .)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES El síndrome de dificultad

respiratoria (SDR) es la principal causa de dificultad respiratoria en los recién

nacidos prematuros. El tratamiento para prevenir y tratar el SDR es una
combinación de intervenciones específicas para aumentar los niveles de
surfactante pulmonar, proporcionar oxigenación y ventilación adecuadas, y
atención de apoyo general para optimizar el estado metabólico y
cardiorrespiratorio del recién nacido y reducir los factores concomitantes
asociados con un mal resultado.
●Se brinda atención general de apoyo a todos los bebés
prematuros. Incluye la provisión de un ambiente termalmente neutro, un
equilibrio óptimo de líquidos y la evitación de sobrecarga de líquidos, el
mantenimiento de una perfusión adecuada y la provisión de una
nutrición adecuada. (Consulte 'Atención de apoyo' más arriba).
●Las intervenciones iniciales específicas se basan en la edad
gestacional y el estado respiratorio inicial del bebé dentro de la primera
hora después del parto ( algoritmo 1 ). (Ver 'Enfoque de gestión'
más arriba).
•Recomendamos un curso de corticosteroides prenatales en
mujeres embarazadas menores de 34 semanas de gestación con
alto riesgo de parto prematuro ( Grado 1A ). (Ver "Terapia con
corticosteroides prenatales para la reducción de la morbilidad y
mortalidad respiratoria neonatal por parto prematuro", sección "22
+0 a 33 + 6 semanas" .)
•Recomendamos el uso inicial de presión positiva no invasiva en
recién nacidos prematuros con un impulso respiratorio fuerte
 ( Grado 1B ). En nuestro centro, se utiliza la presión de las vías
respiratorias de presión positiva continua nasal
(nCPAP). Alternativamente, la presión positiva se puede administrar
utilizando ventilación nasal con presión positiva intermitente
(NIPPV) (consulte 'Presión nasal positiva continua en la vía aérea'
más arriba y 'Ventilación nasal con presión positiva intermitente'
más arriba).
•Recomendamos la administración de surfactante exógeno para
recién nacidos prematuros con una fracción de requerimiento
de oxígeno inspirado (FiO 2 ) de ≥ 0.40 ( Grado 1B ).
Si se administra terapia con surfactante, se debe administrar dentro
de 30 a 60 minutos después del parto para un efecto óptimo. Tres
preparaciones tensioactivas naturales están disponibles
comercialmente ( tabla 1 ). No existen datos claros que comparen la
eficacia de estas diferentes preparaciones, y la elección del
surfactante se basa en la preferencia del personal clínico que
atiende a estos pacientes y la disponibilidad en el sitio de
atención. (Ver 'Terapia con surfactante' más arriba).
●Si se administra surfactante, sugerimos el siguiente enfoque de manejo
posterior, basado en la respuesta del paciente a la dosis inicial según lo
determinado por la medición de gases en sangre arterial ( algoritmo 1 )
( Grado 2C ). (Ver 'Enfoque de gestión' más arriba).
•Los pacientes con un requisito de FiO 2 de <0.30, un impulso
respiratorio fuerte y un pH arterial> 7.25 son extubados y colocados
en nCPAP o NIPPV. Si los pacientes no logran la extubación, se
vuelven a incubar y se agregan dosis adicionales de surfactante.
•Los pacientes con un requisito de FiO 2 ≥0,30 permanecen
intubados y se administran dosis repetidas de surfactante.
●En pacientes con insuficiencia respiratoria que requieren intubación y
ventilación mecánica, se utilizan ajustes ventilatorios que minimizan la
toxicidad por volutrauma, barotrauma y oxígeno para minimizar el riesgo
de desarrollar displasia broncopulmonar (DBP), pero aún alcanzan la
saturación de oxígeno objetivo y la presión parcial de carbono
arterial niveles de dióxido (PaCO 2 ). (Ver "Displasia broncopulmonar:
definición, patogénesis y características clínicas", sección sobre
'Ventilación mecánica' y 'Displasia broncopulmonar: definición,
patogénesis y características clínicas ", sección sobre' Toxicidad por
oxígeno ' y ' Elección del modo de ventilación 'más arriba. )
●Las complicaciones a menudo se deben a intervenciones terapéuticas,
incluida la colocación de catéteres arteriales, oxígeno suplementario,
ventilación con presión positiva y el uso de tubos endotraqueales
(ETT). Las complicaciones más comunes incluyen complicaciones de
ETT (p. Ej., ETT fuera de lugar y estenosis subglótica), fuga de aire
pulmonar y DBP. (Ver 'Complicaciones' más arriba).
 AGRADECIMIENTOS El personal editorial de UpToDate quisiera

agradecer a Stephen E Welty, MD, y Firas Saker, MD, FAAP, quienes

contribuyeron a una versión anterior de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .

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