MANEJO FRENTE TUBERCULOSIS Y LEPRA

ELABORADO POR:

FONTALVO, YOIDER

MEJÍA, LUIS

RODRÍGUEZ, JOSHUA

MEDICINA

IV SEMESTRE

PRESENTADO A:

CLAUDIA FERRIGNO

FARMACOLOGIA

UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA

SECCIONAL SANTA MARTA

2019
 TUBERCULOSIS

La TBC sólo designa en realidad a la enfermedad causada por el Mycobacterium tuberculosis (cuyo
principal reservorio es el ser humano). En ocasiones puede encontrarse una enfermedad similar
debido a una infección por micobacterias estrechamente relacionadas, como el M. bovis, el M.
africanum y el M. microti, que se conocen en conjunto como complejo Mycobacterium tuberculosis.

Fisiopatología

En un principio, el bacilo M. tuberculosis causa una infección primaria que no suele producir una
enfermedad aguda. La mayoría de las infecciones primarias no produce síntomas y al finalizar
ingresa en una fase latente. Un porcentaje variable de las infecciones latentes se reactiva con signos
y síntomas de la enfermedad. La infección no suele transmitirse durante el estadio primario y no
contagia en la fase latente.

Infección primaria

La infección requiere la inhalación de partículas bastante pequeñas para que atraviesen las defensas
respiratorias altas y se depositen en las regiones profundas de los pulmones, en general en los
espacios aéreos subpleurales de los lóbulos medio o inferior. Las gotas más grandes tienden a
alojarse en las vías aéreas más proximales y no producen infección. La enfermedad suele originarse
en un solo núcleo de gotas, que transporta unos pocos microorganismos. Tal vez un solo
microorganismo pueda ser suficiente para causar la infección en personas susceptibles, pero las
personas menos susceptibles pueden requerir la exposición repetida para desarrollar la infección.

Para iniciar la infección, los macrófagos alveolares deben ingerir a los bacilos M. tuberculosis. Los
bacilos no destruidos por los macrófagos se replican dentro de ellos y, por último, matan a los
macrófagos que los hospedan, con la cooperación de los CD8; las células inflamatorias son atraídas
al área, donde causan una neumonitis localizada que prevalece para formar los tubérculos
característicos en el examen histológico. Durante las primeras semanas de la infección, algunos
macrófagos infectados migran a los ganglios linfáticos regionales, donde acceden a la corriente
sanguínea. Luego, los microorganismos se diseminan por vía hematógena hacia cualquier parte del
cuerpo, en especial la porción apicoposterior de los pulmones, las epífisis de los huesos largos, los
riñones, los cuerpos vertebrales y las meninges. La diseminación hematógena es menos probable en
pacientes con inmunidad parcial debida a la vacunación o a una infección natural anterior con M.
tuberculosis o micobacterias ambientales.

En el 95% de los casos, tras alrededor de 3 semanas de crecimiento ilimitado, el sistema inmunitario
inhibe la replicación bacilar, generalmente antes de que aparezcan signos o síntomas. Los focos de
bacilos en los pulmones u otros sitios se transforman en granulomas de células epitelioides, que
pueden tener centros caseosos y necróticos. Los bacilos tuberculosos pueden sobrevivir en este
material por años, y el balance entre la resistencia del huésped y la virulencia del microorganismo
determina la posibilidad de que la infección resuelva sin tratamiento, permanezca latente o se
active. Los focos infecciosos pueden dejar cicatrices fibronodulares en los ápices de uno o ambos
pulmones o pequeñas zonas de consolidación. Un foco de Ghon con afectación ganglionar es un
complejo de Ghon que, si se calcifica, se llama complejo de Ranke. La prueba de la tuberculina y
los ensayos de liberación de interferón gamma en sangre (IGRA) se positivizan durante la fase
latente de la infección. Los sitios de infección latente son procesos dinámicos, no del todo inactivos
como se creía antes.

Con menor frecuencia, el foco primario progresa inmediatamente y causa una enfermedad aguda
con neumonía, derrame pleural y aumento significativo del tamaño del mediastino o los ganglios
linfáticos hiliares derrames pleurales pequeños son sobre todo linfocíticos, contienen típicamente
pocos microorganismos y resuelven en pocas semanas. Esta secuencia puede observarse con mayor
frecuencia en niños pequeños y en pacientes inmunodeficientes infectados recientemente o
reinfectados. La TBC extrapulmonar puede aparecer en cualquier sitio y manifestarse sin evidencias
de compromiso pulmonar. Las adenopatías tuberculosas son la presentación extrapulmonar más
común; no obstante, la meningitis es la más temida debido a su elevada tasa de mortalidad en los
extremos de la vida.

Enfermedad activa

Las personas sanas que están infectadas por TBC tienen un riesgo del 5 al 10% de desarrollar la
enfermedad activa durante su vida, aunque el porcentaje varía de manera significativa según la edad
y otros factores de riesgo. En el 50 al 80% de las personas con enfermedad activa, la TBC se
reactiva dentro de los primeros 2 años, pero ésta puede manifestarse también varias décadas más
tarde. Cualquier órgano sembrado por la infección primaria puede alojar un foco de reactivación,
aunque se identifican con mayor frecuencia en los vértices pulmonares, lo que puede deberse a las
condiciones más favorables, como la tensión elevada de O 2. Los focos de Ghon y los ganglios
linfáticos hiliares comprometidos tienen menos probabilidades de reactivarse.

Las patologías que deterioran la inmunidad celular facilitan significativamente la reactivación. Por
lo tanto, los pacientes coinfectados por el HIV tienen un riesgo del 10% anual de desarrollar la
enfermedad activa. Otras patologías que facilitan la reactivación, pero en menor medida que la
infección por HIV, son la diabetes, el cáncer de cabeza y cuello, la gastrectomía, la cirugía de
derivación yeyunoileal, la enfermedad renal crónica dependiente de diálisis, y la pérdida de peso
significativa. Los medicamentos que suprimen el sistema inmunitario también facilitan el desarrollo
de tuberculosis activa. Los pacientes que requieren inmunosupresión después de un trasplante de
órganos sólidos presentan mayor riesgo, pero otros inmunosupresores, como los corticosteroides y
los inhibidores del TNF, también causan reactivación. El tabaquismo es también un factor de riesgo.

TRATAMIENTO CONTRA LA TUBERCULOSIS

En la actualidad, se dispone de un variado número de medicamentos, entre ellos, los más potentes y
conocidos internacionalmente por sus siglas: isoniazida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z),
estreptomicina (S) y etambutol (E)

PRIMERA LINEA

a) Isoniazida (H)

Mecanismo de acción
La isoniazida penetra en los bacilos por difusión pasiva y es activada por KatG (una catalasa-
peroxidasa multifuncional) o por los superoxidos y/o el radical NO. Dicha sustancia cataliza la
producción a partir de la isoniazida de un radical isonicotinoílo que después interactúa con NAD y
NAPD micobacteriano para producir una docena de aductos. Uno de ellos, el isómero nicotinoílo-
NAD inhibe las actividades de la reductasa de la proteína portadora enoil acilo (InhA) y la sintasa
de proteína portadora β-cetoacil acilo (KasA). La inhibición de dichas enzimas impide la síntesis de
ácido micólico, componente esencial de la pared de la micobacteria, y con ello el microorganismo
muere. Otro aducto, isómero de nicotinoílo-NADP, inhibe de manera potente la dihidrofolato
reductasa micobacteriana, con lo que interfiere en la síntesis de ácido nucleico.

Resistencia
 Administración sola de Isoniazida
 Mutación del KatG

ADME

 Biodisponibilidad~100% Via oral

 Metabolismo hepatico
 Excreción por orina en forma de acetilisoniazida (75-95%)

Efectos adversos
 Hepatotoxicidad o Encefalopatía toxica
o Hepatopatía grave  Artralgias
o Hepatitis letal
 Neuropatías
o Neuritis periférica
o Convulsiones Sobredosis
o Parestesias  Coma
o Deterioro transitorio de la  Convulsiones
memoria  Acidosis metabolica

Dosis
5 mg/kg para adulto y de 10 a 15 mg/kg para niños, con una dosis diaria suficiente de 300 mg.

b) Etambutol (E)

Mecanismo de acción

Inhibe la arabinosil transferasa III, con lo que se interrumpe la transferencia de arabinosa en la

biosíntesis de arabinogalactano, que a su vez interrumpe el ensamblado de la pared celular de la
micobacteria.

Mecanismo de Resistencia
 Mutaciones del gen embB (Codifica las transferasas de arabinosil)

ADME
 Biodisponibilidad oral ~80%
 Se une al 10-40% de las proteínas plasmáticas
 Semivida 3 y 9 hrs
 Metabolizado por la deshidrogenasa alcohólica en el higado
Efectos secundarios
 Exantema  Dolor abdominal
 Neuritis óptica (Disminución de la  Malestar general
agudeza visual)  Cefalea
 Fiebre medicamentosa  Mareos
 Dolor articular  Confusión mental
 Trastornos Gastrointestinales

Dosis
Dosis por vía oral oscila de 15 a 20 mg/kg diarios

c) Estreptomicina (S)
Primer bactericida empleado contra la TB en la década del 40. Por ser de aplicación inyectable y
con más frecuente resistencia primaria, ha disminuido su uso en condiciones operativas.

Mecanismo de acción
El sitio intracelular principal de la acción es la subunidad ribosómica 30S el cual destruye el ciclo
normal de la función ribosómica al interferir, por lo menos en parte, en el inicio de la síntesis de
proteínas, lo cual desencadena la acumulación de complejos de iniciación anormales. También
producen una lectura errónea del templete de mRNA y la incorporación de aminoácidos incorrectos
en las cadenas polipeptídicas en crecimiento. Las proteínas anómalas resultantes pueden insertarse
en la membrana celular, lo cual lleva a alteraciones de la permeabilidad y a una mayor estimulación
del transporte de aminoglucósidos

ADME
 Administración via Intramuscular
 Distribucion a SNC, Endolinfa, Ojo, Riñón
 Excrecion orina (70%) y bilis (30%)

Efectos adversos
 Ototoxicidad o Vértigo
o Hipoacusia  Nefrotoxicidad
o Acufenos  Anafilaxia
 Bloqueo neuromuscular

Dosis
Su dosis es de 1 gr diario por vía intramuscular.

d) Rifampicina (R)

Mecanismo de acción
Se une a la subunidad β de la polimerasa de RNA que depende de DNA (rpoB). Esta unión suprime
la formación de cadenas en la síntesis de RNA.

Mecanismo de resistencia
 Mutacion en el gen rpoB
ADME
 Administracion oral
 Los alimentos disminuyen su absorción
 Metabolizado por la CYP3A
 Excrecion por la bilis, heces y orina

Efectos adversos
 Erupcion cutánea  Hipersensibilidad
 Fiebre nausea o Hemolisis
 Vomito o Hemoglobinuria
 Hepatopatías o Hematuria
o Hepatitis o Insuficiencia renal aguda

Dosis

La dosis recomendada por vía oral es de 10 mg/kg para adulto, con dosis total de 600 mg diario.

e) Pirazinamida (Z)

Mecanismo de acción
La nicotinamidasa de Mycobacterium tuberculosis o la pirazinimidasa desaminan la pirazinamida
hasta formar ácido pirazinoico (POA−), que es transportado hasta el medio extracelular por una
bomba de expulsión. En un medio extracelular ácido, una fracción de POA− es protonada hasta la
forma de POAH, que es más liposoluble y que penetra en el bacilo a lo que intensifica la
destrucción microbiana. No se ha dilucidado los mecanismos de destrucción así que autores
postulan tres mecanismos

• Inhibición de la sintasa tipo I de ácidos grasos que conduce a la interferencia en la

síntesis de ácido micólico
• Disminución del pH intracelular (acidificación)
• Inhibición del transporte por la membrana, causada por POAH

Mecanismo de resistencia
 Mutación en el gen pncA

ADME
 Biodisponibilidad oral del 90 %
 Metabolizado por la desamidasa microsomica
 Excreción por orina

Efectos adversos
 Hepatopatia o Necrosis hepática
 o Ictericia  Anorexia
o ↑transaminasas  Vomito
 Hiperuricemia  Disuria
 Artralgias  Malestar general
 Fiebre
SEGUNDA LÍNEA
Menos eficaces y más tóxicos son:

Farmaco Dosis
Etionamida Por vía oral a dosis de 750 mg diarios

Tioacetazona Se presenta unida a la isoniazida

en tabletas que traen 300 mg de H y 150 de TBI
Cicloserina 500 a 750 mg diarios
Ciprofloxacina
500 a 1.000 mg diarios
Ofloxacina
Rimactizid (H+R) Tableta de 150 mg de H y 300 de R a dosis de
dos cápsulas diarias
Rifater (H+R+Z) 50, 120 y 300 mg, respectivamente, y a dosis de
4 a 5 tabletas diarias
Acido paraaminosalicilico 10 mg en tabletas de 500 mg

Tomado de Ministerio de Salud y Protección Social. Guías de promoción de la salud y prevención de

enfermedades en la salud pública. 23/05/2019

ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Tomado de Ministerio de Salud y Protección Social. Guías de promoción de la salud y prevención de
enfermedades en la salud pública. 23/05/2019

En Colombia, se ha establecido:
 La duración mínima del tratamiento es de seis meses (99% de curación y 97% evita las
recaidas) tanto para tuberculosis pulmonar como extrapulmonar.
 Se debe analizar las transaminasas en pacientes alcoholicos.
 En la segunda fase se recomienda en las siguientes circunstancias:
o Tb y VIH
o Enfermedad severa cavitaria
o Cultivo positivo al terminar la primera fase
o Silicotuberculosis
o Si no es posible incluir la pirazinamida en la primera fase
 La finalización del tratamiento se basa en el número de dosis tomadas y
 no únicamente en el tiempo. En nuestro país, son 48 dosis en la primera fase
 y 36 en la segunda, para un tratamiento de seis meses.

En el caso de fracaso se debe considerar el siguiente esquema:

Tomado de Ministerio de Salud y Protección Social. Guías de promoción de la salud y prevención de

enfermedades en la salud pública. 23/05/2019

Sin embargo, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), Sociedad Torácica
Americana (ATS) y Sociedad Respiratoria Europea (ERS) permite esclarecer el siguiente algoritmo
frente a la tuberculosis:
Isoniazida (INH), Rifampicina (RMP), Pirazinamida (PZA), Etambutol (EMB). Tomado de: Bennet J, Dolin
R, Blaser M. Enfermedades infecciosas. Principios y practica NY: Elsevier; 2016. 23/05/19

TUBERCULOSIS RECURRENTE

La tuberculosis recurrente puede deberse a una recaída o una reinfección y a otras generalidades
mencionadas a continuación:

1. En un paciente con tuberculosis farmacosensible que recibe la rifampicina, la recaída se

debe probablemente a un microorganismo farmacosensible. Dichos pacientes suelen
responder de nuevo al régimen inicial.
2. Presencia de microorganismos resistentes.
3. Cuando se sospecha una resistencia farmacológica, el régimen terapéutico debe consistir en
INH, RMP, PZA, EMB, una fluoroquinolona y un fármaco inyectable (p. ej., capreomicina)
en espera de los resultados del antibiograma.
4. La amikacina pueden reemplazar a la estreptomicina (STM). La kanamicina es menos
eficaz y más tóxica y se emplea como último recurso. No suele haber resistencia cruzada
entre capreomicina y STM, amikacina o kanamicina, pero la amikacina y la kanamicina
suelen tener resistencia cruzada.
5. La tuberculosis resistente a INH y RMP (esto es, tuberculosis MDR) debería tratarse con
una fluoroquinolona, etionamida (o protionamida), PZA y probablemente un agente
inyectable junto con cicloserina o con PAS si no se pudiese con esta última. La fase
intensiva del tratamiento debe durar 8 meses y el tratamiento en conjunto, 20 meses.
6. La tuberculosis resistente a INH, RMP, un fármaco inyectable y una fluoroquinolona (esto
es, tuberculosis XDR) debería tratarse durante la fase intensiva del tratamiento con al
menos cuatro tuberculostáticos de segunda línea. Puede necesitarse resección quirúrgica. Se
necesita un ciclo de tratamiento prolongado, pero se desconoce la duración óptima.

TRATAMIENTO FRENTE A TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE

Se deben seguir los siguientes criterios:

o Nunca añadir un solo medicamento a un esquema que ha fracasado.

o Añadir por lo menos, tres nuevos fármacos que el paciente nunca haya recibido
 o Incluir un aminoglucósido inyectable, una quinolona y una oral tipo etionamida.
o Si antes no recibió pirazinamida o etambutol, incluirlas.
o Se recomienda prolongar el tratamiento doce a dieciocho meses después de negativización
de los cultivos

Farmaco Dosis
Aminoglucósidos 15 mg/Kg/diario
Etionamida 5 a 10 mg/kg/diario
Pirazinamida 20 a 30 mg/kg/diaria
Quinolonas 7 a 15 mg/kg/diario
Etambutol 15 a 20 mg/Kg/diario
Cicloserina 5 a 10 mg/kg/diario
Ácido paraminosalicilico 10 a 12 mg/diario

TRATAMIENTO PARA LA TUBERCULOSIS LATENTE

Tomado de Ministerio de Salud y Protección Social. Guías de promoción de la salud y

prevención de enfermedades en la salud pública. 23/05/2019

Para el tratamiento de la infección tuberculosa latente en los adultos y los niños consisten en 9
meses de INH o H a una dosis de hasta 300 mg/día, independientemente del estado del VIH.
Cuando sea necesario se puede usar un tratamiento intermitente supervisado de la infección
tuberculosa latente con INH (15 mg/kg; hasta 900 mg) dos veces por semana. Los suplementos de
10-50 mg/día de piridoxina se recomiendan para prevenir la neuropatía periférica en los mayores de
65 años, las mujeres embarazadas y las madres lactantes, las personas con diabetes mellitus,
insuficiencia renal crónica o alcoholismo, los pacientes tratados con antiepilépticos y en aquellos
con malnutrición.
Una opción aceptable en las personas con intolerancia a la INH o en las que se presupone una
infección resistente a INH consiste en 4 meses o 6 meses (en el caso de los niños) de RMP o R (10
mg/kg, con mi máximo de 600 mg).

TRATAMIENTO EN TUBERCULOSIS EN <15 AÑOS

Tomado de Ministerio de Salud y Protección Social. Guías de promoción de la salud y
prevención de enfermedades en la salud pública. 23/05/2019

LEPRA

Si bien la lepra no es demasiado contagiosa, rara vez causa la muerte y puede tratarse en forma
efectiva con antibióticos. Los pacientes con esta enfermedad solían sufrir desfiguraciones visibles y,
con frecuencia, discapacidad significativa, por lo que causaban temor y rechazo de los demás.
Debido a este estigma social, el impacto psicológico de la lepra suele ser significativo.

Fisiopatología

Los seres humanos son el principal reservorio natural del M. leprae. Los armadillos son la única
fuente confirmada diferente de los seres humanos, aunque pueden existir otros reservorios animales
y ambientales.

Se cree que la lepra se transmite de una persona a otra a través de los aerosoles y las secreciones
nasales. El contacto casual y el contacto a corto plazo no parecen diseminar la enfermedad.
Aproximadamente el 50% de las personas con lepra puede haberla contraído de un contacto cercano
infectado, con el que comparte mucho tiempo. Incluso después del contacto con la bacteria, la
mayoría de las personas no desarrollan lepra; los profesionales sanitarios suelen trabajar durante
muchos años con personas con lepra sin desarrollar la enfermedad. La mayoría de los individuos
inmunocompetentes infectados por M. leprae no desarrollan lepra debido a que cuentan con
inmunidad eficaz. Es probable que las personas que sí la desarrollan tengan una predisposición
genética aún no completamente identificada.

El M. leprae prolifera lentamente. El período de incubación habitual oscila entre 6 meses y 10 años.
Una vez que aparece la infección, puede producirse su diseminación hematógena.

TRATAMIENTO CONTRA LA LEPRA

Se basa en la aplicación de quimioterapia antimicrobiana. El fármaco clave en esta enfermedad es la
dapsona, antagonista del ácido fólico. En adultos se emplea a dosis de 50-100 mg/día, en una sola
dosis, y en niños se emplea a 1-2 mg/kg de peso y día, hasta 100 mg al día. También se ha empleado
la rifampicina. La dosis habitual en la lepra es de 600 mg al día en adultos y de 1020 mg/kg de peso
y día en niños, sin sobrepasar los 600 mg/día.

a) DAPSONA.

Quimioterápico antileproso.

Indicaciones: Dermatitis herpetiforme. Se utiliza, además, en el tratamiento de otras patologías

como el micetoma actinomicótico, el penfigoide cicatrizal, la dermatosis pustular subcórnea, el
granuloma anular, ciertas lesiones cutáneas del lupus eritematoso sistémico, el penfigoide, la
policondritis recidivante y el pioderma gangrenoso.

Acción Farmacológica: La Dapsona es una sulfona de efecto bacteriostático que probablemente, a

semejanza de otras sulfonamidas, actúe interfiriendo la síntesis de folato a nivel bacteriano.

Farmacocinética: La Dapsona se absorbe lentamente por vía oral, favorecida por un medio ácido;
y logra una biodisponibilidad del 70 - 80 %. Se distribuye uniformemente en el agua corporal,
concentrándose en hígado, músculo, hueso y piel. Atraviesa la placenta. Su unión a proteínas
plasmáticas es del 7090 %. La Dapsona es acetilada en el hígado y tiene, además, circuito
enterohepático. La vida media plasmática es de 10 a 50 hrs. El 70 a 85 % de la droga se elimina por
riñón.

Posología – Dosificación: Lepra: 50 a 100 mg/día, vía oral, en combinación con otros agentes
antileprosos (dosis máxima sugerida: 100 mg/día). Dermatitis herpetiforme: 50 mg/día, vía oral, que
se aumentarán según la respuesta clínica hasta un máximo de 300 mg/día. Se recomienda disminuir
rápidamente hasta encontrar la dosis más baja que logre alivio de los síntomas. Una dieta libre de
gluten puede contribuir a este objetivo.

Dosis pediátrica: Lepra: 1,4 mg/kg/día en una única dosis diaria, en combinación con
otros agentes. Dermatitis herpetiforme: 2 mg/kg/día, por vía oral, como dosis inicial.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la Dapsona u otras sulfonamidas. Anemia
severa, déficit congénito de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), o déficit conocido de
metahemoglobin-reductasa (puede ocurrir anemia hemolítica severa).

Advertencias: Si durante el tratamiento el paciente presentara cianosis, disnea, cefalea, mareos y

fatiga, debe solicitarse un dosaje de metahemoglobinemia. Si el dosaje supera el 20 %, deberá
discontinuarse el tratamiento. Si en cambio el valor supera el 30 %, deberá considerarse el
tratamiento específico con azul de metileno (ver Sobredosis).

Precauciones: Se recomienda realizar dosajes de TGO, TGP, urea, creatinina y hemograma

completo con recuento plaquetario y reticulocitario. En pacientes de riesgo, se debe realizar un
dosaje de G6PD previo al tratamiento. Interacciones medicamentosas: Rifampicina: produce
estimulación del sistema microsomal enzimático, con disminución de 7 a 10 veces en las
concentraciones de Dapsona. Ácido para-aminobenzoico (PABA): puede antagonizar el efecto
bacteriostático de la Dapsona. Embarazo: Debe usarse en el embarazo sólo si el beneficio potencial
justifica el riesgo fetal. Lactancia: La Dapsona pasa a la leche y puede potencialmente causar
anemia hemolítica en niños con deficiencia de G6PD. Uso en ancianos: No hay información
específica sobre la Dapsona en este grupo etario.

Reacciones adversas: Todas las mencionadas a continuación requieren una rápida consulta médica
Ocasionales: anemia hemolítica, hipersensibilidad, metahemoglobinemia. Raras: discrasias
sanguíneas; dermatitis exfoliativa; hepatitis; cambios del estado de ánimo, nerviosismo, insomnio;
cefalea; neuritis y vómitos. Luego de 6 a 8 semanas de tratamiento puede presentarse el “síndrome
de la sulfona”, una reacción de hipersensibilidad caracterizada por fiebre, malestar, dermatitis
exfoliativa, ictericia, linfadenopatías, metahemoglobinemia y anemia.

b) RIFAMPICINA

Categoría farmacológica: antibiótico tuberculastático y antileproso (grupo de las rifamicinas)

Forma farmacéutica: tabletas

la rifampicina es un antibiótico antibacteriano de amplio espectro. Mecanismo de acción: es un

antibiótico bactericida semisintético que inhibe la síntesis del ARN bacteriano al unirse fuertemente
a la subunidad beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN, evitando la unión de la enzima al
ADN y bloqueando así la iniciación de la transcripción del ARN.
Farmacocinética:

Absorción: se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Distribución: difunde bien a la mayoría de los líquidos y tejidos corporales incluyendo el líquido
cefalorraquídeo (LCR) en donde las concentraciones son mayores si las meninges están inflamadas;
las concentraciones terapéuticas se logran en la salida; también atraviesa la placenta. Al ser
liposoluble la rifampicina puede llegar a las bacterias y micobacterias sensibles, tanto intracelulares
como extracelulares y matarlas. Vol. D = 1,6 L/kg. Unión a proteínas: de elevada a muy elevada (89
%).

Metabolismo: hepático; rápidamente desacetilado a metabolitos activos (25-O-

desacetilrifampicina) por las enzimas oxidativas microsomales autoinducidas. La hidrólisis da lugar
a la formación de 3-formilrifampicina inactiva en la orina, desacetilrifampicina quinona y rifampin
quinona.

Vida media: absorción de la vida media aproximadamente 6 horas.

Eliminación de la vida media: inicialmente, de 3 a 5 horas; con administraciones repetidas, la vida

media disminuye de 2 a 3 horas. Concentración máxima: oral: adultos: 7 a 9 mcg/mL después de
600 mg. Niños: (desde 6 a 58 meses de edad): aproximadamente 11 mcg/mL después de una dosis
de 10 mg por kg mezclado en sirope.

Tiempo hasta la concentración máxima: de 1,5 hasta 4 horas; después de la administración con
alimentos o con ciertos preparados de aminosalicilatos que contienen bentonita puede estar
disminuida y retrasada.

Eliminación: biliar/intestinal; recirculación enterohepática de la rifampicina, pero no de su

metabolito desacetilado activo; del 60 al 65 % de la dosis aparece en las heces. Renal: del 6 al 15 %
se excreta como fármaco inalterado, y el 15 % se excreta como metabolito activo en la orina; el 7 %
se excreta como un derivado formil inactivo. También se excreta en la leche materna. La
rifampicina no se acumula en pacientes con disfunción renal; su velocidad de excreción aumenta
durante los primeros 6 a 10 días del tratamiento, probablemente debido a la autoinducción de las
enzimas oxidativas microsoma les hepáticas; después de una dosis elevada la excreción puede ser
más lenta debido a la saturación de su mecanismo de excreción biliar. En diálisis: no se elimina de
la sangre por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal.

Indicaciones: la rifampicina se indica en asociación con otros antituberculosos en el tratamiento

inicial y en el tratamiento de la tuberculosis. Profilaxis de la meningitis para eliminar Neisseria
meningitidis de la nasofaringe en portadores asintomáticos de meningococos. Tratamiento de la
lepra en asociación con otros antileprosos. Profilaxis en portadores de infecciones por Haemophilus
influenzae tipo B. Tratamiento de la meningitis tuberculosa. Tratamiento de portadores de
meningococos. Tratamiento de infecciones micobacterianas atípicas (no tuberculosas) en asociación
con otros fármacos. Su uso simultáneo con la vancomicina intravenosa se usa en el tratamiento de
infecciones serias causadas por especies de Staphylococcus.

Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida al medicamento. Ictericia o daño hepático severo.

Precauciones: durante la lactancia la rifampicina atraviesa la placenta y se excreta en la leche

materna. No se han descrito problemas en humanos. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en
caso de alcoholismo activo o tratado; disfunción hepática y embarazo. Su uso con isoniazida puede
aumentar el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en pacientes con disfunción hepática
preexistente.

Advertencias: debe administrarse preferiblemente una hora antes o dos horas después de las
comidas, pero si se produce irritación gastrointestinal puede administrarse con alimentos. Evitar la
ingestión de bebidas alcohólicas. Suspender el tratamiento si se presentan síntomas de daño
hepático.

Interacciones: La rifampicina es un potente inductor del sistema enzimático hepático del citocromo
P-450 y puede reducir las concentraciones plasmáticas y posiblemente la eficacia, de todos los
fármacos que se metabolizan a través de este sistema.

Algunos fármacos que pueden experimentar esta interacción son: alfentanilo, alosetrón, alprazolam,
carbamazepina, fosfenitoína, lamotrigina, fenitoína, atovaquona, cevimelina, cloramfenicol,
corticosteroides, ciclosporina, diazepam, digoxina, diltiazem, disopiramida, estazolam,
estramustina, fentanilo, galantamina, levobupivacaína, metadona, metoprolol, mexiletina,
midazolam, paracetamol, progestinas, propafenona, propranolol, quinidina, quinina, sirolimus,
sulfonilureas, tacrolimus, teofilina, hormonas tiroideas, tocainida, tramadol, verapamilo, warfarina,
zaleplon, y zonisamida. Es necesario un reajuste de las dosis de estos fármacos cuando se inicia un
tratamiento con rifampicina.
La administración concomitante de una rifamicina con tamoxifeno o toramifeno puede ocasionar
una reducción de sus efectos antiestrogénicos debido a la inducción de las enzimas hepáticas que
los metabolizan. Después de la administración crónica de rifampicina, las AUCs del tamoxifeno y
del toramifeno se reducen en más de un 40% y las concentraciones plasmáticas máximas caen en
más del 50%. Deberán tenerse en cuenta estas disminuciones al prescribir estos dos fármacos. La
rifampicina puede reducir las concentraciones séricas del fluconazol, itraconazol, y ketoconazol
como resultado de su capacidad para acelerar el metabolismo de estos antifúngicos.
Adicionalmente, cuando la rifampicina se asocia a la isoniazida, los efectos de la primera sobre el
metabolismo del ketoconazol son notablemente incrementados.

Por su parte, el ketoconazol reduce los niveles plasmáticos y tisulares de la rifampicina, al parecer
interaccionando con ella durante el proceso de absorción, ya que este fenómeno no ocurre si la
administración de ambos fármacos se lleva a cabo con un intervalo de 12 horas.

La rifampicina puede, igualmente, acelerar el metabolismo de muchos fármacos antiretrovírico. Así,

se sabe que la rifampicina aumenta la glucuronidación de la zidovudina, lo que ocasiona una ligera
reducción de los niveles plasmáticos de esta, si bien su efectividad no parece ser afectada. El CDC
considera los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (incluyendo la zidovudina)
compatibles con la rifampicina, sin necesidad de hacer reajustes en las dosis.

Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos y los inhibidores de la proteasa pueden

ser administrados en combinación con la rifampicina en determinadas circunstancias: pacientes
infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya
el efavirenz + 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa. La dosis de efavirenz se debe
incrementar hasta 800 mg/día.

Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que
incluya el ritonavir + uno o más inhibidores de la transcriptasa reversa. Pacientes infectados con el
HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya una combinación
de ritonavir + saquinavir. No se recomiendan las coadministraciones de la rifampicina con
amprenavir, delavirdina, indinavir, o nelfinavir debido a que el antibiótico reduce marcadamente los
niveles plasmáticos de estos antiretrovírico.

En general, cuando se utilizan concomitantemente un inhibidor + un inductor del citocromo P450

(como es el caso de un inhibidor de la proteasa y un inhibidor no-nucleosídico de la transcriptasa
reversa) con la rifampicina, se pueden producir interacciones muy complejas desconociéndose los
reajustes de las dosis necesarios para obtener una respuesta óptima. Aunque en principio sería
posible prescindir de la rifampicina en favor de otro antituberculoso, esta práctica no es
generalmente recomendada ya que entonces el tratamiento antituberculoso no sería el óptimo. La
rifampicina, un potente inductor de las enzimas hepáticas aumenta la eliminación de los estrógenos
y progestágenos.

Además, las concentraciones plasmáticas de estas hormonas son disminuidas porque la rifampicina
incrementa la capacidad de la unión estrogénica a las proteínas del plasma. Como consecuencia,
pueden producirse fracasos terapéuticos de estos anticonceptivos. Se estima que el 70% de las
mujeres tratadas con anticonceptivos y rifampicina muestran anormalidades de la menstruación y
que hasta un 6% se quedan embarazadas. Además, la rifampicina altera la flora gastrointestinal
inhibiendo de forma indirecta la circulación enterohepática de los estrógenos. Por lo tanto, se
recomienda la práctica de un procedimiento anticonceptivo alternativo durante un tratamiento con
rifampicina, procedimiento que será mantenido por lo menos un mes más que la duración del
tratamiento. La rifampicina puede interferir con el desarrollo de una inmunización adecuada con la
vacuna BCG.

El bexaroteno es extensamente metabolizado por el sistema enzimático hepático CYP3A4. Cuando

este fármaco se administra con potentes inductores enzimáticos como es el caso de la rifampicina,
se produce una reducción de sus efectos terapéuticos. La rifampicina interfiere con la excreción
biliar de la entacapona, aumentando los niveles plasmáticos de esta y, por tanto, la posibilidad de
efectos tóxicos. Se deben tomar precauciones si ambos fármacos se administran simultáneamente.

El consumo diario de alcohol durante un tratamiento con rifampicina aumenta el riesgo de que se
produzca hepatitis. Se recomienda la realización de pruebas de la función hepática antes y cada 2-4
semanas durante el tratamiento con rifampicina en todos los pacientes que beban rutinariamente.
Los alimentos influyen tanto en la rapidez como en la extensión de la absorción. Se recomienda la
administración de la rifampicina una hora antes de las comidas o al menos dos horas después.

Reacciones adversas: de incidencia más frecuente: diarrea, coloración entre naranja rojizo y
marrón rojizo en la orina, heces, saliva, esputo, sudor y lágrima; dolor en el estómago. De
incidencia menos frecuente: prurito, enrojecimiento, rash cutáneo, llagas en la boca o en la lengua,
mareos, fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, respiración difícil, dolor en músculos y huesos.

Posología: adultos y adolescentes: tuberculosis: en asociación con otros antituberculosos: oral, 600
mg una vez al día. Portadores de Neisseria meningitidis (asintomáticos): oral, 600 mg dos veces al
día durante dos días. Portadores de Haemophilus influenzae (asintomático): oral, 600 mg una vez al
día durante 4 días. Lepra: en combinación con otros agentes antileprosos. Para la lepra multibacilar:
oral, 600 mg una vez al mes por un mínimo de dos años. Para la lepra paucilbacilar: oral, 600 mg
una vez al mes por un mínimo de 6 meses. Pacientes debilitados: oral, 10 mg/kg de peso corporal
una vez al día. Dosis usual límite para adultos: hasta 600 mg diarios.

En otros tipos de infecciones se han utilizado dosis de hasta 1,8 g al día. Niños: recién nacidos hasta
1 mes de edad: tuberculosis: en combinación con otros antituberculosos: oral, de 10 a 20 mg /kg una
vez al día. Portadores de Neisseria meningitidis (asintomáticos): oral, 5 mg/kg cada 12 horas
durante dos días. Portadores de Haemophilus influenzae (asintomático): oral, 10 mg por kg de peso
corporal una vez al día durante cuatro días. Niños con más de 1 mes de edad: tuberculosis: en
combinación con otros antituberculosos; oral, de 10 a 20 mg/kg una vez al día.
Portadores de Neisseria meningitidis (asintomáticos): oral, 10 mg/kg cada 12 horas durante dos
días. Portadores de Haemophilus influenzae (asintomático): oral, 20 mg/kg una vez al día durante
cuatro días. La dosis diaria máxima no debe exceder de 600 mg. Ancianos: oral, 10 mg/kg una vez
al día. Sobredosificación: síntomas: color pardo rojizo de la piel, la saliva, las lágrimas, el sudor y
las heces; náuseas, vómitos, dolor abdominal; hepatomegalia, ictericia, aumento de las enzimas
hepáticas; posiblemente edema pulmonar agudo, letargia, obnubilación mental, convulsiones.

Tratamiento: lavado de estómago e instilación simultánea de una suspensión de carbón activado;

medidas generales de apoyo para conservar las funciones vitales; diuresis activa; hemodiálisis;
eventualmente colecistostomía en caso de lesión hepática grave.

c) CLOFAZIMINA

Mecanismo de acción: Clofazimina ejerce en el hombre un efecto bacteriostático y débilmente

bactericida sobre el Mycobacterium Leprae (M. Leprae, bacilo de Hansen). No se conoce
totalmente su mecanismo de acción sobre la bacteria. Clofazimina aparece unida principalmente al
ADN micobacterial e inhibe su crecimiento y la replicación de la micobacteria.

No existe resistencia cruzada entre la clofazimina y la dapsona y la rifampicina, probablemente

porque la clofazimina tiene distinto mecanismo de acción. Sólo se han comunicado casos aislados
de M. Leprae resistente a clofazimina.

Efectos farmacodinámicos: La concentración mínima inhibitoria de clofazimina para el M. Leprae

en tejido de ratón se ha estimado entre 0,1 y 1g por gramo; una distribución tisular desigual impide
un cálculo más exacto. En pacientes con lepra lepromatosa, el efecto antibacteriano global de
Lamprén es comparable al de dapsona. Sin embargo, el inicio de la actividad antibacteriana de
Lamprén sólo puede demostrarse tras aproximadamente 50 días de tratamiento.

La clofazimina también presenta un efecto antiinflamatorio, que puede contribuir a la eficacia de

Lamprén controlando las reacciones ENL.

La terapia multifarmacológica (MDT) debe utilizarse para impedir que aparezcan cepas resistentes a
M. Leprae

Propiedades farmacocinéticas.
 Absorción y concentraciones plasmáticas: La clofazimina se absorbe con relativa lentitud. La
biodisponibilidad de la suspensión micronizada en una base de aceite y cera es de hasta 70 % tras
una dosis de 100 mg, y decrece con dosis más altas. Las concentraciones plasmáticas máximas de la
sustancia activa inalterada se alcanzan entre 8-12 horas después de una dosis oral única.

La administración del fármaco con alimento incrementa la biodisponibilidad en términos de AUC

(área bajo la curva concentración-tiempo) en aproximadamente el 60 %, y tiende a acelerar la
magnitud de la absorción. Tras la administración a voluntarios sanos de una dosis oral única de 200
mg de clofazimina en el desayuno, la media de concentración máxima fue de 861 (más o menos
289) pmol/g.

Cuando la clofazimina se toma con el estómago vacío, la concentración plástica máxima es

aproximadamente un 20 % más baja. Después de administración repetida de clofazimina a
pacientes con lepra, a dosis diarias de 50 y 100 mg, después de 42 días consecutivos se midieron
concentraciones matinales medias de 580 pmol/g y 910 pmol/g, respectivamente. Durante este
período de tiempo no se alcanzaron las concentraciones en estado estacionario.

Distribución: La clofazimina es muy lipófila y se acumula principalmente en el tejido adiposo y en

macrófagos del sistema reticuloendotelial. Tras tratamiento a largo plazo, se ha detectado
clofazimina en los siguientes órganos, tejidos y fluidos corporales: grasa subcutánea, nódulos
linfáticos mesentéricos, bilis y vesícula biliar, suprarrenales, bazo, intestino delgado, hígado, tejido
muscular, huesos y piel, pero nunca en el cerebro. No parece que la clofazimina atraviese la barrera
hemato-encefálica intacta. La clofazimina atraviesa la barrera placentaria y pasa a leche materna
en suficiente cantidad para colorear la leche.

Biotransformación: La información sobre el metabolismo de la clofazimina es limitada. Tres

metabolitos, dos glucurónidos han sido identificados en la orina.

Eliminación: La clofazimina se elimina lentamente del plasma. La semivida de eliminación media

de la sustancia inalterada, tras una dosis de 200 mg en voluntarios sanos de 10,6 más o menos en 4
días. Después de administración repetida a pacientes con lepra de 50 y 100 mg diarios, la semivida
de eliminación estimada a partir de la curva concentración/tiempo fue de aproximadamente 25 días.

La clofazimina inalterada se excreta por vía biliar principalmente en las heces. Durante 3 días un
promedio del 35 % de la dosis se recupera. No más del 0,4 % de la dosis se encuentra en la orina
como clofazimina inalterada después de 24 horas. Los metabolitos urinarios suponen
aproximadamente un 0,6 % de la dosis diaria.
Indicaciones terapéuticas: Lamprén está indicado en el tratamiento de las formas multibacilares de
lepra lepromatosa (LL), borderline-lepromatosa (BL), mid-borderline (MB), asociado a rifampicina
y dapsona. Asimismo, está indicado en el tratamiento del eritema nudoso leproso (“reacción leprosa
de tipo 2”).

Posología y forma de administración: Lamprén se administra combinado con rifampicina y

dapsona. La OMS recomienda para el tratamiento de la lepra las siguientes pautas:

 Adultos
 Lepra multibacilar (LL, BL, MB): Lamprén 300 mg una vez al mes bajo supervisión +100
mg en días alternos + rifampicina 600 mg una vez al mes bajo supervisión + dapsona 100
mg una vez al día. Este tratamiento triple combinado se administrará durante 12 meses. El
tratamiento debe completarse dentro de un periodo máximo de 18 meses.

 Eritema nudoso leproso (ENL): En las personas con ENL grave que no respondan a
corticoides o en los que los corticoides estén contraindicados, se administrará Lamprén a
dosis de 300 mg al día repartidos en 3 dosis de 100 mg. La administración de Lamprén no
deberá prolongarse más de 12 meses.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a clofazimina o a los excipientes de Lamprén.

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Nunca deberá utilizarse Lamprén en régimen de monoterapia para el tratamiento de la lepra. La

terapia multifarmacológica es necesaria para prevenir la emergencia de resistencia al fármaco.

Advertencias:
 Después de la administración prolongada de altas dosis, clofazimina puede acumularse en los
tejidos, p. ej., en la pared del intestino delgado, y precipitar. Se puede desarrollar una enteropatía si
los cristales se depositan en lámina propia de la mucosa yeyunal y nódulos linfáticos mesentéricos,
produciendo algunas veces obstrucción intestinal. Si durante el tratamiento se desarrollan síntomas
gastrointestinales, la dosis debería reducirse o prolongarse el intervalo entre dosis. Los síntomas
pueden remitir lentamente al retirar el fármaco. En el caso de vómitos o diarrea persistentes, el
paciente debería ser hospitalizado.

Las cápsulas de Lamprén, por contener butilhidroxitolueno como excipiente puede ser irritante de
ojos, piel y mucosas. Asimismo, por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis
elevadas, pudiendo provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

Precauciones:

Si es posible, los enfermos de lepra que padezcan dolores abdominales y diarrea, así como los que
tengan una lesión hepática o renal, no deberán tratarse con Lamprén. Si el tratamiento es necesario,
estos pacientes deberán mantenerse bajo control médico. Dosis diarias superiores a 100 mg de
Lamprén deberían darse el menor tiempo posible (máximo 12 meses) y solo bajo control médico.

El médico debe ser consciente que la coloración de la piel debida a Lamprén puede causar
depresión (se han comunicado dos casos de depresión con suicidio). Los pacientes deben ser
advertidos que puede causar coloración de la conjuntiva, fluido lacrimal, sudor, esputo, orina, heces,
secreciones nasales, semen, leche, y coloración rojiza a marrón oscura de la piel. El paciente
también debería ser informado que, aunque esta coloración de la piel sea reversible, puede tardar
algunos meses o años en desaparecer después de finalizar el tratamiento con Lamprén.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Aun cuando se ha visto que Lamprén puede aumentar la excreción urinaria de dapsona, este
aumento no parece tener relevancia clínica. Asimismo, existen datos que sugieren que dapsona
disminuye la actividad antiinflamatoria de clofazimina, aspecto que no ha podido ser confirmado.

La clofazimina reduce la absorción de rifampicina, en los enfermos de lepra, incrementando el

tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima y prolongando la semivida de eliminación
sin modificar el área bajo la curva y la concentración máxima alcanzada, motivo por el que se
considera que carece también de relevancia clínica.

En pacientes tratados con dosis elevadas de clofazimina (300 mg diarios) e isoniacida (300 mg
diarios), se detectaron elevadas concentraciones de clofazimina en plasma y orina, aunque las
concentraciones halladas en piel fueron menores.
BIBLIOGRAFÍA
x

1. Bennet J, Dolin R, Blaser M. Enfermedades infecciosas. Principios y practica NY: Elsevier;

2016.

2. Brunton L, Chabner B, Knollmann B. Goodman y Gilman. Las bases farmacologicas de la

terapeutica. 12th ed. Brunton L, editor.: McGrawHill; 2014.

3. Ministerio de Salud y Proteccion Social. Guías de promoción de la salud y prevención de

enfermedades en la salud pública..

4. Golan D, Armstrong E, Armstrong A. Principios de farmacologia: Bases fisiopatologicas del

tratamiento farmacologico. Cuarta ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2016.