ENDOCRINOLOGIA: HORMONAS, RECEPTORES, MECANISMOS DE ACCION HORMONAL.

Dr. Gustavo F. Gonzales

Departamento de Ciencias Fisiológicas.
Universidad Peruana Cayetano Heredia.

GENERALIDADES

La endocrinologia es un campo de la ciencia que se encarga del estudio de la síntesis,

secreción, función hormonal, y de los mecanismos de regulación de la secreción hormonal.
Etimológicamente endocrino proviene de dos vocablos griegos, endon: dentro y Krinein:
secretar o separar; esto es, secretar al interior. El término Hormona proviene también de un
vocablo griego: hormein que significa excitar (1).

El sistema endocrino conjuntamente con el sistema nervioso constituyen dos de los más
importantes sistemas que permiten mantener la homeostasis ó medio interno del organismo.
Ambos constituyen mecanismos de defensa frente a los cambios ambientales; el sistema
nervioso participa en la respuesta inicial frente a un estímulo, pero su acción es de corta
duración. Si el estímulo persiste entra en acción el sistema endocrino, cuya respuesta es más
tardía pero de mayor duración.

El sistema endocrino tiene un rol importante pues interviene regulando los mecanismos
necesarios en los procesos de adaptación de las especies a los cambios ambientales.

Adaptación es la capacidad que tienen los individuos para desarrollar actividad física de
diversa intensidad y duración sin que ello afecte su salud, y de poder reproducirse en un medio
ambiente diferente al habitual. En la adaptación entran en juego las variaciones genéticas y los
factores biológicos (fenotípicos) que permiten a los individuos nacer, crecer y reproducirse en un
ambiente diferente al original en forma natural y normal; en estas circunstancias los individuos
son capaces de realizar esfuerzos físicos extremos sin demedro de su salud (2). Como ejemplo
podemos mencionar a las poblaciones de altura en los Andes que habitan allí desde hace 12,000
años AC.

Muchas especies han desaparecido del planeta porque no fueron capaces de adaptarse
a los diversos cambios ambientales, muchos de ellos climáticos, que han ocurrido en el mundo a
través del tiempo. Algunas han desaparecido porque perdieron su capacidad de reproducirse,
otras porque limitaron su actividad física lo que impedía conseguir su sustento alimenticio, y
otras porque no desarrollaron mecanismos que eviten enfermarse.

La vida en las ciudades representa un cambio ambiental de numerosas poblaciones

habituadas durante siglos a la vida rural. Durante los últimos 100 años se ha desarrollado una
migración masiva en muchas partes del mundo de pobladores habituados al campo a un nuevo
ambiente, como consecuencia de la industrialización y de la urbanización. Así, se han
desarrollado las ciudades, que sin embargo, ha llevado a que se desarrolle una patología poca
vista en los medios rurales, como es la diabetes mellitus. Cambios en los hábitos alimenticios
entre otros han permitido que genes de la diabetes que no se expresaban en los pobladores en
su ambiente rural, si se expresen en el ambiente urbano.

Otro cambio ambiental, como se ha establecido anteriormente, es el que le ha ocurrido a

los seres que viven en las alturas andinas. La población humana americana es originaria de
zonas a nivel del mar, que migraron del Asia hacia el continente americano por el estrecho de
Berhing, durante la última glaciación. A las zonas andinas peruanas llega hace aproximadamente
20,000 años según Richard McNeish. De acuerdo a Bonavía, la antiguedad del hombre peruano
en el ande debe ser considerado en 12,000 años (3). El hombre para vivir en zonas de gran
altitud (>3,000 años) debe primero aclimatarse. La aclimatación se presenta en los individuos
que están temporalmente expuestos a la altura, y que en cierto grado les permite tolerar la altura.

1
En esta fase hay un incremento en la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos), y con ello se
incrementa la concentración de hemoglobina en la sangre, y mejora la capacidad de transporte
de oxígeno. Cerca del 20% de personas que habitan por encima de 4000 metros hacen una
eritrocitosis excesiva (hematocrito >65%) que les impide tolerar la altura y desarrollan el mal de
montaña crónico. Estos sujetos deben ser trasladados a zonas de baja altitud para mejorar su
estado de salud. Estos sujetos son considerados como desadaptados o no adaptados.

Se cree que los más de 13,000 años que ha residido el hombre (o mujer) en la altura ha
sido suficiente para que ellos se adapten, y que la intromisión o mestizaje hispano producto de la
conquista española en el siglo XVI haya detenido o revertido parcialmente el proceso de
adaptación. Ello explicaría porque en la actualidad se puede apreciar personas que viven
normalmente en zonas por encima de los 3,000 metros de altura, en tanto que otras no lograr
sobrellevar estas alturas.

En resumen la adaptación es un proceso que se desarrolla en muchas generaciones y

donde interviene fundamentalmente el sistema endocrino, donde se realizan una serie de
cambios que apuntan a mantener la homeostasis del organismo y la capacidad reproductiva. El
mantenimiento de la homeostasis implica en desarrollar mecanismos adecuados para regular la
energía del metabolismo.

De lo anteriormente expuesto podemos decir que la endocrinología puede ser dividida en

dos grandes áreas de estudio:

a.- El metabólico.
b.- El reproductivo

Otras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a los procesos de
diferenciación celular, y en el control del sistema inmunológico.

En el primer caso tenemos como ejemplo el rol de las hormonas tiroideas en el proceso
de la mielinización de las fibras nerviosas; así, su deficiencia (hipotiroidismo) congénita resulta
en cretinismo, una patología donde se observa retardo mental. Igualmente los andrógenos
gonadales son importantes para la diferenciación de los genitales externos, los conductos
reproductivos internos, y del cerebro masculino.

En el segundo caso existe un sistema de regulación a través de los glucocorticoides que

modulan la respuesta inmune; en éste sistema también participa el sistema nervioso, por lo que
podemos calificarlo como sistema neuro-inmuno-endocrino.

Existen hormonas que tienen tanto función metabólica como reproductiva. Entre ellas
tenemos a la testosterona, el estradiol y la leptina.

Endocrinología y Metabolismo.

El sistema endocrino regula el metabolismo:

1. hidro-electrolítico
2. del calcio y del fósforo (sistema óseo)
3. de los carbohidratos
4. de los lípidos y
5. de las proteínas.

La regulación del anabolismo (producción) y catabolismo (degradación) de estos

compuestos, está orientada a regular la energía necesaria para las actividades celulares, el
crecimiento y el desarrollo. En situaciones negativas como por ejemplo desnutrición, el
organismo deja de crecer y desarrollarse para mantener las actividades celulares.

2
 La hormona antidiurética, la hormona atrial natriurética, la aldosterona, la angiotensina, y
la prolactina, entre otras, regulan el equilibrio hidrosalino.

La paratohormona, la tirocalcitonina, la vitamina D, el estradiol, la

dehidroepiandrosterona, entre otras, son hormonas que regulan el sistema esquelético, y el
metabolismo del calcio y fósforo del organismo.

Los glucocorticoides, la insulina, la hormona del crecimiento, las hormonas tiroideas, la

somatostatina, y el glucagon, entre otros regulan el metabolismo de los carbohidratos.

La hormona del crecimiento, la leptina, los estrógenos, las hormonas tiroideas, la insulina
regulan entre otros, el metabolismo de los lípidos.

Los andrógenos, la insulina, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la hormona del
crecimiento entre otras regulan el metabolismo de las proteínas.

De lo anterior se deduce que hay hormonas que tienen más de una función. Así vemos
que las hormonas tiroideas, por ejemplo, regulan el metabolismo de los carbohidratos, de los
lípidos y de las proteínas.

Endocrinología y Reproducción.

El sistema endocrino participa de manera fundamental en la regulación de los procesos

que permiten el crecimiento y desarrollo de los gametos masculino y femenino. Esto basado a la
integración del sistema de regulación: Sistema Nervioso Central - Hipotálamo - Hipófiso -
Gonadal. Una alteración en cualquiera de estos niveles de regulación alterará la reproducción y
conducirá a la infertilidad.

El sistema nervioso central puede ser regulado exógenamente por estímulos

ambientales, que van a influenciar en la disponibilidad de los neurotransmisores.

El sistema endocrino es también importante porque regula el deseo sexual o libido, de

regulación tónica en el sexo masculino y de regulación cíclica en el sexo femenino. Esto se
puede apreciar claramente en los mamíferos no humanos. Los machos siempre intentan montar
a la hembra (regulación tónica) en tanto que la hembra sólo aceptará al macho si está en celo o
estro (regulación cíclica). Esta aceptación de la hembra a la monta está asociada al momento en
que hay posibilidad de fertilizar (ovulación).

Un ejemplo de como un cambio ambiental afecta la reproducción es la que ocurrió con la

conquista española en 1535. La capital del Perú inicialmente localizada en las alturas de Jauja
fue trasladada a Lima, entre otras razones porque los caballos y los cerdos no se reproducían en
la altura (4), tal como figura en las Actas de Fundación de la ciudad de Lima. Es de entender la
importancia que representaban los caballos para los españoles y para la conquista.

SISTEMA ENDOCRINO

El sistema endocrino se fundamenta anatómicamente en las glándulas de secreción

interna o glándulas endocrinas. En la definición clásica las glándulas endocrinas típicas están
conformadas por células acinares en contacto con una red de vasos sanguíneos. Entre estas
tenemos a la hipófisis (pituitaria), tiroides, paratiroides, páncreas, corteza adrenal, y las gónadas.
Esta descripción anatómica se ha modificado en los últimos años para dar paso a una
clasificación funcional (1), de tal manera que ahora se considera como célula endocrina a toda
aquella que secreta una hormona.

3
 En esta clasificación moderna se incluyen al hipotálamo, conformado por neuronas y que
sintetizan y secretan a las hormonas liberadoras (GnRH, TRH, CRH, GHRH.), o las hormonas
inhibidoras (Somatostatina, Dopamina); al corazón que sintetiza y secreta la hormona atrial
natriurética; al pulmón que secreta serotonina y endorfina; al riñón que produce eritropoyetina, y
renina; al hígado que sintetiza el factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y también a la
eritropoyetina; Y al tejido adiposo que produce leptina y también secreta estrona.

El sistema endocrino mantiene una estrecha relación con el sistema nervioso a través
del hipotálamo. El hipotálamo anatómicamente es parte del sistema nervioso central, pero como
funcionalmente se comporta como sistema endocrino, se le estudia de manera separada y
constituye parte del sistema neuroendocrino. El sistema nervioso y el sistema endocrino regulan
e integran los procesos fisiológicos permitiendo el funcionamiento armónico de los órganos de
los individuos.

La actividad del sistema endocrino es ejecutada por las hormonas mientras que la del
sistema nervioso central la es por los neurotransmisores. El lugar de acción de un
neurotransmisor o de una hormona se denomina órgano blanco o diana. La forma de acción en
el órgano blanco es directa en el sistema nervioso a través del espacio intersináptico, e indirecta
en el sistema endocrino a través de la vía sanguínea.

Hay sustancias que pueden actuar tanto como neurotransmisores y como hormonas,
dependiendo su denominación del tipo de acción que realiza. Por ejemplo, si la serotonina es
liberada en los núcleos del rafe dorsal (tallo cerebral) al hipocampo actuará como
neurotransmisor, pero si es liberada a la circulación y actúa por vía sanguínea actúa como
hormona (5).

TIPOS DE TRASMISION QUIMICA

Las células interactúan unas a otras y modifican su actividad metabólica por acción de
sustancias químicas denominadas transmisores. Existen diferentes tipos de transmisión química:
neurocrina, neuroendocrina, endocrina, paracrina y autocrina (Figura 1).

Transmisión Neurocrina

Es la que ocurre en el sistema nervioso a través de la liberación de sustancias químicas

denominadas neurotransmisores, al espacio intersináptico y que se une a un receptor post-
sináptico modificando la actividad metabólica de la célula post-sináptica.

Transmisión Endocrina.

Es la que ocurre en el sistema endocrino a través de la liberación de sustancias químicas

denominadas hormonas, que actúan a distancia sobre una célula efectora.

Transmisión Neuroendocrina

Es la que ocurre por la liberación de sustancias químicas (neurohormonas) en los

terminales nerviosos hacia la circulación, y actúan a distancia sobre una célula efectora. El
ejemplo clásico es la secreción de las neurohormonas (hormonas liberadoras e inhibidoras) del
hipotálamo a la eminencia media y que a través de la vía sanguínea porta-hipofisiaria se van a
trasladar a la adenohipófisis (hipófisis anterior) donde van a actuar.

Transmisión paracrina.

Es la transmisión que ocurre entre dos células adyacentes, donde una de las células
secreta la sustancia (parahormona), que actúa por difusión en la célula vecina modificando su
función. Se le conoce también como control local. En este caso no hay participación de la vía

4
sanguínea. Bajo este sistema de transmisión se puede regular la acción de una hormona
aumentando o disminuyendo su acción.

Transmisión autocrina

Es cuando una sustancia química actúa sobre la misma célula que la produce para
regular su secreción.

Figura 1. Representación esquemática de la transmisión química

HORMONAS

En 1902, Bayliss y Starling definieron por primera vez el concepto de hormona, al

descubrir la secretina, liberada a la circulación por la mucosa duodenal, y que estimula el flujo
pancreático. Estos autores definieron a la hormona como cualquier sustancia producida
normalmente en las células de una región del organismo y llevada por el torrente sanguíneo a
otras partes, sobre las cuales actúa con efecto favorable para el organismo en conjunto.

Actualmente se definen a las hormonas como compuestos químicos secretados en

mínimas concentraciones al torrente sanguíneo por células específicas (pueden ser glándulas
endocrinas clásicas o no), y que actúan en células distantes al lugar de origen, donde se unen a
receptores específicos produciendo una respuesta biológica.

Existen sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son hormonas; éstas
son la glucosa, los ácidos grasos no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa actúa sobre
el páncreas, en un receptor específico y libera insulina, pero no es hormona porque actúa en
altas concentraciones (miligramos), en tanto que las hormonas actúan a mínimas
concentraciones: picogramos (10-12 g) y nanogramos (10-9 g). La misma situación ocurre para los
ácidos grasos no esterificados, cuya liberación produce inhibición de la secreción de hormona
del crecimiento por la adenohipófisis. Las prostaglandinas simulan la función hormonal, pero se
producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y no actúan fisiológicamente a
distancia. Farmacológicamente es posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a
distancia.

Muchas de las hormonas secretadas por las células endocrinas son inactivas
(precursoras) y requieren transformarse en otra molécula para tener actividad biológica. Por

5
ejemplo, la tiroxina (T4) secretada por la glándula tiroides requiere perder un iodo y transformarse
en tri-iodotironina (T3) para ser biológicamente activa. En este caso para ser activa se ha
eliminado un yodo. Igualmente, la testosterona debe transformarse por acción de una enzima la
5 alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su acción. En este caso
ha ocurrido una reducción (incorporación de un hidrógeno) para ser biológicamente activa.

HORMONAS Y PROTEINAS LIGADORAS

Las hormonas esteroidales (andrógenos, estrógenos, progesterona, corticoides) y las

tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una proteína como en forma libre, siendo ésta última
la biológicamente activa. Generalmente las determinaciones hormonales se refieren a la
concentración total (hormona libre + hormona ligada a la proteína), y no siempre una alteración
en los niveles de la hormona total refleja una alteración de la fracción libre, puesto que existen
muchas situaciones en que se afecta el contenido de la proteína ligadora sin que
necesariamente ocurra una disfunción hormonal. Un ejemplo, es el incremento de la globulina
ligadora de tiroxina (TBG) por acción de los estrógenos incrementados durante el embarazo; la
tiroxina total se incrementa pero no la fracción libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo.

La globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) también se incrementa por acción

de los estrógenos y progestágenos. Estas proteínas se unen a los estrógenos, andrógenos y
progestágenos.

Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra función que la de determinar la
fracción ligada de la hormona (no activa), recientemente se ha demostrado que la globulina
ligadora de hormonas sexuales después de ligarse a la hormona, también puede unirse a un
receptor específico en la membrana celular y consecuentemente activar AMPc y proteína kinasa
A (6) y por ende tener una acción hormonal.

Existen hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a proteínas

ligadoras circulantes en sangre (7,8) como paso necesario para su acción hormonal. Se
considera a esta proteína ligadora como el receptor extracelular, pues su ausencia resulta en
falla de la acción de la hormona del crecimiento. Esto es, para la acción hormonal, la hormona de
Crecimiento (GH) se une al receptor celular, y este complejo hormona-receptor extracelular
(proteína ligadora) se une a un receptor de membrana, y a partir de allí se produce la cascada
que detrrmina finalmente la acción de la hormona, en este caso la hormona de crecimiento..

En el humano, se produce esta proteína ligadora de hormona de crecimiento por la

ruptura enzimática de la porción extracelular del receptor de membrana en el hígado (7).Esto
también se ha observado para la acción de ciertas hormonas esteroidales que se unen a la
SHBG y el complejo se une a un receptor de membrana; así, el estradiol se liga a la SHBG, y el
complejo estradiol-SHBG se une a un receptor de membrana en las células prostáticas
estimulando la generación de AMPc y posteriormente la activación del receptor de andrógenos
(9).

RECEPTORES

Muchas células son expuestas a las hormonas, sin embargo, sólo algunas responden.
De esto nace el concepto de especificidad. Tal especificidad de la acción hormonal parece residir
en la presencia de receptores en el órgano blanco que pueden reconocer específicamente su
señal. Se ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura.

Los receptores son proteínas cuyo número y afinidad pueden modificarse de acuerdo a
las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citoplásmicas y nucleares. Por lo general
tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamaño no pueden entrar a la
célula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las proteínas no

6
pueden atravesar la membrana por su tamaño, en tanto que los esteroides que son moléculas
pequeñas y liposolubles si la atraviesan.

Las hormonas amínicas (serotonina, dopamina), peptídicas (GnRH) y las proteicas se

unen a receptores de membrana, y las hormonas esteroidales lo hacen a receptores
intracelulares. Recientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares tienen
receptores de membrana para los esteroides; por ejemplo el espermatozoide tiene receptores de
membrana para progesterona. Los receptores de los andrógenos pertenecen a una superfamilia
de receptores nucleares que emplean mecanismos genéticos complejos para controlar el
desarrollo y las funciones de los tejidos “blanco”. Los receptores de andrógenos activan o
reprimen la transcripción de genes a través de su asociación a segmentos específicos del DNA
(Elemento de Respuesta) y/o proteínas (10).

Las hormonas que actúan a través de receptores de membrana activan la formación de

un segundo mensajero, que lleva el mensaje de la hormona al interior de la célula para la
elaboración de la respuesta biológica o acción hormonal. En la membrana plasmática existe
también un tipo de receptores que son tirosinas kinasas. En este tipo de receptores se unen la
insulina, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF), y el factor de crecimiento epidermal
(EGF). De lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer mensajero.

En algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una proteína

ligadora que circula en sangre y sólo después de esta unión se puede activar el receptor de
membrana. En estos casos se considera a la proteína ligadora como el receptor extracelular.
Este es el caso para la proteína ligadora de hormona del crecimiento (8), y en algunos casos
para la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) (9).

MECANISMO DE ACCION HORMONAL

La respuesta de un organismo a la administración de una hormona puede ser

considerada bajo tres modalidades: función, mecanismo de acción, y el efecto biológico.

1. La función se refiere al propósito o utilidad de la hormona respecto a la regulación

metabólica o a los cambios metabólicos que produce.
2. El mecanismo de acción se refiere a como una hormona interactúa con un receptor
específico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarán al efecto
biológico.
3. El efecto biológico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un órgano o
acción enzimática.

Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenéticos de tejidos que se

encuentran distantes de las glándulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrógenos
participan en la diferenciación celular, la proliferación así como en la carcinogénesis (vg. cáncer
de próstata) (10). El sistema endocrino también regula el sistema inmunológico. Por ejemplo, los
cambios cíclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiológica, tal como la disminución o
supresión de la inmunidad mediada por células, para evitar que los espermatozoides, y el
embrión pre-implantacional sean reconocidos como extraños (11), y de esta manera favorecer la
fertilización y la implantación respectivamente.

Mecanismo de acción para hormonas con receptores de membrana.

Las hormonas con receptores de membrana actúan produciendo a nivel intracelular

sustancias denominadas “segundo mensajeros”. Un segundo mensajero es una sustancia cuya
concentración aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer
mensajero). Su función es la de llevar la señal hormonal al interior de la célula, con la finalidad
de traducirla en acción biológica.

7
 Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cíclico, el GMP cíclico, el ión calcio, el ión
calcio unido a la calmodulina, el ácido araquidónico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el
diacilglicerol.

Los segundos mensajeros actúan fosforilando proteínas que a su vez van a actuar sobre
porciones específicas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de allí ejercer la
acción hormonal.

AMP cíclico

El descubrimiento del AMPc permitió a Sutherland obtener el premio Nóbel en Medicina

en 1958, y su participación en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la
década de los sesenta.

El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la
membrana citoplasmática. Esta enzima convierte ATP en AMP cíclico en presencia de iones
Mg2+. La concentración de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda
enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrólisis de AMPc en 5’-AMP.

El AMPc activa una proteína kinasa. La proteína kinasa nativa está compuesta de dos
subunidades: catalítica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la proteína
kinasa nativa mediante su asociación con la subunidad catalítica. La activación de la proteína
kinasa ocurre después que se ha liberado la subunidad catalítica de la subunidad regulatoria, por
la unión del AMPc a la subunidad regulatoria de la proteína kinasa.

La proteína kinasa activa (subunidad catalítica) fosforila proteínas específicas

denominadas:

1. Proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB)

2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).

La fosforilación de estas proteínas produce cambios en sus actividades lo que les

permiten interactuar con secuencias específicas del DNA denominadas ELEMENTOS DE
RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripción del gen. Tanto la CREB como el
CREM pertenecen a una familia de proteínas ligadoras que tienen alguna homología entre sí.
Esta familia de proteínas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la
transcripción de los genes.

En los efectos tróficos de respuesta prolongada, el sistema regula la síntesis proteica a

nivel de la transcripción y la translación de los ácidos nucleicos.

Las gonadotropinas en las gónadas son buen ejemplo de la activación del AMPc.

GMP cíclico

El GMPc es producido por acción de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a
GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por acción de una fosfosdiesterasa. La GMPc
activa la proteína kinasa G que a su vez fosforila proteínas.

La hormona atrial natriurética y el óxido nítrico actúan a través de la activación del

GMPc.

FOSFODIESTERASAS

Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulación de la concentración

intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas:

8
 1. Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina
2. Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc
3. Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc
4. Fosfodiesterasa IV: Específico para AMPc
5. Fosfodiesterasa V: Específico para GMPc.

Por ejemplo, las fosfodiesterasas III, IV y V se encuentran en el tejido cavernoso del

pene, y regulan la erección. El sildenafil (viagra) actúa inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece
la erección del pene (12).

CALCIO

En la década de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos
endocrinos, particularmente en el acoplamiento estímulo-secreción.

El calcio actúa como segundo mensajero al incrementarse como fracción libre

intracitoplasmática o al unirse a la calmodulina. En este modelo, la hormona específica se une a
un receptor en el lado externo de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional en la
membrana que directamente estimulará la apertura o la constitución de los canales de calcio que
favorecerán el influjo de calcio.

Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse
a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad
de activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el núcleo, fosforilándolo y activando a
la proteína ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de
AMPc (CRE) (13,14). La proteína kinasa nuclear dependiente de calcio-calmodulina puede
funcionar como un mediador de la transcripción inducida por calcio (14,15) en sistemas
endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipotálamo y pituitaria (14,16).

El calcio intracelular puede activar los sistemas de secreción formando un puente de los
gránulos de secreción con la membrana plasmática desarrollando el acoplamiento estímulo-
secreción. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a través de su liberación de los
compartimentos celulares, tales como el retículo endoplásmico y la mitocondria. Este proceso
puede ser desarrollado por acción de un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su
vez procede de la hidrólisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato.

El calcio intracelular puede participar en los procesos de exocitosis para la secreción

hormonal, o activar sistemas enzimáticos que participan en la formación de otros mensajeros.

FOSFOINOSITOLES

El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolípidos de membrana intervienen

como reguladores de la acción hormonal aparece en la década de los ochenta.

Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol

bifosfato) se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasmática. De todos estos, el
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato es el que interviene después que la hormona se une a su receptor.
Según el modelo, la hidrólisis de este fosfolípido por acción de una fosfodiesterasa produce
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP).

El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el ácido graso: Acido araquidónico.

El ITP actúa movilizando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar
una proteína kinasa C (PKC) o liberar ácido araquidónico.

9
 La activación de una proteína kinasa C por acción de la DAG, induce la fosforilación de
proteínas que favorecen la respuesta biológica u hormonal. El DAG por acción de una lipasa
dependiente de calcio puede liberar ácido araquidónico de la posición 1 del DAG. El ácido
araquidónico puede activar la formación de GTP a GMP cíclico, o ser metabolizada por la enzima
lipo-oxigenasa para producir hidroxiperóxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclo-oxigenasa
para producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de estos metabolitos actúan
como segundo mensajeros.

Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vías; así, la insulina, la angiotensina
II y las hormonas hipotalámicas actúan a través de la proteína kinasa C, el EGF a través de la
vía de la lipo-oxigenasa, la serotonina a través de la vía de la ciclo-oxigenasa; la hormona atrial
natriurética activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc.

Mecanismo de acción para hormonas con receptores intracelulares

A diferencia de las hormonas peptídicas, que debido a su peso molecular no pueden

penetrar a la célula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su
naturaleza lipofílica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmática. Aunque los esteroides y
las hormonas tiroideas penetran a todas las células del organismo, sólo aquellas células que
contienen receptores específicos para ellas responderán al estímulo hormonal.

Los esteroides son transportados en el torrente sanguíneo en forma libre o ligados a

proteínas séricas, como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la globulina
ligadora de corticosteroides (CBG), y la albúmina.

En las células de los órganos blanco, los esteroides ingresan por difusión, aunque como
ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de
membrana y activar la formación de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la célula por
difusión, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una
concentración intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmáticos vayan
disminuyendo. La razón de esta diferencia se explica por la presencia en el núcleo de las células
efectoras de una proteína de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar
selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor.

El receptor se ubica dentro del núcleo, y la unión del esteroide al receptor induce a un
cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias específicas en el
DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reacción, a su vez
induce cambios en la expresión de los genes que finalmente genera la síntesis de proteína y la
respuesta celular.

La asociación de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiológico, más aún, los
tejidos que carecen del receptor, no responderán al estímulo hormonal. Este es el caso del
testículo femenizante donde el testículo fetal produce testosterona pero al no haber receptores
para testosterona, no se produce la acción de esta hormona.

El receptor de andrógenos pertenece a una familia de proteínas que actúan como

reguladores de la transcripción de genes por ligazón a secuencias específicas del DNA (17). Esta
familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y ácido retinoico. La
existencia de esta gran familia de proteínas nucleares sugiere que la acción de los esteroides en
el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripción específico que es
utilizado por la célula para diferentes propósitos además de mediar la respuesta hormonal.

Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categorías:

10
 Grupo I, que comprende a los receptores para estrógenos, hormonas tiroideas, ácido
retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5’ y 3’ de los elementos de respuesta del
DNA.

Grupo II, que comprende a los receptores para andrógenos, progestágenos,

glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5’ del DNA.

La secuencia de bases en la mitad 3’ del DNA parece importante pues la alteración de 1

ó 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrógeno
en un elemento de respuesta del grupo II.

La mayoría de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del núcleo, excepto el

receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensión translocarse del citoplasma al
núcleo después de haberse ligado a la hormona.

La activación de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa

ocupe el sitio de iniciación para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los
ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la proteína cuya codificación ha sido desreprimida.

En conclusión, los esteroides modulan la transcripción de genes por su interacción con

secuencias específicas de genes en el DNA. Estas secuencias son conocidas como elementos
de respuesta, y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripción, seguido por la
síntesis proteica durante la translación, y en esta forma producir los efectos fisiológicos (18).

SISTEMA DE REGULACION HORMONAL

La secreción hormonal es regulada por estímulos directos y por mecanismos de

retroalimentación. Los sistemas hormonales se integran en ejes donde hay un sistema de
regulación superior, conformado por el sistema nervioso central (SNC), que a través de una
regulación neurocrina actúa sobre el hipotalálamo. El hipotálamo es la glándula maestra a partir
del cual se desarrolla la integración con la hipófisis. Esto quiere decir que el SNC, el hipotálamo
y la hipófisis son comunes para todos los ejes de regulación hormonal; a partir de la hipófisis se
diversifican las funciones.

Así tenemos, el eje SNC-hipotálamo-hipófiso-gonadal; eje SNC-hipotálamo-hipófiso-

tiroideo; eje SNC-hipotálamo-hipófiso-córtico adrenal; eje SNC-hipotálamo-hipófiso-pancreático
entre otros.

REGULACION DIRECTA

La regulación directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. En la

Figura 2 se observa que la glándula A regula directamente la secreción de la glándula B; por
ejemplo, la hipófisis (Glándula A) que secreta la hormona luteinizante (LH) estimula la secreción
de la testosterona por las células de Leydig en el testículo (Glándula B).

RETROALIMENTACION

La retroalimentación es la regulación a partir de una glándula del nivel inferior hacia la

glándula que la estimula y que está en un nivel superior. Este sistema permite mantener el
equilibrio en la secreción hormonal para evitar que una glándula de nivel inferior se mantenga
sobre-estimulada por una glándula de nivel superior. Por ejemplo, la hipófisis (nivel superior)
secreta hormona del crecimiento (GH), y ésta actúa sobre el hígado produciendo, el factor de
crecimiento similar a insulina-I ó IGF-I (nivel inferior), que a su vez actúa sobre el crecimiento de
los huesos. Si no ocurriera retroalimentación, la GH seguiría actuando y se produciría
crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo). La IGF-I por retroalimentación inhibe la
secreción de GH.

11
 La retroalimentación puede ser positiva (Figura 2a) o negativa (Figura 2b) .

Retroalimentación negativa

La retroalimentación es negativa cuando el producto final (B en la figura 2b) inhibe la

secreción de la glándula A. Por ejemplo, la hormona luteinizante (LH) estimula en las células de
Leydig del testículo la producción de testosterona, la cual al circular por la sangre llega a la
hipófisis donde va a inhibir la secreción de LH.

Retroalimentación positiva

La retroalimentación es positiva cuando la secreción de una célula efectora (B en la

figura 2a) incrementa la secreción de la hormona que la estimula (A en la figura 2a); éste
mecanismo de regulación es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo. Un ejemplo
es la liberación cíclica de gonadotropinas en la fase pre-ovulatoria de la mujer. El producto
(estradiol) de la célula efectora (célula ovárica), que es a su vez estimulada por la hormona
luteinizante (LH) y la folículo estimulante (FSH), van a determinar una mayor secreción de LH y
FSH por la hipófisis (pico ovulatorio de LH y FSH).

Figura 2. a.- Regulación directa cuando A estimula B; retroalimentación positiva, cuando el

aumento de la secreción de B aumenta más la secreción de A. b.- Regulación directa cuando A
estimula la secreción de B; retroalimentación negativa, donde la secreción aumentada de B
envía una señal negativa para disminuir la secreción de A.

CLASIFICACION DE LAS HORMONAS

Las hormonas según su estructura química pueden ser aminas, péptidos, proteínas o
esteroides.

1. Aminas
a. Hipotalámica: Dopamina
b. Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4)
c. Médula suprarrenal: Epinefrina

2. Péptidos
Están conformados por menos de 100 aminoácidos unidos por enlaces peptidérgicos
a. Hormonas hipotalámicas: Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), Hormona
liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), Hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), Hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina.

12
 b. Hormonas hipofisiarias: Corticotrofina (ACTH), ß-endorfinas, hormona antidiurética
(ADH), oxitocina.
c. Hormonas pancreáticas: Glucagon, insulina, somatostatina.
d. Hormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona.
e. Hormona del corazón: hormona atrial natriurética.
f. Hormona de las células endoteliales: endotelinas.

3. Proteínas. Están conformadas por más de 100 aminoácidos sólos (proteicas) o ligados a
carbohidratos (Glucoproteicas).

Hormonas proteicas
a. Hormonas hipofisiarias: Tirotropina (TSH), Hormona del crecimiento, Prolactina.

Hormonas glicoproteicas
b. Hormonas hipofisiarias: Hormona luteinizante (LH), Hormona folículo estimulante (FSH),
y TSH.
c. Hormonas placentarias: Hormona coriónica gonadotropa (hCG), y Tirotropina placentaria
d. Hormonas gonadales: Inhibina, y Activina.

4. Esteroides
Las hormonas esteroidales son lipofílicas y se producen en glándulas cuyo origen
embriológico es mesodérmico, tales como la corteza adrenal, el ovario y el testículo. El
núcleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno (Figura 3).

Figura 3. Núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno

Las hormonas esteroidales según el número de átomos de carbono pueden dividirse en

pregnanos (21 carbonos), androstanos (19 carbonos) y estranos (18 carbonos). Los ejemplos
típicos de estos grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol, respectivamente.

a. Hormonas de la corteza adrenal

Aldosterona
Cortisol y corticosterona
Dehidroepiandrosterona
Dehidroepiandrosterona sulfato
Androstenediona

b. Hormonas ováricas
Estrógenos (estrona, estradiol y estriol)
Progesterona

c. Hormonas testiculares

13
 Testosterona
Dihidrotestosterona
Estradiol.

HORMONAS Y APOPTOSIS

La proliferación de las células y la muerte celular participan de manera armónica en el

mantenimiento de la homeostasis celular (19).

La apoptosis es la muerte celular programada que ocurre normalmente en diferentes

estadíos de la morfogénesis, crecimiento y desarrollo de los metazoarios, y en el recambio
normal del tejido adulto. Durante la apoptosis, una célula a través de un proceso dependiente de
energía ingresa a un suicidio celular iniciado por señales específicas en un microambiente
aparentemente normal. La apoptosis se inicia en células específicas por agentes endógenos
(hormonas) y exógenos (radiación, químicos, virus) (20).

Las hormonas pueden participar estimulando la apoptosis o previniéndola. Los

glucocorticoides estimulan la apoptosis induciendo la muerte de timocitos inmaduros (20,21). La
melatonina tiene un efecto preventivo de la apoptosis en las células neuronales inducidas por 6-
hidroxidopamina (22).

La Bcl-2 es una proteína que inhibe la apoptosis (23). El estradiol regula la producción de
Bcl-2 en varios tejidos, entre ellas, las neuronas del hipotálamo (24). La progesterona
administrada simultáneamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre esta actividad
protectora. Estos hallazgos sugieren que las hormonas ováricas regulan la Bcl-2 en las neuronas
hipotalámicas y que esta proteína puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los
estrógenos.

Una vez iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos bioquímicos y morfológicos
que resultan en una degradación irreversible del DNA genómico y la fragmentación de la célula.
La secuencia de eventos de la apoptosis son: agregación de la cromatina, condensación nuclear
y citoplasmática, y una eventual fragmentación de la célula en un conglomerado de segmentos
con membranas (cuerpos apoptóticos) que a menudo contienen organelas intactas. Estos
cuerpos apoptóticos son fagocitadas por los macrófagos. La fragmentación del DNA ocurre antes
de que hayan cambios en la permeabilidad de la membrana plasmática y de las
intracitoplasmáticas.

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