Avances en Hepatologia 2012 PDF

Avances en Hepatología 2012
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Los editores
ii
iii
iv
AVANCES EN
AVANCES EN
AVANCES EN
2012
2012
2012
EDITORES
Martín Tagle Arróspide
EDITORES
Alejandro Bussalleu Rivera
EDITORES
v
CP
WI
100
A8 Avances en Hepatología 2012 / Martín Tagle Arróspide… [et al.]
– Lima : Imp. Santa Ana SAC, 2012.
342 p. : ilus.
GASTROENTEROLOGÍA / HEPATITIS VIRAL HUMANA /

HEPATOPATÍAS / CARCINOMA HEPATOCELULAR /
FIBROSIS. Complicaciones / TRASPLANTE DE HÍGADO /
Tagle Arróspide, Martín… [et al.]
© Martín Tagle Arróspide, Alejandro Bussalleu Rivera

© Universidad Peruana Cayetano Heredia
Av. Honorio Delgado 430, San Martín de Porras. Lima 31, Perú
Teléfono: 319-0000, anexo 2248
ceditorial@oficinas-upch.pe
http://www.upch.edu.pe/rector/ceditorial
Primera edición
Lima, septiembre de 2012
Corrección y cuidado de edición: Rosario Rey de Castro

Secretaria: Luisa Fuentes
Diagramación: Julio Roncal
Impresión: Impresiones Santa Ana S.A.C.
Las Lilas 120, Lince. Lima 14, Perú
Teléfono: 221-5852
santaana@impsantaana.com
ISBN 978-9972-806-92-6
Hecho el depósito legal en la Biblioteca Nacional del Perú N.º 2012-11152
Impreso en el Perú
DISTRIBUCIÓN GRATUITA
Derechos reservados
Prohibida la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio sin autorización escrita de los editores.
vi
En la imagen, de izquierda a derecha, Dr. Rolando Figueroa Barrios,
Dr. Benjamín Alhalel Gabay y Dr. Alberto Ramírez Ramos.
El Dr. Figueroa Barrios, gran maestro y entusiasta hepatólogo, fundó y fue

el primer presidente de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado
(APEH).
El Dr. Alhalel Gabay es un connotado internista con gran interés y dominio
del campo de la hepatología.
El Dr. Ramírez Ramos fue quien inició y nos convocó a la aventura editorial
que, incluyendo este volumen, consta ya de tres entregas. Él nos acompañó
como coeditor en los dos libros anteriores. Esperamos estar a la altura de tan
incansable y apasionado gestor.
Los editores dedicamos este libro a nuestros tres queridos profesores. He-
mos tenido el privilegio de conocerlos y tenemos hacia ellos un gran respeto
y admiración por su brillante trayectoria como profesores universitarios, su
nobleza en el diario quehacer, su dedicación y entrega a las actividades do-
centes, institucionales y de investigación, cualidades que los convierten en
paradigmas para las generaciones más jóvenes de médicos en el Perú.
Todos ellos extremadamente inteligentes, cumplidos y responsables con sus
tareas, exigentes consigo mismos y con los demás, siempre encontrando el
tiempo para acudir cuando el amigo lo requiere. Desde aquí les rendimos
homenaje y les manifestamos nuestro más profundo aprecio.
Los editores
vii
viii
Índice alfabético de autores
Angelo Alves de Mattos / 198 

Médico Gastroenterólogo
Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología de la
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)
Profesor Titular, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)
Porto Alegre, Brasil
Juan Pablo Arab / 125 

Residente de Medicina Interna
Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Chile
Juan Pablo Arancibia Poch / 86 

Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna,
Hospital Clínico Universidad de Chile
Santiago, Chile
Marco Arrese / 125 

Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Chile
Fernando Bessone / 91 
Profesor Adjunto de Gastroenterología, Facultad de Medicina de Rosario,
Universidad Nacional de Rosario
Ex presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH)
Rosario, Argentina
Javier Brahm Barril / 86 

Director de la Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna
Profesor de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile
Santiago, Chile
Fernanda Branco / 198 

Médica Gastroenteróloga - Hepatóloga
Servicio de Gastroenterología y Hepatología de la
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)
Carla Bustíos Sánchez / 262 

Médica Gastroenteróloga
Servicio de Hígado, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Clínica El Golf
Lima, Perú
ix
Cecilia Cabrera / 16 
Unidad de Hígado, Hospital Nacional
Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud
Lima, Perú
Fernando H. Calmet Bruhn / 163 

Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo
Profesor Auxiliar de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia
Clínica San Felipe
Lima, Perú
Fernando H. Calmet Schwartzmann / 163 

Médico Residente de Medicina Interna
Universidad de Miami - Hospital Jackson Memorial
Miami, Florida, Estados Unidos
Bertha Cárdenas / 16 
Médica Residente III de Gastroenterología
Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud
Lima, Perú
Luis D. Carrillo-Córdova / 75 
Médico pasante del Servicio Social
Departamento de Investigación Biomédica y Unidad de Hígado
Fundación Clínica Médica Sur
México, D.F.
Hugo Guillermo Cedrón Cheng / 251 

Profesor de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia
Clínica Anglo Americana
Lima, Perú
José C. Chaman Ortiz / 307 

Médico Cirujano
Jefe del Departamento de Trasplantes,
Profesor Asociado, Universidad Nacional Federico Villarreal
Académico de Número de la Academia Peruana de Cirugía
Lima, Perú
Norberto C. Chávez-Tapia / 75 
Jefe de la Clínica de Enfermedades Digestivas y Obesidad
México, D.F.
Hugo Cheinquer / 28 
Profesor Asociado, Universidad Federal de Rio Grande do Sul
Profesor Adjunto, Universidad Federal
de Ciencias de la Salud de Porto Alegre
x
Guillermo Coaylla C. / 192 

Médico Cirujano
Unidad de Páncreas, Unidad de Trasplante Hepático del
Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Lima, Perú
Milagros Dávalos Moscol / 46 

Presidenta de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH)
Médica Asistente del Servicio de Hígado, Departamento del Aparato Digestivo,
Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Profesora en la Facultad de Medicina, Universidad de San Martín de Porres y
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas
Lima, Perú
Javier Díaz Ferrer / 225 

Servicio de Hígado del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Lima, Perú
Jorge Ferrándiz / 16 
Jefe de la Unidad de Hígado del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud
Profesor de Gastroenterología, Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Lima, Perú
Esteban Glasinovic / 125 

Residente de Gastroenterología
Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Chile
Jorge Huerta Mercado Tenorio / 251 

Hospital Nacional Cayetano Heredia
Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Perú
Víctor Idrovo C. / 213 

Servicio de Hepatología, Hospital Universitario Santa Fe de Bogotá
Secciones de Hepatología y Trasplantes, Hospital Universitario Fundación Santa Fe
Bogotá, Colombia
Raúl Lazarte Cuba / 142 

Hospital Clínico Universidad de Chile
Red Clínica
Santiago, Chile
Roberto V. León B. / 65 
Hospital Dr. Domingo Luciani (IVSS)
Instituto Médico La Floresta
Caracas, Venezuela
xi
Adelina Lozano Miranda / 113 

Asistenta del Servicio de Gastroenterología, Hospital Nacional Arzobispo Loayza
Profesora de la Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Perú
Luis S. Marsano Obando, MD, FACG, AGAF, FASGE / 279 

Jewish Hospital Distinguished Professor of Hepatology
Profesor de Medicina, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición,
Universidad de Louisville y Louisville Veterans Administration Medical Center
Louisville, Estados Unidos de Norteamérica
Nahum Méndez-Sánchez / 75 
Director del Departamento de Investigación Biomédica y Unidad de Hígado
Profesor de Maestría y Doctorado, Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional Autónoma de México
México, D.F.
Santiago Mestanza Vásquez / 183 

Presidente de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH)
Lima, Perú
P. Martín Padilla Machaca / 307 

Jefe de Servicio Clínico de Apoyo al Trasplante, Departamento de Trasplantes,
Secretario de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH)
Past Presidente de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH)
Lima, Perú
Claudia Pavez Azurmendi / 142 

Becada de Gastroenterología
Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile
Santiago, Chile
Verónica Paz / 16 
Unidad de Hígado, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud
Lima, Perú
Federico Piñero / 293 

Médico Hepatólogo
Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Austral
Buenos Aires, Argentina
Jaime Poniachik Teller / 142 

Profesor Titular, Coordinador de Postgrado, Sección de Gastroenterología,
Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile
Clínica Santa María
Santiago, Chile
xii
José Luis Pinto Valdivia / 10 

Universidad Peruana Cayetano Heredia
Clínica San Borja
Lima, Perú
María Pía Raffa / 293 

Médica Hepatóloga
Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Austral
Gustavo A. Ramírez G. / 65 
Servicio de Gastroenterología, Hospital José María Carabaño Tosta (IVSS)
Maracay, Venezuela
Raúl Eduardo de los Ríos Senmache / 3 

Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Perú
Rossana Román Vargas / 40 

Jefa del Servicio de Hepatología, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Clínica Internacional Sede San Borja
Lima, Perú
Gilbert Román H. / 192 

Médico Cirujano
Unidad de Hígado, Unidad de Trasplante Hepático del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Lima, Perú
Marcelo Silva / 293 

Médico Hepatólogo
Jefe de la Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Austral
Ex Presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AAEEH)
María J. Suárez Dávalos / 234 y 241 

Estudiante del último año de Medicina
Colegio de Ciencias de la Salud, Universidad San Francisco de Quito
Quito, Ecuador
Juan J. Suárez Martínez / 234 y 241 

Médico Internista
Unidad de Trasplantes, Hospital Metropolitano, Quito
Colegio de Ciencias de la Salud, Universidad San Francisco de Quito
Quito, Ecuador
Eiji Suwa / 198 

Médico Radiólogo
Hospital Santa Rita de la Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)
xiii
Martín Tagle Arróspide / 54 y 181 

Profesor Asociado de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Perú
Mónica Tapias M. / 213 

Secciones de Hepatología y Trasplantes,
Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá
Bogotá, Colombia
Javier Targarona M. / 192 

Médico Cirujano
Unidad de Páncreas, Unidad de Trasplante Hepático del Hospital Nacional
Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud
Lima, Perú
Misael Uribe / 75 
Clínica de Obesidad y Enfermedades Digestivas
Universidad Nacional Autónoma de México
México, D.F.
Henrique Werlang / 198 

Médico Radiólogo
Hospital Santa Rita de la Irmandade da Santa Casa
de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)
xiv
Contenido
Prólogo / Milagros Dávalos Moscol y Santiago Mestanza......................................................xvii
Sección I
Hepatitis virales
•• Hepatitis A / Raúl Eduardo de los Ríos Senmache................................................................3

•• Hepatitis E / José Luis Pinto Valdivia.................................................................................10
•• Hepatitis B: epidemiología, clínica e historia natural /
Jorge Ferrándiz, Cecilia Cabrera, Verónica Paz, Bertha Cárdenas.........................................16
•• Tratamiento actual de la hepatitis B crónica / Hugo Cheinquer...........................................28
•• Epidemiología de la hepatitis C en Latinoamérica / Rossana Román Vargas.......................40
•• Avances en el tratamiento de la hepatitis C / Milagros Dávalos Moscol............................... 46
•• Tratamiento de la hepatitis C en no respondedores: alternativas en el 2012 /
Martín Tagle Arróspide.......................................................................................................54
Sección II
Hepatopatías autoinmunes, tóxicas y metabólicas
•• Enfermedad hepática grasa no alcohólica: epidemiología y pronóstico /

Roberto V. León B., Gustavo A. Ramírez G..........................................................................65
•• Tratamiento del hígado graso no alcohólico / Nahum Méndez-Sánchez,
Luis D. Carrillo-Córdova, Norberto C. Chávez-Tapia, Misael Uribe.....................................75
•• Hígado graso y otras hepatopatías crónicas / Juan Pablo Arancibia Poch,
Javier Brahm Barril.............................................................................................................86
•• Hepatopatía inducida por medicamentos / Fernando Bessone.............................................91
•• Hepatopatías colestásicas: cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria /
Adelina Lozano Miranda..................................................................................................113
•• Colestasis: fisiopatología y tratamiento / Juan Pablo Arab, Esteban Glasinovic,
Marco Arrese....................................................................................................................125
•• Enfermedad hepática por alcohol / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi,
Jaime Poniachik Teller......................................................................................................142
•• Hepatitis autoinmune / Fernando H. Calmet Schwartzmann,
Fernando H. Calmet Bruhn............................................................................................... 163
xv
Sección III
Carcinoma hepatocelular
•• Estadiaje del carcinoma hepatocelular / Martín Tagle Arróspide........................................181

•• Carcinoma hepatocelular: epidemiología y factores de riesgo /
Santiago Mestanza Vásquez.............................................................................................. 183
•• Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepatocelular: resección y trasplante /
Javier Targarona M., Gilbert Román H., Guillermo Coaylla C..........................................192
•• Carcinoma hepatocelular: tratamientos percutáneos y quimioembolización /
Fernanda Branco, Angelo Alves de Mattos, Eiji Suwa, Henrique Werlang..........................198
•• Tratamiento molecular del carcinoma hepatocelular / Mónica Tapias M.,
Víctor Idrovo C.................................................................................................................213
Sección IV
La cirrosis y sus complicaciones
•• Ascitis: patofisiología y manejo convencional / Javier Díaz Ferrer..................................... 225

•• Síndrome hepatorrenal / Juan J. Suárez Martínez, María J. Suárez Dávalos......................234
•• Peritonitis bacteriana espontánea / Juan J. Suárez Martínez,
María J. Suárez Dávalos...................................................................................................241
•• Manejo de la hemorragia digestiva por várices esófago gástricas /
Hugo Guillermo Cedrón Cheng, Jorge Huerta Mercado Tenorio.........................................251
•• Encefalopatía hepática / Carla Bustíos Sánchez................................................................262
Sección V
Trasplante hepático
•• Trasplante de hígado / Luis S. Marsano Obando..............................................................279

•• Complicaciones médicas y cuidados post-trasplante hepático / Federico Piñero,
María Pía Raffa, Marcelo Silva.........................................................................................293
•• Esquemas de inmunosupresión en el trasplante hepático /
P. Martín Padilla, José C. Chaman Ortiz...........................................................................307
xvi
Prólogo
La hepatología es una ciencia en permanente desarrollo. Son de

destacar los grandes avances alcanzados en el campo de las hepati-
tis virales, en el conocimiento y manejo de la cirrosis, así como en
el terreno del trasplante hepático, las enfermedades autoinmunes
colestásicas, la injuria hepática inducida por fármacos o alcohol y
en la esteatosis hepática no alcohólica. También se han dado pasos
sustantivos en materia terapéutica: hoy contamos con antivirales de
alta potencia que logran frenar la replicación viral y se ha optimiza-
do las terapias de inmunosupresión, mejorando la sobrevida y la ca-
lidad de vida post-trasplante de los pacientes; y las que hasta hace
algunos años eran consideradas enfermedades incurables, ahora se
pueden controlar eficazmente.
No menos importante que lo anteriormente señalado es el con-
tar con información epidemiológica y clínica para poder planificar
estrategias que permitan reducir el impacto de las enfermedades
hepáticas. En tal sentido, el conocimiento y actualización de los
profesionales que manejan los diversos aspectos médicos de estas
enfermedades contribuirá a mejorar sustancialmente la atención de
los pacientes.
El enorme esfuerzo de publicar Avances en Hepatología 2012, el
primer libro latinoamericano sobre la especialidad, debe ser felici-
tado. Lograr la participación de numerosos profesores de América
Latina de reconocida trayectoria profesional requiere de responsa-
bilidad y organización, pero sobre todo de una gran mística acadé-
mica. Este libro es el primero de su género en América Latina que
cuenta con el auspicio de la Asociación Latinoamericana para el
Estudio del Hígado (ALEH), lo que le otorga una especial relevan-
cia científica y destaca el rol educativo de las sociedades científicas
xvii
continentales. Consideramos un gran honor haber sido invitados

por los editores a elaborar el prólogo de esta primera edición, que
consolida su compromiso con la ciencia y con la sociedad.
El libro ha sido adecuadamente dividido en grandes bloques de
patología clínica. La información incluida en cada sección es rica,
científicamente rigurosa y actualizada en lo que respecta a la fisio-
patología, el diagnóstico y la terapia. Es un tratado de hepatología
elaborado con gran responsabilidad, versatilidad y sapiencia por
cada uno de los autores.
Estamos seguros de que esta obra tendrá gran demanda en Améri-
ca Latina como material de consulta por los diversos profesionales
que manejan en el día a día a los pacientes con dolencias hepáticas.
Asimismo, estamos convencidos de que se convertirá en el primero
de una serie de tratados de hepatología latinoamericana, los que se
actualizarán periódicamente con el auspicio de la ALEH y quizá
con el concurso de otras sociedades científicas de América Latina.
Milagros Dávalos Moscol Santiago Mestanza

Presidenta de la Asociación Presidente de la Asociación
Latinoamericana para el Estudio del Peruana para el Estudio del
Hígado (ALEH) Hígado (APEH)
xviii
Hepatitis A / Raúl Eduardo de los Ríos Senmache
Sección I
Hepatitis virales
1
2
Sección I. HEPATITIS VIRALES
Hepatitis A
Raúl Eduardo de los Ríos Senmache
BIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Patogénesis

Agente La injuria hepática es secundaria a la respuesta
El virus de la hepatitis A (VHA) es un virus inmune del huésped. La replicación se da
RNA de cadena simple perteneciente a la exclusivamente en el citoplasma, donde el
familia Picornaviridae. Tiene un diámetro de virus causa una infección no citopática. El
27-28 nm, forma icosaédrica, sin envoltura.1 daño de la célula hepática es mediado por
Fue identificado en 1973 mediante micros- células T CD8+ específicas para VHA, HLA
copía electrónica en las heces de voluntarios y células NK. El interferón gamma parece
que desarrollaron la enfermedad después de estar involucrado en la eliminación de las
la infección con el VHA.2 El genoma tiene células hepáticas infectadas.4,5
una longitud de 7,5 Kb y está dividido en El período de incubación es de 15-50 días,
tres regiones: una región no codificada 5’ con un promedio de 30 días. El pico de
de 742 nucleótidos, otra región de 6681 infección corresponde con la mayor excre-
nucleótidos que codifica un polipéptido de ción viral por las heces dos semanas antes
2227 aminoácidos y una región no codificada del inicio de la ictericia o la elevación de las
3’ de 63 nucleótidos.3 Las características que enzimas hepáticas. Tanto el anticuerpo IgM
lo distinguen de otros picornavirus incluyen VHA como el IgG VHA son positivos desde
el tropismo por el hígado, la envoltura única, el inicio de los síntomas. El anticuerpo IgM
la estructura del RNA dentro de una región permanece elevado a altas concentraciones
5’ no codificada, el bajo nivel de relación hasta por cuatro meses y a títulos bajos hasta
genética con otros picornavirus y su gran por doce meses. El anticuerpo IgG perma-
estabilidad, lo que le permite vivir a 60 ºC nece de por vida confiriendo inmunidad.4,5
por una hora, en las heces secas por cuatro
semanas y en el agua de mar por tiempo in-
determinado; permanece estable en medios EPIDEMIOLOGÍA
ácidos a un pH3.3,4 Se ha detectado al menos La infección ocurre por la ruta fecal-oral, por
cuatro genotipos que difieren en el 15-20% la ingesta de alimentos o agua contaminada
de los nucleótidos; sin embargo, parece que por el virus. En raras ocasiones se ha descrito
no tienen diferencias biológicas importantes la transmisión por el contacto con sangre
y estos pertenecen a un solo serotipo.3 contaminada con el virus o por la transfusión
3
de sangre recolectada en la fase virémica del e IgM anti-VHA. Se detectó anticuerpos en el

donante.4,5 98% de los adultos y en el 82% de los niños.
Tiene una distribución mundial y es con- Esta cifra aumentaba de 30% al año de edad
siderada la causa más común de hepatitis hasta 100% a los 8 años de edad. Se detectó
viral. La prevalencia guarda relación con IgM anti-VHA en el 27% de niños entre 1
las condiciones de higiene de la población, a 4 años y no se halló en los mayores de 12
años.9 En 1994, Cabezas et al.10 publican un
así como con la edad en que se adquiere la
estudio realizado en Huanta en 143 escolares
infección. Aproximadamente el 70% de las
con una edad promedio de 13,2 años. Estos
personas adultas desarrolla síntomas, inclui-
autores encontraron una prevalencia de 98%,
da ictericia, en contraste con la población
cifra similar a la reportada el año 2000 en
infantil, donde solo el 30% de los menores
un estudio en 270 escolares pertenecientes
de 6 años desarrollará síntomas inespecíficos
a los niveles socio-económicos medio-bajo y
sin ictericia. Estas cifras varían de acuerdo
bajo que en su mayoría procedían de zonas
con las condiciones sanitarias de cada país.4-6
urbano marginales del distrito de Huánuco,
Se han reconocido tres patrones de prevalen-
que fue de 95,2% de anticuerpos anti-VHA;
cia.7 Alta prevalencia, en la que la infección
además, se observó que a mayor edad au-
es en extremo endémica, se adquiere en los mentaba la prevalencia de la infección. 11
primeros años de vida y es asintomática. En 1999 se realizó en Lima un estudio que
En este escenario, las tasas reportadas de incluía personas entre 1 y 39 años de edad,
infección son bajas y a la edad de 10 años encontrándose en la población adulta una
la mayoría de la población es inmune. Se positividad del 84% y en menores de 14 años
presenta en países de África, Asia, Centro del 46,3%. En los estratos socio-económicos
y Sudamérica. La prevalencia intermedia A-B se detecta una de las tasas más bajas,
se describe en países de Europa oriental y 35,6%, y en los estratos socio-económicos
algunos países de América y Asia, y la pre- C-D es del 55,2%. Ello podría estar reflejan-
valencia baja en el norte y oeste de Europa, do las mejoras en las condiciones sanitarias
Estados Unidos de Norteamérica (EE. UU.), en Lima en los últimos años.12
Canadá y Australia. En EE. UU., solo el 10%
de la población infantil es seropositiva y la
mayoría de las infecciones ocurre entre los CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
5-14 años. Solo el 37% de los adultos es La infección por el VHA es una entidad agu-
seropositivo, a diferencia de lo que ocurre da, autolimitada y rara vez lleva a una falla
en países con pobres medidas sanitarias, en hepática fulminante. Sus manifestaciones
los que se alcanzan prevalencias de casi el varían con la edad, siendo esta subclínica
100% en la etapa preescolar.4-7 o silente en niños y sintomática e incluso
severa en adultos. El período de incubación
es de treinta días.15-49 Puede manifestarse
Epidemiología nacional
de forma abrupta con una serie de síntomas
En el Perú, la hepatitis A es una enfermedad prodrómicos como fatiga, malestar general,
endémica que alcanza tasas de 92,2% según náuseas, vómitos, cefalea, anorexia, fiebre
Méndez et al.,8 quienes estudiaron 7521 y dolor en el cuadrante superior derecho.
muestras de suero provenientes de brotes epi- Menos frecuentemente, pueden aparecer
démicos de hepatitis viral tanto en población mialgias, artralgias, tos, escalofríos, dia-
civil como militar. Entre 1983 y 1984 se rea- rreas y urticaria. En el lapso de unos días a
lizó un estudio en adultos y niños asintomáti- una semana se presenta ictericia, coluria y
cos de la costa y selva del Perú, evaluándose algunas veces prurito. Usualmente, los sín-
la presencia de anticuerpos totales anti-VHA tomas prodrómicos disminuyen al aparecer
4
la ictericia y pueden durar hasta ocho sema- TRATAMIENTO

nas. Los hallazgos físicos incluyen ictericia, Debido a que la enfermedad se autolimita,
hepatomegalia, dolor abdominal, y menos solo se recomiendan las medidas de soporte
frecuentemente esplenomegalia, linfadeno- general. No existe terapia antiviral específica
patía cervical posterior, erupción evanescen- ni tampoco indicaciones respecto a la dieta en
te y artritis.4-7 La fase ictérica puede durar particular, aunque se hace especial énfasis en
hasta treinta días. La mortalidad es rara y se evitar el alcohol y las drogas hepatotóxicas.
reportan cifras de 0,3%, pudiendo llegar a El reposo es relativo y su duración dependerá
1,8% en mayores de 49 años.4 directamente del grado de fatiga o malestar
Las alteraciones de laboratorio incluyen la general. Hasta un 30% de los afectados va a
elevación de las aminotransferasas, por lo requerir hospitalización por deshidratación
general >1000 UI/dl. Sin embargo, el grado severa, vómitos persistentes con intoleran-
de elevación de estas no se relaciona con la cia oral, coagulopatía, encefalopatía u otra
severidad de la enfermedad. Las elevaciones evidencia de descompensación hepática.5-7
de las bilirrubinas así como la prolongación El trasplante hepático se debe considerar en
del tiempo de protrombina son consideradas la falla hepática fulminante.
como marcadores de severidad.6 La elevación
de la ALT suele ser mayor que la de AST.
Las bilirrubinas se elevan entre 5-10 mg/dl, FORMAS CLÍNICAS ATÍPICAS
pudiendo presentarse valores >10 mg/dl. Hepatitis colestásica
La elevación de las aminotransferasas pre- Fue descrita por primera vez en 1984 en seis
cede a la de las bilirrubinas, con el pico de pacientes con un cuadro clínico típico de
elevación de bilirrubinas posterior al pico de hepatitis colestásica en quienes se demostró
aminotransferasas. Los niveles de elevación la existencia del VHA.14 Se presenta en me-
de la fosfatasa alcalina suelen ser leves. Otras nos del 10% de pacientes. Es característica
alteraciones de laboratorio incluyen eleva- de esta entidad la presencia de una marcada
ciones inespecíficas de los reactantes de fase ictericia, fiebre, prurito, baja de peso, diarrea
aguda, velocidad de sedimentación globular y mala absorción, con niveles de bilirrubina
e incremento de inmunoglobulinas.5-7 >10 mg/dl, elevación de fosfatasa alcalina,
La detección del anticuerpo IgM anti-VHA es colesterol y niveles de aminotransferasas
el test de elección para confirmar la infección <500 UI/l. Los niveles pico de las bilirrubi-
aguda del VHA. Se detecta incluso 5-10 nas se alcanzan a partir de la octava semana.
días antes del inicio de los síntomas y puede Existen reportes de niveles de bilirrubina de
permanecer elevado a altas concentraciones hasta 50 mg/dl.15 El cuadro clínico puede
hasta por 4-6 meses y a bajas concentraciones durar hasta doce semanas y los pacientes se
hasta por 12 meses en el 25% de los casos.5-7 recuperan sin secuela alguna; sin embargo,
El anticuerpo IgG anti-VHA se eleva después algunos pueden requerir el uso de corticoi-
de la elevación de la IgM y permanece du- des, colestiramina o ácido ursodeoxicólico
rante toda la vida confiriendo inmunidad.5 para el control del prurito.6,14-16
Cerca del 85% de los pacientes infectados tiene No se conoce del todo la causa de esta va-
una completa recuperación clínica y bioquí- riante. Sciot et al.17 analizaron clínica, bio-
mica dentro de los tres meses y alrededor del química e histológicamente a trece pacientes
100% a los seis meses.13 Las concentraciones con hepatitis A aguda. En diez biopsias
de las aminotransferasas disminuyen más encontraron colestasis moderada a severa
rápido que las bilirrubinas, alcanzando estas consistente con trombos biliares, células en
últimas valores normales en el 85% de los pa- roseta y transformación ductular de los he-
cientes a los tres meses de iniciado el cuadro. patocitos. La necrosis periportal resultante
5
podría explicar esta variante al interrumpir como artritis, vasculitis, nefritis y crioglobu-
el flujo de bilis. Además, en seis biopsias en- linemia.18 Estas presentaciones atípicas son
contraron alteraciones del epitelio ductular poco frecuentes. Sin embargo, en la literatura
semejantes a las lesiones ocasionadas durante se describe dos casos de una combinación
una septicemia. de ambas, es decir, la presentación de una
Es importante tener en cuenta esta presenta- hepatitis recurrente con una hepatitis coles-
ción atípica, ya que su identificación evitaría tásica. En el primero se trata de un paciente
someter al paciente a exámenes innecesarios adulto de 23 años que luego de un mes de la
como biopsia hepática, colangiografías, aun- resolución de la primera fase de la hepatitis
que en algunos casos puede estar indicada reingresa por ictericia y prurito; los niveles
una ecografía abdominal para el descarte de de bilirrubinas llegan hasta 50,2 mg/dl,
obstrucción extrahepática. con una elevación leve de las aminotrans-
ferasas. Recibió ácido ursodeoxicólico más
corticoides con la completa resolución del
Hepatitis recurrente cuadro dos semanas después.15 El segundo
caso corresponde a un paciente de 14 años
Se presenta en el 3-20% de los pacientes
que luego de una fase inicial desarrolla un
y ha sido descrita en niños y adultos. La
patrón colestásico con ictericia y prurito.
aparición de esta variante es precedida por
Recibió ácido ursodeoxicólico y en el día 17
una aparente recuperación clínica y una casi
de la enfermedad elevó las aminotransferasas
normalización de las aminotransferasas por
hasta valores de 862 U/l.16
un lapso de 4-15 semanas, con una subse-
cuente recaída.6,7,15,16 La demostración del
virus en las heces es la mejor forma de probar MANIFESTACIONES
causalidad. La severidad de los síntomas y EXTRAHEPÁTICAS
las alteraciones bioquímicas durante esta
Han sido reseñadas una serie de manifes-
fase son similares al episodio inicial, excepto
taciones extrahepáticas poco comunes. Se
por la tendencia a una mayor colestasis. La
reporta tasas hasta de 8% en los pacientes
fatiga es el síntoma más común en este grupo
con la infección por el VHA.19 Con mayor
de pacientes, la que puede persistir incluso
frecuencia se describen artralgias (11%) y
hasta después de normalizarse la bioquímica
erupción evanescente (14%), y menos fre-
hepática. En algunos pacientes el curso de
cuentemente, vasculitis leucocitoclástica,
la hepatitis es inusualmente prolongado,
glomerulonefritis, artritis, en las que la en-
observándose la ictericia hasta por cuatro
fermedad por complejos inmunes juega un
meses. Las biopsias muestran inflamación rol crucial. La vasculitis cutánea se observa
portal con necrosis en “sacabocado”, fibro- repetidamente en las piernas y en los glúteos;
sis periportal y hepatitis lobular. Todas las las biopsias de piel demuestran la presencia
alteraciones bioquímicas suelen resolverse de IgM anti-VHA y complemento en la pared
en un período de cinco meses. Debido a que de los vasos sanguíneos. La artritis también
en los pacientes con persistente elevación de parece tener predilección por las extremidades
las aminotransferasas puede presentarse una inferiores.6,7,19 En una serie de 256 pacientes
excreción prolongada del virus, cualquier hospitalizados por infección aguda por VHA,
paciente con un curso prolongado o una las complicaciones más frecuentes se presen-
recaída debe considerarse potencialmente taron en los mayores de 40 años, y fueron la
infeccioso.6 colecistitis alitiásica, hemólisis y la falla renal
Algunos pacientes presentan múltiples re- aguda.19 En la colecistitis aguda alitiásica se
caídas y durante estos períodos pueden ha encontrado el antígeno de VHA en el epi-
desarrollar manifestaciones extrahepáticas telio de los conductos biliares y en la pared de
6
la vesícula, sugiriendo un efecto directo del la actividad inhibitoria migratoria de los

virus.6,20,21 Al hacer estudios anatomopatoló- linfocitos T. En este proceso, encontraron
gicos, se ha observado una severa inflamación tres casos de hepatitis A aguda subclínica; en
portal con pericolangitis, colestasis intrahepá- dos de ellos, previamente a la infección viral,
tica, balonamiento y necrosis focal. La pared hallaron un defecto en el linfocito T inductor
de la vesícula muestra un infiltrado linfocítico de la supresión que controla la respuesta in-
moderado con ausencia de neutrófilos.21 Se mune sobre el receptor asialoglicoproteína,
ha descrito también pancreatitis aguda, la que antígeno que se expresa en la superficie del
puede presentarse tanto en casos de hepatitis hepatocito. En ambos casos, las células T
fulminante como de hepatitis aguda de buena Helper y los anticuerpos contra el receptor
evolución.20,21 Las hipótesis sugieren un edema asialoglicoproteína se incrementaron y per-
de la ampolla de Vater, con la consiguiente sistieron durante la fase aguda de la hepatitis
obstrucción del flujo pancreático, o la existen- A, desarrollando dentro de los cinco meses
cia de una acción citopática viral de las células una hepatitis autoinmune tipo I.
acinares del páncreas.20
La serie de manifestaciones extrahepáticas
menos frecuentes incluyen: falla renal con Embarazo
necesidad de terapia dialítica,19,22 compro- En la mayoría de los casos, la infección
miso pleural, pericárdico, artritis reactiva, por el VHA en la madre gestante no genera
crioglobulinemia, mononeuritis, síndrome ningún riesgo para el feto. Por lo general, la
de Guillain Barré, mielitis transversa, trom- enfermedad es autolimitada y no condiciona
bocitopenia, anemia aplásica, entre otras. riesgos de abortos, malformaciones o retardo
en el crecimiento,27 aunque existen reportes
de ascitis y peritonitis meconial.28 El riesgo de
SITUACIONES ESPECIALES
transmisión perinatal también es muy bajo;
Hepatopatías crónicas sin embargo, hay reportes de transmisión en
El riesgo de hepatitis fulminante se incremen- las unidades de neonatos, donde se postula
ta en quienes padecen enfermedad hepática que la fuente de infección fue un infante que
crónica independientemente de la etiología, adquirió la enfermedad en la etapa final de la
por lo que este grupo de pacientes debería gestación o al nacer.
ser vacunado.7
Existen reportes sobre el VHA que actúa como PREVENCIÓN
un disparador de una hepatitis autoinmune en
Dado que no existe terapia específica para la
personas genéticamente susceptibles.23-25 Se
infección por el VHA, el manejo es solo sinto-
ignora el mecanismo por el cual se produce
mático. Insistir en las medidas sanitarias, a lo
la autoinmunidad. Vogel et al.26 postulan que
que se suma la aparición de las vacunas para
los antígenos virales muestran semejanza con
el VHA, ha sido sustancialmente beneficioso
los antígenos del huésped, generando una
para las poblaciones en riesgo. Las recomen-
respuesta inmune. Esta respuesta inmune
daciones para la vacunación contra el VHA
cruzada puede involucrar reacción tanto hu-
han sido publicadas en 1999 por el Advisory
moral como celular, o ambas. Los primeros
en describir el efecto disparador del VHA Committee on Immunization Practices.29
fueron Vento et al.,23 quienes estudiaron En el mercado existen dos vacunas inac-
a 58 familiares sanos de 13 pacientes con tivas del VHA: Havrix®, preparada con la
hepatitis autoinmune. Les hicieron un se- cepa HM175, y VAQTA®, preparada con la
guimiento cada dos meses durante cuatro cepa CR326. Ambas son seguras e inmu-
años con marcadores serológicos, buscando nogénicas.30 Después de la vacunación, se
7
mantienen niveles detectables de anticuerpos 4. Marsano L, Hepatitis. Prim Care Clin Office
hasta por veinte años.31 Pract 2003;30(1):81-107.
5. Brundage SC, Fitzpatrick AN. Hepatitis A. Am
También existe una formulación combinada
Fam Physician 2006;73(12):2162-8.
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que es eficaz y segura, al igual que la combi- 6. Cuthbert J. Hepatitis A: old and new. Clin Mi-
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nación de una vacuna para el VHA y tifoidea
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están en lista de espera de trasplante 11. Hidalgo H, Reátegui G, Rada A. Prevalencia
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Raúl Eduardo de los Ríos
9
Hepatitis E
José Luis Pinto Valdivia
En un inicio, el virus de la hepatitis E (VHE) RNA de cadena simple que mide 7,2 Kb de
fue conocido como el virus de la hepatitis no-A largo, además de tres zonas de lectura abierta
y no-B entéricamente transmitido. Se asocia (ORF: open reading frames): el ORF1 que
a brotes epidémicos por su vía de transmisión codifica proteínas no estructurales, el ORF2
fecal-oral, así como a una mayor morbimor- que codifica proteínas de cápside y el ORF3
talidad por falla hepática fulminante en ges- que codifica una fosfoproteína del citoes-
tantes durante el tercer trimestre. Un análisis queleto que tiene un rol importante en la
retrospectivo detectó el brote más antiguo en replicación viral y en la respuesta del huésped
1955-56 en Delhi, India, cuya fuente fue el a la infección.4
agua contaminada.1,2
Esta infección, vinculada usualmente a países Patogénesis
en vías de desarrollo, ha cobrado importancia
La viremia y la emisión fecal empiezan una a
por su identificación creciente en muchas es-
dos semanas antes del inicio de los síntomas
pecies animales y en humanos, y por su cada
y duran dos a cuatro semanas después de
vez mayor incidencia en países desarrollados.1
estos (figura 1). Los anticuerpos IgM pueden
persistir hasta seis meses y los anticuerpos
BIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS IgG por mucho más tiempo (aunque con un
rol cuestionable en la inmunoprotección). Los
Agente
antígenos del VHE aparecen a los siete días
El VHE pertenece al género Hepevirus y a la postinfección en los hepatocitos y se esparcen
familia Hepeviridae. La familia incluye virus rápidamente al 70-90% de estos, pero la inju-
cercanamente relacionados que infectan a ria hepática, como en otras hepatitis virales,
cerdos, conejos, ratas, ciervos y mangostas. se da principalmente por la respuesta inmune
Se reconoce cuatro genotipos de VHE como del huésped.1
especies: genotipos 1 y 2, restringidos a hu-
Los mecanismos patogénicos para una mayor
manos; mientras que los genotipos 3 y 4 son mortalidad en gestantes aún no han sido bien
zoonóticos y tienen un espectro de huéspedes entendidos, pero podría estar implicada una
más amplio.3 injuria al hepatocito mediada por endotoxi-
El VHE es una partícula esférica que mide nas o una respuesta exagerada de linfocitos
27-34 nm de diámetro y contiene un genoma T-Helper tipo 2.5
10
Hepatitis e / José Luis Pinto Valdivia
VHE en sangre (de ~1-2 semanas de duración) 24 (15%) casos seropositivos (14 de Iquitos
y 10 de Lima); 16 casos fueron reactivos
Títulos de anticuerpos o niveles de TGO
VHE en heces (de ~3-4 semanas

de duración)
Ictericia (de ~3-4 semanas
de duración) también para anti-VHE IgM. Los 24 casos
(unidades arbitrarias)
TGP
IgG anti-VHE
se recuperaron por completo sin secuelas. Al
Inicio de síntomas mismo tiempo, se analizó los sueros de 179
controles sanos pertenecientes al Ejército Pe-
ruano; de estos, solo 6 casos fueron positivos
IgM anti-VHE
a anti-VHE IgG (3,3%).
En 1998, Pomareda8 realizó un estudio sobre
-4 -2 0 2 4 6 8
Tiempo (semanas)
10
la prevalencia de hepatitis E en Huanta, Aya-
cucho, una región del Perú con una elevada
Figura 1. Eventos durante la infección por VHE (adap-
tado de Aggarwal y Jameel1). tasa de morbimortalidad por hepatitis agu-
das virales. Estudió el suero de 98 pacientes
(68 con sospecha o diagnóstico de hepatitis
EPIDEMIOLOGÍA aguda y 30 individuos aparentemente sanos)
utilizando la técnica de Macro-EIA VHE EIA
La infección por el VHE es principalmente
(Abbott Diagnostic) para detectar anticuer-
transmitida al beber agua contaminada, pero
pos anti-VHE (totales): descubrió un 2,94%
también se puede transmitir por otras rutas:
(2/68) en el primer grupo y un 3,3% (1/30)
(i) consumo de alimentos contaminados;
en el grupo control, confirmando la presencia
(ii) transfusión de productos sanguíneos
del VHE como un factor etiológico de las
infectados; y, (iii) por transmisión vertical
hepatitis virales en esta zona del Perú.
(materno-fetal).4
El año 2000, Vildósola et al.9 publicaron un
estudio en el que se analizó suero guardado
Epidemiología nacional a -20 °C, colectado entre 1997 y 1998 para
En el Perú no se ha producido un brote epi- un examen de hepatitis A, B y leptospirosis
démico de hepatitis E, como sí sucedió en en 550 trabajadores de una empresa de agua
dos localidades de México en los años 1986 potable y alcantarillado de Lima. De estas
y 1987, donde llegó a afectar a 223 personas muestras, seleccionaron 200 pertenecien-
jóvenes (tasa de 5-6%), causando la muerte a tes a trabajadores de sexo masculino que
tres de ellas. Probablemente se trate del primer manipulaban cañerías de aguas negras y las
brote en América.6 sometieron a una prueba de ELISA para la
detección de anticuerpos anti-VHE IgG.
Son pocos los reportes publicados sobre
la prevalencia de esta infección en el Perú. Excluyeron nueve casos por no completar
En un estudio en colaboración entre el el cuestionario o por muestra insuficiente
U.S. Naval Medical Research Institute y para el análisis de laboratorio. Quedaron
la Universidad Peruana Cayetano Heredia, así solo 191 sueros para el análisis final, en-
Hyams et al.7 evaluaron desde 1989 a 747 contrándose un 10,47% de seropositividad
pacientes con cuadro clínico de hepatitis para anti-VHE IgG. Ninguno de estos casos
aguda (ictericia de menos de tres semanas refirió haber tenido un cuadro de ictericia o
de evolución) en Lima y en Iquitos, de los de “hepatitis” como antecedente y el único
cuales 158 pacientes tuvieron serologías factor de riesgo hallado para ser seropositivo
negativas para hepatitis A, B y C. El suero fue el mayor tiempo de servicio en la empresa
de estos 158 pacientes fue examinado para (entre trece y veinte años).
anticuerpos anti-VHE IgG con un examen En la literatura científica nacional solo se
de ELISA de segunda generación, detectando ha reportado hasta el momento dos casos
11
de hepatitis aguda asociada al VHE, docu- En las regiones mencionadas, la infección

mentados clínicamente y por pruebas de por el VHE constituye una gran proporción
laboratorio en forma completa en el año de los casos de hepatitis aguda esporádica
2010. Los autores describen el caso de una debidos principalmente a los genotipos 1 y
mujer de 58 años con un cuadro de dos se- 2. La transmisión persona a persona es poco
manas de evolución, con ictericia y astenia frecuente: la tasa de ataque secundario entre
predominante; y otro caso de una mujer de contactos intrafamiliares es de solo 0,7 a
64 años, diabética, sin ictericia, con cuadro 2,2%, a diferencia de otros virus entéricamente
de dolor abdominal predominante de diez transmitidos como la hepatitis A (VHA), que
días de evolución. Ambas mujeres procedían puede llegar a un 50-75%.1,11
de un estrato socio-económico alto de Lima
sin antecedente epidemiológico claro sobre
la forma de contagio. En ellas se encontró Epidemiología en regiones de baja
valores de TGP por encima de 2000 UI y los endemicidad
análisis de serología para otras hepatitis virales Inicialmente, muchos de los casos de hepa-
fueron negativos, pero tuvieron anti-IgM para titis E en países desarrollados como Estados
VHE positivos, llamando la atención que en el Unidos de Norteamérica (EE. UU.), Europa
primer caso tuviese también un antimúsculo occidental o países del Asia Pacífico se consi-
liso positivo (1:20). Ninguna hizo un cuadro deraron como “importados” por tratarse de
severo de falla hepática fulminante y las dos pacientes que viajaron a áreas endémicas. Ooi
evolucionaron favorablemente, con resolución et al.12 demostraron que la tasa de serocon-
completa de su cuadro en alrededor de tres versión de ciudadanos estadounidenses que
semanas solo con tratamiento médico de viajaban supuestamente a áreas endémicas
soporte.10 era baja, pues encontraron 1,7% (4/236)
de seropositividad para anti-VHE IgG luego
de seis meses de retornar de su viaje, siendo
Epidemiología en regiones
previamente seronegativos. Ninguno hizo
altamente endémicas
cuadro clínico de hepatitis aguda, y llama la
La infección por el VHE es endémica en paí- atención que dentro de los lugares a los que
ses tropicales y subtropicales de Asia, África viajaron estos cuatro casos, además de China,
y América Central, donde es mayormente Rusia y Tailandia, se señala uno que visitó un
transmitida por la vía fecal-oral. Se ha repor- área rural del Perú.
tado brotes importantes en la India, China,
Asia central y sureste, Medio Oriente, norte Cada vez se reportan más casos esporádi-
y oeste de África, así como dos pequeños cos y de pequeños brotes transmitidos por
brotes en México en 1986 y 1987. Durante alimentos, catalogados como “autóctonos”
los brotes, entre el 1 y 15% de la población en los países desarrollados. Son causados
puede verse afectada, principalmente los adul- principalmente por una diseminación zoo-
tos jóvenes. Los niños más a menudo pueden nótica del VHE genotipo 3 ó 4, así como por
ser asintomáticos. Las mujeres gestantes el consumo de carne de venado mal cocida,
pueden presentar una mayor tasa de ataque mariscos o hígado de cerdo contaminados
y mayor probabilidad de desarrollar falla he- (véase la tabla 1).1
pática fulminante (FHF), con un 18 a 22% En lo que se refiere a la prevalencia de serología
de incidencia. Una vez establecida la FHF, para hepatitis E en países desarrollados, esta
la tasa de fatalidad es similar entre mujeres oscila entre 1 hasta 20% sorpresivamente en
gestantes afectadas por hepatitis E comparada EE. UU. según el estudio nacional NHANES
con cualquier otra causa de injuria hepática. III. Dada la poca frecuencia de casos en estas
12
Tabla 1. Características epidemiológicas de la infección por el VHE
Característica Áreas de alta endemicidad Áreas no endémicas
Muy frecuente, tanto casos

Enfermedad humana Casos esporádicos infrecuentes
endémicos como esporádicos
Humanos primariamente; Sospecha de ser zoonótica (cerdos,
Reservorio
ambiente (posiblemente) jabalíes, ciervos)
Ruta primaria Fecal-oral, principalmente agua Ingestión de carne poco cocida, contacto
de transmisión contaminada con animales
Característica de
Jóvenes, personas sanas Ancianos mayormente, con comorbilidad
personas infectadas
Alta frecuencia de enfermedad
Enfermedad en gestantes No reportado
severa
Genotipos prevalentes* 1, 2 (4) 3 (4)
Infección crónica No reportado Sí, entre personas inmunosuprimidas
* Números entre paréntesis indican alta frecuencia.
regiones, ello puede estar reflejando exposición mujer con cuadro clínico de hepatitis aguda
a animales infectados, infección subclínica con aminotransferasas elevadas y serología
previa, reacción cruzada con otros agentes o IgM-VHE positiva persistente durante más
resultados serológicos falsos-positivos.13 de seis meses, quien desarrolló coagulopatía y
presentaba algunos estigmas cutáneos de he-
patopatía crónica. La biopsia hepática que se
CUADRO CLÍNICO le practicó mostró hallazgos de una probable
La infección por el VHE puede producir un hepatitis autoinmune con fibrosis en puente
cuadro de hepatitis aguda ictérica, siendo porta-porta. Se decidió darle tratamiento con
el período de incubación de cuarenta días corticoides y azatioprina, lográndose una
aproximadamente, con una fase inicial preic- mejoría clínica y la disminución de las ami-
térica caracterizada por fiebre, anorexia, notransferasas a los diez días, carga viral por
vómitos y dolor abdominal por pocos días. PCR-VHE no detectable a las cuatro semanas
Una vez que se inicia la fase ictérica, los sín- y TGP muy cerca a la normalidad a los seis
tomas prodrómicos desaparecen y el cuadro meses después del inicio del tratamiento; no
se autolimita. Debe sospecharse en cualquier llegó a recibir en ningún momento ribavirina.
persona con hepatitis aguda que haya viajado
a zonas endémicas o que tenga serologías
negativas para hepatitis A, B y C. Al examinar DIAGNÓSTICO
se puede encontrar ictericia, hepatomegalia, Las alteraciones en las enzimas y en las
esplenomegalia leve; algunos pacientes pre- pruebas de función hepática son iguales en la
sentan signos de prurito. En áreas endémicas, hepatitis E que en las otras formas de hepati-
la mayoría de casos pueden ser asintomáti- tis viral aguda, con elevación de TGP, TGO,
cos y la superinfección con el VHE puede fosfatasa alcalina, bilirrubinas y gamagluta-
provocar descompensación en pacientes con miltransferasa, y típicamente coinciden con el
hepatopatía crónica previa.2,14 Al respecto, inicio de los síntomas. La infección por el VHE
Valenzuela et al.15 reportaron en el Hospital expresa tanto inmunoglobulina M (IgM), que
Nacional Cayetano Heredia el caso de una sugiere infección actual, y anticuerpos IgG,
13
que indican exposición pasada. A veces se ha producción de una vacuna de amplia reac-
usado el anti-VHE IgG para el diagnóstico de ción cruzada. Se ha probado con éxito en
infección aguda en áreas no endémicas, pero voluntarios humanos dos vacunas basadas
esto no es adecuado en vista de los recientes en péptidos derivados del proORF2 (cápside
reportes de altas tasas de seroprevalencia de viral). En un estudio aleatorio desarrollado
IgG en estos países, como se señaló ante- en Nepal, se observó que la hepatitis aguda E
riormente. Los actuales inmunoensayos de era menos frecuente en individuos receptores
enzimas (EIA) están basados en los segmen- de esta vacuna que en los no vacunados, pero
tos inmunodominantes ORF2 y ORF3, pero su principal limitación es que casi todos los
con una alta variabilidad de sensibilidad y individuos incluidos eran varones jóvenes,
especificidad entre los distintos tipos de test por lo que no se pudo valorar su utilidad en
disponibles. El RNA-VHE se puede detectar en gestantes, niños o en personas con hepatopa-
sangre y en heces en el momento más alto de la tía crónica. Otra vacuna, llamada HEV-239,
respuesta serológica aguda, pero aún su uso no demostró gran eficacia en un estudio de fase
es muy comercial y tiene baja sensibilidad.1,2,4,16 III: de 48.693 individuos vacunados ninguno
hizo infección por el VHE, frente a 15 casos
infectados con el VHE de 48.663 individuos
TRATAMIENTO vacunados contra la hepatitis B tomados como
La hepatitis E aguda se autolimita y solo requie- grupo control, pero aún no se dispone de sufi-
re medidas de soporte sin ningún tratamiento cientes datos sobre la seguridad y la duración
específico. La reciente aparición de casos de de la inmunogenicidad protectora.17-19
hepatitis E crónica por el genotipo 3 en inmu-
nosuprimidos en países de baja endemicidad,
SITUACIONES ESPECIALES
ha llevado a probar tratamientos con interferón
pegilado, ribavirina, o ambos, con resultados Hepatitis E crónica
aceptables, pero hay que tener en cuenta que Recientemente se está reportando la aparición
solo se trata de pequeñas series de casos. Aún de casos de hepatitis E crónica. Los casos
es incierto si estas drogas son útiles en caso de descritos corresponden a pacientes inmuno-
FHF por el VHE en gestantes o en descompen- deprimidos sea por haber sido sometidos a un
sación de hepatopatía crónica por superinfec- trasplante de órgano sólido, por padecer un
ción con el VHE (además del problema de la linfoma, por haber recibido un trasplante de
teratogenicidad de la ribavirina en gestantes).4 médula ósea, por estar infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), o ser
pacientes tratados con corticoides e inmuno-
PREVENCIÓN
depresores por enfermedades autoinmunes.
En países altamente endémicos, las medidas
Todos los pacientes fueron infectados por el
principales de prevención de esta infección
genotipo 3. En muy pocos casos con infección
son el saneamiento y la amplia distribución
por el VHE y elevación de aminotransferasas
de agua potable descontaminada, así como
persistentes, las biopsias hepáticas mostra-
la educación en higiene personal de la po-
ron hepatitis crónica activa y progresión a
blación. También es importante la correcta
fibrosis, sugiriendo la posibilidad de llevar a
manipulación de los alimentos, y en áreas de
la cirrosis.4,20
baja endemicidad, evitar el consumo de carne
poco cocida o cruda.
En lo que respecta al desarrollo de vacunas Hepatitis E en post-trasplantados
frente a la infección por el VHE, la existen- Se menciona que la prevalencia de hepatitis E
cia de un único serotipo del VHE facilita la en pacientes que han recibido un trasplante de
14
hígado es de alrededor de 1 a 4%. M. Buti y de la hepatitis E en un grupo de riesgo en Lima.

nuestra compatriota C. Cabrera21 discuten la Rev Gastroenterol Peru 2000;20(2):111-6.
importancia de esta situación y reportan que 10. Machicado JD, Bernardo RJ, Tagle M. Hepatitis
en su centro hospitalario en Barcelona analiza- aguda secundaria a virus de hepatitis E en dos
ron 108 sueros de pacientes que recibieron un casos provenientes de una población de nivel
socio económico alto de Lima. Rev Gastroen-
hígado o riñón y que tuvieron TGP elevadas,
terol Peru 2010;30(4):357-62.
detectando un 2,7% (3/108) de seropositi-
vidad para IgG-VHE, siendo los tres casos 11. Bathia V, Singhal A, Panda SK, et al. A 20-year
single-center experience with acute liver failure
trasplantados de hígado por hepatitis C cró-
during pregnancy: is the prognosis really wor-
nica. Ninguno tuvo IgM-VHE ni RNA-VHE se? Hepatology 2008;48:1577-85.
detectable en el suero, descartando actividad
12. Ooi W, Gawoski J, Yarbough P, et al. He-
de la infección por el VHE hasta seis meses
patitis E seroconversion in United States
después de la primera toma de muestra, pues travelers abroad. Am J Trop Med Hyg 1999;
repitieron las mismas pruebas en ese tiempo 61(5):822-4.
con iguales resultados. Esta tasa de seropreva- 13. Kuniholm MH, Purcell RH, McQuillan GM,
lencia es similar a la detectada en la población et al. Epidemiology of hepatitis E virus in the
general en España, contradiciendo reportes United States: results from the Third National
previos que sugieren que los receptores de Health and Nutrition Examination Survey,
órganos sólidos podrían ser una población de 1988-1994. J Infect Dis 2009;200:48-56.
riesgo para infección por el VHE. 14. Kumar A, Aggarwal R, Naik SR, et al. Hepa-
titis E virus is responsible for decompensation
of chronic liver disease in an endemic region.
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José Luis Pinto Valdivia
15
Hepatitis B: epidemiología,
clínica e historia natural
Jorge Ferrándiz, Cecilia Cabrera, Verónica Paz, Bertha Cárdenas
EPIDEMIOLOGÍA (CHC). El VHB es la causa más importante

Se estima que alrededor del 40% de la pobla- de cirrosis y cáncer hepático en el mundo, y
ción mundial ha tenido contacto o es portador provoca la muerte de un millón de personas
del virus de la hepatitis B (VHB).1 A pesar de por año.2-4
los avances en su tratamiento y prevención,
alrededor de dos billones de personas se han
Patrones geográficos de transmisión
infectado con el VHB y cuatrocientos millo-
nes son portadores crónicos, es decir, son La prevalencia de la infección crónica por el
reservorios del virus, siendo este el principal VHB fluctúa entre 0,1% hasta 20% según la
factor que impide su erradicación. El 15-40% distribución geográfica. Estas variaciones es-
de estos portadores desarrolla cirrosis, insu- tarían en relación con la edad de contagio y la
ficiencia hepática o carcinoma hepatocelular vía de transmisión viral. Según la prevalencia
Prevalencia del HBsAg
>8% Alta
2-7% Intermedia
<2% Baja
Figura 1. Distribución geográfica de la infección crónica por el VHB
16
Hepatitis B: epidemiología, clínica e historia natural / J. Ferrándiz, C. Cabrera, V. Paz, B. Cárdenas
del antígeno de superficie (HBsAg), las regio- Las características de los patrones endémicos
nes pueden clasificarse como de alto, inter- de la infección por el VHB se muestran en la
medio y bajo patrón endémico. tabla 1.
Se define como regiones de patrón endémico Las diferencias en el patrón endémico entre
bajo a aquellas con una prevalencia de 0,1 las regiones del mundo también se asocian a
a 2%. En estas áreas, la mayoría de las in- diferencias en el perfil nosológico de la infec-
fecciones se producen en grupos de riesgo ción por el VHB. Así, en países de Asia y África
(usuarios de drogas inyectables, personas con subsahariana, donde el patrón endémico es alto,
múltiples parejas heterosexuales, hombres que la transmisión del virus se da primordialmente
tienen sexo con hombres y trabajadores de la en edad perinatal y en la infancia y la incidencia
salud). En las regiones de patrón endémico de CHC es elevada, reportándose alrededor de
intermedio, la prevalencia oscila entre 2 y 7% 150 casos por 100.000 personas/año. En cam-
y los patrones de transmisión viral son mix- bio, en las áreas de patrón endémico bajo, como
tos: horizontal y vertical. En las regiones de Norteamérica, la transmisión se da esporádica-
patrón endémico alto la prevalencia es mayor mente en la adultez y la incidencia de CHC es
de 8%. En estas áreas, 70 a 90% de la pobla- baja, de 4 casos por 100.000 personas/año.5,6
ción en general tiene evidencia serológica de
infección pasada por el VHB. La transmisión
ocurre mayoritariamente durante el período Prevalencia del VHB en Latinoamérica
perinatal o en la infancia, lo que determina De un estimado de cuatro millones de por-
las altas tasas de progresión a cronicidad en tadores en América del Sur, más del 30% se
estas poblaciones. localiza en la región de la cuenca amazónica
Tabla 1. Patrones endémicos de la infección por hepatitis B
Prevalencia Infección
Infección
Grado de de infección Prevalencia perinatal Infección Distribución
en niños < 5
prevalencia crónica anti-HBc transmisión en adultos geográfica
años
(HBsAg +) vertical
Norteamérica,
Europa
Baja <2% <15% <10% <10% 70-90% Occidental,
Australia,
Sudamérica
Europa
Oriental,
2-7% 15- 40% 10-20% 10-60% 20-50% Oriente Medio,
Media
Centro y
Sudamérica
Sudeste
Asiático,
China, África,
islas del
Alta >8% >40% >20% >60% 10-20%
Pacífico,
Oriente Medio,
Cuenca del
Amazonas
Fuente: Adaptado de Cabezas10
17
(Colombia, Venezuela, Perú y nordeste de ocupacional, el nivel socio-económico, la raza

Brasil). En estas regiones se ha reportado un y el origen de la población (urbana o rural).8,9
amplio predominio de anticuerpos contra el En 1999, Silveira et al.9 realizaron un estudio de
antígeno core de la hepatitis B (anti-HBc). prevalencia del anti-HBc en 12.000 pobladores
La zona amazónica de Brasil y ciertas regiones de diversas regiones de América Latina, repor-
del Perú, Colombia, Venezuela, Haití y Repú- tándose las siguientes cifras de seroprevalencia:
blica Dominicana son regiones con patrón República Dominicana (21,4%), Brasil (7,9%),
endémico alto. En Guatemala, Honduras y Venezuela (3,2%), Argentina (2,1%), México
Cuba el patrón es intermedio, mientras que en (1,4%) y Chile (0,6%).
el resto de Centroamérica, incluido México,
es bajo. En América del Sur, el número de
portadores del VHB aumenta de sur a norte. Zonas endémicas para el VHB en el Perú
La prevalencia en Argentina, Uruguay, Chile El Perú se encuentra entre los países con
y el sur de Brasil fluctúa desde 0,5% hasta patrón endémico intermedio, pero con mar-
1,1%, mientras que en el centro y noroeste de cada variación entre regiones e incluso entre
Brasil se estima entre 1,5 y 3,0%. La infección localidades próximas. Así, en la selva el patrón
por el VHB varía significativamente entre las varía entre 2,5% en la población de Iquitos
regiones de América Latina según el estado hasta 20% en las comunidades indígenas. En
Tabla 2. Prevalencia del VHB en diferentes regiones de Latinoamérica
HBsAg Anti-HBc
País Área/Población N
positivo (%) positivo (%)
Amazonía 366 2,3 74

Rural 187 5,3 11,2
Cochabamba
Bolivia Niños abandonados 99 10 10,1
Trabajadoras sexuales 99 9,1 13,1
Santa Cruz
Donantes de sangre 574 0,3 N/D
Acre, Amazonía 0,3 66,2

349
Acre 3,3 61,5
2646
Labrea 3,3 49,9
605
Hemodiálisis-Tocantins 4 41
100
Brasil Hemodiálisis-Minas Gerais 5,9 N/D
434
Amazonía 0-14,4 17,7-84,7
552
Ciudad Campo Grande
Donantes de sangre 0,7 9,4
5000
Ciudad Florianápolis 0,78 13,98
Huanta
Perú 143 16 82
Escolares
Estado de Zulia
Montaña Perija 550 11,1 64
Venezuela Sierra de Perija 80 5,6-9,6 62-71
Cuenca alto Orinoco 30,6 53,7
Maracaibo-ciudad 1155 6 1,2
Fuente: Adaptado de Gish y Gadano7
18
la costa la prevalencia fluctúa entre 1 y 3,5%, En la población urbana (Lima, Ica, Chiclayo,
y en la sierra el patrón endémico es bajo en Arequipa e Iquitos) es de 3,8%, y en las co-
las localidades de la vertiente occidental de los munidades indígenas de 9,4% en promedio.
Andes, media y alta en los valles interandinos En donantes de sangre, según estudios reali-
de la vertiente oriental y alta en los valles in- zados entre 1998-2004 en tres hospitales de
terandinos de Huanta y Abancay.10,11 Lima, las cifras variaron entre 0,95%, 0,81%
y 0,39%, respectivamente. La prevalencia del
HBsAg en gestantes es de 0,67%, y en pacien-
Genotipos del VHB12,13 tes que reciben hemodiálisis de 4,5 - 21,36%.
Se ha descrito ocho genotipos del VHB (A-H) Cuando se investiga infección pasada por
sobre la base de una divergencia del 8% en las el VHB (presencia de anti-HBc), las preva-
secuencias del genoma completo. El genotipo lencias encontradas son mayores: 59,7% en
A predomina en Europa, África e India. Los indígenas sanos, 3,6 - 4,51% en donantes de
genotipos B y C circulan principalmente en sangre y 3,53% en gestantes.
Asia. El más común en América del Norte es
el genotipo C, seguido por los genotipos A y B.
El genotipo D predomina en la cuenca del Me- CUADRO CLÍNICO17-19
diterráneo, el Oriente Medio y Asia Central, Las manifestaciones clínicas de la infección
mientras el genotipo E destaca en África. El aguda y crónica por el VHB son muy varia-
genotipo H se encuentra en América Central. bles. La infección aguda puede manifestarse
El genotipo F es autóctono de América del como una hepatitis subclínica (anictérica),
Sur y prevalece ampliamente en el norte de una hepatitis aguda ictérica o rara vez como
la región. Es el genotipo más divergente del una insuficiencia hepática fulminante (0,1-
VHB ya que se han identificado hasta cuatro 0,5%). La infección crónica también puede
subgenotipos: F1-F4. El subgenotipo F1 se ser completamente asintomática o cursar
divide en las variantes F1a y F1b; la primera con signos y síntomas de cirrosis, carcinoma
prevalente en el norte de las Américas, inclu- hepatocelular, o ambos.
yendo Alaska, El Salvador, Honduras, Gua- Entre 1-10% de infectados puede presentar
temala, Costa Rica y Nicaragua. La segunda manifestaciones extrahepáticas como sín-
variante, F1b, predomina en el suroeste del drome de enfermedad del suero, poliarteri-
continente y está constituida por cepas del tis nodosa (vasculitis necrotizante aguda),
Perú y Argentina. El subgenotipo F2 se ha re- glomerulonefritis membranosa y acroder-
portado en Costa Rica, Nicaragua, Venezuela matitis papulosa de la infancia (síndrome
y Brasil. El subgenotipo F3 es prevalente en de Gianotti-Crosti). La anemia aplásica y
Panamá y la región norte de Sudamérica.10 la crioglobulinemia mixta esencial también
En nuestro país, en una serie de cien pacientes han sido relacionadas con el VHB, pero la
con HBsAg positivo del Hospital Nacional evidencia no es concluyente.19
Guillermo Almenara, se detectó el genotipo
F en todas las muestras analizadas.a
Hepatitis B aguda
Dos tercios de los infectados harán una en-
Prevalencia de la infección por el VHB en
fermedad leve, asintomática y que usualmente
la población peruana10,11,14-16
no se detecta. El período de incubación del
La prevalencia del HBsAg varía entre 0,1- virus es de 2-3 meses en promedio, pero
20% según las diferentes áreas geográficas. puede variar entre 30 a 180 días. A mayor
inóculo viral, menor tiempo de incubación.
a J. Ferrándiz, comunicación verbal, en espera de publicación. Le sigue un período prodrómico (preictérico)
19
de síntomas constitucionales como malestar madre a hijo en la fase perinatal, se dice que
general, fiebre, fatiga, anorexia, náuseas y la transmisión ha sido vertical, y en 90% de
dolores musculares. Este período dura aproxi- casos la infección se hace crónica. Esta forma
madamente diez días, tras lo cual los síntomas de transmisión se da en zonas endémicas y
remiten y aparecen coluria e ictericia (fase es más factible si la serología de la madre,
ictérica que se observa en un tercio de los además de ser positiva para HBsAg, también
infectados). Esta fase dura entre una a dos lo es para el antígeno e.
semanas, coincidiendo con la disminución de En los demás casos la transmisión es horizon-
la viremia y de las aminotransferasas. tal, entre individuos, y la edad a la que sucede
La insuficiencia hepática aguda ocurre en es importante. Si la transmisión ocurre en la
aproximadamente el 1% de casos de hepatitis infancia (como se ve en zonas endémicas a
B aguda con ictericia. Típicamente debutan través de mucosas que no están intactas), la
con fiebre alta y repentina, dolor abdominal, posibilidad de desarrollar cronicidad se re-
vómitos e ictericia, agregándose desorienta- porta entre 20 a 50%, mientras que cuando
ción, confusión y coma. Los niveles de HBsAg el contagio es en la adultez, se reporta en 5%.
y de ADN viral disminuyen rápidamente, por La infección por el VHB se hace crónica
lo que el HBsAg puede estar ausente cuando cuando el virus permanece replicándose en la
se instala el coma. Estos pacientes tienen mal sangre y el hígado, y su diagnóstico se basa
pronóstico y deben ser atendidos en un centro en la persistencia del HBsAg por más de seis
que disponga de una unidad de cuidados in- meses. La edad a la que se presenta la infec-
tensivos y posibilidad de trasplante hepático.19 ción es uno de los factores determinantes de
esta persistencia. La HBC puede progresar a
cirrosis, carcinoma hepatocelular y compli-
Hepatitis B crónica (HBC) caciones propias de la insuficiencia hepática
En los casos en que la infección por el VHB avanzada. La patogenia del VHB radica en la
se hace crónica, el curso de la enfermedad es respuesta inmune que induce en el huésped,
muy variable y dinámico, y en las fases ini- específicamente en las células T. El VHB no
ciales no hay síntoma alguno de enfermedad. es citopático, salvo casos de inmunosupresión
Un tercio de pacientes con HBC desarrollará severa.
cirrosis y carcinoma hepatocelular, y en ese
momento se puede observar síntomas en re-
Fases de la hepatitis B crónica20-23
lación con las descompensaciones hepáticas
que se presenten (ascitis, hemorragia digestiva El curso natural de la HBC depende de la inte-
y encefalopatía, entre las más frecuentes). racción del virus y el huésped, distinguiéndose
cuatro fases: inmunotolerante, inmunoactiva,
no replicativa y de reactivación (tabla 3).
HISTORIA NATURAL17-22
El contagio por el VHB se da a través de flui-
dos corporales contaminados (especialmente Fase inmunotolerante
sangre y semen) que ingresan al organismo En esta fase el sistema inmune, aún inmaduro,
del huésped por vía percutánea o parenteral no reconoce los antígenos del VHB, por lo
(transfusiones, puntura con agujas, tatuajes, que “convive” con él; puede durar entre diez
“piercings”, durante la gestación y el parto) a treinta años y se observa cuando la trans-
y por vía sexual. También se ha descrito misión fue perinatal y en menores de 5 años.
presencia del VHB en saliva, secreciones En edades posteriores, esta fase suele ser muy
nasofaríngeas, leche materna, orina y secre- corta y a veces pasar inadvertida. Se caracte-
ciones cervicales. Cuando el contacto es de riza por la presencia del HBeAg, niveles muy
20
Tabla 3. Fases de la infección crónica por el virus B
ADN-VHB
Fases HBsAg HBeAg ALT Histología
copias/ml
Normal o cambios
Inmunotolerancia Positivo Positivo >105 Normal
mínimos
Negativo, seroconversión
Inmunoactividad Positivo >105 Elevada Hepatitis crónica
Ac HBeAg (+)
Normal o lesiones
No replicativa Positivo Negativo <105 Normal
residuales
Reactivación ≥105 o Elevada o

Positivo Negativo Hepatitis crónica
HC, HBeAg(-) ≥104 normal
Fuente: Adaptado de McMahon22
elevados de ADN viral (del orden de 108-1011 Fase no replicativa

copias/ml), aminotransferasas normales o Llamada también fase de replicación baja o
discretamente elevadas y una histología hepá- ausente o fase del portador inactivo. Una vez
tica con mínima actividad (necroinflamación) alcanzada la seroconversión del HBeAg en
y escasa fibrosis.
la fase anterior, sobreviene la remisión de la
Durante los años en que el hepatocito está ex- actividad viral, expresada por la ausencia del
puesto a esta elevada viremia, el VHB, gracias HBeAg, la presencia del anticuerpo contra
a que su gen de polimerasa tiene propiedades HBeAg, niveles bajos de ADN viral (menos de
de transcriptasa reversa, se integra al ADN 2000 UI/ml (104 copias/ml), aminotransfe-
viral. A más años de inmunotolerancia, mayor rasas persistentemente normales e histología
integración y mayor riesgo de desarrollo de sin actividad inflamatoria e incluso mejoría
cáncer hepático, aun sin llegar a presentar de estadios de fibrosis.
necroinflamación o fibrosis.
Fase de reactivación
Fase inmunoactiva (depuración inmunológica)
Sucede cuando en medio de una fase no re-
El sistema inmune del huésped reconoce los plicativa y habiendo logrado la seroconversión
antígenos del VHB y trata de depurarlo del del HBeAg, el VHB experimenta una reacti-
organismo, promoviendo la apoptosis de los vación en su replicación. Esta reactivación
hepatocitos infectados. Ello origina una reac-
viral se manifiesta predominantemente por
ción inflamatoria de intensidad variable, que
la reaparición del HBeAg y en un 20-30% de
es la que finalmente ocasiona la injuria tisular.
casos por el desarrollo de variantes mutantes.
Esta fase se caracteriza por la presencia del
HBeAg, aminotransferasas elevadas, activi- En esta fase encontramos: HBsAg presente,
dad necroinflamatoria en la biopsia hepática y HBeAg positivo o negativo, ADN con niveles
niveles de ADN viral mayor de 20.000 UI/ml mayores de 2000-20.000 UI/ml (104-105
(105 copias/ml); valores menores que en la copias/ml), aminotransferasas elevadas y
fase inmunotolerante y muchas veces de curso actividad histológica moderada a severa, con
ondulante. El resultado final de esta fase es la grados variables de fibrosis. Se corresponde
seroconversión del antígeno e. con la HBC - HBeAg negativa.
21
Transmisión perinatal Fase de tolerancia

inmunológica
90-100%
Fase inmuno activa Transmisión horizontal

VHB AgS +
90% 20-40%
Seroconversión
anti-HBe
80-90% 10-20%
VHB inactiva Fase activa

anti/HBe positivo
20-40%
0,5-1,0%
Eliminación de HBAgS
Figura 2. Historia natural de la hepatitis B crónica (adaptado de McMahon22)
Para comprender el origen de la reactivación elevación de aminotransferasas y actividad

viral, hay que tener en cuenta que el VHB se inflamatoria en la biopsia hepática. Este tipo
replica: (i) en el citoplasma del hepatocito de presentación de la HBC es causada por
mediante la polimerasa viral, cuya producción el virus “salvaje” (que no ha sufrido muta-
se mide a través del ADN-VHB y (ii) en el nú- ciones). Alrededor del 65-90% de pacientes
cleo del hepatocito, donde la replicación está HBC-HBeAg positivo llega a experimentar
a cargo del ADN circular cerrado por enlaces seroconversión en diez años de seguimiento,
covalentes (cccDNA), el cual actúa como un con tasas de seroconversión de 10 a 15%
molde para generar nuevos virus. En la etapa anual en pacientes con aminotransferasas
de “portador inactivo”, la persistencia del cc- elevadas. Las características de los pacientes
cDNA en el núcleo del hepatocito parecería ser que logran la seroconversión del HBeAg más
el punto de partida para la reactivación viral, rápidamente son: sexo femenino, aminotrans-
desencadenada muchas veces por estados de ferasas elevadas por encima de cinco veces el
inmunosupresión. En la figura 2 se aprecia un valor normal, genotipos viral A (frente a D)
esquema de las fases virológicas de la HBC. y B (frente a C) y ausencia de cirrosis.21,23,24
Cada intento de seroconversión puede tra-
ducirse en una exacerbación de la infección,
Curso de la enfermedad: virus salvaje
expresada por elevación de aminotransferasas
frente a virus mutante20-24
y clínica de insuficiencia hepática. Solo la
Hepatitis B crónica - HBeAg positivo tercera parte de las exacerbaciones consigue
Correspondería a la fase virológica de inmu- la seroconversión y cada intento fallido daña
noactividad. Los pacientes con HBC activa y más el tejido hepático.
HBeAg positivo usualmente son varones y se También es posible la seroconversión del
encuentran entre los 30 y 40 años de edad. HBsAg, lo que ocurre en 1 a 2% de casos por
Experimentan una alta tasa de replicación año en caucásicos. Se ha reportado hasta 40%
viral, que puede llegar al billón de copias/ml, de seroconversión del HBsAg a los veinticinco
22
años, con un pronóstico a largo plazo casi progresión de la enfermedad. Los geno-
igual al de la población general, habiéndose tipos C y F son los que se asocian con
excepcionalmente reportado casos de cirrosis mayor frecuencia a este cuadro.
y/o CHC en anti-HBsAg positivos. •• En el 70-80% de los casos se instala la
fase no replicativa del virus, la cual se
Hepatitis B crónica - HBeAg negativo mantiene de por vida.
El diagnóstico se hace en pacientes de ma- •• En el 10-30% de pacientes continúa la ac-

yor edad, aproximadamente un tercio de los tividad viral con ADN y aminotransferasas
cuales ya tiene cirrosis. Se ha evidenciado un elevadas, pero con ausencia del HBeAg
aumento en la prevalencia de HBC-HBeAg (hepatitis crónica HBeAg negativo).
negativo a nivel mundial, lo que sería conse- •• Un 10-30% de pacientes que inicialmente
cuencia del mayor tiempo de infección viral estaba en la fase no replicativa experimen-
observada. ta una reactivación viral, con presencia
Correspondería a la fase virológica de reactiva- del anticuerpo contra el HBeAg y altos
ción y se caracteriza porque los niveles de carga niveles de ADN y de aminotransferasas.
viral son fluctuantes y suelen ser más bajos que Al igual que en los casos de las reversiones
en la HBC-HBeAg positiva: 2000-20 millones frecuentes, en este escenario es usual el
UI/ml (104-108 copias/ml) frente a 200.000-2 desarrollo de cirrosis y CHC.
billones IU/ml (106-1010 copias/ml), respecti-
vamente. Las aminotransferasas también son Depuración espontánea del antígeno
fluctuantes y las remisiones espontáneas son de superficie
muy raras.
La tasa anual de depuración espontánea del
En este grupo de pacientes, el VHB se replica HBsAg se reporta entre 0,5 a 0,8%, y es más
sin expresar el HBeAg debido a mutaciones frecuente en pacientes de mayor edad y con
en su genoma. La mutación más frecuente permanencia sostenida en una fase virológica
es a nivel del precore, en el que se reemplaza no replicativa. Se asocia a una disminución en
guanina por adenina en el nucleótido 1896, la inflamación y fibrosis hepática con menor
generándose un codón que impide la síntesis tasa de cirrosis y carcinoma hepatocelular.
del antígeno e. Otra mutación observada es Se solía considerar la “fase de recuperación”
la del promotor basal del core, que puede de la enfermedad, pero la evidencia muestra
coexistir con la anterior.22 que el término podría ser erróneo pues se ha
detectado ADN viral en sangre hasta en el
21% de pacientes incluso cinco años después
Curso natural luego de la seroconversión de la seroconversión del HBsAg, porcentaje
del antígeno e (HBeAg) que sería aún mayor si se mide el ADN en
Luego de constatarse la seroconversión del tejido hepático (cccDNA).
HBeAg (desaparición del HBeAg y aparición El hallazgo de ADN del VHB en sangre o
de su anticuerpo, anti-HBeAg), se puede ob- hígado en ausencia del HBsAg corresponde al
servar los siguientes cursos de la enfermedad: cuadro de “hepatitis B oculta”. Estos pacien-
•• El paciente experimenta una o más reapa- tes no suelen tener enfermedad activa, pero sí
riciones (reversiones) del HBeAg, lo que pueden acusar secuelas fibróticas en el hígado
se asocia con exacerbaciones (“flares”) de e incluso también pueden desarrollar CHC.
la infección viral. Esto sucede en el 20% La trascendencia clínica de esta entidad aún
de los casos, y en cada exacerbación se no es clara, pero sí hay consenso en que los
produce mayor injuria hepática y mayor estados de inmunosupresión (quimioterapia
23
e inmunosupresión por fármacos, entre los mortalidad acumulada a cinco años varía
más importantes) podrían reactivar el virus, entre 14-15% en estudios en asiáticos
dando cuadros de insuficiencia hepática con y en occidentales. En cambio, una vez
elevada morbimortalidad.25 que aparece la primera descompen-
sación hepática, la mortalidad a cinco
años pasa a ser de 70 a 85%. A mayor
Tasa de progresión de la enfermedad número de descompensaciones, mayor
Recientemente, Fattovich et al.21 publicaron tasa de mortalidad. La ascitis como única
una revisión sistemática con el objetivo de descompensación cirrótica está asociada
definir la tasa de incidencia de cirrosis, CHC a un mejor pronóstico.
y muerte relacionada en pacientes con HBC. En nuestro país, en una serie de 45 pacientes
Los resultados se resumen a continuación, con HBC del Hospital Nacional Guillermo
con diferencias entre los pacientes asiáticos Almenara, con un seguimiento a 180 per-
y occidentales. sonas/año en total, se calculó la incidencia
•• Incidencia de cirrosis hepática: la progre- acumulada de cirrosis, carcinoma hepatoce-
sión a cirrosis desde la fase no replicativa lular y muerte en 5,17; 0,42 y 4,18 por 100
es baja, de 0,1 por 100 personas/año. personas/año. Esta evolución estuvo asociada
En las fases activas de la HCB HBeAg a la presencia de HBeAg, aminotransferasas
persistentemente elevadas y ADN viral mayor
positivo y HBeAg negativo, la tasa de
de 105 copias/ml. Se requieren estudios con
aparición de cirrosis a cinco años es de
muestras de mayor tamaño que nos permitan
8 y 17%, respectivamente.
tener aproximaciones más reales sobre el cur-
•• Incidencia de CHC: en estudios en asiá- so de la HBC en nuestro medio.26
ticos, la incidencia acumulada a cinco
años de seguimiento en pacientes con
HBC inactiva es de 1%, mientras que en Factores de riesgo de progresión de la
HBC activa, con y sin cirrosis, la inci- enfermedad27
dencia es de 17 y 3%, respectivamente. Factores dependientes del huésped
Esta incidencia es discretamente menor •• Edad: a mayor edad, mayor riesgo de
en estudios en occidentales, con tasas progresión a cirrosis y CHC.
de 0,1, 10 y 1%, respectivamente. A
mayor nivel de carga viral, mayor riesgo •• Sexo masculino: los varones tienen ma-
de CHC. Asimismo, se ha corroborado yor riesgo de desarrollar cirrosis, CHC
la aparición de CHC incluso después de y de muerte por el VHB. La mayor parte
de estudios reporta al menos 2-3 veces el
la seroconversión del HBsAg. Esto se
riesgo de sus pares mujeres, con rangos
explicaría por la persistencia del VHB en
que van desde 1,5 a 7,6.
el hepatocito y fundamenta la recomen-
dación de continuar con las ecografías •• Estadios avanzados de fibrosis: el esta-
de despistaje en los casos en los que el dio F3 progresa a cirrosis cuatro veces
HBsAg ya ha desaparecido. más que el F1 o el F2 (clasificación de
fibrosis de Metavir), con mayor tasa de
•• Incidencia de mortalidad asociada a
CHC y muerte.
enfermedad hepática: se calcula una
tasa de fallecimientos de 0,03 por 100 •• Episodios repetidos de exacerbación
personas/año para la HBC inactiva y viral durante el curso de la enfermedad.
de 0,1/100 personas/año para la HBC •• Historia familiar de CHC: estudios en
activa sin cirrosis. Una vez instaurada Asia han reportado un riesgo 2,3-2,8
la cirrosis, si esta está compensada, la veces mayor.
24
•• Coinfección viral: se postula que la co- ambos estados; tampoco los niveles de
infección por el virus del VIH, virus de aminotransferasas serían adecuados
hepatitis C y virus Delta aumentarían predictores de progresión de la enfer-
la tasa de progresión a cirrosis y sus medad.33,34
complicaciones en 10, 3 y 12 veces, res- •• Variaciones en los niveles del HBsAg y
pectivamente; sin embargo, los estudios HBeAg:35,36 recientemente se está obser-
tienen muchas limitaciones y las tasas no vando que los niveles de estos marcadores
serían precisas.28,29 serológicos del VHB declinan en forma
•• Se postula que la raza (no caucásica), progresiva desde la fase inmunotolerante
la ingesta de alcohol y la existencia de hasta la no replicativa y serían predictores
comorbilidades (síndrome metabólico, útiles de progresión de la enfermedad y de
enfermedad de hígado graso) acelerarían respuesta al tratamiento.
la progresión de la HBC, pero no hay Se ha propuesto, por ejemplo, que niveles
evidencia suficiente al respecto. de HBsAg <1000 UI/ml asociados a ni-
veles de ADN <2000 UI/ml permitirían
identificar al verdadero “portador inac-
Factores dependientes del virus27 tivo”. La validación de estas mediciones
•• Carga viral: este es probablemente el pronósticas aún está en estudio.
factor de riesgo más importante en la En conclusión, la infección por el VHB sigue
historia natural de la HBC. Los niveles siendo un gran problema de salud pública,
de ADN viral a partir de 105 copias/ml a pesar de que actualmente contamos con
están asociados a un riesgo seis veces vacunas eficientes y nuevos fármacos para
mayor de cirrosis, descompensaciones su tratamiento.
hepáticas y CHC. Asimismo, la reduc-
ción persistente de niveles de viremia
también ha demostrado menor progre- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
sión de la enfermedad.30,31,32 1. Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP,
•• Genotipos virales: aunque no está ple- Mast EE, Margolis HS. A mathematical
namente demostrado, ciertos genotipos model to estimate global hepatitis B disease
burden and vaccination impact. Int J Epidemiol
tendrían una evolución más agresiva 2005;34(6):1329-39.
que otros. El genotipo C tendría una
2. Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and preven-
tasa de progresión a CHC cuatro veces
tion of hepatitis B virus infection Int J Med Sci
mayor que los genotipos A, B y D. Y los 2005;2(1):50-57.
genotipos A y F tendrían 4,7 y 11,7 veces
3. Alter, MJ. Epidemiology of hepatitis B in Eu-
mayor riesgo, respectivamente, que el rope and worldwide. J Hepatol 2003;39(Sup-
genotipo D. pl1): S64-S69.
•• Mutaciones del VHB: la presencia de la 4. Sorrel M, Belongia E, Costa J, Gareen J,
mutación precore y del promotor basal Grem J, et al. National Institutes of Health
del core estaría relacionada con una Consensus Development Conference State-
mayor tasa de CHC, pero la evidencia ment: Management of Hepatitis B. Hepatology
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no es concluyente.
5. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cleries R. Primary
•• Estado del HBeAg (positivo o negativo): liver cancer: worldwide incidence and trends.
se postula que la presencia del HBeAg Gastroenterology 2004;127:S5-S16.
estaría relacionada con una mayor tasa 6. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of
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Jorge Ferrándiz
Cecilia Cabrera
Verónica Paz
Bertha Cárdenas
27
Tratamiento actual
de la hepatitis B crónica a
Hugo Cheinquer
Aunque desde hace más de treinta años existe post exposición a alguno de los agentes anti-
una vacuna eficaz y segura contra el virus de la virales directos, tanto análogos de nucleósidos
hepatitis B (VHB), la hepatitis crónica causada como de nucleósidos, deben recibir terapia
por este virus está lejos de ser erradicada.1 combinada. Con cualquiera de los fármacos
Se estima que actualmente hay cerca de 350 empleados la respuesta sostenida es infrecuente
millones de personas crónicamente infecta- y la mayoría de pacientes requerirá tratamiento
das por el VHB, y que existen áreas de alta antiviral por tiempo indefinido, muchas veces
prevalencia en Asia, África, Alaska, América de por vida. La finalidad de este capítulo es
Latina y Europa Oriental.2 Entre 15 y 45% de revisar los aspectos vigentes del tratamiento
los individuos con hepatitis B crónica presen- de la hepatitis B crónica.
tará enfermedad progresiva, con evolución a
cirrosis y/o carcinoma hepatocelular.3 Hoy
es clara la relación directa entre la carga viral OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
del VHB y la probabilidad de progresión de la El objetivo principal del tratamiento de la he-
enfermedad.4,5 También existen evidencias de patitis B crónica es evitar la muerte del pacien-
que la supresión de la replicación viral protege te por cirrosis y carcinoma hepatocelular.9-15
al paciente contra estas graves secuelas.6-8 El Evidencias recientes indican que el mejor
tratamiento de la hepatitis B crónica se basa medio para alcanzar tal objetivo es suprimien-
en la administración de medicamentos capaces do la replicación viral. Idealmente, los niveles
de inhibir la replicación del VHB, tanto por séricos de VHB DNA deberán mantenerse
un mecanismo inmunomodulador (interferón debajo del límite de detección, medidos por
alfa convencional o pegilado) como por ac- pruebas moleculares de alta sensibilidad. La
ción antiviral directa (lamivudina, telbivudina, reacción en cadena de la polimerasa (PCR por
entecavir, adefovir y tenofovir). Hasta ahora sus siglas en inglés) medida en tiempo real se
no se ha comprobado que la combinación de detecta a partir de 10-15 UI/ml, siendo una
drogas sea superior a la monoterapia en pa- de las pruebas más sensibles del momento.
cientes vírgenes de tratamiento y sin resistencia Los individuos con carga viral baja (<2000
genotípica comprobada. Por otro lado, los UI/ml) o indetectable suelen presentar me-
pacientes con falla terapéutica documentada joría clínica, normalización de las amino-
transferasas (ALT y AST) y regresión de la
a Traducido del portugués por el Dr. Martín Tagle Arróspide. fibrosis hepática.9-15 En aquellos que alcanzan
28
Tratamiento actual de la hepatitis B crónica / Hugo Cheinquer
respuesta virológica puede haber respuesta se-

HBeAg positivo HBeAg negativo
rológica, caracterizada por la seroconversión
de HBeAg a anti-HBeAg (en pacientes HBeAg ALT ALT DNA DNA
positivos) y/o seroconversión de HBsAg a normal elevada <2000 Ul/ml >2000 Ul/ml
anti-HBs (tanto en pacientes HBeAg positivos

como HBeAg negativos).
No No
tratar Tratar tratar Tratar
Aun así, los individuos con seroconversión de
Inmuno- Inmuno- Portador Mutante
HBsAg a anti-HBs no se consideran comple- tolerancia eliminación inactivo precore
tamente curados, pues se sabe que el VHB
permanece indefinidamente en el organismo Fuente: Lok AS y McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: Update 2009.
Hepatology 2009;50(3);661-2.
hibridado en el DNA del paciente en el nú-
cleo de los hepatocitos, en la forma de DNA Figura 1. Fases de la hepatitis B crónica
circular covalente cerrado (cccDNA) .
CANDIDATOS A TRATAMIENTO
•• La mayor parte de especialistas considera
Para que un paciente con hepatitis B sea importante tener algún tipo de prueba que
considerado candidato a tratamiento antiviral señale la presencia de daño hepático para
debe cumplir algunos requisitos: indicar tratamiento, sea ALT elevada o
•• Ser portador crónico del VHB, es decir, lesión histológica moderada, generalmente
tener HBsAg positivo en sangre por más mayor o igual que A2 y/o F2 en la clasifi-
de seis meses. Excepcionalmente puede cacion Metavir o equivalente. Los marca-
indicarse el tratamiento en pacientes con dores no invasivos están siendo evaluados
hepatitis B aguda, en el caso de evolución para sustituir la biopsia hepática y podrán
fulminante. Otra excepción a la regla sería ser empleados una vez validados.
el caso de algunos pacientes inmunosu- •• A fin de indicar el tratamiento adecua-
primidos con hepatitis B oculta (HBsAg do, debe primero establecerse la fase de
negativo con VHB DNA detectable), para la enfermedad.b Para eso es necesario
evitar la reactivación. conocer los resultados de HBeAg, ALT y
•• El paciente debe estar en fase de replica- VHB DNA (figura 1), que subdividen a
ción viral, identificada tanto por la pre- los pacientes en las siguientes fases:
sencia de HBeAg positivo como HBeAg Fase de inmunotolerancia: individuos
negativo con carga viral elevada (>2000 jóvenes (<35 años) con HBeAg positivo,
UI/ml, que caracteriza al VHB con muta- ALT normal y VHB DNA bastante eleva-
ción en la región precore). Cabe destacar do (usualmente por encima de 10 millo-
que el punto de corte exacto del VHB nes de UI/ml). No deben ser biopsiados
DNA sérico para indicar tratamiento no ni tratados, excepto cuando este perfil
ha sido completamente establecido, pero se encuentre en pacientes >35 años.
la mayoría de autores considera que hay En ese caso se recomienda la biopsia
replicación significativa cuando los nive- hepática y considerar el tratamiento si
les séricos de VHB DNA son mayores o hubiese lesión histológica mayor o igual
iguales a 2000 UI/ml.9-15 a A2 y/o F2 en la clasificación Metavir
o equivalente.13-15
Fase de inmunoeliminación: individuos
b Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Jorge Fe-
con HBeAg positivo, ALT elevada
rrándiz, Cecilia Cabrera, Verónica Paz y Bertha Cárdenas, p. 16. (usualmente por encima de dos veces
29
el límite superior normal) y VHB DNA VHB DNA es >2000 UI/ml, independiente-
elevado (usualmente por encima de mente de los niveles de ALT. Algunos autores
20.000 UI/ml). Estos individuos deben recomiendan usar niveles más bajos de VHB
ser tratados; la biopsia hepática debe ser DNA para indicar tratamiento en cirróticos,
considerada opcional.13-15 incluso cuando están descompensados. El
Fase de portador inactivo: individuos consenso brasileño, por ejemplo, indica iniciar
HBeAg negativos con ALT normal y tratamiento en la cirrosis compensada con
VHB DNA bajo (<2000 UI/ml) o in- niveles séricos de VHB DNA >2000 UI/ml,
detectable; tienen alta probabilidad de independientemente de los niveles de ALT y
estar en fase de portador inactivo y no de HBeAg. Por otro lado, en los pacientes
es necesario el tratamiento. Considerar con cirrosis descompensada, el tratamiento
la biopsia hepática en los pacientes con debe ser instituido en todos aquellos con
ese perfil que tengan VHB DNA o ALT VHB DNA detectable por técnica de PCR en
fluctuante, pues pueden ser mutantes tiempo real, independientemente de los niveles
precore en fase temporal de baja repli- de carga viral, ALT y HBeAg.9-15
cación o de ALT falsamente normal.
Estos pacientes pueden presentar lesión FACTORES ASOCIADOS A BUENA
hepática significativa y exigen mucha RESPUESTA AL TRATAMIENTO
atención para no ser confundidos con
los verdaderos portadores inactivos.13-15 Estos factores están mejor establecidos para
pacientes HBeAg positivos que para aquellos
Fase de mutante precore: individuos HBeAg negativos. Más aún, tienen mayor im-
HBeAg negativos con ALT elevada y portancia cuando se considera el tratamiento
VHB DNA >2000 UI/ml. Con ese con interferón regular o pegilado que cuando
perfil se recomienda iniciar tratamiento, se emplean análogos nucleósidos/nucleótidos.
siendo la biopsia hepática opcional. En Dentro de las principales características asocia-
los casos de VHB DNA >2000 UI/ml das a mejores posibilidades de seroconversión
que tengan aminotransferasas persis- de HBeAg a anti-HBe, tanto con interferón
tentemente normales o poco elevadas, como con análogos, se destacan:13-15
la biopsia hepática puede ser usada para
decidir tratamiento si hay A2 y/o F2 en •• niveles altos de ALT (>3-5 veces el límite
la clasificación Metavir o equivalente.13-15 normal)
•• niveles bajos de VHB DNA (<10 millones
Es importante subrayar que la biopsia hepá- UI/ml)
tica es considerada opcional en la mayoría •• estado inmunológico preservado
de los consensos, pudiendo indicarse en los •• ausencia de cirrosis
casos de ALT elevada y VHB DNA elevado •• genotipos A o B (ideales para tratamiento
que no satisfacen claramente los criterios con interferón)
de tratamiento.9-15 En los casos dudosos, la •• ausencia de coinfección con virus Delta,
biopsia hepática puede contribuir a decidir VHC o VIH
el tratamiento. Obviamente, los pacientes con •• género femenino (las mujeres responden
evidencia clínica de cirrosis (plaquetopenia, mejor que los hombres).
várices esófago gástricas, hígado irregular
en ecografía, etc.) no requieren de biopsia
hepática para iniciar el tratamiento. PRINCIPALES AGENTES TERAPÉUTICOS
En los pacientes con cirrosis compensada, Hasta el momento, ningún estudio prospec-
tanto HBeAg positivos como negativos, debe tivo randomizado controlado ha comparado
considerarse el tratamiento cuando el nivel de todos los medicamentos disponibles contra
30
Estudios independientes 24% en 28% en 31% en 29% en 26% en

35 2 años 2 años 2 años 2 años 1,5 años
32%
HBeAg positivos HBeAg negativos 30
100 100 25%
90 93 25 23%
88 21% 21% 21%
80
VHB DNA indetectable (%)
80 76 20
60-73
67 60 51-63 63
60 60 15 12%
40 40-44 40
10
20 20
13-21 25 5
0 0
0
IFN PEG LAM ADV ETV LdT TdF
LAM ADV LdT ETV TdF PEG LAM ADV LdT ETV TdF PEG
Cooksley Lau Poynard Marcellin Chang Poynard Heathcote
J Vir Hep NEJM EASL NEJM NEJM EASL EASL
2003 (24) 2005 (25) 2008 (45) 2003 (37) 2006 (41) 2008 (45) 2008 (47)
*PCR (LID~50 Ul/ml) excepto algunos estudios con LAM
Fuente: Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661-2. 6 meses de tratamiento 12 meses de tratamiento
Figura 2. VHB DNA indetectable después de un año Figura 3. HBeAg positivos: seroconversión de HBeAg
de tratamiento
Tratamiento extendido (ETV/TDF) frente a tratamiento por un año (PEG-IFN) Tratamiento extendido con análogos frente a un año de uso de PEG-IFN
Seroconversión de HBsAg (%)

100 Entecavir 100 Entecavir
Seroconversión de HBsAg (%)
Tenofovir Tenofovir
80 80
PEG-IFN PEG-IFN
60 60
40 40
20 20
6 6 8 8 7 9
2 3 5 5 4
ND <1 0 <1 0 ND 0
0 0
1 año 1,5 a 2 años 3 a 4 años 1 año 1,5 a 2 años 3 a 4 años
Chang TT, et al. NEJM 2006; Marcellin P. et al. NEJM 2008; Buster EH. et Lai CL, et al. N Engl J Med 2006;354:1011-20. Marcellin P. et al. N Engl
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483); Janssen HL. et al. Lancet 2005; CCO Hepatitis. Abstract 481. Brunetto M. et al. EASL 2008. Abstract 683. CCO Hepatitis.
Figura 4. HBeAg positivos: seroconversión de HBsAg Figura 5. HBeAg negativos: seroconversión de HBeAg
Nota figuras 2-5: IFN = Interferón; PEG = Interferón pegilado; LAM = Lamivudina; ADV = Adefovir dipivoxil; ETV = Entecavir; LdT =
Telbivudina; TdF = Tenofovir
el VHB. Por lo tanto, el análisis de las venta- Interferón alfa convencional (IFN-a)
jas y desventajas de cada droga depende en •• Pacientes HBeAg positivos: el tratamiento
gran medida de los resultados obtenidos en recomendado es de 5 MU/día subcu-
estudios independientes. Además, nunca ha táneo o 10 MU tres veces por semana
sido comprobada de forma inequívoca la su- por 16 a 24 semanas. Un metaanálisis
perioridad de cualquier tipo de combinación demostró que el IFN fue estadísticamente
en pacientes vírgenes de tratamiento y sin superior al placebo en la inducción de
resistencia asociada al uso previo de análogos negativización del HBeAg (33% frente
nucleósidos/nucleótidos. A continuación se a 12%), negativización del VHB DNA
revisarán los resultados de los principales (37% frente a 17%) y seroconversión del
estudios que involucran las opciones terapéu- HBsAg a anti-HBs (8% frente a 2%).16 El
ticas hoy disponibles para el tratamiento de seguimiento a largo plazo de los pacientes
la hepatitis B crónica, teniendo en cuenta los con pérdida de HBeAg demuestra que la
consensos actuales, siempre que sea posible, respuesta es durable en cerca del 80% de
con los fármacos de primera línea: interferón los casos, habiendo regresión significativa
pegilado, entecavir y tenofovir.9,14,15 Las figu- en la actividad histológica y menor opción
ras 2 a 5 resumen los principales resultados. de descompensación hepática, carcinoma
31
hepatocelular y mortalidad en compara- 36% de los tratados con PEG IFN frente
ción con los controles.17-20 En los pacien- a 14 a 19% de los tratados con LAM.25,26
tes occidentales que pierden el HBeAg, la La combinación de PEG-IFN con LAM
seroconversión del HBsAg ocurre en 8 no fue superior al uso de PEG-IFN solo
a 10% de casos al año, mientras que en en ninguno de los estudios.
asiáticos es del orden de 1%.21 •• Pacientes HBeAg negativos: empleando la
•• Pacientes HBeAg negativos: el esquema misma dosis y duración del tratamiento
más usado en esta población es la dosis que en los HBeAg positivos, los resultados
de 5 MU tres veces por semana por 12 a mostraron VHB DNA indetectable luego
24 meses. Alrededor del 60-70% de los de 48 semanas en más del 60% de los
pacientes alcanza negativización del VHB individuos tratados con PEG-IFN-α2a.27
DNA al final del tratamiento, pero el ele- La combinación de PEG-IFN con LAM
vado porcentaje de recidiva después de la no fue superior al uso de PEG solo. El
suspensión del tratamiento con IFN hace seguimiento de un subgrupo de pacientes
que menos del 10% mantenga la respuesta tratados con PEG-IFN-α2a por cuatro
en forma sostenida al término de este.22,23 años luego del término del tratamiento
mostró VHB DNA indetectable y pérdida
de HBsAg en 17 y 11% de los pacientes,
Interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a) respectivamente.28 Evidencias recientes
Este fármaco está formado por la adición de indican que el tratamiento de pacientes
polietilenglicol a la molécula de IFN. La pro- HBeAg negativos con PEG-IFN debe ser
teína resultante tiene mayor peso molecular interrumpido a la semana 12 si hasta ese
y por lo tanto menor excreción renal, aumen- momento no se nota una caída del VHB
tando la vida media del IFN y manteniendo DNA superior a 2 log y una caída de los
niveles séricos por varios días. títulos de la cuantificación del HBsAg, por
•• Pacientes HBeAg positivos: el tratamiento mínima que sea, en comparacion con los
recomendado es de 180 mcg/semana niveles basales de estas dos variables.28
(PEG-alfa2a) o 1,5 mcg/kg/semana
(PEG-alfa2b) por 48 semanas. Cooksley et Lamivudina (LAM)
al.24 han descrito la mayor eficacia del PEG
sobre el IFN convencional en pacientes Es un análogo de la citidina aprobado des-
HBeAg positivos. Al término de 24 sema- de 1998 para el tratamiento de la hepatitis
nas de tratamiento, la respuesta combinada B crónica. Actúa principalmente a nivel de
(pérdida de HBeAg, normalización de ALT la DNA polimerasa del VHB inhibiendo la
y VHB DNA <50.000 copias/ml) fue de transcriptasa reversa.29 Recuérdese que en los
24% frente a 12% en pacientes tratados consensos actuales la LAM ya no se considera
con diferentes dosis de PEG-IFN-α2a un fármaco de primera línea.9,14,15
(90, 180 y 270 μg) frente a IFN con- •• Pacientes HBeAg positivos: estudios rando-
vencional en dosis de 4,5 MU tres veces mizados en más de 700 pacientes tratados
por semana, respectivamente (P=0,036). con 100 mg diarios de LAM por VO por
Hubo pérdida de HBeAg en 35% de los un año obtuvieron 16 a 18% de serocon-
pacientes tratados con PEG-IFN-α2a a versión de HBeAg frente a 4-6% de los
dosis de 180 μg/semana frente a 25% en el controles no tratados.30,31 El uso continuo
grupo tratado con IFN-α2a. El PEG-IFN por cuatro años mostró seroconversión
fue superior a la lamivudina (LAM), con de HBeAg en 47% de los pacientes, pero
seroconversión de HBeAg después de 48 la mayoría de los que no respondieron
semanas de tratamiento en cerca de 32 a desarrollaron resistencia YMDD.32
32
•• Pacientes HBeAg negativos: cerca del 50% llegó a 42%.15 En los pacientes VHB
alcanzan VHB DNA indetectable y ALT DNA negativos al final del primer año, el
normal al final del tratamiento, pero la riesgo de resistencia cae a menos del 3%
recidiva ocurre en más del 90% luego de en tres años.13
suspenderlo.27,29 El principal obstáculo •• Pacientes HBeAg negativos: un estudio
para el empleo de este fármaco es el eleva- con 185 pacientes controlados con pla-
do porcentaje acumulativo de mutación en cebo mostró después de un año VHB
el sitio YMDD de la polimerasa del VHB DNA indetectable en 51% frente a 0% y
—del orden del 15 a 20%/año—, que al- ALT normal en 72% frente a 29%.38 El
canza cerca de 70% en cinco años.29,32,33-36 porcentaje de recidiva fue alto después de
Los pacientes con VHB DNA detectable suspendido el tratamiento, y apenas 8%
al sexto mes de tratamiento representan de los pacientes continuaron con VHB
el mayor riesgo de resistencia a futuro DNA indetectable 48 semanas después
y la medicación debe ser cambiada de de finalizar el tratamiento, y la resistencia
inmediato.13-15 Asimismo, en los casos antiviral llegó a 29% después de cinco
con respuesta virológica inicial (VHB años de uso.39 Este fármaco es inferior al
DNA indetectable 24 semanas después del tenofovir tanto en potencia como en su
tratamiento) el porcentaje de resistencia barrera genética, razón por la cual ya no
llegó a 10% en tres años.13,15 El uso de se indica como tratamiento de primera lí-
LAM debe reservarse para el tratamiento nea en la hepatitis B crónica.13-15 Presenta
de corto plazo, incluyendo la protección tambien mayor riesgo de nefrotoxicidad
contra reactivacion del VHB durante la en comparación con el tenofovir.15
quimioterapia, el último trimestre de em-
barazo en gestantes con carga viral alta
(>10-20 millones UI/ml) o con hepatitis Entecavir (ETV)
fulminante por el VHB, aunque no existe Es un análogo de la guanosina con actividad
demostración inequívoca de su eficacia en contra los tres pasos de la replicación del
estas situaciones clínicas.15 VHB: (i) inhibición de la iniciación de la
DNA polimerasa del VHB; (ii) inhibición de
la transcripción reversa de la cadena negativa
Adefovir (ADV)
del VHB DNA a partir del RNA mensajero
Es un análogo de la adenosina aprobado desde pregenómico; y (iii) inhibición de la síntesis
el año 2003 para el tratamiento de la hepatitis de cadena positiva del VHB DNA.40-42 En los
B crónica. Actúa inhibiendo la transcripción pacientes sin resistencia a LAM, se usa una
reversa del VHB.29 La dosis es de 10 mg/día dosis de 0,5 mg/día. La dosis de 1 mg/día se
por vía oral. El ADV no es más considerado reserva para aquellos con resistencia a LAM,
como fármaco de primera línea en los con- pero debido a la posibilidad de resistencia
sensos actuales.9,14,15 cruzada con LAM, su uso en monoterapia no
•• Pacientes HBeAg positivos: un estudio es recomendado en esa situación.13-15 El ETV
con más de 500 pacientes obtuvo 14% tiene la mayor potencia antiviral entre todos
de seroconversión HBeAg frente a 6% los análogos de nucleósidos/nucleótidos
en el grupo control tratado con placebo aprobados para el tratamiento de la hepatitis
al final de primer año de uso.37 Tras dos B crónica.13-15 Además, posee una barrera
años de uso continuo, la seroconversión genética alta, necesitando tres mutaciones del
de HBeAg pasó a 23%, con menos de 2% VHB para disminuir su eficacia.40
de resistencia antiviral. Sin embargo, des- •• Pacientes HBeAg positivos: después de un
pués de cinco años de uso la resistencia año de tratamiento la disminución media
33
del VHB DNA fue de cerca de 7 log, y •• Pacientes HBeAg positivos: después de
un 67% tenía niveles no detectables.41 tres años de uso no se detectó VHB DNA
La seroconversión de HBeAg ocurrió en y hubo seroconversión del HBeAg en 77 y
21% de los pacientes en el 1.er año de uso, 37% de los pacientes, respectivamente.46
llegando a 41% en el 4.to. La pérdida de La resistencia genotípica después de dos
HBsAg fue de 2% en el 1.er año de uso, años de uso continuo ocurrió en 22% del
llegando a 10% en el 5.to año.13-15 grupo total, cayendo a 4% en el subgrupo
•• Pacientes HBeAg negativos: 90% de los de pacientes con VHB DNA no detectable
pacientes tuvo VHB DNA indetectable luego de 24 semanas de tratamiento.44 La
después de un año de uso.42 La recidiva durabilidad de la seroconversión HBeAg
fue de 84% en el seguimiento a las 52
es alta tras la suspensión del tratamien-
semanas después del tratamiento.46
to, pero la probabilidad de resistencia al
ETV en pacientes vírgenes a análogos de •• Pacientes HBeAg negativos: cerca de 85%
nucleósidos/nucleótidos fue de apenas presentará VHB DNA no detectable luego
1,7% después de cinco años, tanto en de tres años de tratamiento.46 La resisten-
HBeAg positivos como negativos.15,40 En cia genotípica después de tres años de uso
pacientes resistentes a LAM, la resistencia continuo ocurrió en 7%, cayendo a 2% en
antiviral llega a casi 40% después de cua- el subgrupo de VHB DNA no detectable
tro años de uso.15,40 Evidencias recientes luego de 24 semanas de tratamiento.44
indican que el ETV tiene acción anti-
VIH y no debe ser usado en individuos
Tenofovir (TdF)
coinfectados con VHB/VIH que no estén
en terapia antirretroviral.15 En pacientes Es un análogo de la adenosina aprobado en
con cirrosis descompensada, el ETV fue 2008 por la Unión Europea y los Estados
superior al ADV y alcanzó un porcentaje Unidos de Norteamérica. Actúa por inhibición
significativamente mayor de VHB DNA de la transcriptasa reversa. Se recomienda en
indetectable después de 48 semanas de dosis de 300 mg/día por vía oral.47 Presenta
uso (57% frente a 20%, respectivamen- algún riesgo de nefrotoxicidad, con lesión
te).43 En este estudio no hubo casos de tubular renal principalmente en pacientes VIH
acidosis láctica, pero ese hallazgo ha sido positivos durante la terapia antirretroviral.48
descrito en cinco de dieciséis pacien- Posee alta potencia y óptima barrera genéti-
tes, particularmente cuando el valor de ca, y hasta hoy no hay reportes concluyentes
MELD estaba entre 22 y 28.44 de resistencia en monoinfectados con el
VHB.15,47 No presenta resistencia cruzada con
LAM, aunque parece tener menos potencia
Telbivudina (LdT) en pacientes con resistencia al adefovir, que
Es un análogo de la timidina con acción también es un análogo de nucleótido.49
potente y selectiva contra el VHB, pero con •• Pacientes HBeAg positivos: la administra-
resistencia cruzada a LAM.45 La dosis utiliza- ción de TdF por 144 semanas logró VHB
da es de 600 mg/día por vía oral. Tiene alta DNA no detectable en 72% de casos y
potencia, con disminución media del VHB seroconversión de HBeAg en 34%, con
DNA superior a 6 log después de dos años pérdida acumulativa de HBsAg del orden
de uso en pacientes HBeAg positivos y nega- del 8%.47 No se detectó resistencia feno-
tivos.45 Sin embargo, los consensos actuales típica, pero pacientes con VHB DNA po-
no lo recomiendan como fármaco de primera sitivo luego de dos años de TdF pasaron
línea por su alto porcentaje de resistencia a usar TdF combinado con emtricitabina
comparado con el entecavir y el tenofovir.9,14,15 (Truvada ®). Esta modificación puede
34
estar impidiendo el surgimiento de la el uso de fármacos poco potentes y/o de

resistencia antiviral. barrera baja, como LAM, ADV o LdT.9,14,15
•• Pacientes HBeAg negativos: la adminis- En caso de estar obligado a usar alguno de
tración de TdF por 144 semanas alcanzó los fármacos de segunda línea, lo indicado
VHB DNA no detectable en 87% de pa- es medir con frecuencia los niveles séricos
cientes, pero no hubo seroconversión de de VHB DNA, preferentemente cada 12 a
HBsAg.47 Ningún paciente desarrolló re- 24 semanas.13 Cualquiera que sea el análogo
sistencia genotípica, pero eso puede estar empleado, si a la duodécima semana no hay
asociado al uso de Truvada® en aquellos una disminución de VHB DNA >1 log, se
pacientes con riesgo de falla terapéutica, recomienda modificar el tratamiento por falla
conforme se explicó anteriormente. primaria. Se debe verificar antes la adherencia
al tratamiento. En los individuos tratados
con LAM o LdT, se recomienda interrumpir
CÓMO ESCOGER EL MEJOR el tratamiento siempre que el VHB DNA sea
TRATAMIENTO Y CUÁNDO
detectable a la semana 24. En los individuos
INTERRUMPIRLO
tratados con ADV, el tratamiento debe ser
La decisión del tratamiento ideal para pacien- interrumpido si el VHB es detectable a la
tes con hepatitis B crónica es compleja y debe semana 48.13,15
tener en cuenta las características individuales,
En los individuos tratados con fármacos de
incluso los niveles de ALT, la carga viral, si
primera línea la determinación de niveles de
el HBeAg es positivo o negativo, la edad, las
VHB DNA no necesita ser tan frecuente, a
comorbilidades, la evaluación histológica y el
menos que se sospeche que no están usando
genotipo del VHB, cuando esté disponible.50,51
correctamente el medicamento.15 Esto puede
Los buenos candidatos para IFN o PEG-IFN
hacerse cada 24 a 48 semanas. Si el nivel es
son los individuos jóvenes, sin comorbilidades,
detectable al final del primer o segundo año,
HBeAg positivos, sin cirrosis pero con ALT
el tratamiento puede mantenerse mientras en
bastante elevada, VHB DNA debajo de 10
cada medición el VHB DNA continúe cayen-
millones de UI/ml y genotipo A o B.52-55 La
do.53 En los pacientes con respuesta lenta, la
duración del tratamiento con IFN o PEG-IFN
posibilidad de negativizar el VHB DNA en
es fija, siendo usualmente entre 6-12 meses
el segundo o tercer año de uso es mayor en
en HBeAg positivos y entre 12 y 24 meses en
aquellos que llegan a la semana 48 con DNA
HBeAg negativos. Los buenos candidatos para
inferior a 1000 UI/ml.53 Si los niveles de VHB
análogos de nucleósidos/nucleótidos incluyen
DNA no disminuyen progresivamente, se debe
a individuos de cualquier edad, con o sin co-
considerar cambiar de fármaco o agregar otro
morbilidades, HBeAg positivos o negativos,
con o sin cirrosis (incluso descompensada),
con cualquier nivel de ALT y VHB DNA.50,51
Todos los genotipos del VHB parecen respon- Elegir IFN Elegir análogos
· HBeAg positivo · Cualquier HBeAg
der de modo semejante al tratamiento con · Joven (<50 años) · Cualquier edad
análogos de nucleósidos/nucleótidos.15 El · Sin comorbilidades · Con/sin comorbilidades
· Sin cirrosis · Con/sin cirrosis
genotipo D no responde bien a PEG-IFN.52 · ALT >3x límite superior · Cualquier ALT
La elección del mejor análogo debe tener en · VHB DNA<108cp/ml · Cualquier VHB DNA
· Genotipo A · Cualquier Genotipo
cuenta su potencia y barrera genética, siendo
ETV y TdF considerados hoy como agentes Ventajas: Ventajas:
de primera línea dentro de los antivirales de Duración fija de tratamiento
No induce resistencia viral
Puede usarse en descompensados
Bien tolerados, vía oral
acción directa.9,14,15 Los consensos actuales
recomiendan, siempre que sea posible, evitar Figura 6. ¿Cómo escoger el mejot tratamiento?
35
sin resistencia cruzada. Si se está usando ETV

se adiciona TdF, y viceversa. VHB
ALT
DNA
La interrupción del tratamiento es más segura 3 Resistencia
bioquímica
en pacientes sin cirrosis. En los individuos 2 Resistencia
virológica
HBeAg positivos con HBeAg no detectable que
estén usando análogos nucleósidos/nucleóti- 1 Resistencia genotípica
VHB DNA
dos, el fármaco podría suspenderse a los 6 a DNA ALT
12 meses luego de la seroconversión HBeAg, Límite de
procedimiento conocido como “consolidación detección
de la terapia”.15 Por otro lado, los pacientes

Inicio Año 1 Año 2 Año 3
HBeAg negativos con VHB DNA no detectable
podrían interrumpir el tratamiento 6 a 12 me- 4 Resistencia fenotípica
Confirmación in vitro de que una mu-
tación reduce la eficacia del fármaco
ses después de la seroconversión del HBsAg.15

Figura 7. Secuencia de eventos en la resistencia del
Después de la interrupción, se recomienda VHB
seguir a los pacientes con cargas virales cada
doce semanas. El tratamiento deberá reini-
ciarse si hay elevación del VHB DNA. 100
Mejor
En la cirrosis descompensada, el paciente 80
70
barrera
66 genética
deberá ser presentado a una lista de trasplante 60
60
hepático. No existe recomendación de sus- 45

40
pender el tratamiento en esos casos, aun con 25 28
22
seroconversión HBeAg y/o HBsAg . 20 18
11
3 5
0 0 0 <1<1<1 0 0
0
Años de uso 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 12 1 2
RESISTENCIA DEL VHB LAM ADV ETV LdT TdF

Di Marco Marcellin Colonno Di Bisceglie Heathcote
Hepatology AASLD AASLD AASLD EASL
No hay resistencia demostrada al IFN o al 2004 2006 2006 2006 2008
PEG-IFN. En el caso de los análogos nucleó- Figura 8. Porcentaje de resistencia fenotípica del VHB
sidos/nucleótidos, la resistencia genotípica se
da con respecto a la selección de mutaciones
del VHB que provocan disminución de su
susceptibilidad a los antivirales.15 MANEJO DE LA RESISTENCIA
Algunas semanas o meses después del sur- La mejor manera de manejar la resistencia es
gimiento de la resistencia genotípica se nota evitando su aparición. Para eso se recomienda
elevación del VHB DNA (escape virológico), emplear, siempre que sea posible, drogas con
seguida de elevación de ALT (escape bioquí- alta potencia y elevada barrera genética.15 En-
mico).15,54 tre los análogos de nucleósidos la mejor droga
Existen pruebas fenotípicas que demuestran es el ETV, mientras que entre los análogos de
in vitro la reducción de la susceptibilidad del nucleótidos la mejor es el TdF.15,54 El PEG-
VHB a la droga antiviral, pero raramente son IFN no selecciona cepas resistentes.
necesarias en la práctica clínica.54 Además de escoger correctamente el fárma-
La figura 7 muestra la secuencia de eventos co de primera línea, es importante hacer un
que ocurren durante el fenómeno de selección seguimiento a la respuesta virológica con
de resistencia del VHB. Por su parte, la figura mediciones frecuentes del VHB DNA. En pa-
8 resume el porcentaje de resistencia hallado cientes tratados con análogos de nucleósidos/
con los diferentes antivirales a lo largo del nucleótidos, es esencial la realización de carga
tratamiento. viral pretratamiento. Se considera una falla
36
terapéutica primaria cuando el paciente que 2. Leemans WF, Janssen HL, De Man R A.
está tomando un medicamento presenta una Future prospectives for the management of
chronic hepatitis B. World J Gastroenterol
disminución inferior a 1 log10 en la semana 12.
2007;13:2554-67.
En ese caso, el tratamiento debe modificarse
sea con otra droga o adicionando otra droga 3. Ganem D, Prince A. Hepatitis B virus infec-
tion-natural history and clinical consequences.
sin resistencia cruzada.54 N Engl J Med 2004;350:1118-29.
Recuérdese que si el paciente está usando 4. Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Risk evalua-
fármacos de segunda línea, deberá tener VHB tion of viral load elevation and associated liver
DNA indetectable a la semana 24 (LAM o disease/Cancer-In HBV (the REVEAL-HBV)
LdT) o 48 (ADV); de lo contrario, es mejor Study Group. Predicting cirrhosis risk based
on the level of circulating hepatitis B viral load.
cambiar el tratamiento.15,54 Con drogas de
Gastroenterology 2006;130:678-86.
segunda línea, sea con VHB DNA indetectable
5. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. REVEAL-HBV
a la semana 24 (LAM o LdT) o 48 (ADV), la
Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma
posibilidad de resistencia en dos a tres años across a biological gradient of serum hepatitis
será mayor que la observada con ETV y TdF, B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
variando entre 4% (LdT y ADV) y 8% (LAM). 6. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term
Si hubiese selección de cepas resistentes, el safety of lamivudine treatment in patients
rescate deberá hacerse combinando antivi- with chronic hepatitis B. Gastroenterology
2003;125:1714-22.
rales sin resistencia cruzada.15 La resistencia
a los nucleósidos (ETV, LAM o LdT) no se 7. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lami-
vudine for patients with chronic hepatitis B
revierte porque esta ya se dio, simplemente se and advanced liver disease. N Engl J Med
opta por otro tratamiento con la adición de 2004;351:1521-31.
TdF o ADV. La resistencia a los nucleótidos 8. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-
(TdF o ADV) se revierte con la adición de term follow-up of HBeAg-positive patients
ETV, LAM o LdT. A toda costa debe evitarse treated with interferon alfa for chronic hepatitis
la monoterapia secuencial, pues puede elevar B. N Engl J Med 1996;334:1422-7.
la resistencia a múltiples drogas.57 9. European Association for the Study of the
Liver (EASL). Clinical Practice Guidelines:
Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol
CONCLUSIONES 2009;50:227-42.
El objetivo del tratamiento de la hepatitis 10. Liaw Y-F, Leung N, Guan R, et al. Asian-Pacific
B crónica es evitar la muerte por cirrosis y consensus statement on the management of
chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int
carcinoma hepatocelular. Esto puede lograrse 2005;25:472-89.
suprimiendo la replicación del VHB. Como
11. Ministério da Saúde do Brasil. Aprova o
la mayor parte de estos pacientes no alcanza Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
respuesta viral sostenida, el tratamiento debe - Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções.
mantenerse por muchos años con antivi- Diário Oficial da União. Portaria nº 2561, 28
rales de acción directa. Para minimizar el de octubre de 2009.
riesgo de resistencia se recomienda evitar 12. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A
los tratamientos innecesarios, usar agentes treatment algorithm for the management of
de primera línea y descartar la monoterapia chronic hepatitis B virus infection in the United
States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol
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13. Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of
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Hugo Cheinquer
39
Epidemiología de la hepatitis C
en Latinoamérica
Rossana Román Vargas
La hepatitis crónica C es la principal causa latinos fue mayor que en la población blanca
de cirrosis y carcinoma hepatocelular1,2 y la en todos los grupos etarios.5 Entre la pobla-
primera de trasplante hepático.3 ción mexicana americana, la única población
Para poder estimar las consecuencias de la latina estudiada, la prevalencia fue de 2% en el
infección por el virus de la hepatitis C (VHC), grupo entre 20 y 29 años de edad y de 6% en
es preciso conocer las tasas de prevalencia de el grupo entre 50 y 59 años. El único estudio
esta infección en cada país, sin embargo, en la de prevalencia al 100% de la población latina
mayor parte de Latinoamérica esta informa- fue realizado en San Juan de Puerto Rico,
ción se desconoce. Solo se cuenta con datos reportándose una tasa de prevalencia de 6,3%.
de donantes de sangre y poblaciones de riesgo Dado que en Latinoamérica el uso de drogas
y no de la población general, razón por la cual intravenosas (IV) es bastante menos gene-
la estimación global es incierta.4 ralizado que en Europa y Norteamérica, es
Rodríguez Torres5 describe que la historia na- posible que la frecuencia de transmisión por
tural de la hepatitis crónica C en la población exposición a drogas IV sea poco importante
latina es más agresiva y con mayor riesgo de y que las transfusiones sanguíneas o las rela-
desarrollar cirrosis en comparación con otros ciones sexuales promiscuas sean, en cambio,
grupos étnicos. Entre las causas de esta pro- una fuente de contagio más relevante.
gresión más agresiva se incluye el síndrome Un estudio realizado por Kershenobich
metabólico, la resistencia a la insulina, así et al.6 en Argentina, Brasil, México, Perú,
como diferencias genéticas para la respuesta Puerto Rico y Venezuela buscó establecer los
al interferón. factores de riesgo de infección por el VHC
Por otro lado, existen muchas barreras para y pronosticar el futuro de su prevalencia en
acceder al tratamiento, además de un gran Latinoamérica. Sus resultados mostraron
número de pacientes no diagnosticados y el datos interesantes para cada país:
consumo de alcohol, que aumenta el riesgo •• En Argentina se encontró que, antes de
de progresión a cirrosis. 2006, la principal fuente de contagio era
En este artículo se menciona información del la transfusión sanguínea.7,8,9 A partir de
Instituto Nacional de Salud de los Estados esa fecha, en la que en todos los bancos
Unidos de Norteamérica de 1988 y 1994 que de sangre realizan el tamizaje para el
muestra que la prevalencia de infección en VHC, las fuentes de infección cambiaron,
40
Epidemiología de la hepatitis C en Latinoamérica / Rossana Román Vargas
siendo la drogadicción IV responsable de de anti-VHC.25 El factor de riesgo más

entre el 1,2 - 31,3%.10,11 Otros potencia- frecuente fue la transfusión sanguínea
les factores de riesgo fueron hospitalarios (64-72%). El 2,5% se atribuyó a la dro-
(cirugía, inyecciones intramusculares, gadicción IV (sobre todo en el norte de
uso de jeringa de vidrio), la acupuntura y México).26 A la fecha, más del 95% de
los tatuajes).12,13 La prevalencia estimada la sangre de los bancos es sometida a
fue de 0,6%. Todos los estudios fueron tamizaje para el VHC, por lo que se cree
realizados en donantes de sangre.14,15 El que ahora el factor de riesgo prepon-
genotipo 1 fue el predominante, siendo derante es la transmisión hospitalaria,
el 1b el más frecuente.15,28,31 Ridruejo et dental, la drogadicción IV y los tatuajes
al.9 reportaron la siguiente distribución y piercings. La prevalencia en México se
de genotipos: G1: 59,1%; G2: 21,7%; estima en 1,4% de la población adulta y
G3: 17,8% y G4: 1,3%. 0,95% de la población general.27,28 Los
•• En Brasil, el Sistema Único de Saúde, resultados del estudio realizado por el
uno de los sistemas públicos de salud más Instituto Nacional de Salud publicados
grandes, provee servicios de salud a más por Valdespino et al.,24 reportaron 1,4%
de 180 millones de habitantes. En 2002, de prevalencia en la población entre 20
el gobierno creó el Programa Nacional y 70 años. La prevalencia fue mayor en
de Hepatitis, dependiente del Ministerio el norte de México (2,0%), seguido por
de Salud, en donde además de diagnos- el sur (1,5%) y México central (1,1%).
ticar y tratar a los pacientes con hepatitis Este estudio también muestra una dis-
crónica C, se estableció un sistema de tribución de edad de tipo bimodal, un
reporte de los casos nuevos diagnostica- pico entre los 30 y 39 años, y otro en
dos.16,17 Dentro de los factores de riesgo población mayor de 55 años. El genotipo
se identificaron: transfusión de sangre o 1 (G1) es el más frecuente (70,36%),
hemoderivados antes de 1993 y droga- seguido del G2 (21,7%), G3 (7,18%) y
dicción IV hasta la fecha.18,19 Utilizando G4 (0,3%).29
data de un centro privado de Sao Paulo, •• En Puerto Rico, el factor de riesgo más
entre 1990 y 1997 se identificó como importante es la drogadicción IV (50%).
factor de riesgo la hemotransfusión en En un estudio realizado por Rodríguez-
el 31% de los casos y la drogadicción Pérez et al.,30 el 47% de los pacientes
IV en el 11%.20 La prevalencia se estimó eran drogadictos IV, 87% de los cuales
en 1,5% para la población global y en manifestaron compartir agujas. La
2,5% para la población adulta. Existen transfusión sanguínea también fue un
múltiples referencias que reportan la factor de riesgo antes de 1992. Entre el
distribución de los genotipos en dife- 13 y el 30% de la población estudiada
rentes poblaciones.21-24 Los hallazgos reportó antecedente de transfusión san-
más consistentes fueron: el genotipo 1 guínea.29,30 La prevalencia estimada fue
es el predominante en todas las regiones de 2,3% en la población adulta (entre
(64,9%), seguido del genotipo 3 (30,2%) 21 y 64 años), y los genotipos tienen la
y el genotipo 2 (4,6%). siguiente distribución: G1 (82,1%), G2
•• En México, el Instituto Nacional de Sa- (12,1%), G3 (3,8%) y G4 (2%).
lud ha realizado uno de los más grandes •• En el Perú, según Ferrándiz et al.
estudios en la región. En el año 2000, (datos no publicados), los factores de
el estudio reclutó a 90.916 individuos riesgo fueron: pacientes en hemodiá-
adultos en todo el país; se seleccionó los lisis (54,1%), transfusiones (39%),
sueros de 21.271 de estos para el análisis historia de cirugía mayor (15,7%) y
41
quimioterapia (5,2%). La prevalencia para infección por el VHC fue baja

real es difícil de establecer ya que la (0,5%), a pesar de que en el muestreo se
mayoría de estudios han sido realizados incluyó a personas con factores de riesgo
en grupos de riesgo o en donantes de (trabajadoras sexuales).37
sangre. En ausencia de un estudio na- •• En Chile, la prevalencia de la infección
cional, la mejor fuente es la de Colichón por el VHC también es baja: 1,15% en la
et al.,31 que encontró una prevalencia de población general.38 Asimismo, al igual
1,16% en trabajadores de salud sanos. que en otras series de Latinoamérica,
En un estudio publicado por Sánchez los factores más importantes asociados
et al.,32 de 50 muestras reportaron la a esta infección fueron la transfusión de
siguiente distribución de genotipos: G1 hemoderivados y la adicción IV. Sin em-
(86%), G3 (10%) y G2 (2%). bargo, hasta 43% de los casos con ELISA
•• En Cuba, las investigaciones iniciales III positivo para el VHC no reportaron
entre 1990 y 1992 hallaron una preva- estos factores de riesgo.39
lencia de 1,5% en donantes de sangre,
de 46,7% en pacientes en hemodiálisis
y de 44,4% en hemofílicos. En otro es- GRUPOS DE RIESGO PARA INFECCIÓN
tudio en pacientes que habían recibido POR EL VHC
transfusiones, la prevalencia llegó hasta Todos los estudios revisados coinciden en
50% en hemofílicos.33 Como factores de que los grupos de mayor riesgo de contraer
riesgo de infección por el VHC se encon- infección por el VHC son aquellos que han
tró el antecedente de transfusiones (ORa recibido productos sanguíneos antes del año
23,80), tratamientos parenterales (OR 1992, los usuarios de drogas IV, los pacientes
2,42) y haber sufrido alguna enfermedad en hemodiálisis, los trabajadores sexuales,
de transmisión sexual (OR 9,50). Sin quienes usan tatuajes o piercings, los presidia-
embargo, la prevalencia a nivel nacional rios y, en menor proporción, los trabajadores
parece ser menor. Así, en 1995 Fano de la salud.40
et al.34 reportaron una prevalencia por El estudio de De La Hoz41 encontró que en
debajo del promedio nacional (0,6%) Latinoamérica la prevalencia mediana de
y que el grupo más afectado era el de infección por el VHC era de 21% en los pa-
50-59 años, dato confirmado por un cientes en diálisis, de 48% en los hemofílicos
estudio más reciente de Menéndez et multitransfundidos, de 2% en los trabajado-
al.,35 quienes en una muestra de 34.711 res de salud y de 1 a 4% en los trabajadores
donantes voluntarios hallaron una pre- sexuales. Sin embargo, debe señalarse que el
valencia de 0,82%. citado estudio solo incluyó investigaciones de
•• En Colombia, la prevalencia en donantes México, Cuba, Colombia, Argentina, Chile,
de sangre antes del año 2000 estaba en muy pocas de Brasil y solo una de Honduras
0,97%, aunque en estudios más recien- y otra de Jamaica, por lo que no refleja la
tes es menor: de alrededor de 0,6%. En realidad latinoamericana del VHC.
hemofílicos, como ha sido demostrado
en otras series, la prevalencia es mucho
CONCLUSIÓN
más elevada (60%).36
•• En Bolivia, en un estudio realizado entre Los datos epidemiológicos señalan que la
1992 y 1996, la prevalencia encontrada prevalencia de la infección por el VHC en
Latinoamérica es baja: varía desde 0% hasta
2,63% en la población general. Sin embargo,
a OR: Odds Ratio (razón de riesgos). como ha sido demostrado en Estados Unidos
42
Tabla 1. Factores de riesgo asociados a la infección por el VHC en Latinoamérica
País Año Tipo de estudio Factores de riesgo

Drogadicción IV
Cirugía
Argentina 1997 Corte transversal Tatuajes
Drogadicción no IV
Promiscuidad
Transfusión (OR=14)
México 1996 Casos y controles
Promiscuidad (OR=6)
Brasil 1996 Corte transversal Exposición parenteral
1996 Corte transversal Transfusiones
Colombia 1998 Casos y controles Transfusiones (OR=6,0)
Cirugías (OR=3,5)
Fuente: Davalos40
Tabla 2. Datos de banco de sangre publicados por la hemoderivados, lo que ha reducido el riesgo
Organización Panamericana de la Salud (2005-2007) de transmisión por esta vía. El uso de drogas
País Prevalencia
intravenosas no es tan común en Latino-
américa a diferencia de Europa o EE. UU.,
Argentina 0,95
hecho que sugiere que otro factor de riesgo
Brasil 0,53
podría jugar un rol en nuevas infecciones.
México 0,66 Los factores de riesgo sospechados son las
Perú 0,90 infecciones hospitalarias, los procedimientos
Venezuela 0,56 odontológicos, los tatuajes y demás prácticas
en las que intervenga sangre contaminada
Fuente: Kershenobich et al.6 (procedimientos cosméticos). Otro hallazgo
consistente de esta revisión son las barreras
para el tratamiento debido al insuficiente ac-
de Norteamérica (EE. UU.) y Europa, existen ceso a los servicios de salud o el subdiagnós-
grupos de riesgo en los que la prevalencia llega tico por la falta de educación y conocimiento
a ser superior al 50%: adictos IV, personas de esta enfermedad.
que han recibido hemoderivados, pacientes en El número de pacientes tratados es muy
diálisis, personas con tatuajes y/o piercings, bajo, lo que sugiere que la carga de las com-
trabajadores sexuales, hombres que tienen plicaciones como la cirrosis o el carcinoma
sexo con hombres, presidiarios y, en menor hepatocelular continuarán aumentando en
proporción, hijos de madres portadoras del estos países.
VHC.
En consecuencia, en Latinoamérica se requie-
Los estudios citados demuestran que el ge- re la realización de estudios epidemiológicos
notipo predominante en Latinoamérica es adecuadamente diseñados y planificados para
el G1. La prevalencia estimada para 2010 poder establecer mejores políticas de salud.
oscila entre 1,4 a 2,5% en la población adulta,
considerándose que entre 6,8-8,9 millones
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Rossana Román Vargas
45
Avances en el tratamiento
de la hepatitis C
Milagros Dávalos Moscol
La infección por el virus de la hepatitis C ribavirina (RBV) mejoró la RVS hasta 27%,
crónica es un gran problema de salud a nivel pero más adelante el interferón pegilado (IFN
mundial. Se calcula que aproximadamente PEG) asociado a ribavirina se convirtió en
170 millones de personas están infectadas el estándar de referencia (standard of care,
por este virus, infección que es causa pre- SOC), lográndose RVS de hasta 50% en for-
valente de cirrosis, de carcinoma hepatoce- ma global, aunque en casos de fibrosis avan-
lular y la primera indicación para trasplante zada y sobre todo de infección por genotipo 1
hepático.1,2 las tasas de RVS han sido menores.6-9
La evidencia científica ha permitido conocer La investigación farmacológica ha conducido
mejor su historia natural, y si bien el 85% a la producción de nuevas drogas de acción
de infectados evoluciona hacia la cronici- antiviral directa, conocidas como DDA por
dad, aproximadamente el 15-30% de estos sus siglas en inglés. Con ello, se ha logrado
hace enfermedad progresiva.3 La metodolo- obtener respuesta viral sostenida en aproxi-
gía diagnóstica se basa en la detección de madamente 70-80% de casos con infección
anticuerpos anti-VHC, siendo la prueba de por el genotipo 1. Esto marca el inicio de la
ELISA de cuarta generación altamente espe- terapia triple en hepatitis C crónica: DDA
cífica (95%), y en la determinación de carga asociadas a interferón pegilado y ribavirina.10
viral, la técnica de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) en
tiempo real permite ahora detectar la pre- INDICACIONES DE TERAPIA
sencia de partículas virales por encima de ANTIVIRAL
10-15 UI/ml.4,5 Las indicaciones para la terapia antiviral es-
tán claramente establecidas en varias guías
de manejo diseñadas por las diversas socie-
HISTORIA DE LA TERAPIA ANTIVIRAL
EN LA HEPATITIS C CRÓNICA dades de hepatología mundiales,11-14 siendo
los criterios más importantes:
La terapia antiviral ha evolucionado enorme-
mente. En sus inicios se basaba en el uso de •• Evidencia serológica de inflamación he-
interferón estándar o convencional, pero los pática (elevación de al menos 1,5 veces
resultados óptimos (respuesta viral sostenida el valor superior normal de ALT)
= RVS) eran menores al 20%. La adición de •• Carga viral positiva
46
Avances en el tratamiento de la hepatitis C / Milagros Dávalos Moscol
•• Evidencia de fibrosis significativa en la 30

Puntaje 2
biopsia hepática. Puntaje 3
35
Puntaje 4
En los últimos años, los marcadores no in- Puntaje 5
20
% acumulado
vasivos de fibrosis han demostrado ser útiles Puntaje 6
en la detección de fibrosis avanzada sin ne- 15

cesidad de hacer biopsia, procedimiento que
10
conlleva riesgos además de la posibilidad de
errores de muestreo.15 Debe señalarse, sin 5
embargo, que aunque no existe consenso 0

sobre el reemplazo de estos exámenes por 0 1 2 3 4 5 6
años
la información que brinda la biopsia hepá-
tica, hay algoritmos de manejo en los que Figura 1. Incidencia acumulada a seis años de tras-
plante hepático o muerte relacionada a enfermedad
los métodos no invasivos permiten elegir de hepática según el grado de fibrosis al inicio del segui-
una manera más adecuada al paciente que miento. (Fuente: Everhart et al.17)
se va a beneficiar mejor de la información
que brinde el estudio histológico. Hay que
mencionar, asimismo, que la biopsia hepáti-
ca provee información adicional importante, •• Medio ambiente:
como es la presencia de otras causas de daño -- Consumo de alcohol
hepático, principalmente esteatosis. -- Tabaquismo
Por otra parte, es preciso señalar que si bien Por ello, es necesario individualizar la indi-
la elevación del nivel de aminotransferasas es cación de la terapia antiviral según los fac-
uno de los criterios más importantes, existe tores de riesgo de progresión que presenta el
evidencia de que hasta un 19% de pacientes paciente. Así, se ha demostrado que a mayor
con niveles de ALT normal y RNA-VHC po- grado de fibrosis hay mayor riesgo de enfer-
sitivo tiene daño significativo en la biopsia medad progresiva, descompensación funcio-
hepática.16 nal hepática e incluso desarrollo de carcino-
En relación con los factores de riesgo de ma hepatocelular1 (véase la figura 1).
progresión, la información existente ha de- Otro avance valioso que aporta en la deci-
mostrado que estos están relacionados con sión de administrar terapia antiviral es la
las características del virus, del huésped o determinación del polimorfismo genético
del medio ambiente,17-27 las que señalamos a IL28b. Al respecto, existen tres tipos de per-
continuación: sonas, aquellas con polimorfismo CC, otras
TT y finalmente CT. Se ha probado que el
•• Virus:
polimorfismo CC está asociado con mejor
-- Nivel de carga viral
respuesta a terapia que los otros dos, y ello
-- Genotipo
independientemente de otros factores de
•• Huésped: riesgo de no respuesta.28
-- Edad de infección
-- Género
-- Raza IMPORTANCIA DEL GENOTIPO VIRAL
-- Esteatosis, diabetes, obesidad Comentario especial requiere este tópico,
-- Coinfección con hepatitis B o VIH pues desde el año 2000 está demostrado
-- Condiciones que aumentan la carga que la duración y el tipo de terapia se deci-
de hierro: p. ej. hemocromatosis dirán de acuerdo con el genotipo. Si la in-
-- Polimorfismo genético de IL28b fección es por el genotipo 2 ó 3, el tiempo
47
de tratamiento será de 24 semanas, y si es 8 IFN-PEG y ribavirina

cualquiera de los otros genotipos, será de 48 7
semanas según el estándar de referencia.20,21 6
Nulo
Hasta el momento, la terapia triple con inhi- 5
NO RESPONDEDOR Recaída
bidores de proteasa asociados al interferón 4
Parcial
pegilado y ribavirina solo está indicada para 3
el genotipo 1, habiéndose demostrado que es 2
más eficaz en el subtipo 1b. Aún no hay evi- 1 RNA-VHC RVT
RFT
indetectable RVR RVS
dencia que valide su uso para los otros geno- 0
S-4 S-2 basal S4 S8 S12 S16 S20 S24 S32 S40 S48 S52 S60 S72
tipos y, en esos casos, se indica la terapia con
Figura 2. Cinética viral y conceptos de respuesta viro-
interferón pegilado y ribavirina.
lógica. (Fuente Ghany et al.4)
Asimismo, aunque hay estudios que han re-
lacionado el nivel de carga viral con la tasa
de respuesta viral sostenida, este no se con-
de terminar el tratamiento. Esto deter-
sidera un criterio para decidir administrar o
mina la respuesta adecuada a la terapia.
no terapia.21
Según la respuesta del paciente a la terapia
antiviral, se le puede clasificar en:
IMPORTANCIA DEL MONITOREO DE
LA CINÉTICA VIRAL
•• Respondedor rápido: carga viral negati-
va en la semana 4.
La evidencia ha demostrado que el monito-
reo de la carga viral durante la terapia an- •• Respondedor lento: carga viral positiva
tiviral es fundamental para diferenciar tem- en la semana 4, pero logra reducir al
pranamente al paciente no respondedor del menos 2 log10 en la semana 12 en rela-
respondedor.4 De acuerdo con la cinética vi- ción al valor basal.
ral, existen los siguientes tipos de respuesta •• Respondedor parcial: reduce la carga
virológica (figura 2): viral en al menos 2 log10 en la semana
•• Respuesta viral rápida (RVR): carga vi- 12 con relación a la basal y permanece
ral negativa en la semana 4. positiva en la semana 24.
•• Respuesta viral temprana completa •• No respondedor, del que existen tres

(RVT): carga viral negativa en la sema- tipos:a
na 12. -- Recaída: logra carga viral negativa,
•• Respuesta viral temprana parcial: dis- pero esta se eleva nuevamente sea
minución de al menos 2 log10 con rela- durante la terapia o después de fi-
ción a la carga viral basal. nalizada esta.
-- Respondedor nulo: no logra carga
•• Respuesta viral durante la terapia: car- viral negativa en ningún momento.
ga viral negativa en la semana 24. -- Breakthrough: el monitoreo nos
•• Respuesta viral al final del tratamiento permite considerar la posibilidad de
(RFT): carga viral negativa al final del breakthrough, término que alude al
tratamiento. fenómeno de recurrencia de apari-
•• Respuesta viral sostenida (RVS): carga ción de la carga viral durante un tra-
viral negativa en la semana 24 después tamiento luego de que inicialmente
se obtuvo que esta fuera negativa.
a Para mayores detalles, consúltese el artículo del Dr. Martín Ta-
La interpretación adecuada de la cinética
gle Arróspide, p. 54. viral requiere que esta se realice con una
48
técnica de alta sensibilidad (la técnica de y ribavirina por cuatro semanas previo al uso
PCR en tiempo real o la de amplificación del inhibidor de proteasa. La intención es lo-
transcripción-mediada), cuyo nivel de de- grar una reducción inicial intensa de la carga
tección inferior es de 10-50 UI/ml.29 viral para disminuir el riesgo de aparición
de cepas resistentes, potencial problema con
este tipo de drogas.33-35,38
TERAPIA TRIPLE EN HEPATITIS C
CRÓNICA Asimismo, ha de considerarse el concepto de
terapia guiada según respuesta, que alude a
Con el estándar de referencia, la respuesta determinar la duración del tratamiento an-
viral sostenida se ubica en promedio en 50% tiviral según el efecto conseguido en la re-
en pacientes con el genotipo 1, el más fre- ducción o desaparición de la carga viral de
cuente a nivel mundial y con mayor riesgo de acuerdo al tiempo de terapia recibido. Esto
causar enfermedad progresiva. Como pro- conlleva el monitoreo adecuado de la carga
ducto de la investigación farmacológica, se viral en las semanas 4, 8, 12 y 24: de acuerdo
cuenta con nuevas drogas de acción antiviral con el nivel de carga viral según la semana
directa (DDA) que han permitido alcanzar analizada se determina qué tipo de respuesta
una respuesta viral sostenida en alrededor presenta el paciente y, dependiendo de esta,
del 70% de los casos con infección por el ge- se decide tempranamente si es adecuado
notipo 1.30-36 continuar la terapia o es mejor indicar su
Actualmente, dos productos han validado su suspensión pues no se logra el objetivo (véa-
efectividad en la infección por el genotipo 1 se la tabla 2).
en estudios de fase III y han sido aprobados
por la FDA para su uso en la infección cró-
nica por hepatitis C genotipo 1: boceprevir Terapia triple en pacientes naive
(BOC)30 y telaprevir (TPV),31 ambos inhibi- Boceprevir
dores de la proteasa NS3/4A. Existen múlti- El ideal es lograr la carga viral negativa en la
ples agentes en investigación, los que tienen semana 4 de terapia triple (semana 8 consi-
al menos cinco sitios diferentes de acción derando las primeras 4 semanas de lead-in),
farmacológica35,38 (véase la tabla 1). denominada respuesta viral rápida (RVR). Si
Estos dos productos solo tienen indicación además la carga viral es indetectable en la se-
para el genotipo 1 y no existe ninguna evi- mana 24 y no hay cirrosis, el paciente puede
dencia que valide su uso en otros genotipos. recibir 24 semanas de terapia triple, pues el
BOC ha demostrado eficacia en pacientes factor predictivo positivo de lograr respuesta
naive,b aquellos con recaída virológica y en viral sostenida en estos casos es de 82%.30
respondedores parciales, pero no ha sido es- Si la carga viral es positiva entre las semanas
tudiado apropiadamente en respondedores 8 (semana 4 de terapia triple) y 12, y nega-
nulos. TPV ha demostrado eficacia en los tiva en la semana 24, la terapia debe ser por
tres tipos de no respondedores así como en 44 semanas con terapia triple (48 semanas
pacientes naive.c considerando el tiempo de lead-in).30
Cuando se analiza la eficacia de la terapia Si la carga viral es positiva en la semana 24
triple, debe tenerse en cuenta el concepto de (comprobada utilizando un método de alta
lead-in, referido al uso de interferón pegilado sensibilidad), se considera que el paciente
es no respondedor y se debe suspender el
tratamiento.
b Paciente naive es aquel que nunca ha recibido ninguna terapia.
c Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Martín Tagle
En casos de cirrosis hepática, la terapia es de
Arróspide, p. 54. 48 semanas. Las 4 primeras son el tiempo
49
Tabla 1. Antivirales de acción directa sobre el virus de la hepatitis C, según su mecanismo de acción
Blanco terapéutico Nombre de la droga Compañía Fase de estudio

Proteasa NS3-4ª
Atrapador de Telaprevir (VX-950) Vertex Aprobado
serina Boceprevir (SCH503034) Merck Aprobado
No-covalente BI-201335 Boehringer Ingelheim I – II

ABT - 450 Abbott I – II
ACH - 1625 Achillion I – II
BMS - 650032 BMS I – II
GS - 9256 Glilead I – II
GS - 9451 Gilead I – II
Danoprevir (R7227/ITMN- Hoffmann - La Roche I – II
191)
Vaniprevir (MK -7009) Merck I – II
Narlaprevir (SCH 900518) Schering Plough I – II
TMC435350 Tibotec I – II
MK - 5172 Merck I
VX - 985 Vertex I
Polimerasa NS5B
Inhibidor RO5024048 Hoffmann – La Roche I – II
nucleosídico IDX184 Idenix I – II
PSI-7851 Pharmasset I – II
PSI-7977 Pharmasset I – II
Inhibidor no ABT - 072 Abbott Laboratories I – II

nucleosídico ABT - 333 Abbott Laboratories I – II
ANA - 598 Anadis I – II
Tegobuvir (GS – 9190) Gilead I – II
Filibuvir (PF-00868554) Pfizer I – II
VX - 222 (VCH-222) Vertex I – II
VX - 759 (VCH-759) Vertex I – II
VCH - 916 Vertex I – II
BI - 207127 Boehringer Ingelheim I
IDX 375 Idenix I
Otros agentes antivirales
Entrada (SR-BI) ITX- 5061 ItherX I – II
p7 BIT 225 Biotron I
NS5A BMS-790052 BMS I – II
AZD7295 AstraZeneca I
BMS-824393 BMS I
GS - 5885 Gilead I
PPI - 461 Presidio I
Blancos en el huésped
Ciclofilina Alisporivir (DEBIO-025) Novartis Aprobado
Alisporivir (scy - 635) Scynexis I – II
Glicosidasas Celgosivir Biowest I – II
miR-122 Miravirsen Santaris Pharma I - II
Fuente: Rice, Murray39
50
Tabla 2. Criterios para la suspensión del tratamiento con la terapia triple
Boceprevir + IFN PEG + RBV Momento de análisis Acción a tomar
VHC – RNA >100 Semana 12 Suspender terapia

VHC – RNA detectable Semana 24 Suspender terapia
Telaprevir + IFN PEG + RBV Momento de análisis Acción a tomar
VHC – RNA >1000 Semana 4 ó 12 Suspender terapia

VHC – RNA detectable Semana 24 Suspender terapia
Fuente: Ghany et al.12
correspondiente al lead-in y las 44 semanas el caso de BOC, los eventos adversos más
restantes de terapia triple. frecuentes son anemia y disgeusia, mientras
La dosis recomendada de BOC es 800 mg que con TVP son erupción cutánea (rash),
tres veces al día. prurito, anemia, náusea y diarrea.30
Cuando se utiliza TVP, la erupción cutánea
es muy frecuente (56% en los estudios de
Telaprevir fase III), de carácter leve en la mayoría de
La dosis recomendada es de 750 mg tres los casos, aunque en el 4% fue severa —con
veces al día, administrada junto con los ali- compromiso de más del 50% de la superficie
mentos. En los estudios de TPV se introdujo corporal—, requiriendo la suspensión de la
el concepto de “respuesta viral rápida exten- terapia. Menos del 1% de casos desarrolló
dida” (RVRe), referido a la negatividad de la síndrome de Stevens Johnson o erupción
carga viral en las semanas 4 y 12. Cuando se asociada a drogas con síntomas sistémicos
cumpla esta condición, el tratamiento puede (DRESS por sus siglas en inglés), aunque
ser de 24 semanas, 12 con la terapia triple, esta frecuencia es muy superior en compa-
seguido por 12 con el estándar de referencia. ración a lo que se presenta con otras drogas.
Este tiempo de terapia está indicado cuando El prurito asociado o no a erupción cutánea
el paciente no tiene cirrosis. De tenerla, la se presenta en alrededor del 50% de casos.31
terapia debe ser por 48 semanas (12 sema- En relación al BOC, la anemia es el evento
nas con la terapia triple y 36 semanas con el adverso más frecuente: hasta 49% presenta
estándar de referencia).31,32 hemoglobina por debajo de 10 gr/dl, mien-
Se considera falla terapéutica si la carga viral tras que el 9% mostró una disminución por
está por encima de 1000 UI en la semana debajo de 8,5 gr/dl. Con TVP, el 36% desa-
4 de la terapia triple o no ha disminuido al rrolló anemia por debajo de 10 gr/dl y el 9%
menos 2 log10 en la semana 12, o es positiva por debajo de 9 gr/dl. Con ambas drogas la
independientemente de la carga viral en la anemia fue mucho más marcada y severa en
semana 24. En cualquiera de los casos seña- comparación con el tratamiento estándar.
lados, se suspende la terapia. El manejo de la anemia debe considerar, en
primer lugar, la reducción de la dosis de ri-
bavirina. El uso de eritropoyetina debe ser
Eventos adversos en la terapia triple valorado en extremo, primero por los even-
El gran problema con la terapia triple es la tos adversos y luego por los costos de la te-
presencia de eventos adversos, los que inde- rapia. Asimismo, debe tenerse en cuenta que
pendientemente del tipo de inhibidores de la no hay recomendaciones que validen su uso
proteasa (IP) son de alrededor del 50%. En de manera sistemática.
51
PERSPECTIVA FUTURA EN LA TERAPIA 5. McCaughan GW. Asian Pacific Association for

DE LA HEPATITIS C CRÓNICA the Study of the Liver consensus statements
on the diagnosis, management and treatment
Múltiples medicamentos se encuentran ac- of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol
tualmente de investigación (tabla 1).35,38 Hay Hepatol 2007;22:615-33.
grupos de fármacos con diferentes mecanis- 6. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.
mos de acción tanto en el virus como en el Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
huésped que tendrían un mejor desempeño with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial
en la erradicación viral. Así, existen drogas treatment of chronic hepatitis C: a randomised
trial. Lancet 2001;358:958-65.
con acción sobre la polimerasa viral, algunas
que bloquean el ingreso del virus al hepato- 7. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al.
cito y otras que bloquean mecanismos intra- Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chro-
nic hepatitis C virus infection. N Engl J Med
celulares del huésped que intervienen en la 2002;347:975-82.
replicación viral. Otra droga en investigación
8. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al.
es el interferón gamma, cuyos estudios ini-
Peginterferon-alpha-2a and ribavirin combina-
ciales revelan que tendría mayor eficacia que tion therapy in chronic hepatitis C: a randomi-
el interferón pegilado alfa. zed study of treatment duration and ribavirin
Esto significa que en los siguientes años dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55.
contaremos con una terapia más eficaz y con 9. Bruno S, Shiffman LL, Roberts SK, et al.
menos efectos colaterales. Por el momento, Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a
(40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients
el esqueleto base de la terapia en la hepatitis with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepato-
C crónica es la combinación de interferón logy 2010;51:388-97.
pegilado y ribavirina, siendo la asociación
10. Asselah T, Benhamou Y and Marcellin P. Protea-
con un inhibidor de proteasa la mejor estra- se and polymerase inhibitors for the treatment
tegia para incrementar la RVS en casos de of hepatitis C. Liver Int 2009;29:57-67.
infección por el genotipo 1.35 11. EASL Clinical Practice Guidelines: Manage-
El perfil de seguridad de estos fármacos, así ment of Hepatitis C Virus Infection. J Hepatol
como la severidad de la hepatopatía crónica 2011;55:245-64.
en un paciente determinado, deben ser los 12. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas
parámetros más importantes que el médico DL, Seeff LB. An update on treatment of geno-
type 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011
tratante tome en consideración para decidir
Practice Guideline of the American Association
la necesidad de la terapia triple. Aún estamos for the Study of Liver Diseases. Hepatology
lejos de la terapia ideal, aunque el panorama 2011;54:1433-44.
en el futuro cercano es promisorio. 13. McCaughan GW, Omata M, et al. Asian Pacific
Association for the Study of the Liver consen-
sus statements on the diagnosis, management
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Milagros Dávalos Moscol
53
Tratamiento de la hepatitis C en no
respondedores: alternativas en el 2012
INTRODUCCIÓN asumiendo un descenso en el número de ca-

Alrededor de tres millones de estadouniden- sos nuevos. No obstante, en la población de
ses están actualmente infectados por el virus infectados por el VHC sobreviviente y cada
de la hepatitis C (VHC). Dos terceras partes vez con más edad se verá un aumento en la
de estos nacieron entre 1946 y 1964, los lla- prevalencia de cirrosis de 16 a 32% para el
mados baby boomers, término acuñado para 2020, así como de las complicaciones de
describir la explosión de la natalidad que esta: la descompensación por cirrosis au-
siguió a la Segunda Guerra Mundial en los mentaría en 106% y el CHC en 81%. Actual-
países anglosajones.1 mente se estima que en los Estados Unidos
de Norteamérica hay alrededor de medio
Como se sabe, el curso de la infección por el millón de pacientes infectados con el VHC
VHC es generalmente silente y de lenta evo- que no han respondido al tratamiento con
lución, y en muchas ocasiones se diagnostica interferón —en alguna de sus formas— y
cuando hay enfermedad hepática significati- ribavirina, y con los años, el número de no
va. Debido a este fenómeno y aplicando pro- respondedores excederá largamente al de
yecciones estadísticas, se estima que dentro pacientes no tratados.
de veinte años el número de pacientes con
hepatitis C y cirrosis complicada y/o carci- Históricamente, la respuesta viral sosteni-
noma hepatocelular (CHC) será cuatro veces da con el tratamiento estándar aprobado en
mayor del que se reporta hoy.1 Como conse- 2001 (interferón pegilado y ribavirina) para
cuencia de esto, a medida que la población el genotipo 1 es de no más del 50%, y aún
de portadores del VHC envejece y la enfer- menor en pacientes afroamericanos, cirróti-
medad progresa, la carga económica sobre cos o coinfectados con el VIH. Además de lo
la sociedad será cada vez más significativa. ya mencionado en otro artículo de esta mis-
ma sección,a hay factores predictivos de res-
Davis et al.2 estimaron que para el año 2040 puesta tanto relacionados con el virus como
debía ocurrir una disminución en la preva- con el paciente, como por ejemplo el geno-
lencia de la hepatitis C debido a la muerte tipo, la carga viral, el estadio fibrótico, el ín-
y envejecimiento de la población infectada, dice de masa corporal, la resistencia a la in-
sulina, entre otros. Aquí discutiremos aspec-
a Sobre el tema, consúltese el artículo de la Dra. Milagros Dáva-
tos relevantes asociados a la población cada
los Moscol, p. 46. vez mayor de pacientes no respondedores al
54
Tratamiento de la hepatitis C en no respondedores: alternativas en el 2012 / Martín Tagle Arróspide
Tabla 1. Definiciones de tipos de respuesta al tratamiento para la hepatitis C
Respuesta Definición
VHC RNA no detectable luego de 24 semanas de terminado el

Respuesta viral sostenida (RVS)
tratamiento
Respuesta viral rápida (RVR) VHC RNA no detectable a la semana 4
Respuesta viral temprana (RVT) Reducción de >2 log10 UI/ml en VHC RNA a la semana 12
Respuesta viral temprana completa VHC RNA detectable a la semana 4 pero indetectable a la sema-
(RVTc) na 12
Reducción de <2 log10 UI/ml en VHC RNA entre el basal y la
Respuesta nula
semana 12
Reducción de >2 log10 UI/ml en VHC RNA a la semana 12, pero
Respuesta parcial
VHC RNA detectable a las semanas 12 y 24
VHC RNA detectable en cualquier momento durante el trata-
Breakthrough viral
miento luego de haber sido no detectable
VHC RNA detectable luego de descontinuar el tratamiento en
Recurrencia (relapsers)
alguien que negativizó al final de este
tratamiento con peginterferón y ribavirina semanas. Solo el 22% logró respuesta viral
para hepatitis C. Previamente, es importante sostenida (RVS). Este estudio encontró que
recordar las definiciones de los distintos ti- quienes mejor respondieron fueron aquellos
pos de respuesta al tratamiento que comen- que habían recibido previamente interferón
taremos en la exposición (tabla 1). no pegilado en comparación con los que ha-
bían recibido interferón pegilado. Asimismo,
aquellos que tuvieron recurrencia (relapsers)
RETRATAMIENTO CON
respondieron mejor al retratamiento que los
PEGINTERFERÓN Y RIBAVIRINA
no respondedores. El 56% de los que tuvie-
Si bien existen algunos estudios que utilizan ron virus no detectable a la semana 12 tu-
peginterferón alfa-2a en pacientes que falla- vieron RVS, en contraste con solo 12% de
ron al tratamiento con peginterferón alfa-2b pacientes cuya carga viral bajó >2 logs pero
(y viceversa),3,4 los consensos actuales defi- era siempre detectable a la semana 12.
nitivamente no recomiendan este enfoque.5,6
Poynard et al.3 condujeron un estudio abier-
to para evaluar la eficacia del peginterferón INTERFERÓN DE CONSENSO
alfa-2b y la ribavirina en pacientes con he- El interferón de consenso es una molécula
patitis C crónica y fibrosis significativa o ci- sintetizada por ingeniería genética con ma-
rrosis que habían fallado previamente al tra- yor acción biológica que el interferón alfa
tamiento con interferón alfa y ribavirina. En nativo. Hay algunos estudios que evalúan el
total, el estudio enroló a 2312 pacientes, de rol de esta molécula en pacientes en los que
los cuales 1425 habían recibido tratamiento ha fallado el tratamiento con peginterferón y
con interferón alfa no pegilado y ribavirina ribavirina. Kaiser et al.7 evaluaron la respues-
y 865 con interferón pegilado y ribaviri- ta a un tratamiento extendido por 72 sema-
na. Los pacientes recibieron peginterferón nas en pacientes con genotipo 1 que habían
alfa-2b 1,5 µg/kg/d + ribavirina calculada tenido recurrencia luego de 48 semanas con
con base en su peso corporal durante 48 peginterferón y ribavirina. Administraron
55
interferón de consenso 9 µg/d o peginter- Telaprevir

ferón alfa-2a 180 µg/semana por 72 sema- Los estudios PROVE-19 y PROVE-2,10 con-
nas, ambos combinados con ribavirina de ducidos en Estados Unidos de Norteamérica y
acuerdo con el peso corporal. La RVS fue Europa respectivamente, fueron los primeros
de 69% en quienes recibieron interferón de en demostrar que había esperanzas para me-
consenso frente a 42% de los que recibieron jorar el tradicional 40% de RVS en pacientes
peginterferón. con el VHC genotipo 1 sin tratamiento previo
El estudio DIRECT se llevó a cabo en dis- que recibían interferón pegilado y ribavirina.
tintos centros de Estados Unidos de Nortea- Agregando telaprevir al esquema tradicional,
mérica y evaluó a pacientes que no habían se logró una RVS promedio de 70%.
respondido al tratamiento convencional con Luego de estos dos importantes estudios
peginterferón y ribavirina.8 Los pacientes fueron publicados otros dos —ILLUMI-
fueron enrolados para recibir interferón de NATE y ADVANCE11,12—, que evaluaron
consenso 9 µg/d (grupo 1) ó 15 µg/d (gru- la posibilidad de individualizar la duración
po 2) más ribavirina basada en el peso cor- del tratamiento de acuerdo con la respues-
poral, y un tercer grupo control que no re- ta viral temprana en pacientes con el VHC
cibió tratamiento. Se randomizaron 541 pa- genotipo 1 no previamente tratados (naive).
cientes en total y las RVS para los grupos 1, A partir de estos dos estudios, los pacientes
2 y 3 fueron de 7, 11 y 0%, respectivamente. que lograron respuesta viral rápida (RVR) y
Sin embargo, se demostró que los pacientes mantuvieron carga viral negativa a la semana
que lograron respuesta viral temprana tuvie- 12 (definida como respuesta viral rápida ex-
ron mayor probabilidad de conseguir RVS. tendida) eran elegibles para 12 semanas de
En el grupo 1 el 81,3%, y en el grupo 2 el telaprevir y 24 semanas de peginterferón y
63,6% de pacientes que registraron respues- ribavirina, acortando así el tratamiento a 36
ta viral temprana completa (RVTc) lograron semanas en total.
RVS. Los pacientes que tuvieron VHC RNA Por otro lado, los pacientes que tuvieron
detectable a la semana 12 pero una caída de carga viral detectable a la semana 4 pero in-
>2 log alcanzaron solo un 12 y 35% de RVS, detectable a la semana 12, recibieron 12 se-
respectivamente. Como era de esperarse, la manas de telaprevir y 48 semanas de pegin-
RVS fue menor en los pacientes con mayor terferón y ribavirina. Esta individualización
grado de fibrosis. de la duración de la terapia ayuda a minimi-
Una desventaja del interferón de consenso zar la exposición a medicación innecesaria,
es la necesidad de administrarlo diariamente al mismo tiempo que reduce la posibilidad
debido a su corta vida media. Por eso no es de resistencia viral. Con estos hallazgos, se
una opción muy atractiva para pacientes no elaboraron los nuevos paradigmas de dura-
respondedores a interferón y ribavirina. ción del tratamiento basado en la respuesta
viral rápida y extendida, que son parte im-
portante de las nuevas recomendaciones de
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3 tratamiento de la Asociación Americana para
Dentro de la estructura genética del virus de el Estudio del Hígado (AASLD)6 tanto para
la hepatitis C, la proteasa NS3 es el sitio con pacientes nunca tratados como para aquellos
mayor potencial de acción para las nuevas que no respondieron.
drogas llamadas genéricamente antivirales El estudio PROVE-3 incluyó a 453 pacien-
de acción directa. Los dos primeros antivira- tes con el VHC genotipo 1 que no respon-
les inhibidores de proteasa comercialmente dieron al tratamiento con peginterferón y
disponibles son el telaprevir y el boceprevir. ribavirina.13 Los pacientes fueron divididos
56
aleatoriamente en cuatro grupos de trata- grupo control que recibió peginterferón y ri-
miento: grupo 1: telaprevir/peginterferón/ bavirina por 48 semanas (figura 1). El grupo
ribavirina por 12 semanas, seguido de pla- principal del estudio recibió telaprevir por
cebo/peginterferón/ribavirina por otras 12 12 semanas y peginterferón y ribavirina por
semanas; grupo 2: telaprevir/peginterferón/ 48 semanas. El otro grupo utilizó una fase
ribavirina por 24 semanas, seguido de solo inicial de peginterferón y ribavirina (lead in)
peginterferón y ribavirina por otras 24 sema- de 4 semanas seguida por 12 semanas de
nas; grupo 3: telaprevir/peginterferón por telaprevir, continuando con peginterferón y
24 semanas (con la intención de investigar ribavirina por 48 semanas.
el impacto de la ausencia de ribavirina en el El grupo control tuvo una RVS de 17%,
esquema); grupo 4, grupo control: placebo/ mientras que los grupos que utilizaron tela-
peginterferón/ribavirina por 24 semanas, previr tuvieron una RVS de 64 y 66%. Con
seguido de peginterferón/ribavirina por 24 estos datos, se demostró que para el caso de
semanas. telaprevir —a diferencia de lo que ocurre
El peginterferón utilizado fue el alfa-2a a con el boceprevir, como veremos más ade-
180 µg/semana, y la ribavirina se dosificó de lante— no hay beneficio en administrar pe-
acuerdo con el peso corporal. El telaprevir ginterferón/ribavirina como lead in previo al
fue dosificado a 750 mg cada 8 horas, pre- telaprevir.
via dosis de carga de 1125 mg. Este estudio Este estudio también prueba la importancia
fijó como pautas para interrumpir el trata- de conocer el tipo de no respuesta que tuvo
miento las siguientes situaciones: aumento el paciente antes del tratamiento recibido
de VHC RNA a más de 100 UI/ml luego de con telaprevir. Así, los pacientes que tuvie-
haber sido indetectable entre las semanas 4 ron recurrencia previa (relapsers) lograron
y 24, disminución de la carga viral a <1 log un 83 y 88% de RVS con los esquemas de
comparada con la carga basal a la semana telaprevir frente a 24% con peginterferón
4, disminución de la carga viral a <2 log a y ribavirina solamente. Entre los que obtu-
la semana 12, o para el brazo control, VHC vieron respuestas parciales, los que recibie-
RNA detectable a la semana 24. ron esquemas con telaprevir alcanzaron una
La RVS fue similar para los grupos 1 y 2: RVS de 59 y 54%, mientras que con el trata-
51 y 53% respectivamente. El grupo 3 (sin miento de peginterferón y ribavirina la RVS
ribavirina) tuvo una RVS de 24% y el gru-
po control (brazo 4) de solo 14%. Cuando
se analizó el tipo de respuesta al tratamien-
to previo, los hallazgos fueron interesantes:
Grupo 1
TVR 750mg q8h Placebo PR Seguimiento

no respondedores a PEG/RBV
+ PR + PR
los pacientes que tuvieron recurrencia luego
Hepatitis C, genotipo 1,
del tratamiento previo (relapsers) registraron

Grupo 2
Placebo TVR 750mg q8h

una mejor respuesta al tratamiento basado + PR + PR
PR Seguimiento
en telaprevir, con una RVS de 69, 76, 42 y

20% en los grupos 1 a 4 respectivamente, en
Grupo 3
Placebo + PR PR Seguimiento
comparación con los otros tipos de no res-
puesta, con una RVS de 39, 38, 11 y 9% en
los grupos 1 a 4 respectivamente.
0 4 12 16 SEMANA DE ESTUDIO SEGUIMIENTO
PR = peginterferón + ribavirina
Otra evaluación del telaprevir en no respon- Figura 1. Diseño del estudio REALIZE: telaprevir + pe-
dedores fue el estudio de fase 3 REALICE,14 ginterferón + ribavirina en pacientes con VHC geno-
que analizó dos esquemas de tratamiento tipo 1 no respondedores a esquemas de tratamiento
basados en telaprevir comparados con un previo con peginterferón y ribavirina
57
100 registraron una RVS de 14% con telaprevir y

90 83
88 Grupo 1
Grupo 2
de 10% con peginterferón/ribavirina.14
80 Grupo 3
70 64 66
59
60 54 Boceprevir
50
El estudio SPRINT-115 realizado en Estados
121/ 124/
40 145 142
33
30 24
29
Unidos de Norteamérica y Europa utilizó
la estrategia de administrar una fase inicial
20 29/ 26/
171/175/ 17 49 48 15 21/ 25/
266 264 72 75
10
de 4 semanas con peginterferón y ribaviri-
22/ 16/ 4/
5
132 68 27
0 2/37
Todos Recurrencias Respondedores Respondedores na solamente (lead in) bajo la hipótesis de
parciales nulos
que el sistema inmunológico sería activado
Figura 2. Resultados (RVS) del estudio REALIZE (tela- óptimamente para recibir luego el tratamien-
previr + peginterferón + ribavirina) de acuerdo con el
tipo de no respuesta previa al tratamiento con pegin- to con el inhibidor de proteasa (boceprevir),
terferón + ribavirina minimizando también la posibilidad de re-
sistencia viral. Luego de 48 semanas de tra-
tamiento, la RVS lograda en pacientes con
fue de 15%. Los pacientes con previa res- VHC genotipo 1 sin tratamiento previo con
puesta nula al tratamiento con peginterferón el esquema triple fue de 75%.
y ribavirina fueron los menos beneficiados, El estudio RESPOND-2 fue conducido en
obteniendo una RVS de 29 y 33% con los es- pacientes con VHC genotipo 1 que habían
quemas basados en telaprevir, de todos mo- tenido una respuesta parcial o recurrencia
dos superior al modesto 5% alcanzado con tras el tratamiento previo con interferón y ri-
peginterferón/ribavirina (figura 2). bavirina.16 Se enroló a 403 pacientes, los que
Un dilema importante y al mismo tiempo fueron asignados a uno de tres brazos (figura
una paradoja en pacientes con hepatitis C 3). Todos recibieron un curso de 4 semanas
se plantea en aquellos con fibrosis avanza- de peginterferón y ribavirina (lead in). Los
da, para quienes la necesidad de tratamiento pacientes del grupo 1 recibieron placebo y
es más urgente pero la probabilidad de éxito peginterferón/ribavirina por 44 semanas. El
(RVS) es menor. El estudio REALIZE repre- grupo 2 fue el brazo de la terapia guiada por
senta un avance esperanzador para este gru- respuesta, es decir, los pacientes que tuvieron
po de pacientes: los que tuvieron recurrencia VHC RNA no detectable a la semana 8 reci-
previa (relapsers) registraron una RVS de 86, bieron un total de 36 semanas de tratamiento
85 y 84% cuando se les clasificó por fibrosis (lead in con peginterferón/ribavirina 4 sema-
mínima o ausente, fibrosis en puente o cirro- nas agregando luego 800 mg tid por 32 sema-
sis respectivamente con esquemas basados nas), y los que tuvieron VHC RNA detectable
en telaprevir, comparada con 32 y 13% de a la semana 8 pero no detectable a la semana
RVS en los que recibieron peginterferón y ri- 12 interrumpieron el boceprevir a la semana
bavirina solamente. Los respondedores par- 36 pero recibieron 12 semanas adicionales de
ciales con fibrosis mínima tuvieron 72% de peginterferón/ribavirina, con una duración
RVS cuando recibieron esquemas basados total de tratamiento de 48 semanas. Los pa-
en telaprevir frente a 18% cuando recibieron cientes del grupo 3 recibieron boceprevir +
solo peginterferón/ribavirina, mientras que peginterferón + ribavirina por 44 semanas.
los previos respondedores nulos con fibro- Las tasas de RVS fueron superiores en los
sis mínima que recibieron telaprevir tuvieron brazos que recibieron boceprevir comparadas
una RVS de 41% comparada con 6% de los con los que recibieron peginterferón/ribaviri-
que recibieron peginterferón/ribavirina. Los na solamente, con tasas de 21, 59 y 66% en
respondedores nulos que tuvieron cirrosis, los grupos 1, 2 y 3 respectivamente (figura 3).
58
Lead-in VHC RNA
Control Grupo 1 PR Placebo y PR Seguimiento
VHC RNA no detectable

a semanas 8 y 12
Seguimiento
PR Boceprevir y PR VHC RNA detectable a sem. 8

Grupo 2 (pero no detectable en sem. 12)
Placebo y Seguimiento
Experimental PR
Grupo 3 PR Boceprevir y PR Seguimiento
0 4 12 24 36 48 72
PR = peginterferón + ribavirina Semanas
Figura 3. Estudio RESPOND-2: boceprevir + peginterferón + ribavirina en pacientes con VHC

genotipo 1 no respondedores a esquemas de tratamiento previo con peginterferón y ribavirina
Al igual que en el estudio REALIZE con tela-

100
previr, el tipo de no respuesta previa influye Grupo 1
90
en la RVS. Así, los que tuvieron recurrencia 80 75
Grupo 2
Grupo 3
previa respondieron en un 75% cuando reci- 70 66
69
bieron boceprevir, mientras que aquellos con 60 59

52
respuestas previas parciales alcanzaron solo 50 77/
103 40
un 52% de RVS (figura 4). En este estudio, 40 107/
161 72/ 29
30
los pacientes con fibrosis estadios 0, 1 y 2 20
95/
162 21
105 30/
58
tuvieron una RVS de 23, 66 y 68% respec- 10 17/ 15/

23/
57 7
80
tivamente, mientras que entre los que tenían 0
21 2/29
Todos Recurrencias Respondedores
fibrosis grado 3 y 4 las tasas de RVS fueron parciales
de 13, 44 y 68%. Por eso, las actuales guías
de tratamiento para hepatitis C en pacientes Figura 4. Resultados (RVS) del estudio RESPOND-2
con fibrosis avanzada recomiendan siempre de acuerdo con el tipo de no respuesta previa al
tratamiento con peginterferón + ribavirina
completar 48 semanas.6
Efectos adversos uno de los estudios de telaprevir, esta ma-

En los estudios con boceprevir, los efectos nifestación requirió la descontinuación del
adversos más frecuentes fueron la anemia y tratamiento en 6% de casos.13 En el estudio
la disgeusia (sabor desagradable de las comi- RESPOND-2 con boceprevir, la inciden-
das), mientras que con el telaprevir la erup- cia de erupción cutánea fue de 5, 17 y 14%
ción cutánea (rash), la anemia, el prurito, la respectivamente.16
náusea, la diarrea y el malestar ano-rectal Debido a que los regímenes con boceprevir
fueron más comunes que con el tratamiento son más prolongados que los que utilizan te-
estándar (peginterferón y ribavirina).13,15,16 laprevir (24 a 44 semanas frente a 12 sema-
La erupción cutánea es típicamente mácu- nas), la frecuencia de anemia probablemente
lo papular eritematosa, leve a moderada. En sea mayor en el primer caso. En el estudio
59
RESPOND-2, los brazos que recibieron bo- sexo y es más válido para el genotipo 1 que
ceprevir tuvieron una incidencia de anemia de para el 2 y el 3.18,19 Si bien la genotipifica-
43 y 46%, mientras que el grupo control tuvo ción IL-28B es importante para predecir la
una incidencia de 20%.16 Sin embargo, la des- respuesta al tratamiento, no existe suficiente
continuación del tratamiento debido a anemia información como para decidir si se admi-
fue infrecuente: 0% en los grupos 1 y 2 y solo nistra tratamiento estándar (peginterferón +
3% en el grupo 3. Se administró eritropo- ribavirina) frente a un régimen que contenga
yetina en 21, 41 y 46% de los pacientes de boceprevir o telaprevir, aun en pacientes que
los grupos 1, 2 y 3 respectivamente, y un 4% tengan un genotipo favorable (CC), y tam-
(17/403) requirió transfusión sanguínea.16 poco debe ser utilizado como factor para de-
Otro aspecto importante que hay que consi- cidir la duración del tratamiento.6
derar tanto en los pacientes nunca tratados
como en aquellos que reciben retratamiento, PARÁMETROS ACTUALES PARA GUIAR
es la frecuencia de interacciones medica- EL TRATAMIENTO CON LOS NUEVOS
mentosas de los inhibidores de proteasa bo- INHIBIDORES DE PROTEASA
ceprevir y telaprevir, debido a la inhibición
Teniendo en cuenta los estudios mencio-
de diversos subtipos de enzimas del grupo
nados, los parámetros de duración del tra-
citocromo P-450. Algunos medicamentos
tamiento así como los niveles de carga viral
que tienen interacción significativa con es-
utilizados para tomar decisiones en distintos
tas drogas son: carbamazepina, fenobarbital,
momentos difieren significativamente entre
fenitoína, derivados de la ergotamina, estati-
los tratamientos con telaprevir y boceprevir
nas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
(tablas 2 y 3).6,20
midazolam oral).17
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
EL GEN IL-28B
FINALES
El gen IL-28B codifica interleukina 28, tam-
El tratamiento con boceprevir o telaprevir es
bién conocida como interferón lambda, una
favorable en pacientes con previa falla al tra-
citoquina con actividad antiviral. Alteracio-
tamiento estándar con peginterferón y riba-
nes en este gen (llamados polimorfismos)
virina, pues incrementa más de un 20% las
pueden determinar respuestas variables
posibilidades de RVS. Los más beneficiados
al tratamiento en personas portadoras del
con estos esquemas serán los pacientes con
VHC. Thompson et al.18 evaluaron a 1671
recurrencia previa. Aquellos que tuvieron res-
pacientes que fueron catalogados como CC,
puestas parciales o nulas no tendrían las mis-
CT y TT para polimorfismo IL-28B, esti-
mas probabilidades, aunque ciertamente está
mando la respuesta al tratamiento y la RVS
indicado ofrecerles los nuevos tratamientos.
en pacientes con VHC genotipo 1. El geno-
tipo CC fue más común en caucásicos (37%) En todo caso, si bien es verdad que el tra-
que en hispanos (29%) o afroamericanos tamiento se puede acortar para algunos pa-
(14%). El genotipo TT fue más común en cientes de acuerdo con los niveles de carga
afroamericanos (37%) que en caucásicos viral obtenidos en distintos momentos, esto
(12%) o hispanos (22%). El genotipo CC es válido para aquellos que tuvieron recu-
se asoció a respuestas virales más rápidas y rrencia o respuesta parcial al esquema pre-
supresión viral en todos los grupos étnicos. viamente administrado, pero nunca para los
El valor predictivo del gen IL-28B es supe- respondedores nulos, que deberán comple-
rior al del valor de carga viral VHC RNA tar siempre 48 semanas con cualquiera de
pretratamiento, estadio de fibrosis, edad y los dos inhibidores de proteasa.6
60
Tabla 2. Terapia guiada por respuesta con telaprevir en pacientes con VHC genotipo 1 previamente tratados
Duración total
Recurrencias previas Tratamiento triple Tratamiento dual
del tratamiento
VHC RNA TVR + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
No detectable en semanas 4 y 12 Primeras 12 semanas 12 semanas adicionales 24 semanas

Detectable (1000 UI/ml o menos) en
Primeras 12 semanas 36 semanas adicionales 48 semanas
semanas 4 y/o 12
Previos respondedores parciales o nulos
VHC RNA TVR + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
Todos los pacientes respondedores parciales o nulos
Primeras 12 semanas 36 semanas adicionales 48 semanas
Tabla 3. Terapia guiada por respuesta con boceprevir en pacientes con VHC genotipo 1 previamente tratados
VHC RNA VHC RNA VHC RNA

Acción
semana 8 semana 12 semana 24
No detectable <100 UI/ml No detectable Completar tratamiento triple hasta semana 36
Completar tratamiento triple hasta semana 36,

Detectable <100 UI/ml No detectable
luego PR hasta completar 48 semanas
Detectable o no
>100 UI/ml Descontinuar todo tratamiento a la semana 12
detectable
PR = peginterferón + ribavirina
La European Medicines Agency (EMA), ho- sino administrarles de todas maneras 48 se-
móloga europea de la estadounidense Food manas de tratamiento total con cualquiera
and Drug Administration (FDA), difiere de de los dos inhibidores de proteasa.
las recomendaciones de la AASLD relativas Se debe descontinuar el tratamiento a todos
a la duración del tratamiento en los pacientes los pacientes retratados con boceprevir y
retratados con boceprevir: ellos recomien- peginterferón/ribavirina que continúan te-
dan que independientemente de la respuesta niendo VHC RNA detectable >100 UI/ml
a la semana 8, los pacientes que han tenido a la semana 12, por la alta probabilidad de
falla previa al tratamiento deberán recibir 48 resistencia a los antivirales. De igual modo
semanas de tratamiento, conformadas por y por el mismo motivo, debe descontinuar-
una fase inicial (lead in) con peginterferón/ se el tratamiento a los pacientes retratados
ribavirina, seguida de boceprevir + interfe- con telaprevir y peginterferón/ribavirina que
rón pegilado / ribavirina hasta la semana 36, continúan teniendo VHC RNA detectable
y luego interferón pegilado / ribavirina por >1000 UI/ml a la semana 12.6
las siguientes 12 semanas.21
Por último, los inhibidores de proteasa NS3
Otra categoría importante de pacientes den- telaprevir y boceprevir no deben ser utili-
tro del grupo de no respondedores son los ci- zados fuera de los esquemas mencionados
rróticos, en quienes no se deberá aplicar los y menos como monoterapia por la altísima
esquemas acortados (guiados por respuesta) probabilidad de resistencia viral a futuro.
61
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Martín Tagle Arróspide
62
Enfermedad hepática grasa no alcohólica / Roberto V. León B., Gustavo A. Ramírez G.
Sección II
Hepatopatías autoinmunes,
tóxicas y metabólicas
63
64
Sección II. Hepatopatías autoinmunes, tóxicas y metabólicas
Enfermedad hepática grasa no

alcohólica: epidemiología y pronóstico
Roberto V. León B., Gustavo A. Ramírez G.
INTRODUCCIÓN Y TERMINOLOGÍA Dentro del espectro de la EHGNA, solo la

La esteatohepatitis no alcohólica se puede esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) ha
definir como un desorden hepático con ca- demostrado convincentemente tener un cur-
racterísticas histológicas de enfermedad he- so progresivo, con potencial evolución hacia
pática inducida por alcohol, la cual ocurre en la cirrosis hepática, hepatocarcinoma o falla
individuos que no tienen un consumo signi- hepática. En la actualidad, la EHGNA se re-
ficativo de alcohol.1 conoce como la manifestación hepática del
síndrome metabólico, al igual que el de la
En 1980, Ludwig et al.2 describieron esta diabetes mellitus (DM) tipo 2.7
entidad cuando encontraron pacientes que
carecían de historia de consumo importan-
te de alcohol, pero cuyas biopsias hepáticas EPIDEMIOLOGÍA
mostraron hallazgos indistinguibles de aque- Hoy se estima que entre el 10-24% de la po-
llos descritos en la hepatitis alcohólica. blación general sufre de sobrepeso u obesi-
Se ha usado otros términos —como hepatitis dad y cerca del 8% de DM tipo 2, entidades
pseudoalcohólica, hígado graso, esteatone- que en la mayoría de los casos se asocian al
crosis y hepatitis diabética— para definir esta desarrollo de EHGNA.
condición, pero esteatohepatitis no alcohólica En el 90% de los casos en los que han sido
sigue siendo el más popular.3 Sin embargo, excluidas causas comunes como la hepatitis
la denominación enfermedad hepática grasa viral, la EHGNA es la causa más frecuente
no alcohólica (EHGNA) es la que ha ganado de hepatopatía crónica.8
mayor aceptación debido al amplio espectro
El estudio de la epidemiología de la EHGNA
de daño histológico hepático, que comprende es limitado debido a la carencia de marcado-
desde formas leves como la esteatosis simple, res no invasivos suficientemente sensibles y
pasa por la esteatohepatitis y finaliza en for- específicos para esta condición y, por supues-
mas avanzadas (fibrosis avanzada y cirrosis).4 to, por el hecho de que la biopsia hepática no
Recientemente ha sido formulada una cla- puede ser utilizada como prueba de despista-
sificación que hace énfasis en las variables je rutinario.9 En este sentido, en estudios de
clínico-patológicas de esta entidad,5,6 la que tipo epidemiológico se ha usado los términos
se detalla en la tabla 1. EHNA o EHGNA “presunta”, aunque
65
Tabla 1. Clasificación de la enfermedad hepática grasa no alcohólica
Indica infiltración grasa hepática que excede el 5-10% del peso del hígado o
Enfermedad hepática grasa
5-10% de hepatocitos con evidencia de esteatosis macrovesicular.
no alcohólica (EHGNA)
Incluye la EHNA.
Es un tipo de EHGNA caracterizado por inflamación, balonamiento de
Esteatohepatitis no alcohólica
hepatocitos, necroapoptosis y fibrosis, que usualmente se origina alrededor
(EHNA)
de las venas centrales y puede progresar a la cirrosis.
Infiltración grasa hepática no alcohólica con ausencia o inflamación mínima
Hígado graso no EHNA
y sin fibrosis.
(NNFL)
Corresponde a términos como esteatosis simple.
Denota los típicos casos de EHGNA o EHNA asociados a obesidad central,
EHGNA o EHNA primaria
hiperinsulinismo o DM tipo 2 en los cuales no existe otro factor etiológico.
EHNA o EHGNA asociada a problema específico (no alcohólico) como droga

EHGNA o EHNA secundaria
o toxina.
Esteatohepatitis asociada EHNA o EHGNA asociada a exposición a toxinas petroquímicas, cloruro de

a toxinas (TASH) vinilo o ciertos medicamentos como metrotexate o tamoxifén.
Término utilizado en estudios epidemiológicos basado en la presencia de
EHNA o EHGNA “presunta” pruebas hepáticas anormales, serología viral negativa e hígado de aspecto
hiperecogénico en estudios de imágenes.
Típicamente vista en pacientes con historia de obesidad y DM tipo 2.
Cirrosis criptogénica por
Histológicamente cursa con poca o ninguna esteatosis, pero sí con balonamiento
EHGNA
hepatocítico y núcleos glicogenados.
desafortunadamente carecen de correlación de obesidad y de síndrome metabólico los

con el grado de severidad histológica.5 factores predictivos más importantes en el de-
En el mismo orden de ideas, las pruebas sarrollo de EHGNA.11
hepáticas pueden estar en rango normal en
pacientes con EHGNA. Igualmente, los es- Prevalencia
tudios de imágenes carecen de especificidad
para cantidades mínimas de esteatosis (me- La EHGNA es uno de los desórdenes hepáti-
cos más comunes: puede llegar a ser respon-
nor del 33% de los hepatocitos).9
sable de hasta un 38% de los casos valorados.6
En Venezuela, la EHGNA, la EHNA o la
Incidencia EHGNA/EHNA “presunta” constituyen la
Suzuki et al.10 realizaron un estudio de cohor- principal etiología de enfermedad hepáti-
tes históricas usando datos de salud de rutina ca. Son responsables del 37% de los casos,
de trabajadores gubernamentales. Empleando superando a la infección por los virus de la
los valores séricos de aminotransferasas como hepatitis B y C al igual que al consumo im-
marcadores de EHGNA, encontraron una in- portante de alcohol.12 Asimismo, se ha apre-
cidencia de 31 por 1000 personas/año. Un ciado que el 65% de los casos de cirrosis
hallazgo de este estudio es que el aumento de criptogénica son secundarios a EHGNA da-
peso precede al desarrollo de EHGNA y otras dos los antecedentes de sobrepeso, presencia
características del síndrome metabólico. Otro de DM tipo 2 o franco hiperinsulinismo.12
estudio japonés reveló una incidencia anual de En Estados Unidos de Norteamérica, la
aproximadamente 10%, siendo la presencia prevalencia estimada de la EHGNA en la
66
población general varía entre 3 y 36,9%. En diferencias que igualmente son independien-
el Dallas Heart Study efectuado en 2012 en tes de variables como obesidad y resistencia a
adultos, se evalúo la presencia de EHGNA la insulina, lo que habla a favor de diferencias
mediante espectroscopía por resonancia étnicas en la homeostasis lipídica.17
magnética nuclear, encontrándose una tasa Recientemente, el Grupo Brasilero para el Es-
de prevalencia del 34%.13 Por su parte, el tudio de la EHGNA describió la prevalencia
estudio NHANES III (National Health and de esta entidad en Brasil.18 El estudio inclu-
Nutrition Examination Survey) estimó la yó un total de 1280 pacientes. Se practicó
prevalencia de la EHGNA en 23% de la po- biopsia hepática a 437 de estos, apreciándose
blación general sobre la base del parámetro esteatosis simple en 42%, EHNA en 58%, ci-
de elevación por causa desconocida de las rrosis en 15,4% y carcinoma hepatocelular en
aminotransferasas séricas. 0,7%. Igualmente, en la serie se encontró con
En un estudio reciente, Lazo et al.15 encon- frecuencia significativa factores asociados clá-
traron una prevalencia general de EHGNA y sicamente a esta enfermedad (hiperlipidemia,
EHNA en población adulta de Estados Uni- sobrepeso, DM tipo 2, síndrome metabólico).
dos de Norteamérica de 16,4 y 3,1% respec- En Chile, Riquelme et al.19 determinaron la
tivamente, comparada con participantes sin prevalencia de la EHGNA sobre la base de ha-
esteatosis hepática. Las variables más común- llazgos ecográficos en 23% de 832 sujetos va-
mente asociadas a la presencia de EHGNA lorados. Los factores que demostraron estar
fueron: edad avanzada, sexo masculino, ori- independientemente asociados a la presencia
gen mexicano, bajo nivel educativo, sedenta- de EHGNA en estos sujetos fueron: obesi-
rismo, obesidad, valores anormales de circun- dad, resistencia insulínica, pruebas hepáticas
ferencia abdominal, DM, hipercolesterolemia, anormales y niveles elevados de proteína C
hipertensión arterial e historia de enfermedad reactiva. Los autores postulan que este último
cardiovascular. parámetro podría ser útil en el despistaje de
A pesar de la limitada información epidemio- EHGNA en la población general.
lógica disponible, es posible afirmar que en Pérez et al.20 realizaron un estudio en po-
Estados Unidos la EHGNA y la EHNA ocu- blación colombiana joven (miembros de la
rren en ambos géneros y en todos los grupos fuerza aérea) con la finalidad de establecer la
etarios, incluyendo la población pediátrica, y asociación entre EHGNA y resistencia a la in-
que su prevalencia aumenta a medida que se sulina. Se evidenció EHGNA en el 26,6% de
avanza en edad.16 la población en estudio, reuniendo el 48,5%
Igualmente, en ese país la prevalencia de la criterios para síndrome metabólico. De igual
EHGNA es mayor en la población blanca de manera, encontraron como predictores in-
origen “hispano” en comparación con la po- dependientes en el desarrollo de EHGNA
blación blanca “no hispana”, diferencias que el índice de masa corporal (IMC), la grasa
son independientes de factores de tipo demo- visceral subcutánea y la hipertrigliceridemia.
gráfico y metabólico.16 De la misma manera, Tagle et al.21 determinaron los hallazgos his-
la EHGNA pareciera tener menor prevalen- tológicos en biopsias hepáticas practicadas
cia en los afroamericanos comparados con la por vía percutánea o laparoscópica a una se-
población blanca “hispana” o “no hispana”, rie de 50 pacientes peruanos con sobrepeso
u obesidad, encontrando alguna forma de
EHGNA en el 80% de los casos (esteatosis
a La información de este estudio ha sido actualizada, aunque
aún no publicada, en marzo de 2012 con cifras obtenidas de
simple en 18, EHNA en 22 y cirrosis en 10).
la base de datos de las consultas de hepatología del Hospital
Dr. Domingo Luciani (IVSS) y del Instituto Médico La Flo-
En un estudio del año 2005,a Wanderlinder
resta, Caracas, Venezuela. et al.12 evaluaron en Venezuela a un total
67
de 688 pacientes portadores de EHGNA/ EHGNA se puede documentar la resistencia

EHNA “presunta”. Se practicó biopsia he- a la insulina, donde la progresión a DM tipo
pática a 279 de ellos (40%), encontrándose 2 depende de la viabilidad de las células de
fibrosis avanzada o cirrosis en el 20%. Las los islotes pancreáticos.5 Se estima que hasta
variables más fuertemente asociadas a fibro- el 75% de los diabéticos presenta algún gra-
sis avanzada o cirrosis fueron: edad prome- do de infiltración grasa hepática. La existen-
dio mayor de 56 años, sexo femenino y pre- cia de DM tipo 2 en pacientes con EHGNA
sencia de DM tipo 2. Otras variables como aumenta significativamente la prevalencia de
el uso de tamoxifén en pacientes portadoras cirrosis en algunas series: la lleva de 10% en
de cáncer de mama, infección por el virus de no diabéticos a 25% en diabéticos30,31 y en
la hepatitis C y aumento en la relación AST/ otra serie venezolana, de 20% en no diabé-
ALT se han asociado con mayor severidad ticos a 54% en portadores de esta entidad.10
histológica en pacientes venezolanos.22-24 La diabetes hepatógena es un concepto fre-
cuentemente mencionado en algunas pu-
blicaciones que alude al incremento en la
FACTORES DE RIESGO
aparición de esta condición en pacientes con
Obesidad: los pacientes obesos incremen- cirrosis hepática debida a causas diferentes
tan 4,6 veces las posibilidades de desarrollar a la EHGNA.5 Fisiopatológicamente se ha
EHGNA en comparación con las personas de postulado que los niveles de insulina sérica
peso adecuado.25 aumentan como consecuencia de la dismi-
En una recopilación de doce estudios que en nución en la depuración de la insulina (se-
total reunió a 1620 pacientes sometidos a ci- cundario a falla hepática) y de la presencia
rugía bariátrica (IMC >35 kg/m2), la biop- de shunts porto-sistémicos. La marcada hi-
sia hepática reveló NAFL (esteatosis simple) perinsulinemia resultante llevaría a la inhibi-
en 85 a 90%, EHNA en 25 a 30% y cirrosis ción del uso de glucosa a nivel muscular y a
no esperada en 1 a 2%.26 Finalmente, en una la insulino resistencia.32
serie de pacientes obesos con pruebas hepáti- La tabla 2 aborda las semejanzas y diferen-
cas anormales, 30% mostró al menos fibrosis cias entre la diabetes hepatógena y la obser-
septal y 10% cirrosis.27 Sin embargo, la rela- vada en pacientes con EHGNA.
ción entre obesidad y EHGNA está significa-
Síndrome metabólico: la esteatosis hepá-
tivamente influenciada por el origen étnico y
tica y la obesidad central son considerados
las características físicas del paciente.
factores de riesgo independientes para sín-
La obesidad central en contraposición a la drome metabólico.33 Como mecanismo fisio-
visceral es la que se asocia más fuertemen- patológico subyace la resistencia a la insulina
te con EHGNA, de manera que la EHGNA y la lipotoxicidad hepática, muscular, pan-
ocasionalmente vista en pacientes cataloga- creática y endotelial producida por el exceso
dos como “no obesos” por tener un IMC de ácidos grasos libres provenientes tanto del
normal, pueden cursar con obesidad central, tejido adiposo disfuncional como de fuentes
la cual se correlaciona de manera importante exógenas.34
con la presencia de resistencia a la insulina Hasta el 7% de los portadores de síndro-
y síndrome metabólico.28,29 En Venezuela, el me metabólico puede tener elevaciones
60% de los pacientes con EHGNA muestra inexplicables en pruebas hepáticas atribui-
sobrepeso u obesidad franca.12 bles a la EHGNA, aunque la información
Resistencia a la insulina, diabetes melli- disponible acerca de la prevalencia tanto del
tus tipo 2 y diabetes hepatógena: en la am- síndrome metabólico como de EHGNA en
plia mayoría de los pacientes portadores de la población general hace pensar que con
68
Tabla 2. Comparación entre diabetes hepatógena y diabetes en pacientes con EHGNA
Diabetes hepatógena EHGNA
Severidad enfermedad hepática Cirrosis e hipertensión portal Cualquier estadio (Metavir F0 a F4)
Histología Depende de la etiología NNFL (esteatosis simple) o EHNA
Etiología Conocida (viral, autoinmune, etc.) Criptogénica
Historia familiar de diabetes Poco frecuente Frecuente
Insulino-resistencia Sí Sí
Complicaciones vasculares Raras Frecuentes
Reversión posterior a trasplante
Sí No, incluso recurrencia
hepático
toda seguridad la prevalencia de EHGNA en DM. Así, en estos pacientes se ha observa-

portadores de síndrome metabólico debe ser do mayor prevalencia de enfermedad arterial
mucho mayor.5 macrovascular (coronaria, cerebro-vascular,
En pacientes venezolanos portadores de vascular periférica) y microvascular (nefro-
EHGNA (NNFL, EHNA y EHGNA/ EHNA patía, retinopatía).35
“presunta”) se ha documentado la presencia El síndrome de apnea obstructiva del
de resistencia a la insulina en 90% de los no sueño (AOS) se ha asociado en diferentes
diabéticos.12 estudios a enfermedad cardiovascular y re-
El síndrome metabólico es un cuadro sis- sistencia a la insulina. En algunas series se
témico cuya manifestación hepática es la ha demostrado que la severidad histológica
EHGNA. Además, otras condiciones vincu- de la EHGNA se podría correlacionar con la
ladas a este síndrome (enfermedad cardio- magnitud de la AOS.35 Los síntomas como
vascular, síndrome de apnea obstructiva del cansancio, somnolencia diurna y alteración
sueño y síndrome de ovarios poliquísticos) del patrón del sueño comúnmente referidos
han demostrado una asociación indepen- por pacientes con EHGNA se deben, en bue-
diente y clínicamente negativa con la presen- na medida, a la presencia de AOS.
cia de EHGNA. El síndrome de ovarios poliquísticos
La enfermedad cardiovascular es más (SOP), al igual que la EHGNA, se asocia
frecuente en pacientes con EHGNA que en fuertemente a resistencia a la insulina. Hasta
la población general debido a que los fac- un 30% de mujeres afectadas por el SOP de-
tores de riesgo para ambas patologías son muestran tener pruebas hepáticas alteradas
muy similares. En pacientes con EHGNA y aproximadamente un 42% son portadoras
se reporta mayor prevalencia de ateroescle- de EHGNA. Se plantea que la presencia de
rosis, grosor aumentado de la íntima de la SOP podría relacionarse con una mayor se-
arteria carótida, número incrementado de veridad de la fibrosis hepática en pacientes
placas ateroescleróticas y presencia de mar- con EHGNA.35
cadores de disfunción endotelial.35 Curiosa- Hiperlipidemia: la prevalencia de EHGNA
mente, se ha descrito un papel directo de la en personas portadoras de hiperlipidemias
EHGNA en la patogénesis de la enfermedad de distinto tipo es incierta. Un estudio ba-
cardiovascular independientemente de com- sado en hallazgos en imágenes reveló que
ponentes del síndrome metabólico y/o de 66% de aquellos con hipertrigliceridemia
69
y 33% de aquellos con hipercolesterolemia

VHC
tenían EHGNA,36 aunque esta es probable-
mente una estimación muy baja ya que va- Otras proteínas
Proteína
rias series han demostrado prevalencias de Diabetes G-3 del core virales
hiperlipemia de hasta 81% en pacientes con Resistencia Interferencia con Disfunción

EHGNA.12 a la insulina secreción de
VLDL
mitocondrial
EHGNA en otras enfermedades hepáti- Obesidad ESTEATOSIS

visceral
cas: la EHGNA puede coexistir e influenciar
la historia natural de otras enfermedades ALCOHOL
hepáticas.b
Figura 1. Fisiopatología de la EHGNA en pacientes in-
La infección por el virus de la hepatitis C fectados con el virus de la hepatitis C (VHC) (adaptado
(VHC) se puede asociar a EHGNA en virtud de Dev, Keyur y McHutchinson37)
de diferentes mecanismos, detallados en la
figura 1. En estos pacientes se ha demostra-
do que factores de índole metabólica como la Una serie venezolana estableció el papel del
severidad de la esteatosis en la biopsia hepá- tamoxifén (droga utilizada en pacientes con
tica inicial,38,39 la resistencia a la insulina,40 la cáncer de mama) en la patogénesis de la
DM tipo 241 y la obesidad41 están vinculados EHGNA.22 El estudio formuló algunas ob-
a la progresión acelerada de la enfermedad. servaciones interesantes: la EHGNA fue la
causa más frecuente de hepatopatía en pa-
En pacientes venezolanos, la prevalencia de cientes con cáncer de mama, presentando
fibrosis avanzada o cirrosis por VHC es del la mayoría con hepatopatía por dicha droga
orden del 28%, al igual que en pacientes con factores de riesgo conocidos para la EHGNA
EHGNA. Cuando coexisten ambas patolo- (obesidad, DM tipo 2, hiperinsulinismo e hi-
gías, la prevalencia de enfermedad hepática perlipidemia). El uso de tamoxifén se asoció
avanzada asciende a 38%.22 a mayor grado de lesión histológica hepática
La presencia de hemocromatosis oculta y/o cuando se comparó con biopsias obtenidas
sobrecarga de hierro se ha sugerido como en pacientes con cáncer de mama que no
factor asociado a progresión en personas usaban dicho fármaco. La recomendación
afectadas con EHGNA,5 aunque el aumento final fue evitar la prescripción de tamoxifén o
en los niveles de ferritina en parte de estos considerar con cuidado su uso en pacientes
pacientes se correlaciona a mayor severidad portadoras de cáncer de mama con factores
histológica.35 de riesgo conocidos para EHGNA.22
La esteatosis hepática ha sido reconocida Misceláneos: otros factores de riesgo han
como potencial factor de progresión en ci- sido involucrados en la aparición de EHGNA,
rrosis biliar primaria y hepatitis autoin- a saber:
mune. En esta última, la esteatosis en buena •• Tipo de dieta: ricas en grasas saturadas,
medida podría relacionarse al uso de esteroi- gaseosas (refrescos) y carnes y bajas en
des o la ganancia de peso.5 pescados (omega-3).35
Múltiples drogas se han vinculado a la gé- •• Eventual efecto protector del alco-
nesis de la EHGNA o, en todo caso, a su hol: dado por mejoría de resistencia
exacerbación o progresión42 (más detalles en insulínica.35
la tabla 3).
•• Genética: los GWAS (genome-wide as-
sociation studies) han identificado un
b Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan Pablo polimorfismo de un único nucleótido
Arancibia Poch y Javier Brahm Barril, p. 86. (SNPs por sus siglas en inglés) en el gen
70
Tabla 3. Drogas involucradas en la patogénesis de la EHGNA
Mecanismo Drogas
Amiodarona, maleato de perhexilina,
Causan esteatosis directamente
diethylaminoethoxyhexestrol (DH).
Exacerban EHGNA subyacente Tamoxifén, corticosteroides, diethylstilbestrol, estrógenos
No probadas definitivamente Calcio-antagonistas, ritonavir, indinavir, nevirapine
Fuente: adaptado de Stravitz y Sanyal42
que codifica para la proteína PNPLA-3 que son portadores de la infección por
(patatin-like phospholipase 3) o adipo- el VIH.
nutrin, el cual a su vez ha sido recono-
cido como un importante predictor de
esteatosis en diferentes grupos étnicos.42 PRONÓSTICO
•• Infección por el virus de la inmunodefi- La biopsia hepática es considerada como el

ciencia humana (VIH): antes de la era estándar de oro en el diagnóstico, estadia-
TARGA (Terapia Antirretroviral de Gran je y pronóstico de la EHGNA, aunque en la
Actividad), el compromiso hepático en práctica cotidiana su realización es usual-
la infección por el VIH estaba relacio- mente diferida. Mientras, se inician medidas
nado principalmente a infecciones opor- terapéuticas relacionadas con el cambio del
tunistas y neoplasias (linfoma, sarcoma estilo de vida (dieta, ejercicio, reducción de
de Kaposi, etc.), siendo prácticamente peso) y farmacológicas, dirigidas a mejorar
irrelevantes problemas como la hepa- la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia.
titis viral o la EHGNA. A raíz del uso Se ha utilizado una serie de marcadores clíni-
prácticamente universal de la TARGA cos y de laboratorio para predecir la severidad
en pacientes portadores del VIH, la histológica y decidir, por tanto, la necesidad de
EHGNA, al igual que las hepatitis vi- practicar la biopsia hepática. Destacan, entre
rales, han cobrado gran importancia otros: edad mayor de 45 años; IMC >30 kg/
en estos pacientes. m2; DM tipo 2; severidad de la apnea obstruc-
La EHGNA es causa frecuente de ele- tiva del sueño; relación AST/ALT >1; hiperfe-
vación de las pruebas hepáticas en rritinemia y positividad de autoanticuerpos.35
pacientes infectados con el VIH.44 La
coinfección con el VHC,37,45 la hepato- VIH (-)
toxicidad directa de tipo mitocondrial Obesidad DM tipo 2, Hiperlipidemia Drogas: Ca antag,

visceral hiperinsulinismo tamoxifén, amiodarona
producida por drogas inhibidoras de la
transcriptasa reversa de tipo nucleósi-
do, la presencia de DM tipo 2 y la lipo- VHC NAFL-NASH-Cirrosis
distrofia asociada a los inhibidores de VIH (+)

proteasa,46 son los factores responsa- Falla hepática
bles de la mayor severidad y progresión Pls NRTIs NRTIs (ddi) + RBV fulminante
acelerada de la EHGNA en pacientes Disfunción mitocondrial Esteatosis hepática

Lipodistrofia
portadores del VIH. acidosis láctica microvesicular
Pls: inhibidores de proteasa // NRTls: inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos;

La figura 2 ilustra de manera esque- ddi: didanosina // RBV: ribavirina
mática las complejas interrelaciones Figura 2. Interrelaciones observadas en pacientes con

observadas en pacientes con EHGNA EHGNA que son portadores de infección por el VIH
71
De la misma manera, se ha diseñado algunos 3. Neuschwander-Tetri BA, Bacon B. Man-

sistemas de puntaje que permiten predecir agement of chronic liver disease. Nonalco-
holic steatohepatitis. Med Clin North Am
la severidad del daño hepático en pacientes
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>1 en ausencia de consumo significativo de 7. Rafiq N. Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver
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El pronóstico de la EHGNA se puede divi-
9. Ong, J, Younossi ZM. Approach to the diag-
dir en aquel relacionado con las complica-
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ciones del desorden metabólico subyacente eases. Clin Liver Dis 2005;9:617-34.
(cardiovasculares fundamentalmente) y el
10. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, et al. Chronologi-
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desde el momento del diagnóstico inicial metabolic syndrome as a predictor of non-
hasta diez-quince años después fue del 10 alcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med
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al 12%, siendo significativamente mayor
para pacientes con EHNA en comparación 12. Wanderlinder J, León R, et al. Enfermedad
hepática grasa no-alcohólica en pacientes
a NNFL (esteatosis simple). En el mismo
venezolanos. Gastroenterol Hepatol 2004;
lapso, el riesgo de desarrollar cirrosis des- 27(suppl 2):AO-05.
compensada fue de 5 a 10% y de 1 a 2%
13. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R,
para carcinoma hepatocelular. Las causas de
Nuremberg P, et al. Prevalence of hepatic
muerte en pacientes portadores de EHGNA steatosis in an urban population in the Unit-
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arterial coronaria (10%), malignidad extra- 2004;40:1387-95.
hepática (5%) y relacionada a complicacio- 14. Clark JM, Brancati FL,Diehl AM. The preva-
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Roberto V. León B.,

Gustavo A. Ramírez G.
74
Tratamiento del hígado graso no alcohólico / N. Méndez-Sánchez, L. D. Carrillo-Córdova, N. Chávez-Tapia, M. Uribe
Tratamiento del hígado graso

no alcohólico
Nahum Méndez-Sánchez, Luis D. Carrillo-Córdova, Norberto C. Chávez-Tapia, Misael Uribe
La enfermedad de hígado graso no alco- farmacológico y el quirúrgico (tabla 1). Asi-

hólico (EHGNA) incrementa el riesgo de mismo, existen varios objetivos a tener en
desarrollar enfermedad cardiovascular, dia- cuenta cuando se quiere abordar de manera
betes y complicaciones hepáticas, y es una integral la EHGNA, entre ellos: la obesidad,
causa frecuente de morbimortalidad a nivel la resistencia a la insulina, la dislipidemia, el
mundial. estrés oxidativo, la citocinas pro inflamato-
El tratamiento de la EHGNA se puede rias y, finalmente, la apoptosis (tabla 2).
abordar por distintas vías, dirigidas a los El presente artículo se ocupa de las eviden-
mecanismos fisiopatológicos involucrados cias de las diversas herramientas terapéuti-
en el desarrollo de la enfermedad. Así, se cas con las que se cuenta hoy para el manejo
ha sugerido el tratamiento conservador, el de la EHGNA.
Tabla 1. Tres grupos de tratamientos disponibles para la EHGNA y fármacos específicos para abordarla
Conservador Farmacológico Quirúrgico
Sensibilizadores de insulina:
Tiazolidinedionas
Dieta hipocalórica no >1400 KCal Cirugía bariátrica 2B
Metformina
Meglitinidas
Antioxidantes:
Vitamina E
Ejercicio
Betaína
N-acetilcisteína
Hipolipemiantes:
Estatinas
Fibratos
Ácidos grasos Ω-3
Anti-TNF alfa:
Pentoxifilina
Antihipertensivos
Acidourodesoxicólico
75
Tabla 2. Objetivos del tratamiento de la EHGNA y sus blancos específicos
Resistencia a la Estrés Citocinas

Objetivo Obesidad Dislipidemia Apoptosis
insulina oxidativo proinflamatorias
Inhibidores
Tratamien- Tiazolidinedionas de la enzima
Dieta Estatinas Vitamina E Pentoxifilina
to Meglitinidas convertidora de
angiotensina
Ejercicio Metformina Fibratos Betaína Incretinas
Ácidos grasos N-acetilcis-
Orlistat
no saturados teína
Sibutramina
TRATAMIENTO CONSERVADOR acuerdo con las imágenes de la resonancia

Pérdida de peso magnética, la EHGNA y los niveles de AST
mejoran tras la realización de ejercicio aeró-
Existen ensayos clínicos aleatorizados que bico, no habiéndose mostrado mejoría de la
demuestran el beneficio de la pérdida de peso esteatosis a nivel histológico.8,13-15
en la EHGNA. Según lo observado, una pér-
dida de peso corporal de ≥5% muestra una
mejoría en la esteatosis hepática, mientras Composición de la dieta
que si esta es de ≥7% se aprecia mejoría en Las dietas hipocalóricas bajas en grasa y car-
el IAE (índice de actividad de esteatohepa- bohidratos han mostrado mejoría en quienes
titis no alcohólica - EHNA); la fibrosis no padecen de EHGNA, reduciendo los valores
ha presentado mejoría.1-8 Una desventaja de de esteatosis hepática y de ALT.16-18 Además
esta medida es que solo el 50% de los pa- de esto, se documentó mejoría en la función
cientes logró una pérdida de peso corporal de las células B del páncreas, disminución de
>7%.3,5 Una pérdida de peso >10% no ha triglicéridos séricos, de la hipertensión arte-
demostrado incrementar la mejoría sobre la rial y la proteína C reactiva, y elevación de
enfermedad. Finalmente, la pérdida de peso adiponectina.
mejora diversos parámetros, como la gluco-
En las dietas hipocalóricas con restricción de
sa en ayuno, la tolerancia a la glucosa, la adi-
carbohidratos se observa mayor reducción
ponectina y los valores de lípidos en suero.7,8
de los niveles de triglicéridos y mejoría en la
resistencia a la insulina.17 Por otro lado, las
Ejercicio físico dietas hipocalóricas con restricción de lípi-
dos muestran mayor mejoría en los paráme-
Se ha sugerido que la actividad física redu-
tros de colesterol LDL y HDL.18
cida está asociada a la presencia y gravedad
de la EHGNA, lo que se atribuye a diversos
mecanismos: oxidación reducida de ácidos TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
grasos mediada principalmente por la cina- Resistencia a la insulina
sa de proteína activada por monofosfato en
hígado; incremento en la lipogénesis hepá- Tiazolidinedionas
tica posprandial; aumento en el depósito de Las tiazolidinedionas producen mejoría his-
grasa visceral, y elevación del flujo hepático tológica en la esteatosis hepática.19-27 Un
de adipocinas proinflamatorias.9-12 El ejerci- reciente metaanálisis demostró que las tia-
cio aeróbico mejora la esteatosis e interviene zolidinedionas (n=169) fueron significati-
de manera positiva en estos parámetros. De vamente superiores al placebo (n=165) en
76
la mejora de la balonización (ballooning) EHGNA.28-35 Solo tres han encontrado mejo-

hepática, la inflamación lobar y la esteato- ría histológica (índice de actividad de NASH)
sis, con un OR combinado de 2,11 (95% y en las aminotransferasas (P<0,01),28 con
IC, 1,33-3,36), 2,58 (95% IC, 1,68-3,97) reducción de estas en el 56% de los casos
y 3,39 (95% CI, 2,19-5,25) respectivamen- (OR, 3,11; 95% IC, 1,56-6,20; p=0,001),29
te. La mejoría en la necrosis e inflamación y disminución de la esteatosis y fibrosis a ni-
también fue evidente (n=58) frente al place- vel histológico (P<0,05), pero sin mejoría en
bo (n=52), siendo también estadísticamen- la inflamación.32 El resto no ha hallado me-
te significativa (OR 6,52, [95% IC 3,03- joría. Sin embargo, este fármaco ha mostra-
14,06]), pero sin mejoría significativa de la do reducción de peso corporal (p<0,001),
fibrosis. Cuando la pioglitazona (n=137) de niveles séricos de colesterol (p=0,004),
fue analizada sola, la mejoría de la fibrosis de colesterol LDL (p<0,001), de glucosa
(n=137) frente al placebo (n=134) (OR (p=0,032) y de HbA1c (p=0,020).30 Ac-
1,68 [95% CI, 1,02-2.77]) fue estadística- tualmente no se cuenta con un tratamiento
mente significativa, sin embargo, el número específico para la EHGNA y ningún fármaco
de estudios es aún limitado.25 Se observa ha mostrado ser superior a los cambios en
una mejoría importante en los valores de el estilo de vida. La evidencia muestra a la
glucosa en ayuno, hemoglobina glucosilada, metformina como un fármaco importante en
colesterol HDL, proteína C reactiva y adipo- la mejoría de las alteraciones metabólicas re-
nectina. La resistencia a la insulina hepática, lacionadas con la EHGNA. Por esta razón,
muscular y de los adipocitos también mues- y por su ampliamente reconocido perfil de
tra mejoría.25,27 La combinación de metfor- seguridad, la metformina sigue siendo un
mina con tiazolidinedionas no mostró me- fármaco prometedor en el tratamiento de la
joría histológica ni en las aminotransferasas EHGNA, en especial en pacientes con diag-
comparada con las tiazolidinedionas solas nóstico de síndrome metabólico.36
(esteatosis, P=0,137; inflamación hepatoce-
lular, P=0,320; fibrosis, P=0,229). En los
dos grupos se vio una mejoría en la esteato- Dislipidemia
sis, inflamación hepatocelular, degeneración Estatinas
balonoide y fibrosis (P≤0,001). Las amino- Recientemente se ha probado que el uso de
transferasas séricas mejoraron en los tres estatinas es seguro en la EHGNA. Si bien
grupos (P=NS).27 Tras un año de suspender pueden empeorar la resistencia a la insulina,
el tratamiento con tiazolidinedionas, los va- dado su gran beneficio cardiovascular este
lores regresan al estado previo del inicio del efecto colateral se puede obviar.37-39 Han
tratamiento.25 demostrado una disminución en los valores
de ALT y mejoría de la esteatosis diagnos-
Metformina ticada con estudios de imagen. El ensayo
clínico aleatorizado de St. Francis Heart
La metformina es un fármaco con pro- mostró que tras la administración de cuatro
piedades anorexigénicas y reductoras de meses de atorvastatina hay un beneficio de
peso. Disminuye la absorción intestinal de 70% frente a 34% del placebo (OR=0,29,
carbohidratos, la resistencia periférica a la P<0,001).40 Sin embargo, un ensayo clí-
insulina y mejora la oxidación de lípidos y nico publicado en 2009 no reveló cambios
carbohidratos.22 histológicos ni en los niveles de aminotrans-
La evidencia actual es contradictoria. Exis- ferasas.41 Las estatinas mejoran el colesterol
ten muchos ensayos clínicos que analizan el LDL, HDL y los triglicéridos. Asimismo, se
uso de metformina como tratamiento de la ha documentado que el uso de estatinas en
77
pacientes con EHGNA reduce en un 68% el Fibratos

riesgo de enfermedad cardiovascular.39,41 Los fibratos no tienen efecto sobre la ALT,
la esteatosis radiológica o en la histología
Ezetimibe hepática.54,55 A nivel sérico, muestran una
importante disminución de los triglicéridos
Existe evidencia que prueba que el acúmu- y un aumento del colesterol HDL.
lo mitocondrial de colesterol no esterifica-
do induce apoptosis de hepatocitos, daño
hepático y desarrollo de esteatohepatitis Apoptosis
no alcohólica (EHNA).41-46 El ezetimibe ha Anti TNF-α
mostrado ser benéfico en el tratamiento de la
EHGNA.47,48 En un estudio, se dio tratamien- Los pacientes tratados con pentoxifillina
to a largo plazo (24 meses) con ezetimibe a mostraron una disminución significativa
45 pacientes con EHGNA diagnosticada por de AST (n=37, P=0,01) y de ALT (n=50,
biopsia hepática. El fármaco mejoró signifi- P=0,03), pero sin efecto significativo en
cativamente el área de grasa (155,9 ± 38,9 IL-6 (n=36, P=0,33) y TNF-α (n=68,
frente a 146,5 ± 34,8 cm2, P< 0,05), la in- P=0,26) comparado con placebo. La mejo-
sulina en ayunas (10,9 ± 5,6 frente a 9,4 ± ría histológica ha sido reportada en dos en-
5,1 IU/l, P<0,05), el HOMA (3,04 ± 1,17 sayos clínicos y solo en uno la mejora de la
frente a 2,62 ± 1,24, P<0,05), la concentra- fibrosis.56-59
ción de triglicéridos (de 168 ± 94 a 138 ±
88 mg/dl, P<0,05), el colesterol total (228 Bloqueadores de los receptores de angiotensina
± 44 frente a 194 ± 36 mg/dl, P<0,01) y
el C-LDL (136 ± 33 frente a 114 ± 31 mg/ Se ha demostrado mejoría de la esteatosis y
dl, P<0,05). También disminuyó de manera la esteatohepatitis a nivel radiológico e his-
significativa las aminotransferasas (ALT, 62 tológico.60,61 Se observa disminución de los
± 25 frente a 49 ± 23 IU/l, P<0,01), los valores de ALT (49,48 ± 1,16 IU/l frente
niveles de proteína C-reactiva (883 ± 408 a 6765 ± 2,01 IU/l, P<0,001). El puntaje
frente a 685 ± 377 μg/l, P<0,05), el grado NAS también mostró mejoría (5,89 ± 0,14
de esteatosis histológico (P=0,0003), el gra- frente a 4,96 ±,14, P<0,01). El telmisartan
do de inflamación y necrosis (P=0,0456), la mejoró la esteatosis, la necroinflamación, la
balonización (P=0,0253) y el índice de ac- fibrosis y los triglicéridos, siendo superior a
tividad de NASH (P=0,0007).49 Asimismo, valsartan.61
muestra una reducción en la hemoglobina
glicosilada.64 Otros
Antagonistas del receptor de endocanabinoides
Ácidos grasos poliinsaturados n3 (DHA) El antagonista del receptor de endocanabi-
Mejoran los valores de la ALT y la esteatosis noides, rimonabant, es experimentalmente
diagnosticada con resonancia magnética o antagonista del apetito, el consumo calórico,
ultrasonido.50-52 La esteatosis hepática mejo- la litogénesis y la fibrogénesis hepática. Un
ró tras el tratamiento con DHA 250 mg/día ensayo clínico mostró una reversión de la es-
(OR=0,01, 95% CI 0,002-0,11, P<0,001) teatosis hepática medida por tomografía en
y DHA 500 mg/día (OR=0,04, 95% IC un 48% frente a placebo de 19% (P=0,03),
0,002-0,46, P=0,01) comparado con place- así como la mejora de todos los parámetros
bo.5 También se observa mejoría en el coles- cardiometabólicos a nivel sérico. Los efectos
terol HDL y en los triglicéridos. adversos son muy comunes (RR 1,35; 95%
78
CI 1,17-1,56): psiquiátricos (RR 2,35; 95% durante diez meses y demostró una dismi-
CI 1,66-3,34) y del sistema nervioso central nución en los niveles de aminotransferasas
(RR 2,35; 95% CI 1,49-3,70), además de séricas. Harrison et al.70 evaluaron a 49 pa-
una tasa importante de abandono del trata- cientes con diagnóstico de EHNA por medio
miento (RR 1,79; 95% CI 1,35-2,38), lo que de biopsia hepática y los trataron con 1000
ha conducido a suspender su uso.62 mg/día. Tras seis meses de tratamiento hubo
mejoría a nivel histológico de la esteatosis, la
inflamación y la fibrosis. Vajro et al.,71 en un
Ácido ursodesoxicólico estudio aleatorizado con 28 niños con diag-
El uso del ácido ursodesoxicólico mostró dis- nóstico de EHGNA tratados con 400 mg/día
minución de los niveles de aminotransferasas por dos meses y 100 mg/día por tres meses,
(ALT = 81,2 ± 9,7, 44,8 ± 7,7, 48,1 ± 7,7 no demostraron ningún beneficio con el tra-
y 52,2 ± 6,3 IU/l) al comienzo y después del tamiento con vitamina E. Kugelmas et al.72
primer, segundo y tercer mes de tratamiento estudiaron a 16 pacientes con diagnóstico
(N=14, P<0,05). Para el grupo placebo los histopatológico de EHGNA y los trataron
valores de ALT fueron: 66,4 ± 9,8, 54.5 ± con 800 UI/día, pero tampoco encontraron
7, 60 ± 7,6 y 43,7 5 IU/l. No se ha demos- ningún beneficio.
trado beneficios a nivel histológico.63-65 Recientemente se han realizado dos estu-
dios clínicos aleatorizados multicéntricos
Ácidos biliares semi-sintéticos con biopsias hepáticas al final del tratamien-
to. El estudio con pacientes pediátricos con
Los ácidos biliares son importantes molé- EHGNA confirmada por histología realizado
culas de señalización con efectos genómi- por Lavine et al.73 administró vitamina E 800
cos y no genómicos por medio de la activa- UI/día (58 pacientes), metformina 500 mg
ción de TGR5, que disminuye la obesidad 2 veces al día (57 pacientes) o placebo (58
inducida por dieta, y el receptor nuclear pacientes) por 96 semanas. Si bien la vitami-
farsenoide X, que controla la litogénesis, el na E mejoró el puntaje NAS en comparación
metabolismo de VLDL, la gluconeogénesis, con el placebo en aquellos que tenían EHNA
la síntesis de glucógeno y la sensibilidad a basal, no hubo diferencia significativa entre
la insulina. También cuenta con propiedades la vitamina E, la metformina y el placebo
antiinflamatorias y antifibrogénicas.66,67 en lo que respecta a la fibrosis o los punta-
El agonista de los ácidos biliares Int-747 ha jes de inflamación lobular o portal. Sanyal
mostrado disminuir los marcadores séricos et al.74 trataron a 84 pacientes con HGNA
de fibrosis hepática, mejorar la resistencia a administrándoles la misma dosis durante 96
la insulina y provocar pérdida de peso.68 No días, mostrando una mejoría significativa
existen ensayos clínicos que demuestren el de la EHGNA, una mejora en los niveles de
uso de estos ácidos biliares como tratamien- aminotransferasas, disminución de la estea-
to para la EHGNA. tosis e inflamación hepáticas, pero sin efecto
sobre la fibrosis. Sin embargo, los cambios
histológicos fueron observados en solo 43%
Antioxidantes (vitamina E) de los pacientes, la resolución de la inflama-
El antioxidante que ha probado ser benefi- ción se presentó en 63% de los casos y nunca
cioso en el tratamiento de la EHGNA es la se observó mejoría de la fibrosis. No hubo
vitamina E. Los primeros estudios piloto reducción de la inflamación portal, un signo
arrojaron resultados discrepantes. Lavine69 que habla de la progresión de la enferme-
trató con 400-1200 UI de vitamina E a 11 dad. No obstante, la información existente
niños con diagnóstico de EHGNA, los siguió sobre la vitamina E parece indicar que esta
79
es útil en estadios iniciales de la enfermedad cirugía bariátrica: 91% mostró mejoría o re-
al mejorar los valores de las aminotransfera- solución de la esteatosis, 81,3% de la esteato-
sas y modificar un poco la histología. Pero hepatitis y 65,6% de la fibrosis, con una reso-
su incapacidad para revertir la inflamación lución completa de la EHGNA del 69,5%.80
portal o mejorar la fibrosis hacen que el tra- Sin embargo, un metaanálisis concluyó que
tamiento únicamente con vitamina E no sea hacen falta más ensayos clínicos aleatoriza-
suficiente para la EHGNA.75-77 De todas mados con un número adecuado de pacientes
neras, se sugiere tener especial cuidado con para mostrar los beneficios o daños de la ci-
los efectos carcinogénicos de la vitamina E.77 rugía bariátrica como estrategia terapéutica
para pacientes con EHGNA.81
CIRUGÍA BARIÁTRICA Actualmente está bien establecida la relación
de la diabetes con el aumento de la preva-
El uso de la cirugía bariátrica (banda gás- lencia de la EHGNA.82-84 Un ensayo clínico
trica, bypass gástrico o derivación bileopan- aleatorizado monitorizó el control glucé-
creática) demuestra una mejoría importante mico en pacientes diagnosticados con dia-
en la esteatosis, la esteatohepatitis y la fibro- betes mellitus tipo 2 (con una hemoglobina
sis, así como la completa resolución de la glucosilada de 9,2±1,5%) divididos en tres
EHGNA.79 Un metaanálisis revisó un total grupos: en tratamiento médico, sometidos
de 766 biopsias hepáticas en pacientes que a cirugía de bypass gástrico y a gastrecto-
habían tenido una disminución de su IMC mía en manga. El control glucémico mejo-
de 19,11 a 41,76% después de someterse a ró en los tres grupos, con una hemoglobina
Sabutramina
Orlistat
Estatinas
Ezetimibe
Ácidos grasos
poliinsaturados
n3
Tiazolidinedionas
ROS Vitamina E
Betaína
TNF α
IEC
Pentoxifilina
Eje renina-angiotensina-aldosterona
Figura 1. Vías para el tratamiento integral de la EHGNA
80
glucosilada media a los doce meses de 4. Shah K, Stufflebam A, Hilton TN, Sinac-
7,5±1,8% en el grupo de tratamiento mé- ore DR, Klein S, Villareal DT. Diet and ex-
ercise interventions reduce intrahepatic fat
dico, 6,4±0,9% para el bypass y 6,6±1,0%
content and improve insulin sensitivity in
en la gastrectomía en manga. Concluyeron obese older adults. Obesity (Silver Spring)
que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2009;17(12):2162-8.
2 no controlada, doce meses de terapia mé-
5. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jack-
dica asociada a cirugía bariátrica alcanzan vony E, Kearns M, Wands JR, et al. Ran-
mayores metas de control de la glucosa que domized controlled trial testing the effects of
el tratamiento médico solo.85 weight loss on nonalcoholic steatohepatitis.
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intensidad moderada a severa debe ser re-
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teatosis hepática y el perfil de riesgo cardio- titis: a randomized, prospective trial. Hepatol-
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no responden al tratamiento conservador, 8. Hayward CS, Lockwood J, Williams CD, Cole
debe considerarse el tratamiento farmaco- RE, Torres DM, Harrison SA. Lifestyle modi-
lógico. Actualmente no se puede recomen- fication and NAFLD: a prospective random-
dar un tratamiento específico. Dentro de los ized trial. Hepatology 2010;52(S4):622A.
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han mostrado una mejoría significativa son: AM, Sallis JF, Schwimmer JB. Physical ac-
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Nahum Méndez-Sánchez
Luis D. Carrillo-Córdova
Norberto C. Chávez-Tapia
Misael Uribe
85
Hígado graso
y otras hepatopatías crónicas
Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril
INTRODUCCIÓN Estados Unidos de Norteamérica (EE. UU.)

El hígado graso no alcohólico (HGNA) re- a 5 millones y en Chile a 150 mil.2,3 A dife-
presenta un espectro de varias enfermedades rencia de otras hepatitis virales, la hepatitis C
caracterizadas por esteatosis hepática ma- produce una infección crónica en 80% de los
yormente macrovesicular, y puede ocurrir en sujetos y puede progresar a cirrosis y carci-
ausencia o con un bajo consumo de alcohol. noma hepatocelular.1
La histología es variable: se puede observar El VHC es un miembro de la familia Fla-
desde una esteatosis aislada hasta una es- viviridae. Hasta el momento se ha logrado
teatohepatitis y, en algunos sujetos, puede identificar principalmente seis genotipos y
progresar a cirrosis hepática. La prevalencia alrededor de cien subtipos.4 En Europa, Aus-
mundial del HGNA está aumentando, fun- tralia y EE. UU., los genotipos prevalentes
damentalmente por la creciente incidencia de son el 1a o 1b, seguidos por el 2 y 3. En Chi-
la obesidad y el síndrome metabólico. Exis- le, al analizar muestras de 1008 pacientes, el
ten otras condiciones que se relacionan con genotipo prevalente fue el 1 (82,8%), segui-
menos frecuencia al HGNA, entre las que se do por el genotipo 3a (13,7%), el genotipo 2
encuentran la infección por el virus de la he- (2%) y, por último, los genotipos 4 y 5 (0,5
patitis C, la enfermedad de Wilson, el hígado y 0,3% respectivamente).5
graso provocado por el uso de medicamen- La hepatitis C crónica es la enfermedad hepá-
tos, enfermedades metabólicas asociadas con tica más frecuentemente asociada a esteato-
esteatosis hepática y el hígado graso de novo hepatitis no alcohólica (EHNA) (5-10%).6,7
post trasplante hepático. El presente artículo La presencia de EHNA puede acelerar la
revisa los aspectos más relevantes de estas progresión de la enfermedad, es un predictor
enfermedades y su relación con el HGNA. independiente de la progresión de la fibrosis
y puede disminuir la respuesta al tratamiento
Hepatitis C crónica antiviral, con consecuencias negativas en el
Aproximadamente 170 millones de perso- pronóstico de estos pacientes.8-10
nas en todo el mundo están infectadas con La esteatosis hepática es una característica
el virus de la hepatitis C (VHC).1 Se estima bien documentada del VHC y es habitual ha-
que en Europa ascienden a 3,2 millones, en llar una mezcla de esteatosis microvesicular y
86
Hígado graso y otras hepatopatías crónicas / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril
macrovesicular en las muestras de biopsia.11 de Wilson, EHNA, toxicidad por drogas o

Se ha encontrado esteatosis hasta en un 74% coinfección con el VHC.11,17
de los sujetos infectados con el genotipo 3
y en 50% de los infectados con otros geno-
tipos. El genotipo 3 induce directamente el Enfermedad de Wilson
desarrollo de esteatosis, lo que está correla- La enfermedad de Wilson es un trastorno de
cionado con la carga viral; en cambio, la apa- origen genético que provoca una acumula-
rición de esteatosis en la infección crónica ción de cobre en el hígado y en el cerebro por
por el VHC por otros genotipos está asociada encima de las necesidades metabólicas nor-
principalmente a la presencia de resistencia a males. Esta acumulación es producto de un
la insulina.10,12,13 defecto hereditario en la excreción biliar de
Los mecanismos involucrados en el desarro- cobre. La herencia tiene un patrón autosómi-
llo de la esteatosis hepática y más frecuente- co recesivo y el gen responsable es el ATPB7,
mente relacionados con el genotipo 3 son: ubicado en el cromosoma 13. La enferme-
(i) la proteína core del VHC inhibe la acti- dad se desarrolla en los sujetos homocigotos:
vidad de la proteína de transferencia micro- aproximadamente 1 en 30.000. El diagnósti-
somal de triglicéridos, lo que resulta en una co se realiza con una combinación de hallaz-
disminución en el ensamblaje y secreción de gos, más frecuentemente por una disminu-
VLDL y acumulación intracelular de lípidos; ción de la ceruloplasmina sérica, la presencia
(ii) daño directo sobre la mitocondria con la de anillos de Kayser-Fleischer en la córnea
posterior incapacidad de oxidación lipídica, y un aumento en la excreción de cobre en
lo que conduce a esteatosis; (iii) daño en la orina de 24 horas o en la concentración
la expresión y actividad transcripcional del hepática de cobre (>250 mg/g de peso he-
PPAR-α, lo que provoca una reducción en la pático seco).1 Esta enfermedad aparece con
oxidación mitocondrial de los ácidos grasos; mayor frecuencia en la niñez, la adolescencia
(iv) inducción de la expresión y de la actividad o la juventud y son raros los casos antes de
transcripcional de la proteína fijadora de la re- los 5 o después de los 35 años, aunque se ha
gulación de elementos de esterol (SREBP-1), descrito en sujetos mayores de 50 años con
lo que promueve la lipogénesis hepática; y un curso leve de la enfermedad.19
(v) disminución de la regulación de PPAR-µ Las esteatosis macrovesicular y microvesi-
mRNA.14-16 Los mecanismos más relevantes cular son características bien conocidas de
asociados al aumento de la resistencia a la in- la enfermedad de Wilson, razón por la cual
sulina en los sujetos infectados por el VHC hay que considerarlas en sujetos jóvenes con
son, por otra parte, la elevacón de los nive- HGNA y/o EHNA. La esteatosis, los núcleos
les de citoquinas proinflamatorias (como por glicogenados en los hepatocitos, la necrosis
ejemplo TNF-α), la interferencia del receptor hepatocelular focal y, en ocasiones, la presen-
de insulina sustrato-1 (IRS-1) por el virus y el cia de hialina de Mallory, son anomalías pre-
estrés oxidativo inducido por este.16 coces en la histología que van desapareciendo
con la evolución de la enfermedad.20 El meca-
nismo de producción de la esteatosis hepática
OTRAS HEPATITIS CRÓNICAS no está bien establecido, pero se sabe que la
En los sujetos portadores de hepatitis B cró- acumulación de cobre ocasiona una toxici-
nica o en aquellos que presentan hepatitis dad directa sobre las mitocondrias, lisosomas
autoinmune, es muy raro observar la presen- y peroxisomas, provocando una disminución
cia de esteatosis en la histología. Si esto ocu- en la secreción hepática de triglicéridos y
rre, se sugiere la presencia de un diagnóstico cambios estructurales que finalmente llevan
alternativo o adicional, como la enfermedad a la acumulación de lípidos en el hepatocito.19
87
Hígado graso asociado a medicamentosa tiroidea como también hepática. Un 4-80%

La EHNA inducida por medicamentos cons- de los pacientes presenta un aumento asinto-
tituye solo una pequeña fracción —apenas mático de las aminotransferasas y colestasis
2%— de los casos de esteatohepatitis.21 Los leve. Solo un 1-3% desarrolla una hepato-
medicamentos capaces de producir esteato- toxicidad clínicamente significativa que pue-
sis y esteatohepatitis pueden clasificarse en de incluso provocar una hepatitis aguda.22
tres grupos: (i) aquellos que pueden provo- Su uso habitual puede causar daño hepático
car esteatohepatitis en forma independiente crónico con fibrosis avanzada y cirrosis. En
(amiodarona, maleato de perhexilina y di- ausencia de enfermedad hepática avanzada,
methylamino ethoxy hexestrol); (ii) aquellos las lesiones hepáticas habitualmente revier-
que agravan una EHNA subyacente (tamoxi- ten con la suspensión del medicamento, pero
feno, metotrexato, corticoides, estrógenos y esto puede tardar varias semanas e incluso
diethylstilbestrol); y (iii) aquellos que provo- meses debido a su larga vida media. 22,23
can una esteatosis o esteatohepatitis sin evi- El tamoxifeno es una droga antiestrogé-
dencia patológica clara y que probablemente nica que se utiliza en pacientes con cáncer
estén asociados a la enfermedad de base, que de mama. Es frecuente la elevación de las
muchas veces tiene mayor riesgo de desarro- aminotransferasas, que mejora rápidamen-
llar una EHNA (diltiazem, nifedipino, vera- te al suspenderlo. Su uso puede desarrollar
pamilo, ritonavir, indinavir y nevirapina).21-23 esteatosis hepática, pero es rara la aparición
Las características histológicas se asemejan de esteatohepatitis con fibrosis avanzada y
a las observadas en el daño hepático por al- cirrosis. El riesgo aumenta particularmente
cohol y en la EHNA. Es posible encontrar en pacientes que presentan esteatosis previa
esteatosis microvesicular y macrovesicular, al uso del medicamento, y en aquellos con
hialina de Mallory e inflamación caracteri- índice de masa corporal, niveles de colesterol
zada por la presencia de leucocitos polimor- y glicemia elevados. El riesgo de una esteato-
fonucleares. La fibrosis puede evolucionar a hepatitis progresiva asociada a su uso cróni-
fibrosis en puente, pero es raro el desarrollo co debe ser evaluado frente a su efecto bene-
de cirrosis. ficioso en las mujeres con cáncer de mama.
De todas maneras, un mejor control meta-
Fisiopatológicamente, la esteatohepatitis a- bólico, la baja de peso, la actividad física y el
sociada al uso de medicamentos comienza uso de fibratos en pacientes con hipertrigli-
como una esteatosis hepática, probablemente ceridemia pueden disminuir ese riesgo.21-24
provocada por un incremento en la distribu-
ción de ácidos grasos libres desde los tejidos
periféricos, aumento en la biosíntesis de áci- Enfermedades metabólicas asociadas al
dos grasos libres en los hepatocitos, dismi- hígado graso
nución de su metabolismo y de la liberación Una gran variedad de enfermedades meta-
hepática de triglicéridos. Esto, asociado a la bólicas hereditarias pueden provocar híga-
peroxidación lipídica y al aumento en la libe- do graso. La mayoría se presenta en la ni-
ración de radicales libres de oxígeno, favore- ñez y más frecuentemente como esteatosis
cería el desarrollo de una esteatohepatitis.21 macrovesicular en la histología. Algunas de
La amiodarona es una droga efectiva en la ellas son: galactosemia, tirosinemia, enfer-
prevención de arritmias auriculares y ven- medades por depósito de glucógeno, hi-
triculares, pero puede provocar patología pobetalipoproteinemia heterozigota (HH) y
la abetalipoproteinemia. En la enfermedad
a Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Fernando Bessone, por depósito de glucógeno tipo I, aumentan
p. 91. los niveles sanguíneos de glucógeno, ácido
88
Hígado graso y otras hepatopatías crónicas / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril
láctico y lípidos, hecho que favorece la estea- en forma significativa la supervivencia del in-
tosis hepática. Con respecto a la HH y la abe- jerto al promover la fibrosis y la cirrosis. Un
talipoproteinemia, el depósito de lípidos en estudio reciente ha demostrado que el uso de
los hepatocitos se produce por una reducción inhibidores de la enzima convertidora de la
en la producción de VLDL debida a una dis- angiotensina podría reducir el riesgo de de-
minución de la síntesis de la apoliproteína B. sarrollo de HGNA post-trasplante.26
Algunas enfermedades por depósito de lípi-
dos —como la de Gaucher, Niemann-Pick, CONCLUSIÓN
Tay-Sachs— y por depósito de colesterol
éster pueden distinguirse del HGNA y la El estudio de los pacientes portadores de
EHNA debido a que se manifiestan con ma- HGNA y EHNA se basa mayormente en la
yor frecuencia en la niñez y porque los de- búsqueda de otras patologías que nos ayu-
pósitos de lípidos predominan en las células den a comprender su desarrollo, como la
resistencia a la insulina, el sobrepeso y el
reticulendoteliale.23
síndrome metabólico. Sin embargo, hay que
tener presente otros factores que puedan su-
Esteatosis hepática post-trasplante gerir otras enfermedades con características
hepático similares a las de una EHNA, especialmente
en ausencia de las características habitual-
La esteatosis hepática es un problema común
mente observadas. Además, debemos consi-
después del trasplante hepático. La pueden
derar que algunos de esos factores pueden
desarrollar hasta un 31% de los pacientes
agravar una esteatosis hepática o una estea-
que han sido trasplantados por EHNA y un
tohepatitis establecida previamente, lo que
23% de aquellos trasplantados por cirro-
puede favorecer el desarrollo de complica-
sis criptogénica.25 La esteatosis hepática de
ciones derivadas del daño hepático.
novo post-trasplante ha sido recientemente
estudiada y se ha observado en forma signi-
ficativa cuando hay un aumento de más del REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
10% del índice de masa corporal post-tras- 1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C.
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Biología molecular en el diagnóstico y segui-
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dades hepáticas antes del trasplante, como periencia. Gastr Latinoam 2008;19:302
es el caso de la recurrencia por el VHC. Es (abstract).
importante reconocer la esteatosis hepática 6. Brunt EM, Ramrakhiani S, Cordes BG,
post trasplante debido a que puede afectar Neuschwander-Tetri BA, Janney CG, Bacon
89
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Juan Pablo Arancibia Poch
Javier Brahm Barril
90
Hepatopatía inducida por medicamentos / Fernando Bessone
Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS
Hepatopatía inducida por

medicamentos
Fernando Bessone
El hígado es el órgano regulador primario y que el comportamiento de los fármacos di-

procesador de una enorme cantidad de sus- fiera según las características individuales
tancias químicas aportadas por el flujo veno- del huésped. Debemos conocer además que
so portal y la arteria hepática. Asimismo, re- los fármacos pueden imitar cualquier tipo de
cibe con frecuencia metabolitos provenientes lesión histológica hepática y tanto el cuadro
de tóxicos industriales que no son ingeridos clínico como el humoral pueden confundirse
intencionalmente y pueden contribuir a la con una larga lista de enfermedades.1
hepatotoxicidad en la medida en que supe- La presentación clínica es variable y puede
ren su flexibilidad y capacidad metabólica. fluctuar desde una hipertransaminasemia
El daño hepático inducido por drogas [DILI asintomática leve hasta cuadros fulminantes
por sus siglas en inglés (drug induced liver que pueden terminar con la vida del paciente
injury)] es una situación clínica que también de no mediar la realización de un trasplan-
puede incluir la ingesta de hierbas y suele te hepático. En la parte media de este gran
presentarse con diversos grados de severi- espectro encontramos cuadros colestáticos y
dad. Estos cuadros habitualmente requieren hepatíticos de diferentes grados de gravedad.2
de la sospecha y destreza del médico para su El diagnóstico suele ser de exclusión y el jui-
correcto diagnóstico. cio clínico es, en un elevado porcentaje de ca-
Las principales dificultades para lograr tal sos, la herramienta final para excluir o culpar
objetivo son la ausencia de marcadores es- definitivamente al fármaco como el causante
pecíficos de enfermedad hepática, además del cuadro. Debido a todas estas dificultades
de la variabilidad en la presentación clínica y con la intención de evitar la subjetividad
que caracteriza a la hepatotoxicidad. Las en el proceso de razonamiento, se han de-
funciones del médico frente a estos pacien- sarrollado diferentes métodos de puntuación
tes son, por una parte, conocer la mayoría de diagnóstica dirigidos a mejorar la confiabili-
las drogas que tienen potencial hepatotóxi- dad en la valoración de la causalidad.3
co, y por otra, descartar cualquier otra causa
de enfermedad hepática no relacionada con
fármacos. También es muy importante ma- EPIDEMIOLOGÍA
nejar la pronunciada variabilidad geográfica A pesar de la mejora en los estudios toxicoló-
y genética entre las diferentes etnias y po- gicos y la seguridad de los ensayos clínicos,
blaciones a lo largo del mundo, que hacen la frecuencia de la hepatotoxicidad no ha
91
disminuido en los últimos veinte años. Las ocurre cuando el compuesto presenta una
hepatitis por fármacos representan aproxi- incidencia que supera el 1%. Sin embargo,
madamente el 5% del total de las hepatitis algunas drogas como la isoniazida —asocia-
agudas y el 20% de las hepatitis fulminantes. da a una alta incidencia de toxicidad clíni-
Si tomamos en cuenta la casi totalidad de las ca (cercana al 1%)— han permanecido en
drogas, la hepatotoxicidad es una situación el mercado debido a su alta eficacia y difícil
extremadamente rara en la práctica clínica y reemplazo.
ocurre desde 1/10.000 a 1/100.000 perso- Otras razones influyen también en la mala
nas expuestas.4 La verdadera frecuencia de documentación de la epidemiología de la he-
DILI continúa siendo desconocida, lo que patotoxicidad de un compuesto. Se conside-
se debe a que la mayoría de estudios epide- ra que menos del 10% de los eventos adver-
miológicos adolecen de grandes limitaciones sos de las drogas son comunicados a la FDA
metodológicas. Gran parte de estos ensayos (Food Drugs Administration) en Estados
se generan en centros de referencia tercia- Unidos de Norteamérica (EE. UU.). Una
rios y presentan un sesgo en la selección de de las explicaciones sería el desinterés de un
los pacientes. Un grupo de investigadores gran número de médicos que no denuncian la
comunicó un estudio prospectivo poblacio- reacción adversa, así como tampoco reúnen
nal realizado en Francia, el cual mostró una las evidencias del caso para luego enviarlas a
incidencia de DILI de 13,9 por 100.000 ha- una revista especializada. Por otro lado, no
bitantes.5 Los datos retrospectivos son más es infrecuente que los pacientes padezcan un
frecuentes en la literatura y dos estudios pro- evento vinculado a una droga o hierba y de-
venientes de Suecia e Inglaterra observaron cidan por sí mismos suspender la ingesta del
una incidencia de 2-3 casos por 100.000 fármaco y nunca comunicárselo a su médico.
habitantes.6,7 A lo anterior se suma la habitual aparición
La determinación de la real incidencia de la de un cuadro de hipertransaminasemia asin-
hepatotoxicidad no suele ser sencilla porque tomática leve y no progresiva, la que suele
una vez que la droga ha sido lanzada al mer- pasar desapercibida sin ser reconocida ni do-
cado (postmarketing), los estudios son rea- cumentada por el clínico. Lo opuesto suele
lizados en un subgrupo de voluntarios habi- ocurrir cuando la toxicidad fue correctamen-
tualmente con menor edad y menos factores te documentada pero la culpa del cuadro se
de riesgo que la población general. Asimis- adjudica a otro medicamento de ingestión
mo, estos ensayos no suelen reunir más de concomitante. Todas estas situaciones hacen
10.000 personas, aun cuando en la mayoría que la real incidencia de la hepatotoxicidad
de los casos se necesita un número superior sea significativamente subestimada.9
para poder predecir la verdadera incidencia Un estudio llevado a cabo en EE. UU. se-
de reacciones adversas hepáticas, la que, para ñaló que los antibióticos (ATB) fueron las
gran parte de estos estudios, es no menor a drogas más frecuentemente implicadas en la
1/100.000 casos por personas expuestas. La injuria hepática no fulminante (amoxicilina/
baja cifra de individuos estudiados y la corta clavulánico, minociclina, nitrofurantoina,
duración del período observacional explican trimetoprina/sulfametoxazol, telitromicina y
por qué frecuentemente se subestiman los trovafloxacina).10 En los registros de hepato-
reales eventos adversos de los medicamen- toxicidad español, francés y del Reino Unido
tos que potencialmente pueden generar una los resultados fueron similares.11,12 Por otra
toxicidad de tipo idiosincrásica.8 parte, datos provenientes de la Red de Inju-
La hepatotoxicidad es una de las reacciones ria Hepática Inducida por Drogas (DILIN)
adversas más frecuentes que justifican que de EE. UU. mostraron que sobre 300 pa-
un fármaco sea retirado del mercado, lo que cientes con hepatotoxicidad no relacionada
92
a paracetamol, la etiología más frecuente los compuestos. En la fase II, el grupo polar
correspondió a la prescripción de un único que fue formado en la fase I es conjugado
fármaco (73%), seguida de múltiples agentes a ácido glucorónido, glicina, glutamina, or-
(18%) y, por último, asociada a suplementos nitina, arginina, taurina, sulfatos, glutatión,
dietéticos (9%). Los ATB (45%) y las drogas acetil co-enzima A (CoA) o agua.
para el sistema nervioso central (15%) fue- Las enzimas de la fase II están fundamen-
ron los más frecuentes.13 Otros compuestos talmente localizadas en el citosol y son las
que suelen estar a la cabeza de las estadísticas
encargadas de generar productos no tóxicos.
en la mayoría de los registros son las drogas
Por tal motivo, esta fase fue denominada por
antiinflamatorias no esteroideas (DAINE), la
varios autores como fase de “detoxificación”,
isoniazida, la atorvastatina y las hierbas.
mientras que la fase I, por producir metaboli-
tos tóxicos o reactivos, fue descrita como fase
Metabolización hepática de drogas y de “toxificación”.15
riesgo de hepatotoxicidad La aparición de hepatotoxicidad depende de
La mayoría de los fármacos son liposolubles la indemnidad del sistema metabolizador de
(no polares) y necesitan ser transformados sustancias. Ocurre hepatotoxicidad cuando
por el hígado en sustancias hidrosolubles en la fase I se produce una cantidad exa-
(polares) para ser normalmente excretadas gerada de metabolitos reactivos que supera
por la orina y/o la bilis. la capacidad metabolizadora del citocromo
P-450 (inducción enzimática, sobredosis,
Las drogas en el organismo son habitualmen-
etc.), o bien porque la cantidad de glutatión
te transportadas por proteínas plasmáticas e
o sulfato son insuficientes para llevar a cabo
ingresan desde el sinusoide al citoplasma del
hepatocito a través de transportadores (figu- una normal conjugación y eliminación (fase
ra 1). Una vez allí se pone en funcionamien- III) de los fármacos (alcoholismo, desnutri-
to la fase I de la metabolización, que está a ción, etc.).
cargo de un sistema enzimático oxidativo Hoy se conoce más profundamente la com-
primario que utiliza enzimas del citocromo posición y las funciones del sistema cito-
P-450.14 Esta familia enzimática se localiza cromo P-450. Este consiste en un enorme
en el retículo endoplásmico liso (REL) y es grupo de isoformas que son agrupadas en
la encargada de catalizar la oxidación y, en familias y subfamilias, las cuales cuentan
menor medida, la reducción y la hidrólisis de con una secuencia genética establecida,
Proteína Sinusoide
Fármaco
Fase I
Oxidación REL Citocomo P-450
Reducción
Hidroxilación
+ glutatión POLO
Fase II BILIAR
Conjugación o sulfato
Fase III
Eliminación
ORINA HEPATOCITO
Figura 1. Metabolización de fármacos liposolubles
93
determinada por las actuales técnicas de ge- Ocurre en cualquier persona que ingiera una
nética molecular.16 sobredosis de un fármaco capaz de producir
Si bien diferentes isoformas son específicas una masiva acumulación de metabolitos tóxi-
para distintos compuestos, algunos sustra- cos con potencialidad de injuria hepática. El
tos comparten la misma isoforma. Estos modelo de este mecanismo es la hepatotoxi-
son los individuos que pueden potencial- cidad por paracetamol. Consumido en dosis
mayores a 6 gramos diarios, el paracetamol
mente desarrollar hepatotoxicidad por pre-
puede generar un cuadro de hepatitis fulmi-
sentar una competición por las isoformas
nante asociado a una alta tasa de mortalidad.
del citocromo P-450, fundamentalmente
Esta situación clínica ocurre siempre con un
si alguna de las sustancias químicas admi-
corto período de latencia, que habitualmente
nistradas es intrínsecamente tóxica o si está
no supera las 72 horas desde la ingesta del
asociada a un estrecho índice terapéutico.
tóxico.18
Un claro ejemplo al respecto es el descrito
con la ingesta concomitante de paracetamol (ii) Por toxicidad indirecta o idiosincrásica
y alcohol, debido a que ambos compuestos (impredecible o dosis independiente). A di-
son metabolizados por el CYP 2E1.17 Por ferencia de la forma directa o predecible, no
otra parte, y en respuesta a sustancias li- se relaciona con la dosis y sucede en general
pofílicas individuales, las isoformas del cien personas que presentan una vía metabóli-
tocromo P-450 pueden generar cuadros de ca genéticamente alterada para un determi-
inducción enzimática. A pesar de que esta nado grupo de fármacos. A su vez, este me-
situación genera una metabolización más canismo se clasifica en inmune y no inmune.
eficiente de algunos fármacos, puede tam- El primero de ellos es producido por drogas
bién conducir a toxicidad hepática si se in- con capacidad de generar un cuadro de tipo
giere en forma concomitante otro agente, el inmunoalérgico, donde el tóxico en cuestión
cual es metabolizado por la misma isoforma se une a una proteína plasmática forman-
y es generador de metabolitos tóxicos. En do un compuesto que es presentado en la
estos casos, la tasa de detoxificación supera membrana celular por macrófagos y el sis-
la capacidad de detoxificación debido al in- tema mayor de histocompatibilidad para ser
cremento en la actividad enzimática. Por tal atacado por linfocitos T con participación
motivo, se debe ser muy cauteloso cuando de citoquinas proinflamatorias. Este cuadro
se administran compuestos con actividad tiene una latencia corta (entre pocos días a 6
inductora enzimática como el fenobarbital, semanas) y se caracteriza por producir una
la difenilhidantoina y la rifampicina, entre erupción cutánea, en ocasiones muy prurigi-
otros.14 nosa, acompañada de fiebre, artralgias, icte-
ricia y molestias en el hipocondrio derecho.
El perfil humoral suele presentar leucocito-
CLASIFICACIÓN DEL DAÑO sis con eosinofilia y las aminotransferasas
INDUCIDO POR DROGAS (ALT/AST) mostrar valores superiores a
La hepatotoxicidad puede clasificarse según 500 UI/l. Uno de los modelos de este tipo de
el mecanismo de acción, el tipo de daño his- mecanismo es la toxicidad por difenilhidan-
tológico y la presentación clínica. toína y carbamazepina.
Dentro del mecanismo inmune, y bastante
menos frecuente que la hipersensibilidad,
Según el mecanismo de acción está la aparición de un cuadro de hepatitis
(i) Por toxicidad directa (predecible o dosis de tipo autoinmune originado por una disre-
dependiente), la cual es reproducible en el gulación autoinmune. Este mecanismo pato-
hombre y en animales de experimentación. génico pareciera ser multifactorial y se basa
94
en: (a) la presencia de factores genéticos más claros es el relacionado con el consumo
que afectan la fase I y II de la metabolización crónico y prolongado de metotrexate. Este
de fármacos, (b) la expresión de antígenos compuesto deposita sostenidamente en el
leucocitarios humanos que modulan la res- tiempo un metabolito tóxico que en forma
puesta inmune, y (c) la participación de un silente y anictérica puede generar un cuadro
polimorfismo que protege contra del estrés de fibrosis hepática avanzada e irreversible,
oxidativo.19 La pérdida de autotolerancia en ocasiones vinculada a hipertensión portal
probablemente se debe a la unión covalente y sus complicaciones. En forma similar, la
de un metabolito reactivo a una proteína en amiodarona utilizada por tiempo prolonga-
la superficie del hepatocito (enzimas de fase do puede asociarse a cirrosis hepática, sobre
I o fase II) y a la formación de un neoan- todo si el paciente no es correctamente con-
tígeno con activación de linfocitos CD8, trolado en forma periódica con exámenes
que desencadenan un deficiente mecanismo de laboratorio hepático para detectar pre-
regulatorio. cozmente evidencias de toxicidad hepática
inicial.
La minociclina y la nitrofurantoína son ape-
nas dos ejemplos de una larga lista de drogas
capaces de disparar un cuadro de hepatitis Según el tipo de daño histológico
autoinmune (HAI), caracterizados estos por Pueden clasificarse en: (i) hepatocelular,
una histología indistinguible de la observada (ii) colestático y (iii) mixto. Estas represen-
en la HAI clásica no relacionada con fármacos tan las formas más frecuentes de injuria he-
y frecuentemente asociada a autoanticuer- pática, aunque se describen otros tipos de
pos (anticuerpos antinucleares y antimúscu- compromiso histológico.
lo liso) e hipergammaglobulinemia.20
Por último, el mecanismo idiosincrásico no
inmune no se relaciona con la inmunidad y Según la presentación clínica
habitualmente necesita un tiempo prolonga- La hepatotoxicidad puede clasificarse en
do de exposición para expresar el daño he- (i) aguda y (ii) crónica. Si bien el daño de
pático. De todas formas, este tipo de injuria tipo crónico no es habitual, ha sido descrito
puede tener una latencia que va desde la secon mayor frecuencia asociado a formas au-
mana al año luego de la ingesta de la droga. toinmunes y relacionadas a colestasis cróni-
ca con o sin ductopenia.23
Un fenómeno común a ambos mecanismos
idiosincrásicos (inmune y no inmune) es la
posibilidad de desarrollar un leve y transito- VALORACIÓN DE LA CAUSALIDAD
rio aumento en las enzimas hepáticas.21 No
La valoración de la causalidad requiere de
está claro aún si este mecanismo de injuria
un enfoque multidisciplinario, mientras
hepática de escasa magnitud determina la
que el diagnóstico de DILI frecuentemente
futura posibilidad de generar daño más se-
se basa en el juicio clínico y el descarte de
vero. Sin embargo, se especula que factores
otras causas posibles de enfermedad hepá-
genéticos y medioambientales contribuyen a
tica. Señalar con exactitud al verdadero cul-
la injuria inicial, además de sostenerse la hi- pable de la hepatotoxicidad continúa siendo
pótesis de que deficiencias individuales en el un desafío en la práctica clínica, a pesar de
proceso adaptativo puedan ser las culpables los diferentes y cada vez más completos sis-
de la progresión del daño hepático.22 temas de escala y algoritmos diagnósticos.
La lista de drogas implicadas en el meca- Estos sistemas de puntajes no solo son útiles
nismo de injuria hepática idiosincrásica no como herramienta diagnóstica, sino también
inmune es extensa y uno de los ejemplos sirven al clínico como recordatorio de toda
95
la información que debe ser recolectada para fármaco implicado. Sin embargo, uno de los
valorar cada caso rotulado como potencial contras que debe ser resaltado de este mé-
toxicidad hepática.24,25 todo es su complejidad y la dificultad para
Durante las últimas décadas se han desa- ponerlo en práctica por personal médico no
rrollado diferentes métodos para mejorar la entrenado.30
exactitud y objetividad en el diagnóstico de Tratando de superar las dificultades gene-
las reacciones adversas por fármacos.26,27 radas por la utilización del RUCAM, dos
El diagnóstico de DILI se caracteriza por un investigadores portugueses (Maria y Victo-
proceso deductivo que involucra el análisis rino - M&V)31 desarrollaron otro sistema de
de distintos elementos de la historia y la pre- puntaje. Incluyeron en el método elementos
sentación clínica del paciente, y también del adicionales como la presencia de fenómenos
laboratorio y la evolución de la enfermedad. inmunoalérgicos (erupción cutánea, fiebre,
eosinofilia) y excluyeron aquellos que consi-
Las variables a tener en cuenta incluyen:
deraron de poca ayuda como la ingesta con-
(i) el tiempo de comienzo; (ii) las caracte-
comitante de alcohol, la edad y el embarazo.
rísticas clínicas (edad, factores de riesgo,
A pesar de que la escala de M&V es más es-
etc.) y de laboratorio (patrón colestático o
pecífica, su uso está limitado por presentar
citolítico); (iii) el tiempo y curso de la recu-
una menor sensibilidad que el RUCAM. Re-
peración; (iv) los factores de riesgo; (v) la
cientemente, en el afán de mejorar la confia-
exclusión de otros diagnósticos; (vi) repor-
bilidad obtenida con el RUCAM, investiga-
tes previos del compuesto implicado como
dores japoneses agregaron la determinación
hepatotóxico; (vii) dosis desafío (reexposi-
de la estimulación linfocítica y el retesteo de
ción); y, en algunos casos, (viii) la biopsia
la eosinofilia.32 Si bien tales cambios brinda-
hepática.28
ron mejores resultados en una población ja-
El primer instrumento desarrollado a co- ponesa, su empleo se encuentra limitado en
mienzos de la década de 1990 para valorar lugares donde no se dispone de esta determi-
únicamente la toxicidad hepática inducida nación en forma rutinaria.
por medicamentos fue el Roussel Uclaf Cau-
A pesar del exhaustivo y completo análisis
sality Assesmment (RUCAM).29 Este método
de variables, las escalas que investigan cau-
brinda un sistema de puntaje en el cual los
salidad pueden estar asociadas a variaciones
límites y contenidos de la mayoría de los cri-
tanto intra como interobservador. Por otra
terios han sido consensuados por expertos.
parte, este análisis se enfrenta a las ya co-
La latencia y el tiempo de recuperación son
nocidas dificultades generadas por la inges-
estratificados por injuria hepatocelular fren-
te a daño colestático o mixto debido a que ta de dosis elevadas de alcohol, la presencia
estos dos últimos patrones de injuria pueden de una hepatitis autoinmune y la utilización
ocurrir una vez suspendido el agente cau- concomitante de otros fármacos.
sal y suelen resolverse más lentamente. Este En un intento por superar estas dificulta-
tipo de escala contiene diferentes categorías des y mejorar la valoración de la causalidad,
de sospecha, agrupadas como: definitiva o un grupo de expertos en hepatotoxicidad
altamente probable (puntaje > 8), probable (DILIN Study Group) intentó estandarizar
(puntaje 6-8), posible (puntaje 3-5), im- sus opiniones.33 Para ello, tres calificados
probable (puntaje 1-2) y excluido (puntaje investigadores revisaron un grupo de datos
≤ 0). Una de las ventajas más importantes clínicos y de laboratorio recolectados en for-
de este algoritmo es que puede asignar un ma prospectiva. Cada revisor le asignó un
diagnóstico “definitivo” de hepatotoxicidad porcentaje de probabilidad a cada una de
sin necesidad de realizar un desafío con el las variables analizadas utilizando una escala
96
desde 1 (definitivo) hasta 5 (improbable). otras drogas usadas en forma concomitan-

Si los tres especialistas independientes no te (p. ej. alcohol e inductores enzimáticos),
alcanzaban un consenso, el caso era discu- además de factores genéticos (tabla 1).
tido por un comité compuesto por varios ex- A pesar de que históricamente se consideró
pertos, el cual debía lograr un puntaje final una edad mayor a 55 años como un factor de
luego del voto de la mayoría. Sin embargo, riesgo asociado a hepatotoxicidad frente al
esta metodología también mostró sus limita- consumo de determinados agentes, recien-
ciones, dentro de las cuales la dificultad para tes datos extraídos de diversos registros de
alcanzar un acuerdo generalizado entre los toxicidad hepática sugieren una menor edad
tres revisores fue la más conspicua. como variable de riesgo.34,35 Resultados co-
Por lo tanto, frente a casos complejos y has- municados por Reuben et al.34 mostraron un
ta que los marcadores genéticos puedan promedio de edad de 43,8 años (rango 17-
ser los protagonistas, el juicio clínico suele 73) para el desarrollo de falla hepática fulmi-
estar por encima de cualquier metodología nante (FHF), mientras que solo el 15 y 6%
diagnóstica. correspondieron a pacientes mayores a 60 y
Una reciente reunión de un grupo interna- 65 años, respectivamente.
cional de expertos llevada a cabo en el Ins- Nuestros conocimientos sobre el comporta-
tituto Nacional de Salud (NIH) de EE. UU. miento de los fármacos y la fisiología hepá-
revisó extensamente las metodologías de es- tica en el hígado del anciano son limitados
tudio de la causalidad, los patrones clínicos para la mayoría de las drogas debido a que
de DILI, la severidad de la injuria hepática y los ensayos clínicos habitualmente excluyen
la predisposición genética a la hepatotoxici- a individuos por encima de los 75 años.36
dad, entre otros tópicos. Ellos concluyeron Esta situación impide conocer la verdadera
que se necesita una red multicéntrica que incidencia de la hepatotoxicidad en este gru-
reclute pacientes con sospecha de DILI de po, a pesar de que una comunicación recien-
acuerdo con las metodologías estandariza- te sugiere una mayor frecuencia de injuria
das. Además, reforzaron la idea de contar de tipo colestática en el anciano cuando fue
con un sitio web que sirva de base de datos comparada con pacientes más jóvenes, entre
y que provea permanentemente información quienes predominó el patrón hepatocelular
actualizada sobre las diferentes drogas y y mixto.37
hierbas asociadas a compromiso hepático.28
Sin embargo, algunos estudios realizados
durante la última década mostraron que el
DETERMINANTES DE LA anciano tendría más chance de hacer toxici-
SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL dad hepática porque presenta una reducida
capacidad de los sistemas oxidativos, una
La hepatotoxicidad se vuelve manifiesta
cuando un individuo susceptible es expuesto mayor inhibición de los sistemas enzimáticos
a una sustancia con potencialidad hepato- por el uso concomitante de otros fármacos,
tóxica. El grado de toxicidad depende de las una mayor declinación en la función renal
características individuales de la droga, a lo que potencia la toxicidad hepática de algu-
que se suman factores de riesgo del huésped nos compuestos, además de un menor vo-
y medioambientales que hacen que un de- lumen en la masa hepatocelular funcionante
terminado individuo sea más susceptible a la (hígado de menor peso).38,39
injuria hepática que otros. Estas variables del Los niños y las personas de menos de 20
paciente incluyen: edad, sexo, factores endo- años presentan menor susceptibilidad a la
crinos, enfermedades hepáticas o sistémicas hepatotoxicidad por isoniazida, clorproma-
coexistentes, estado nutricional, efecto de cina, halotano y eritromicina, aunque tienen
97
Tabla 1. Factores de riesgo asociados a hepatotoxicidad
Factores del huésped Fármacos con mayor potencial de riesgo

Edad
Infancia Isoniazida, DAINE
Adultos Ácido valproico
Sexo
Femenino Halotano, isoniazida, zidovudine
Masculino Amoxicilina-clavulanico
Raza
Africanos Isoniazida
Asiáticos Isoniazida
Insuficiencia renal DAINE, metotrexate
Hipoalbuminemia Aspirina, metotrexate
Hepatopatía preexistente Isoniazida, rifampicina, metotrexate, metimazol
Obesidad Halotano, metotrexate
VIH/SIDA Oxacilina, sulfas
Otras drogas
Alcohol Paracetamol, DAINE, metotrexate
Isoniazida Paracetamol
Anti-convulsivantes Paracetamol, ácido valproico
Rifampicina Isoniazida
Polimorfismo genético
Acetiladores lentos Isoniazida
CYP 2D6 Maleato de perhixilene
Ciclo de la urea Ácido valproico
Beta-oxidación mitocondrial Ácido valproico, aspirina, DDI, AZT
UDP glucuronosyl transferasa Paracetamol
DAINE: drogas antiinflamatorias no esteroideas; DDI: didanosina; AZT: zidovudina
mayor posibilidad de hacer toxicidad por La aspirina, por su parte, puede asociarse
ácido valproico. a mayor injuria de tipo hepatocelular en los
Lammert et al.40 observaron un mayor riesgo pacientes lúpicos portadores de hipoalbu-
de DILI en aquellas personas que ingieren minemia.42 En contraposición, la obesidad
también ha sido descrita como un factor de
dosis de medicamentos mayores a 50 mg/
riesgo, sobre todo asociado al consumo de
día. Se registró un mayor incremento de
halotano y metotrexate. En el caso del halota-
ALT y FHF en los individuos que utilizan
no, se asume que la mayor toxicidad hepática
drogas por vía oral con un metabolismo he-
se debe al prolongado depósito del fármaco
pático mayor al 50%.
en el tejido adiposo.43 Otro factor nutricional
El impacto de algunas enzimas metaboliza- que puede asociarse a mayor susceptibilidad
doras también pareciera tener influencia en a daño hepático por drogas es el ayuno pro-
el riesgo de hepatotoxicidad. Los fármacos longado, debido al efecto que ejerce sobre
que se metabolizan a través del CYP 2C9 el descenso en los niveles de glutatión. Las
y 2C19 se asociaron a un mayor riesgo de enfermedades preexistentes (hepáticas y sis-
DILI, mientras que aquellos compues- témicas) es otro de los reconocidos factores
tos que lo hicieron por la vía del CYP 3A de riesgo. Esta situación ha sido descrita en
y 2D6 presentaron menor riesgo de injuria los pacientes portadores de SIDA (asociado
hepática.39,41 a enfermedad marcadora y bajo número de
98
CD4). Un ejemplo muy claro es el consumo Además, se ha documentado que alteracio-

de trimetoprina-sulfametoxazol, que cuando nes preexistentes en la betaoxidación mito-
es indicado en el paciente inmunocompeten- condrial pueden aumentar el riesgo de toxi-
te raramente produce injuria hepática, mien- cidad por aspirina, ácido valproico y algunos
tras que en casos de inmunodepresión por antirretrovirales (AZT, DDI). Por último, el
el VIH muestra una incidencia de hepatitis paracetamol puede aumentar su toxicidad
fulminante de entre 10 y 20%.44 hepática frente a un déficit de UDP gluco-
A pesar del marcado temor en la comunidad ronosil transferasa y mostrar una farmaco-
médica de indicar fármacos en pacientes con cinética alterada para este mismo compuesto
hepatopatía crónica previa, las evidencias en pacientes pediátricos portadores de una
científicas sólidas son muy escasas para la esteatohepatitis no alcohólica.48
mayoría de los compuestos comercializados
en el mercado farmacéutico. Sin embargo, EL ESPECTRO CLÍNICO PATOLÓGICO
en algunos casos la presencia de un hígado DE LA HEPATOTOXICIDAD
cirrótico puede comportarse como una va-
riable predictiva de mayor riesgo de hepato- Las drogas pueden imitar cualquier tipo de
toxicidad. Un claro ejemplo de esta situación enfermedad hepática, tanto clínica como
ambigua es lo que ocurre en la práctica clí- histológica. Es importante también tener en
nica con la administración de estatinas a pa- cuenta que un mismo fármaco indicado a
cientes con una hepatopatía crónica previa. diferentes pacientes puede producir en cada
Mientras que la mayoría de los hepatólogos uno de ellos lesiones de distinta severidad,
reconoce que estas drogas están asociadas además de presentarse con un distinto pa-
a un alto perfil de seguridad hepática,45 un trón histológico de daño (p. ej., el diclofena-
gran número de médicos de atención pri- co puede ocasionar hepatitis aguda y cróni-
maria es renuente a indicarlas en avanzados ca, mientras que la azatioprina está asociada
estadios de fibrosis hepática.46 a daño vascular y colestasis) (tabla 2).
Recientemente, en una completa y profunda El daño hepatocelular agudo puede pre-
revisión del tema, Gupta et al.47 mostraron sentarse de diferentes formas:
que existen evidencias firmes de toxicidad •• Hipertransaminasemia asintomática:
sobre hepatopatías previas solo para un re- caracterizada por un aumento de ALT
ducido grupo de drogas (metotrexate, rifam- y AST por lo común en niveles no su-
picina, drogas antirretrovirales utilizadas en periores a tres veces el valor basal, los
el VIH, ibuprofeno, drogas anti-TBC, anti- cuales muy frecuentemente se norma-
conceptivos, metimazol y vitamina A). lizan a pesar de continuarse el fármaco
Es importante conocer que la asociación de (estatinas).49 Esta situación es habitual
medicamentos actúa en algunas ocasiones con una larga lista de drogas y no debe
como potenciadora de toxicidad, como ha preocupar al clínico, salvo que los va-
sido claramente descrito con la asociación lores de la enzima se incrementen por
de isoniazida-rifampicina e isoniazida vincu- encima de cinco veces el valor normal
lada a alcohol (más frecuente en individuos o que el paciente desarrolle síntomas de
acetiladores lentos). Otro ejemplo de inte- enfermedad hepática (ictericia, coluria,
racción medicamentosa es la mayor inciden- vómitos).
cia de injuria hepática observada cuando se •• Hepatitis anictérica: como su palabra
combina ácido valproico con otros anticon- lo indica, se caracteriza por un mayor
vulsivantes, sobre todo aquellos pertenecien- grado de inflamación hepática (ALT
tes al grupo de las fentoínas. y AST > 500 UI/l) en ausencia de
99
Tabla 2. Patrones de injuria hepática asociada a drogas
Categoría Ejemplos
Daño hepatocelular
Hipertransaminasemia asintomática Estatinas, DAINE, ATB
Hepatitis aguda Alfametildopa, isoniazida, nimesulida
Necrosis masiva Halotano, nimesulida, otros DAINE
Hepatitis crónica autoinmune Nitrofurantoina, minociclina, diclofenac
Cirrosis Metotrexate, vitamina A, amiodarona
Esteatosis
Microvesicular Ácido valproico, DDI, AZT, tetraciclinas EV
Macrovesicular Corticoides, amiodarona
Granulomas Allopurinol, carbamacepina, difenilhidantoína
Colestasis aguda
Con hepatitis Clorpromacina, nimesulida, diclofenac
Sin hepatitis (pura) Estrógenos, esteroides anabólicos
Colestasis crónica
Colangitis esclerosante Floxuridina intraarterial (metástasis hepáticas)
Desaparición de conductos Ticlopidina, carbamacepina
Lesiones vasculares
Enfermedad veno-oclusiva Azatioprina, oncoterapia del trasplante de MO
Trombosis de venas hepáticas Contraceptivos orales
Hipertensión portal no cirrótica Azatioprina, hipervitaminosis A
Peliosis hepática Esteroides anabólicos, estrógenos, azatioprina, 6-thioguanina
Dilatación sinusoidal Estrógenos
Tumores hepáticos Estrógenos, esteroides anabólicos
Adenomas Estrógenos y anabólicos (asociación débil)
Hepatocarcinoma Aflatoxina
Colangiocarcinoma Aflatoxina y esteroides hormonales
Hiperplasia nodular focal Anticonceptivos orales (asociación débil)
Angiosarcoma Thorotrast, arsénico inorgánico y andrógenos
DAINE: drogas antiinflamatorias no esteroideas; ATB: antibióticos; MO: médula ósea; DDI: didanosina; AZT: zidovudina
ictericia. Este cuadro también puede •• Hepatitis fulminante: es la expresión

estar asociado a una gran cantidad de más grave del espectro hepatocelular.
medicamentos y el médico debe estar A diferencia de algunas formas virales,
alerta porque la pronta suspensión del con frecuencia evoluciona de manera
fármaco habitualmente evita la progre- tórpida y asociada a un irremediable
sión de la enfermedad hacia una he- curso fatal en aquellos pacientes que
patitis ictérica con grados variables de por alguna razón no son sometidos a
severidad. un trasplante hepático. La indicación
•• Hepatitis ictérica: puede cursar con oportuna del trasplante salva la vida del
fenómenos alérgicos si se trata de una paciente en un alto porcentaje de los
forma asociada a hipersensibilidad o casos.
bien caracterizarse solo por presentar El daño hepatocelular crónico está repre-
ictericia con o sin evidencia de colesta- sentado fundamentalmente por la hepatitis
sis (aumento de fosfatasa alcalina, GGT crónica, y desde el punto de vista clínico,
y prurito). Es frecuente en estos casos humoral e histológico suele ser muy dificul-
la forma histológica de tipo mixto. toso diferenciarla de las formas virales. Por
100
otra parte, algunos fármacos dan cuadros vinculada a la ingesta de hierbas. Los autores
indistinguibles de las formas autoinmunes subrayan la importancia del interrogatorio
tanto en lo que respecta a la serología como en la búsqueda del agente causal y conclu-
lo observado en la histología hepática. Hasta yen que este tipo de entidad es mucho más
2010 no existían en la literatura datos con- frecuente de lo que se sospechaba hasta hace
fiables vinculados a su verdadera incidencia algunos años.51
y comportamiento clínico comparados con Existen descripciones de casos vinculados
la HAI clásica. Björnsson et al.50 hicieron la a la exposición prolongada de compuestos,
primera descripción comparando el compor- donde se han observado cuadros de cirrosis
tamiento de la HAI convencional con la for- hepática con diferentes tipos de complicacio-
ma autoinmune disparada por medicamen- nes (metotrexate, vitamina A, amiodarona).
tos (HAID). Estos investigadores tomaron
la base de datos de la Clínica Mayo con 261 La colestasis es uno de los terrenos de la he-
casos de HAI, donde 24 de ellos (9,2%) per- patotoxicidad donde más se ha investigado
tenecían al grupo de HAID. La etiología más el comportamiento de los fármacos.a Existen
frecuente estuvo representada por la nitro- firmes evidencias que indican que aquellas
furantoina (n=11) y la minociclina (n=11), drogas excretadas por el hígado hacia la bilis
mientras que los dos casos restantes corres- son las más proclives a causar enfermedad
pondieron a cefalexina y prometrium. Las colestática.52,53
características serológicas fueron similares Los agentes que causan colestasis pueden
en los dos grupos, tanto para el anticuerpo llegar a esta situación bajo diferentes condi-
antinuclear (83% frente a 70%) como para ciones: (i) por aumento en la concentración
el antimúsculo liso (50% frente a 45%). A del fármaco, (ii) por alteración genética en la
pesar de que la histología también mostró expresión de las enzimas o transportadores
rasgos similares, no se constataron eviden- y/o (iii) a través de una reducida concentra-
cias de cirrosis en el grupo de HAID. Si bien ción de antioxidantes como el glutatión. En
la respuesta a terapia esteroidea fue también forma similar a lo que ocurre con el daño de
similar entre HAI y HAID, los 14 pacien- tipo hepatocelular, el compromiso colestáti-
tes que suspendieron el corticoide dentro co se puede producir por un efecto tóxico
del grupo de HAID tuvieron 0% de recaída directo del fármaco o sus metabolitos sobre
frente a un 65% observado en los pacientes los diferentes tipos celulares dentro del híga-
portadores de HAI (P<0,0001). do, o bien a través de una respuesta mediada
Por lo tanto, es importante tener presente por el sistema inmune.54
que la característica más relevante que dife- Uno de los avances más importantes que
rencia ambas entidades es que la HAI indu- contribuyó al mejor entendimiento de la co-
cida por medicamentos suele no reactivarse lestasis por drogas fue la identificación del
una vez suspendido el tratamiento con este- mecanismo celular implicado en la forma-
roides. Este tipo de fenómeno inmunológico ción de la bilis y la descripción de proteínas
ha sido también asociado a alfametildopa, transportadoras que posibilitan la captación
nitrofurantoina, fentoínas, propiltiouracilo y sinusoidal y la secreción biliar de ácidos bi-
diclofenac, entre otras. Un grupo de inves- liares y otros solutos orgánicos.55,56 Por lo
tigadores japoneses reportó recientemente menos catorce transportadores de drogas de
siete casos más de HAID, dentro de los cua- membrana han sido reconocidos hasta la ac-
les dos pacientes presentaron una etiología tualidad, y cada uno de ellos posee un lugar
de acción y una función específica para un
a Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan Pablo
determinado grupo de drogas. Estudios en
Arab, Esteban Glasinovic y Marco Arrese, p. 125. modelos de animales han demostrado que
101
las drogas que causan colestasis pueden in- •• La colestasis pura (blanda) es aquella
hibir la secreción de bilis y el transporte de que no presenta daño hepatocelular y
ácidos biliares a varios niveles, incluyendo la el pigmento bilirrubínico se acumula
captación y secreción a través de la membra- predominantemente en el hepatocito
na canalicular. Un claro ejemplo de esta si- y el canalículo, por lo que también es
tuación es lo que ocurre con la inhibición de llamada de tipo canalicular. Los estró-
un transportador de membrana canalicular genos son el ejemplo característico y su
(Bsep), el cual puede ser inhibido en forma presentación clínica está frecuentemen-
dosis-dependiente por la rifampicina, ciclos- te asociada a prurito generalizado con
porina A, estolato de eritromicina, glibencla- GGT normal y un grado variable de
mida y troglitazona.57,58 malestar en el abdomen superior (anti-
La colestasis inducida por drogas puede pre- conceptivos orales).61
sentarse de forma aguda o crónica y puede •• La hepatitis colestática (hepatocana-
imitar el comportamiento de otras enferme- licular) suele ser indistinguible de una
dades colestásicas tanto intra como extrahe- hepatitis viral colestática y en ocasiones
páticas (tabla 3). La falta de reconocimiento puede confundirse con un cuadro de
de la culpabilidad de un fármaco que está obstrucción de la vía biliar. Puede ade-
causando una colestasis prolongada llevará más asociarse a fenómenos de hiper-
seguramente a innecesarias maniobras diag- sensibilidad, granulomas y daño ductal.
nósticas y terapéuticas. Las drogas que cau- El laboratorio está caracterizado por
san injuria colestática presentan un amplio bajos niveles de aminotransferasas y un
espectro de lesión hepática, desde cuadros marcado aumento de fosfatasa alcalina
mixtos (hepatocelular y colestático), com- y GGT.62
promiso del flujo biliar canalicular sin necro- Este tipo de hepatotoxicidad es uno de
sis hasta una colangiopatía obstructiva con los más frecuentes en la práctica clínica
lesión del epitelio biliar a distintos niveles del y está asociado a un amplio número de
árbol biliar.59,60 fármacos. El diclofenac y la nimesuli-
da son dos ejemplos paradigmáticos de
esta entidad y suelen presentar cuadros
Tabla 3. Clasificación de fármacos que inducen
colestasis
clínicos muy similares.
Los signos y síntomas de inicio (icte-
1. Intrahepática ricia, dolor abdominal y prurito) apa-
a) Aguda
recen frecuentemente entre los 30 y
I. Colestasis sin hepatitis (pura o blanda)
II. Colestasis más hepatitis con o sin 60 días de comenzada la ingesta del
granulomas (hepatocanalicular o mixta) fármaco. La nimesulida además puede
III. Colestasis asociada a injuria ductal asociarse a cuadros severos que pueden
(ductular, colangiolar o colangiolítica) evolucionar a insuficiencia hepática.63-66
b) Crónica
I. Injuria ductal leve •• La colestasis colangiodestructiva se ca-
II. Síndrome de desaparecimiento de racteriza por lesiones destructivas del
conductos biliares (VBDS)
III. Enfermedad que imita a la colangitis
epitelio biliar en el contexto de una
esclerosante primaria (CEP) colestasis crónica, definida como la in-
juria ductal o colangitis por fármacos
2. Extrahepática que se prolonga más allá de 6 meses
I. Litiasis biliar
de comenzado el cuadro. Esta forma
II. Enfermedad que imita a la colangitis
esclerosante primaria (CEP) de hepatotoxicidad suele ser indistin-
guible de una cirrosis biliar primaria
102
tanto desde el punto de vista humoral colestasis por amoxicilina-clavulánico.

como de la anatomía patológica. Desde Probablemente uno de los trabajos que
el punto de vista clínico, lo interesante más ha contribuido al entendimiento de
es que el cuadro comienza como una su historia natural fue publicado hace
hepatitis colestática no relacionada con más de diez años por Degott et al.,69
la dosis, de aparición retardada, severi- quienes observaron en 8 pacientes a los
dad variable y que puede o no estar aso- que se realizó biopsias secuenciales que
ciada a erupción cutánea y eosinofilia. a un episodio inicial de colangitis agu-
Los síntomas aparecen frecuentemente da le siguieron cambios degenerativos
entre una y 3 semanas luego de la in- y de fibrosis periductales. Los autores
gesta, y en su evolución, el aumento de concluyen que probablemente la ducto-
enzimas hepáticas (principalmente fos- penia sea consecuencia de la magnitud
fatasa alcalina y GGT) puede persistir a de la colangitis aguda inicial. En rela-
pesar de la suspensión de la droga y de ción al tratamiento, hoy sabemos que
observarse con frecuencia una mejoría esta entidad no responde a corticoides
fluctuante en las enzimas de colestasis. y en algunos casos puede tener una
El pronóstico es incierto y el cuadro buena respuesta al ácido ursodesoxicó-
puede resolverse entre 4 a 12 semanas lico. Sin duda, el trasplante hepático es
o persistir por años y evolucionar a ci- la única terapéutica para los casos que
rrosis biliar secundaria con enfermedad irremediablemente evolucionarán a ci-
hepática terminal.67 rrosis biliar secundaria asociada a en-
fermedad hepática terminal.
El mecanismo patogénico propuesto
por algunos autores es de tipo inmu- •• Por último, la colestasis septal o colan-
nológico, generado sobre un terreno gioesclerótica se caracteriza por pro-
genéticamente predispuesto. Esto se ducir un cuadro indistinguible del de
basa en la hipótesis de que algunos la colangitis esclerosante primaria. Esta
metabolitos del fármaco producen un situación ha sido relacionada con la
aumento en la presentación de péptidos instilación de formalina intraquirúrgica
inmunogénicos por el sistema mayor de dirigida a esterilizar quistes hidáticos y
histocompatibilidad tipo 1 sobre mala infusión de floxuridina en la arteria
crófagos, a su vez encargados de esti- hepática para el tratamiento de carcino-
mular el daño inducido por linfocitos T mas metastáticos.
citotóxicos, los cuales perpetúan el me- La esteatosisb puede ser macrovesicular (a
canismo de injuria biliar. Un efecto de gran vacuola) o microvesicular (pequeña
suma le agrega la liberación de citoqui- vacuola). La forma macrovesicular es una
nas por las células peribiliares, alteran- situación relativamente benigna en el corto
do de esta forma la proliferación celular plazo. Puede ser producto de una modera-
y disparando un cuadro de isquemia da reducción en la oxidación de los ácidos
peribiliar que suele agravar la lesión grasos y un incremento en la síntesis de li-
preexistente.68 Otros autores también poproteínas, además de una disminución
han observado mayor toxicidad aso- en la secreción de VLDL asociada a trigli-
ciada a un determinado haplotipo en céridos. Es inducida por corticoides, amio-
pacientes con demostrado cuadro de darona y metotrexate. La clínica es silente
y la manifestación más frecuente es la he-
patomegalia asociada a un leve aumento en
b Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan Pablo
las aminotransferasas y GGT. La esteatosis
Arancibia Poch y Javier Brahm Barril, p. 86. microvesicular, por su parte, corresponde
103
habitualmente a una enfermedad grave aso- hepatitis C y obesidad). Los pacientes obe-
ciada a insuficiencia hepática y encefalopa- sos y diabéticos representan un grupo de
tía. Puede ser inducida por el uso de tetra- riesgo pues algunos fármacos pueden in-
ciclina endovenosa, ácido valproico y drogas ducir una enfermedad hepática más severa
antirretrovirales utilizadas para tratar al pa- (metotrexate, amiodarona), mientras otros
ciente portador del VIH (AZT y DDI). pueden empeorar la esteatosis preexistente y
Numerosas investigaciones han demostrado transformarla en esteatohepatitis.70
que la disfunción mitocondrial representa El compromiso de tipo vascular puede
actualmente uno de los mecanismos más im- afectar cualquier territorio donde existan
portantes de injuria hepática que involucra células endoteliales y producir dilatación
metabolitos reactivos que son generados a sinusoidal, peliosis hepática, trombosis de
través del citocromo P-450.70 Dependiendo las venas suprahepáticas (Budd-Chiari) o
de su naturaleza y severidad, las alteraciones bien una enfermedad veno-oclusiva. Re-
mitocondriales son capaces de inducir des- cientemente, este conjunto de entidades
de una forma leve de enfermedad hepática son reunidas bajo el nombre de síndrome
hasta el desarrollo de una FHF. Este tipo de obstrucción sinusoidal. La obliteración
de patrón histológico tiene como base fisio- completa de la vena central del lobulillo está
patológica una importante inhibición en la clínicamente asociada a hipertensión portal
oxidación de los ácidos grasos. Además del post-sinusoidal con aparición de ascitis y en
severo disturbio metabólico que termina en ocasiones várices esofágicas con riesgo de
insuficiencia hepática, esta entidad suele vin- sangrado. Finalmente, los estrógenos tam-
cularse a una profunda y precoz aparición bién son capaces de producir trombosis de
de hipoglucemia, la que suele estar enmas- venas suprahepáticas, dilatación sinusoidal y
carada por la presencia de encefalopatía. peliosis hepática.
Asimismo, es una de las determinaciones de
Dentro de los tumores hepáticos produci-
laboratorio que más tiempo tarda en norma-
dos por fármacos, el adenoma hepatocelular
lizarse en aquellos casos que logran recupe-
es el más frecuente y está asociado sobre
rarse espontáneamente.
todo al uso prolongado de estrógenos y ra-
También es muy interesante el resultado de ramente a esteroides anabólicos. Algunos
algunas investigaciones que sugieren que di- de ellos pueden tener la potencialidad de
versas drogas pueden favorecer el depósito desarrollar cambios de malignidad. La hi-
de lípidos en el hígado a través de altera- perplasia nodular focal también ha sido dé-
ciones primarias en la homeostasis del teji- bilmente asociada al uso de anticonceptivos
do adiposo blanco. Si la utilización de estos orales. Aunque el hepatocarcinoma (CHC)
compuestos no es interrumpida, la enferme- igualmente ha sido vinculado al consumo de
dad puede progresar hacia esteatohepatitis, estrógenos y esteroides anabólicos, son una
caracterizada por la presencia de necroinfla- rareza con las dosis utilizadas en la prácti-
mación y evolución a fibrosis. A pesar de que ca clínica. El CHC inducido por fármacos
los mecanismos involucrados en este tipo de suele ser bien diferenciado y en ocasiones
lesión hepática no son totalmente entendi- de tipo fibrolamelar. La aflatoxina (un car-
dos, la sobreproducción de radicales de oxí- cinógeno medioambiental producido por
geno por parte de la mitocondria injuriada un hongo) ha sido implicada como factor
parecieran jugar un rol central en la fisiopa- causal tanto del CHC como del colangio-
tología del disturbio metabólico. carcinoma. Raramente, el angiosarcoma
Es importante tener presente la multipli- puede aparecer en pacientes que trabajen
cidad de factores que pueden favorecer la en ambientes contaminados con monómero
toxicidad mitocondrial (genéticos, alcohol, de vinilcloride (solvente), en individuos con
104
exposición prolongada a arsénico inorgáni- recibir una infusión de NAC o placebo du-
co y en aquellas personas que reciban trata- rante 72 horas. A pesar de que la sobrevida
miento con andrógenos.14 a 3 semanas no fue estadísticamente signi-
ficativa entre los dos grupos, la sobrevida
libre de trasplante fue superior en aquellos
MANEJO Y PREVENCIÓN DE LA enfermos que recibieron NAC (40% frente a
HEPATOTOXICIDAD
27%, P=0,043). Los mayores beneficios de
La sospecha clínica de toxicidad hepática la terapia con NAC fueron observados en los
debe mantenerse aun cuando la droga en pacientes que presentaron un coma grado
cuestión posea bajo o nulo potencial hepa- I-II (52% frente a 30% de sobrevida libre de
totóxico. En estos casos, es muy importante trasplante), pero no en aquellos con avanza-
tener en cuenta la relación temporal existente do grado de coma (III-IV). Los resultados
entre el comienzo del tratamiento farmaco- de este estudio sugieren fuertemente que la
lógico y el desarrollo de los síntomas. Luego infusión de NAC intravenosa debe ser utili-
de cualquier sospecha diagnóstica de hepa- zada en todos los casos que lleven a FHF de
totoxicidad, la suspensión precoz del fárma- tipo idiosincrásico independientemente del
co es obligatoria y uno de los pilares funda- fármaco culpable.
mentales del manejo terapéutico. En forma El suplemento de vitaminas liposolubles sue-
conjunta, debemos evaluar la severidad de la le ser útil en los cuadros de colestasis cró-
enfermedad y contar con elementos clínicos nica, complementado con la administración
y de laboratorio que decidan si el paciente de colesteramina en aquellos pacientes que
debe o no ser hospitalizado (prolongación presenten prurito intolerable.73-75
del tiempo de protrombina, encefalopatía
hepática, vómitos incoercibles, profunda as- La indicación de corticosteroides queda re-
tenia y anorexia). servada solo para aquellos cuadros que se
asocien a hipersensibilidad, como ocurre
Deben tomarse medidas específicas según el con la carbamazepina.76 La indicación de
grado y tipo de complicación producidos por corticoterapia dirigida a mejorar la gravedad
el medicamento. Por ejemplo, realizar una del compromiso hepático es controvertida y
precoz derivación a la unidad de trasplante no existen en la literatura datos contunden-
hepático en aquellos casos de encefalopatía tes que avalen su utilización de rutina.77,78
hepática en el contexto de una necrosis he-
pática masiva. Debemos además administrar La S-Adenosil Metionina (SAME) demos-
N-Acetilcisteína (NAC) dentro de las pri- tró ser útil en la colestasis por estrógenos,
meras 48 horas luego de la ingesta de dosis mejorando el cuadro clínico y humoral. Fi-
tóxicas de paracetamol en aquellos pacientes nalmente, la administración de ácido urso-
que desarrollen una hepatitis fulminante.71 desoxicólico debiera intentarse en aquellos
El objetivo de esta maniobra es aumentar los pacientes con cuadros colestáticos crónicos
depósitos de glutatión intrahepático que fue- muy sintomáticos y ante la sospecha de evo-
ron masivamente depletados por la toxicidad lución a ductopenia (resultados controverti-
del acetaminofén. Un estudio reciente mos- dos). El trasplante hepático queda reservado
tró que la administración precoz de NAC in- para aquellos casos portadores de una cirro-
travenosa fue beneficiosa en individuos que sis descompensada y vinculados a un amplio
presentaron FHF asociada a otros agentes espectro de lesión histológica (biliar, vascu-
no relacionados con el paracetamol.72 En lar o hepatocelular).
este ensayo prospectivo y doble ciego, los pa- La readministración del fármaco hepatotóxi-
cientes con hepatitis fulminante no relacio- co o alguno perteneciente a la misma familia
nadas al paracetamol fueron aleatorizados a debe ser absolutamente contraindicada en
105
tratamientos futuros. Sin embargo, la in- los factores de riesgo para DILI eran estu-
gestión accidental y descuidada del mismo diados en ensayos de asociación genética de
compuesto suele ser un hecho común, so- casos y controles (CGAS), mientras la actual
bre todo en pacientes añosos. También debe tecnología posee una mayor velocidad y me-
contraindicarse la administración simultánea nor costo. De todas formas, la predicción de
de medicamentos con reconocida capacidad DILI es una situación compleja que todavía
de inducir enzimas del citocromo P-450 que necesita tiempo de investigación. Algunos
puedan incrementar la toxicidad de otros estudios han sido diseñados para estable-
agentes potencialmente dañinos. Asimismo, cer el mayor o menor riesgo individual que
en la medida de lo posible, también se debe presentan algunos pacientes al recibir deter-
evitar las drogas con potencial hepatotóxico minados agentes terapéuticos. Un ejemplo
en grupos de riesgo (desnutridos, obesos, al- válido en relación con esto último es lo que
cohólicos, ancianos y pacientes con SIDA). ocurre con la administración de abacavir:
un estudio de despistaje genético pretrata-
Por último, durante la administración de
miento (HLA B*5701) demostró reducir
sustancias con reconocido antecedente de
significativamente la toxicidad por hipersen-
injuria hepática (isoniazida-rifampicina),
sibilidad inducida por este fármaco, confi-
no podemos omitir el control periódico de
riéndole un valor predictivo negativo (VPN)
aminotransferasas, el cual obviamente pue-
del 100% (FG1). Sin embargo, debido a su
de tener un valor adicional solo en aque-
mayor complejidad, estos resultados no son
llos casos no asociados a un mecanismo
fácilmente equiparables cuando se toma en
inmunoalérgico.
cuenta la toxicidad de tipo idiosincrásico.
A pesar de que algunas variantes genéticas
VALOR DE LA FARMACOGENÉTICA EN de alto riesgo aún desconocidas pueden ju-
LA HEPATOTOXICIDAD gar un papel importante en la producción
de hepatotoxicidad, es fundamental tener
La investigación de la genética en hepato-
en cuenta que las interacciones entre varios
toxicidad va camino a un tipo de medicina
factores de riesgo son un requerimiento ne-
personalizada que seguramente marcará en
cesario para el desarrollo de una lesión infre-
el futuro una nueva era en la detección de
cuente inducida por fármacos, la cual afecta
compuestos con potencial hepatotóxico, me-
diferentes pasos en los mecanismos de daño
jorando de esa forma el conocimiento de los
hepático.
mecanismos implicados en la injuria.
Una de las asociaciones más fuertes en la far-
La investigación del DILI ha logrado dos
macogenética fue la observada para el antíge-
importantes avances: (i) la identificación
no leucocitario humano (HLA) clase I y II y
de factores de riesgo genéticos asociados a
la N-acetiltransferasa (NAT 2). La asociación
mayor sensibilidad, especificidad y eficacia y con estos tipos de genes del HLA son droga-
(ii) nuevos conceptos sobre mecanismos de específico, aun cuando algunos componentes
DILI e interacciones entre factores de riesgo han mostrado una asociación genética con los
genéticos y medioambientales.79 mismos alelos. El mecanismo implicado para
Ha quedado atrás un largo período de len- esta asociación de HLA compromete proba-
to progreso en las investigaciones genéti- blemente una respuesta en células T dirigida
cas. Actualmente, gracias a la conducción hacia aductos de complejos droga-proteína
de estudios genómicos (GWAS), es posible o de droga sola. Un claro ejemplo de la au-
identificar variantes comunes que confieren sencia enzimática de NAT2 es la relacionada
un bajo riesgo de enfermedad (“variantes de a la injuria hepática inducida por isoniazida
bajo riesgo”). Hasta hace muy poco tiempo en acetiladores lentos, presumiblemente por
106
Tabla 4. Factores de riesgo genéticos que impactan en la inducción de DILI79
Factores Ejemplos
Enzimas metabolizadores > formación de ROS
Enzimas del citocromo P-450 CYP 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 2C8
N-Acetiltransferasa tipo 2 (NAT2) > toxicidad por isoniazida en acetiladores lentos
Uridin difosfato glucoroniltransferasa > riesgo de toxicidad por diclofenac
Glutatión S-transferasa > riesgo de toxicidad por DAINE
Antígeno humano leucocitario (HLA) > riesgo de daño por flucloxacilina
Regulación de respuesta inmune e inflamación > riesgo el polimorfismo de IL-10 e IL-4 en toxicidad con
diclofenac
Estrés oxidativo SOD2 y > toxicidad por varias drogas
Transporte transmembrana de proteínas Mutante ABCB11(Asp676yr) asociada a colestasis por
fluvastatina
Polipéptido transportador de anión orgánico 1B1 > inducibilidad de CYP3A4 por PXR nuclear y
> toxicidad por paracetamol y INH
SOD2: superóxido dismutasa 2; ROS: especies reactivas de oxígeno; DAINE: drogas antiinflamatorias no esteroideas; PXR: receptor X
pregnane; INH: isoniazida
la acumulación de metabolitos tóxicos.80 Por Crear una nueva puntuación de causalidad

otra parte, se ha publicado recientemente una reproducible, confiable y fácil de usar no
asociación entre el HLA clase II DRB1*1501 es tarea sencilla. Este sistema debería ser
y hepatotoxicidad vinculada a la administra- computarizado y utilizar en forma rápida la
ción de amoxicilina/clavulánico, además de información clínica disponible de todos los
toxicidad hepática inducida por flucloxacilina fármacos y prescindir en lo posible de deter-
y el HLA clase I B*5701.81 La tabla 4 resume minaciones subjetivas. El futuro en este cam-
los factores genéticos que favorecen la apari- po depende fundamentalmente del esfuerzo
ción de DILI. colaborativo utilizando criterios diagnósticos
consensuados y nomenclatura estandarizada.
PERSPECTIVAS FUTURAS EN LA En lo que respecta a la farmacogenética,
INVESTIGACIÓN DE LA debemos saber que se han definido nuevos
HEPATOTOXICIDAD conceptos sobre mecanismos patogénicos.
Recientes investigaciones han identificado
El progreso en el conocimiento de la hepa-
drogas específicas y factores de riesgo gené-
totoxicidad se ha visto entorpecido por la
ticos no específicos para DILI. Algunos re-
variable e impredecible presentación y cur-
sultados sugieren que la variabilidad genética
so clínico de la enfermedad. Sin embargo,
las reuniones de expertos han contribuido del HLA para muchas drogas es el factor de
a identificar instrumentos de causalidad y riesgo más importante relacionado con DILI,
también a estandarizar la nomenclatura, am- mientras que la variabilidad de otros factores
bos avances de gran ayuda en el manejo clí- como el estrés oxidativo también puede jugar
nico del DILI. un papel importante.
Se podría generalizar la correcta utiliza- En contraste con este concepto, el polimor-

ción de las escalas diagnósticas realizando fismo de las enzimas metabolizadoras de
reuniones de consenso para discutir cómo drogas podría tener un papel menos prota-
completar los instrumentos de causalidad gónico que el que se le asignó en el pasado.
(RUCAM y M&V), generando una consis- El mejor conocimiento de algunos meca-
tencia definitiva en los sistemas de puntua- nismos patogénicos ha impulsado el desa-
ción diagnóstica. rrollo de nuevos tratamientos: inhibidores
107
enzimáticos, agentes antioxidantes y poten- la base de un protocolo diseñado para

tes drogas antiinflamatorias como los anti- tal efecto, tres expertos independientes
TNF alfa, entre otros. valorarán el potencial rol del fármaco
Por otra parte, la mayor identificación de en la producción de hepatotoxicidad.
factores de bajo riesgo y sus complejas y Si es considerada una reacción hepa-
poco comprendidas interacciones justifica la totóxica, se le aplica la escala CIOMS
incapacidad que aún tenemos para diagnos- para asignarle una puntuación numéri-
ticar con cierto grado de certeza la hepato- ca que será posteriormente convertida
toxicidad de tipo idiosincrásica. Desafortu- en una categoría de probabilidad. Estos
nadamente, es probable que esta situación protocolos serán luego archivados en
no cambie en un futuro muy cercano. Hasta una base de datos.
que la farmacogenética no se transforme en •• Obtener muestras biológicas de los
una herramienta vital en el diagnóstico de la pacientes con hepatopatía tóxica para
hepatotoxicidad, cualquier droga sospecho- realizar estudios genéticos y de biomar-
sa de estar causando DILI en la práctica clí- cadores que serán estudiados en la Uni-
nica debe ser descontinuada. versidad de Málaga y, con base en estos
resultados, intentar clarificar mecanis-
Por último, y ante la carencia de un registro
mos patogénicos del daño hepático.
de hepatotoxicidad en Latinoamérica, esta-
mos trabajando intensamente en la creación •• Crear un banco de muestras biológicas.
de una red hispano/latinoamericana de he- •• Analizar toda la información recolec-
patotoxicidad, la que contará con una base tada y elaborar artículos para enviar a
de datos que registre la incidencia y carac- revistas indexadas con revisiones de pa-
terísticas de la injuria hepática en nuestros res, mostrando las características de la
países.82 hepatotoxicidad en Latinoamérica.
Las estrategias planteadas para cumplir con
los objetivos principales del proyecto serán:
CONCLUSIONES
•• Identificar los casos sospechados de
Sin duda alguna, el campo de la hepatotoxi-
hepatotoxicidad y volcarlos en una base
cidad está pasando por un momento flore-
de datos en la página web de la Asocia-
ciente de investigaciones y adelantos farma-
ción Latinoamericana de Hepatología
cogenéticos que impactarán a corto plazo
(ALEH).
en el manejo clínico de los pacientes. En lo
•• Realizar una historia clínica minucio- que respecta a factores genéticos asociados
sa, privilegiando los datos brindados al DILI, el resultado de las investigaciones
por el paciente en una entrevista per- se está lentamente acercando al objetivo más
sonalizada en cada caso sospechado importante: lograr una medicina personali-
de hepatotoxicidad. En esta se debe zada y basada en la farmacogenómica. En
descartar hierbas y otros agentes etio- tal sentido, la identificación de fenotipos del
lógicos, al mismo tiempo que constatar HLA para varios compuestos viene abriendo
prolijamente las fechas de comienzo un nuevo camino en la investigación (flu-
y terminación de la ingesta del tóxico cloxacilina, abacavir).
implicado. Por otra parte, la geografía y las variaciones
•• Analizar minuciosamente los datos y étnicas impactan en la incidencia de la in-
cuantificar el riesgo. La información juria hepática inducida por algunos medica-
será enviada al centro coordinador mentos. Un ejemplo clásico es la toxicidad
(Universidad de Málaga), donde, sobre por paracetamol como la causa número uno
108
de FHF en el Reino Unido y EE. UU., mien- 2. Feuer G, De la Iglesia FA, editores. Drug-in-
tras que ningún caso ha sido identificado duced hepatotoxicity. Nueva York: Springer;
1996. p. 155-84.
con este compuesto en series reportadas en
otros países del mundo. 3. Kaplowitz N. Drug induced hepatocellular in-
jury and cholestasis. En: Mechanisms of acute
A pesar de los grandes esfuerzos realizados and chronic liver diseases. Potgraduate cour-
por grupos de expertos en la confección de se. AASLD 2002:79-86.
escalas diagnósticas cada vez más confia- 4. Larrey D. Epidemiology and individual sus-
bles, el diagnóstico de DILI continúa sien- ceptibility to adverse drug reactions affecting
do de exclusión. Aun cuando la medición de the liver. Semin Liver Dis 2002;22:145-55.
la causalidad es cada vez más objetiva, los 5. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Inci-
esfuerzos de los expertos se ven frecuente- dence of drug-induced hepatic injuries: a
mente entorpecidos por la pobre calidad del French population-based study. Hepatology
material enviado para el análisis de los casos 2002;36:451-5.
problema. 6. De Valle MB, Av Klinteberg V, Alem N, et al.
Drug-induced liver injury in a Swedish uni-
Un objetivo futuro es crear un sistema com- versity hospital out-patient hepatology clinic.
putarizado propuesto en una reunión recien- Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1187-95.
te del NIH. Este podría ofrecer información 7. De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, et al.
completa sobre hepatotoxicidad en una base Acute and clinically relevant drug induced li-
de datos que contemple períodos de latencia, ver injury: a population based case-control
patrones de injuria y la evolución del daño study. Br J Clin Pharmacol 2004;58:71-80.
generado por fármacos específicos. Este pro- 8. Fontana RJ, Watkins PB, Bonkovsky HL, et al.
yecto ayudará a determinar la causalidad de Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN)
una droga con mayor precisión para viejos y prospective study: rationale, design and con-
nuevos fármacos que ya han sido asociados a duct. Drug Saf 2009;32:55-68.
algún grado de toxicidad hepática. 9. Zimmerman HJ, Ishak, KG. Hepatic injury.
En: Scheuer R. Pathology of the liver. 3.a ed.
La relativa falta de biomarcadores genéticos Oxford: Churchill & Co.; 1994. p. 563-634.
confiables para predecir injuria hepática en
10. Galan MV, Potts JA, Silverman AL, et al. The
los estudios de pre y postmarketing impli- burden of acute nonfulminant drug-induced
ca que debemos continuar revalorizando la hepatitis in a United States tertiary refe-
ALT para identificar pacientes con cuadros rral center [corrected]. J Clin Gastroenterol
de hepatotoxicidad en curso. Sin embargo, 2005;39:64-7.
el campo de la farmacogenómica ya mostró 11. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, et
resultados lo suficientemente alentadores al. Outcome of acute idiosyncratic drug-
como para predecir daño hepático asociado induced liver injury: long-term follow-up
in a hepatotoxicity registry. Hepatology
a diversos agentes terapéuticos.
2006;44:1581-8.
Seguramente, en algunos años el diagnósti- 12. Aithal PG, Day CP. The natural history of his-
co de hepatotoxicidad contará con una me- tologically proved drug induced liver disease.
todología estandarizada tan efectiva como lo Gut 1999;44:731-5.
es actualmente la biología molecular para las 13. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL,
hepatitis virales. et al. Drug Induced Liver Injury Network
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Fernando Bessone
112
Hepatopatías colestásicas: cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria / A. Lozano Miranda
Hepatopatías colestásicas:
cirrosis biliar primaria y colangitis
esclerosante primaria
Adelina Lozano Miranda
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA miembro de la familia afectado; las combina-

Definición ciones madre-hija o hermana-hermana son
las más reiteradas.7
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfer-
medad inflamatoria crónica autoinmune que
compromete a los colangiocitos de los con- Diagnóstico
ductos biliares interlobares del hígado. Tam- El diagnóstico de CBP se basa en tres cri-
bién es conocida como colangitis linfocítica terios: (i) elevación de los indicadores bio-
granulomatosa crónica, clásicamente aso- químicos de colestasis por más de 6 meses
ciada a la presencia de anticuerpos antimito- (fosfatasa alcalina y gamma glutamil trans-
condriales (AMA) circulantes.1-3 Fue descrita ferasa); (ii) presencia de AMA en el suero,
por primera vez por Addison y Gull en 1851,4 la que es altamente específica para la enfer-
pero el término “cirrosis biliar primaria” data medad; y (iii) características histológicas en
de 1949, cuando se publicó una serie de 18 la biopsia de hígado.1,7-9 Los tres criterios
pacientes con características de CBP.5 hacen el diagnóstico definitivo, sin embargo,
los criterios (i) y (ii) o (iii) son suficientes
para el diagnóstico considerando la alta es-
Epidemiología
pecificidad de los AMA y la histología.1,2
La CBP puede presentarse en todos los gru-
En ausencia de AMA, la colangioresonancia
pos étnicos y representa hasta el 2% de las
es obligatoria para excluir colangitis esclero-
muertes por cirrosis. Afecta predominan-
sante primaria.3 Si el AMA es negativo y la
temente a mujeres, en una proporción de
colangiografía normal, el siguiente paso es la
9-10:1. El pico de incidencia más frecuente
biopsia hepática.3
es la quinta década de la vida.1,2,6 La inciden-
cia y prevalencia varían, siendo de 0,7 a 49 La utilidad de la biopsia hepática ha sido
y de 6,7 a 402 por millón de habitantes, res- cuestionada en pacientes AMA positivos,6,9
pectivamente.2,6 Las más altas incidencia y pero la biopsia hepática ayuda a diferenciar
prevalencia se registran en el hemisferio nor- las enfermedades hepáticas colestásicas que
te,2,6 donde 1 a 6% de los pacientes tienen un son AMA negativas, sobre todo los síndro-
mes ductopénicos, las infiltraciones hepáti-
a Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Fernando Bessone,
cas (p. ej. linfomas) o la ductopenia indu-
p. 91. cida por fármacosa.3 Diversos reportes han
113
demostrado que hasta 15% de los pacientes considerar las enfermedades que figuran en
puede tener características de hepatitis au- la tabla 1 para el diagnóstico diferencial.
toinmune y CBP simultáneamente, de allí
que la hepatitis autoinmune (HAI) debe ser
considerada en el diagnóstico diferencial, en Historia natural
particular cuando hay elevación significativa La CBP progresa irreversiblemente a tres es-
de aminotransferasas.3 tados: (i) cirrosis; (ii) fase terminal definida,
Los AMA no son detectables en 5 a 10% de cuando la bilirrubina llega a 6 mg/dl con o
los pacientes,9 pero la enfermedad parece ser sin sangrado variceal, encefalopatía o asci-
idéntica a los pacientes AMA positivos.9,10 tis; y (iii) muerte, a menos que el paciente
Las enzimas hepáticas elevadas en suero son sea trasplantado.2 La progresión proyecta-
la más temprana evidencia: gamma glutamil da desde la primera vez que se detectan los
transferasa, fosfatasa alcalina y aminotrans- AMA hasta la muerte en pacientes no tra-
ferasas (ALT, AST) en orden descendiente tados es de 20 a 22 años.13,14 Los pacientes
de sensibilidad, pero a cada una le falta espe- pueden permanecer asintomáticos por mu-
cificidad. Por otro lado, la bilirrubina estará chos años.3 Se ha identificado cuatro fases
elevada solo en los estadios avanzados de la de la CBP13 (tabla 2), cuya duración varía de
enfermedad.3,9 paciente a paciente.
La entidad denominada colangitis autoin- No se ha encontrado factores que predigan
mune tiene anticuerpos antinucleares (ANA) qué pacientes se volverán sintomáticos. Por
positivos y altos niveles de IgG, con cuadro
clínico, laboratorio y cambios histológicos Tabla 1. Diagnóstico diferencial en CBP1
de colestasis en ausencia de AMA, es decir,
CBP AMA negativa.3,11,12 Histológicamente, •• Litiasis coledociana
las características groseras de la CBP AMA •• Obstrucción extrahepática mecánica del conducto
biliar (tumores, quistes, estenosis postquirúrgicas)
positiva y la CBP AMA negativa son las mis- •• Colangitis esclerosante primaria (CEP) si AMA
mas, y la histopatología de destrucción de es negativo
los conductos biliares por un proceso lin- •• Enfermedad grasa hepática, alcohólica o no
alcohólica
focítico y granulomatoso favorecen el uso •• Hepatitis viral colestásica
del término “colangiopatía autoinmune”.12 •• Hepatitis granulomatosa/sarcoidosis
El tratamiento médico de los pacientes CBP •• Hepatitis autoinmune
•• Ductopenia idiopática del adulto
AMA negativos debería seguir la misma guía •• Colestasis intrahepática benigna recurrente
de los CBP AMA positivos.11 •• Colestasis inducida por drogas
Hasta en 70% de los pacientes con CBP se
reporta niveles elevados de IgM1,3 y puede Tabla 2. Fases clínicas de la CBP13
verse también elevaciones de la IgG, sobre
1. Pre clínica
todo en los pacientes AMA negativos.1,12 Los
- AMA reactivo en suero y/o epitelio biliar
anticuerpos antinucleares (ANA) y los an-
2. Asintomática
ticuerpos antimúsculo liso (AML) pueden
- Pruebas hepáticas elevadas
presentarse hasta en la mitad de los casos.1,12 3. Sintomática
En el Perú,10 32% de nuestros pacientes pre- Sistémico
sentó ANA positivos y 18% AML positivos al - Fatiga, prurito, hipertensión portal
momento del diagnóstico. - Várices, ascitis y edema periférico
Considerando que el tratamiento de la CBP 4. Insuficiencia hepática
- Ictericia progresiva, encefalopatía hepática, falla
es de larga duración, es importante establecer hepática
bien el diagnóstico. En tal sentido, debemos
114
otro lado, la fase asintomática no necesaria- mejoría. En este mismo estudio, en un análi-
mente indica que los pacientes están en un sis multivariado se encontró que la fatiga es
estadio inicial de la enfermedad. Apenas se un predictor independiente de mortalidad,
conoce por qué algunos pacientes permane- particularmente de muerte cardiaca. Se ha
cen asintomáticos y luego experimentan pro- reportado que ni el tratamiento con ácido ur-
gresión a falla hepática.3 sodeoxicólico (AUDC) ni el trasplante pue-
den mejorar este síntoma discapacitante,6,17
y tampoco el tratamiento antidepresivo.13 La
Cuadro clínico de la CBP fatiga es el síntoma que tiene más impacto
Enfermedad asintomática en la calidad de vida del paciente con CBP.18
La fase asintomática se caracteriza por la La patogénesis es probablemente multi-
anormalidad de las enzimas hepáticas en factorial,b incluyendo enfermedades del
ausencia de síntomas.13 La anormalidad de sistema nervioso central, del sistema ner-
laboratorio más temprana puede ser una dis- vioso autonómico, niveles anormales de ci-
creta elevación de la aspartato aminotrans- toquinas, adiponectinas o metabolitos de la
ferasa (AST) o alanina aminotransferasa progesterona. La depresión subclínica y di-
(ALT), pero esto puede progresar a un mo- ferentes grados de disfunción mitocondrial
delo de colestasis con elevación de la fosfa- muscular periférica también pueden estar
tasa alcalina y gamma glutamil transferasa.13 asociados con la patogénesis.2,6,9,18-20
Los síntomas se desarrollan en dos a cuatro
El grado de fatiga no está vinculado con
años en la mayoría de los pacientes asinto-
el estadio histológico, el grado de dis-
máticos que no fueron tratados, aunque un
función hepatocelular ni los niveles de
tercio de estos puede permanecer libre de
autoanticuerpos.6,17,18
síntomas por muchos años.13,15 La sobrevida
a los diez años de los pacientes asintomáti- En los pacientes con fatiga se debe investigar
cos es de 50 a 70%, mientras que la media otras comorbilidades, como hipotiroidismo,
de sobrevida para los pacientes sintomáticos anemia, fibromialgia, síndrome de fatiga
es de 5 a 8 años desde el inicio de los sín- crónica, artritis reumatoidea, lupus eritema-
tomas.16 No se puede predecir el desarrollo toso sistémico y depresión como parte del
de síntomas por las pruebas de bioquímica diagnóstico diferencial.13,20
sérica ni por la histología hepática.16 Los sín- La evaluación del grado de fatiga ha sido
tomas que se presentan más tempranamente posible por el desarrollo de variados instru-
son la fatiga y el prurito.3,8,13 mentos como la escala de impacto de la fati-
ga (FIS), el examen de CBP-40 y la escala de
Enfermedad sintomática severidad de la fatiga (FSS).20
Fatiga. La fatiga es el síntoma más común Prurito. El prurito parece ser el síntoma
de la CBP, cuya presencia se ha reportado más típico de la CBP y está presente en 20
hasta en 85% de los pacientes.3,6,9,17,18 En un a 86% de los pacientes.6,9,10,21,22 La pregun-
estudio longitudinal13 de cuatro años de du- ta que surge es por qué algunos pacientes
ración, se observó que la fatiga suele ser esta- que tienen CBP no experimentan prurito.
ble en el tiempo en todos los pacientes y que Al respecto, algunos trabajos intentan expli-
solo aquellos trasplantados experimentaron car la variabilidad interindividual mediante
el estudio de determinados polimorfismos
genéticos.21,22
b Para mayores detalles, consúltese el artículo de los doctores

En un estudio de 770 pacientes con CBP,
Juan Pablo Arab, Esteban Glasinovic y Marco Arrese, p. 125. el riesgo acumulado de presentar prurito fue
115
de 19, 45 y 57% al año, 5 años y 10 años La ascitis puede estar presente hasta en 20%
respectivamente;14 y de 13, 31 y 47% en el de los pacientes con CBP y el sangrado por
grupo de pacientes previamente asintomáti- várices en 10,5% después de diez años de se-
cos.23 Por lo general, el inicio del prurito pre- guimiento.15 La perspectiva de vida de estos
cede al de la ictericia por meses o años,9,17 es pacientes es corta: después del desarrollo de
usualmente más intenso en las noches, pue- várices, la sobrevida a tres años es de 59%; y
de interrumpir el sueño y conducir a ideas después del sangrado variceal, es de 46%.15
suicidas.13,17 Aunque la severidad y presencia Se ha observado que los pacientes tratados
del prurito varía de un día a otro, este no con AUDC tienen menos riesgo de desarro-
desaparece permanentemente a menos que llar várices esofágicas que aquellos que reci-
se haya iniciado una terapia efectiva, o pa- bieron placebo.15
radójicamente, si se desarrolla insuficiencia Insuficiencia hepática. La fase de insuficien-
hepática.9,13,17,22 cia hepática se caracteriza por el empeora-
La presencia de prurito es independiente del miento de la ictericia. La sobrevida promedio
grado de colestasis o de los niveles de ácidos si la bilirrubina es de 2,0 mg/dl, es de cuatro
biliares plasmáticos y de bilirrubina sérica años; y si la bilirrubina llega a 6,0 mg/dl, el
o el estadio histológico.6,9,21,22 Más aún, en tiempo medio de sobrevida es de solo dos
casos de falla hepática se observa una ten- años.13 La encefalopatía ocurre frecuente-
dencia a la desaparición del prurito a pesar mente en esta fase. Paradójicamente, el pru-
de que los valores de los ácidos biliares se rito, la fosfatasa alcalina y el colesterol pue-
encuentran generalmente elevados. den también mejorar en la fase preterminal.13
La teoría más aceptada para explicar el pru-
rito es la presencia de un tono opioide endó- Consecuencias de la colestasis crónica
geno aumentado. Es conocido que el aumen-
Otros hallazgos en la CBP de larga duración
to en la actividad opioide en la zona central
incluyen: hiperlipidemias, mala absorción de
puede provocar prurito a través de recepto-
grasas y osteoporosis. La prevalencia de os-
res de tipo mu, lo que se demuestra con la
teoporosis en la CBP varía desde 20 a 90%
administración de morfina intratecal.24 Por
dependiendo de los criterios diagnósticos
otra parte, el uso de antagonistas opiáceos
y la severidad de la enfermedad.25 Los fac-
disminuye el prurito en los pacientes con co-
tores predictivos de osteoporosis son múl-
lestasis.22 Se ha demostrado un aumento de
tiples: edad avanzada, bajo índice de masa
la producción hepática de opioides endóge-
corporal (IMC), severidad de la colestasis y
nos en animales con colestasis.22
estadio histológico. Los pacientes con esta-
Hipertensión portal. En contraste con pa- dio histológico avanzado tienen hasta cinco
cientes que adolecen de otras enfermeda- veces más riesgo de desarrollar osteoporo-
des hepáticas, el desarrollo de las várices sis que aquellos con estadios I y II.3 Se ha
esofágicas e incluso el sangrado variceal se visto que existe un riesgo incrementado de
han reportado antes que la ictericia y antes fracturas espontáneas y un aumento de la
de que se documente histológicamente la morbimortalidad.26 Se ha observado que la
cirrosis.3,7,9,13 Esto podría ocurrir porque la osteoporosis en la CBP es más alta que en un
hipertensión portal presinusoidal causada grupo control de la población.3 En un estu-
por hiperplasia nodular regenerativa está a dio preliminar caso-control con 50 pacientes
veces presente o existe una intensa inflama- con CBP (aún no publicado) realizado en el
ción periportal.13 El estadio histológico y los Hospital Arzobispo Loayza de Lima hemos
niveles de bilirrubina sérica son predictores encontrado resultados similares. La hiperli-
de várices esofágicas.15 pidemia asociada con CBP no parece estar
116
relacionada con el incremento del riesgo de más avanzada.1,6,7 Para minimizar errores, se
eventos ateroescleróticos. Por eso, la necesi- considera que la muestra debe tener por lo
dad de tratamiento debería ser evaluada de menos 10 espacios porta.3,17
manera individual sobre la base de factores Los sistemas de estadiaje histológico en CBP
de riesgo adicionales conocidos.9,27,28 son diversos. Estos han dividido al modelo
Los problemas de mala absorción e hipovita- histológico en estadios diferentes basados en
minosis se evidencian en estadios avanzados el grado de fibrosis, inflamación y daño de
de la enfermedad.6,7,9 La incidencia de carci- los conductos biliares3,6,17 (tabla 3). El esta-
noma hepatocelular es de 5,9% en los estadio I está caracterizado por daño ductular o
dios III y IV, y más frecuente en varones.6,16 inflamación portal, mientras que el estadio IV
muestra evidencia de cirrosis. En los estadios
II y III cada sistema de estadiaje tiene su pro-
Enfermedades autoinmunes asociadas pio criterio, indicando el grado de daño duc-
Los pacientes con CBP pueden presentar a lo tular, cambios inflamatorios o fibrosis.3,6,17
largo del tiempo una o más de una enferme-
dad autoinmune extrahepática. Los porcen-
Factores pronósticos en la CBP
tajes van desde 32 a 84%, habiéndose obser-
vado: disfunción tiroidea, lupus eritematoso Considerando que el curso clínico es varia-
sistémico, artritis reumatoidea, síndrome ble entre los pacientes, identificar los facto-
CREST completo o incompleto (calcicosis res pronósticos resulta útil para el manejo
cutis, síndrome de Reynaud, desórdenes de adecuado y para definir el tiempo oportuno
la motilidad esofágica, esclerodactilia, telan- de trasplante. Muchos modelos matemáti-
giectasias), síndrome Sicca hasta en 70% cos han sido propuestos: el europeo, Oslo,
de los pacientes, enfermedad celiaca en 6% Mayo, Barcelona y Newcastle. De todos
y esclerodermia en 8%.3,6,10,17,29 También se ellos, el modelo Mayo ha sido el más estu-
asocian, aunque con menos frecuencia, la diado y mejor validado.32 La puntuación de
púrpura trombocitopénica autoinmune, la Mayo considera 5 variables (edad, nivel de
anemia hemolítica autoinmune, la polimio- bilirrubina, albúmina, tiempo de protrom-
sitis, entre otras.3,17,30 El riesgo de síndrome bina y presencia de edema o ascitis) para
de Sjögren y de enfermedad de Reynaud es proponer con alto grado de certeza el tiem-
de 3 a 14 veces más frecuente en pacientes po óptimo de trasplante. La puntuación de
riesgo de Mayo es generalmente aceptada
con CBP que en sujetos control.29,31 Análisis
para evaluar el curso de la enfermedad con
multivariados sugieren que el síndrome de
o sin terapia farmacológica, porque predice
Sjögren y el lupus eritematoso sistémico son
razonablemente tanto la sobrevida como el
factores de riesgo para CBP.17,29,31 Estas aso-
tiempo de trasplante.32
ciaciones soportan la hipótesis de la suscep-
tibilidad genética como factor predisponente Entre los predictores independientes de so-
para CBP.17,29 brevida, el más importante en pacientes tra-
tados y no tratados es la bilirrubina. Otros
indicadores independientes de mal pronósti-
Histología co son la hepatomegalia, el sangrado variceal
La adecuada interpretación de la biopsia y el estadio histológico avanzado.16,32 Las va-
debe tener en cuenta algunas consideracio- riables histológicas independientes incluyen
nes: (i) el hígado no está uniformemente la presencia de necrosis de sacabocado, he-
afectado y (ii) la biopsia puede mostrar va- patitis de interfase y fibrosis.16,32
rios estadios en una sola muestra; por con- Los AMA específicos tienen valor adicional
senso, el estadiaje estará basado en la lesión diagnóstico y pronóstico: los pacientes con
117
Tabla 3. Características histológicas entre los diferentes sistemas de estadiaje para CBP3
Rubin Scheuer Popper y Ludwig

(1965) (1967) Schaffner (1970) (1978)
Colestasis
Lesión ductular florida (CDCNS) Estadio 1 Estadio 1
Pericolangitis Estadio 1 Estadio 1
Destrucción de los conductos biliares Estadio 2
Reacción ductular (proliferación) Estadio 2 Estadio 2 Estadio 2
Necrosis e inflamación
Hepatitis portal Estadio 1 Estadio 1 Estadio 1
Estadio 1a
Hepatitis periportal
Estadio 2b Estadio 2b Estadio 2
Necrosis en puente Estadio 3

Fibrosis
Fibrosis septal Estadio 2 Estadio 3 Estadio 3 Estadio 3
Cirrosis Estadio 3 Estadio 4 Estadio 4 Estadio 4
CDCNS: colangitis destructiva crónica no supurativa; a: sin reacción ductular; b: con reacción ductular
anticuerpos anti-gp210 positivos tienen pro- El AUDC ha demostrado disminuir la bili-

gresión clínica a falla hepática, los pacientes rrubina sérica, la fosfatasa alcalina, la ga-
con anticuerpos anti-centrómero positivos mma glutamil transferasa, el colesterol y la
progresan a hipertensión portal33,34 y los inmunoglobulina M y mejorar la histología
anti-dsDNA frecuentemente se encuentran en pacientes con CBP comparados con pla-
en pacientes con síndrome de sobreposición cebo.8 Se ha observado que el AUDC re-
CBP-HAI.34 En los pacientes con títulos al- tarda la progresión histológica en pacientes
tos de anti-gp210 que disminuyen durante que inician la terapia en estadios I y II, con
el tratamiento con AUDC, se puede esperar expectativas de vida similares a la población
un mejor pronóstico. En tal sentido, se re- general, prolongando también el tiempo libre
comienda hacer el seguimiento de los anti- de trasplante.8,36 Sin embargo, el efecto te-
cuerpos anti-gp210 cada 3 a 6 meses. Si los rapéutico del AUDC se reduce en pacientes
títulos persisten altos, habrá progresión.16 en estadios III y IV.8 El AUDC no modifica
Un estudio35 encontró que los pacientes con significativamente la fatiga ni el prurito.8
puntuación de Mayo de 4,5 a más y recuento Como la respuesta de cada individuo al tra-
de plaquetas de 140.000 o menor deberían tamiento con AUDC es variable, se ha inves-
ser referidos para evaluar endoscópicamente tigado los indicadores de respuesta bioquí-
la presencia de várices esofágicas, indepen- mica para identificar a los pacientes que se
dientemente del estadio histológico. beneficiarán de terapias adicionales. Pares
et al.37 propusieron que la disminución de
la fosfatasa alcalina a >40% del valor basal
Tratamiento o a nivel normal al año de tratamiento con
En las últimas dos décadas, hay evidencia AUDC (criterio de Barcelona) es útil como
suficiente para decir que el AUDC es el tra- marcador de buen pronóstico a largo plazo.
tamiento de elección en pacientes con CBP a Corpechot et al.38 demostraron que la muer-
dosis de 13 a 15 mg/kg/día, actualmente inte o trasplante fueron 2,5 veces más frecuen-
cluidas en las guías de manejo terapéutico.8 tes en pacientes con fosfatasa alcalina > de
118
3 veces el valor normal, AST > de 2 veces y intrahepática y extrahepática.45,46 También

bilirrubina > 1 mg/dl al año de tratamiento se ha descrito el compromiso de la vesícula
(criterio de París). También se ha observado biliar en pacientes con CEP.47 La etiología
que la severidad de la hepatitis de interfase es desconocida, pero existe susceptibilidad
está asociada con la progresión histológica y genética.8
el desarrollo de cirrosis en pacientes tratados
con AUDC, y que la AST fue el único mar-
cador bioquímico ligado a la severidad de la Diagnóstico
hepatitis de interfase.38 Kuiper et al.39 sugie- El diagnóstico está basado en la elevación de
ren que el pronóstico basado en la albúmina los marcadores séricos de colestasis (fosfata-
y los niveles de bilirrubina es mejor que el sa alcalina, gammaglutamil transferasa)8,48 y
basado en los cambios de la fosfatasa alca- hallazgos característicos de estrecheces mul-
lina. La normalización del nivel de albúmina tifocales y dilataciones segmentarias de la vía
y de las concentraciones de bilirrubina lue- biliar, los cuales pueden ser observados por
go del tratamiento con AUDC está asociada colangioresonancia magnética, pancreatoco-
con una mejoría en el pronóstico, lo que se- langiografía retrógrada endoscópica, colan-
ría compatible con el efecto terapéutico del giografía percutánea o intraoperatoria.8,48
AUDC independientemente del estadio de la
La elevación de la fosfatasa alcalina es la
enfermedad.39
anormalidad bioquímica más frecuente en
Corpechot et al.36 demostraron que los pa- la CEP.49 La AST y ALT pueden estar nor-
cientes con fosfatasa alcalina y AST < a 1,5 males o aumentadas dos o tres veces, la bili-
el valor normal y nivel normal de bilirrubina rrubina sérica puede ser normal al momento
después de un año de tratamiento, parecen del diagnóstico, en 61% de los pacientes la
tener muy bajo o ningún riesgo de falla he- IgG puede estar elevada en niveles 1,5 veces
pática o progresión a cirrosis. sobre el valor normal,50 hasta en 45% de los
Con base en estos estudios, la respuesta bio- pacientes la IgM también puede estar eleva-
química al AUDC al año de tratamiento de- da8 y comúnmente se observa aumento del
bería ser considerada una herramienta para colesterol.47
el manejo individual de pacientes y el uso de Se ha identificado una gran variedad de au-
terapia adyuvante. Hasta hoy, tres clases de toanticuerpos en quienes tienen CEP. El más
drogas —glucocorticoides,40,41 fibratos42,43 y frecuente es el pANCA (anticuerpos cito-
agonistas del receptor X farnesoide44— han plasmáticos antineutrófilos perinucleares),
demostrado mejorar el efecto benéfico del que está presente en 24 a 94% de ellos. El
AUDC en la bioquímica hepática. Los pa- modelo pANCA de la CEP es “atípico”. El
cientes con CBP deberían ser referidos para pANCA atípico se encuentra en pacientes
trasplante cuando tienen 6 mg/dl de bilirru- con colitis ulcerativa y hepatitis autoinmu-
bina, puntuación de riesgo de Mayo > de ne, y su especificidad para el diagnóstico de
7,8 o MELD > 12 por lo menos.8 CEP es baja.47,51 Los títulos de ANA están
presentes en 8 a 77% y los de AML en 8 a
COLANGITIS ESCLEROSANTE 83%, pero también son inespecíficos.8 Por
PRIMARIA ese motivo, no es imprescindible el dosaje
de anticuerpos en pacientes con sospecha de
Definición CEP. Los anticuerpos ANA y AML son útiles
La colangitis esclerosante primaria (CEP) cuando se sospecha síndrome de sobreposi-
es una enfermedad hepática colestásica ción HAI-CEP, en cuyo caso los pacientes
crónica caracterizada por inflamación, des- también tendrán niveles elevados de amino-
trucción y fibrosis obliterante de la vía biliar transferasas e IgG.8
119
Los hallazgos histológicos no son específi- de osteoporosis son: la edad avanzada, el

cos debido al compromiso segmentario de índice de masa corporal bajo y la prolonga-
la enfermedad, lo que genera un alto grado da duración de la enfermedad inflamatoria
de variabilidad en la muestra, pudiendo la intestinal.51 El último factor mencionado
biopsia incluso ser normal.48,51 La fibrosis contribuye significativamente a la severidad
periductal y la colangitis fibrosa obliteran- y progresión de la enfermedad ósea. Este
te son solo un hallazgo en la mitad de los efecto parece ser independiente de los otros
pacientes con CEP.48 Sin embargo, si un factores de riesgo identificados en la pobla-
paciente presenta perfil bioquímico de co- ción general.51
lestasis y colangiograma normal, la biopsia
hepática es importante porque puede revelar
Diagnóstico por imágenes
los hallazgos típicos de la CEP, consistentes
en CEP de ductos pequeños.8,48 La CEP de La pancreatocolangiografía retrógrada en-
ductos pequeños tiene mejor pronóstico a doscópica (PCRE) ha sido el gold estándar
largo plazo, menos riesgo de colangiocarci- en el diagnóstico de CEP, pero las compli-
noma, características clínicas, bioquímicas e caciones de pancreatitis y sepsis la han des-
histológicas de CEP, y el colangiograma es plazado por la colangiopancreatografía por
normal.47,48 resonancia magnética (CPRM), que es un
método no invasivo. Los estudios compara-
tivos para evaluar la agudeza diagnóstica de
Cuadro clínico ambos procedimientos han demostrado que
La CEP se presenta predominantemente en son similares, aunque las imágenes de los
varones (2:1).48,52,53 Puede ocurrir en niños y conductos por PCRE son mejores.8
ancianos, y la edad media del diagnóstico es La sensibilidad y especificidad de la CPRM
40 años.8,52 Al momento del diagnóstico de para el diagnóstico de CEP ha sido de >80%
CEP, entre 52 a 85% de los pacientes tiene y >87%, respectivamente. Los cambios mí-
síntomas,49,52 variación que probablemente nimos pueden no ser detectados por CPRM
se deba a los diferentes criterios de selección y se debería tener cuidado de no excluir el
de estos y los distintos lugares de donde pro- diagnóstico de CEP temprana con CPRM
vienen los estudios. normal.8 Hoy en día la PCRE se reserva solo
Los síntomas clásicos incluyen: prurito, ic- para fines terapéuticos (p. ej. para realizar
tericia, dolor en el cuadrante superior de- un cepillado de estenosis con el fin de des-
recho, fatiga, pérdida de peso, episodios cartar colangiocarcinoma, para dilatar una
de fiebre y escalofríos.49,52 Los síntomas de estenosis y/o colocar un stent biliar).8
enfermedad hepática avanzada —como la La prevalencia de enfermedad inflamatoria
hipertensión portal (ascitis, sangrado va- intestinal (EII) en pacientes con CEP va-
riceal)— al momento del diagnóstico son ría de país a país y puede estar entre 44 a
más raros, pero sí se observa la presencia de 80%,45,48,52,53 lo que sugiere que comparten
hepatoesplenomegalia.8,52 una vía común inflamatoria basada en la sus-
Al igual que en la CBP, las consecuencias de ceptibilidad genética.53
la colestasis crónica son la osteoporosis, la Menos del 10% de los pacientes tiene carac-
mala absorción de grasa y de vitaminas lipo- terísticas de un síndrome de sobreposición
solubles.8 La osteoporosis ocurre frecuente- hepatitis autoinmune y colangitis esclero-
mente hasta en 15% al momento de hacer sante primaria (HAI-CEP), sin embargo,
el diagnóstico de CEP.51 Los factores que este síndrome parece ocurrir más frecuente-
independientemente predicen la presencia mente en niños.48
120
Histología Tabla 4. Hallazgos histológicos según estadios

en CEP47
La lesión definitiva de la CEP es la colan-
gitis fibrosa, que puede afectar los grandes Colangitis Colangitis
Estadio Ductopenia
linfocítica fibrosa
conductos o los pequeños.47 La colangitis
fibrosa se caracteriza por un infiltrado infla- I 1-2+ Común 0
matorio mixto en o adyacente a un conducto II 2-3+ Común 1+

dañado con depósito concéntrico de coláge- III 2-3+ Común 2-3+
no, y presenta como un collar fibroso alrede- IV 2-3+ Inusual 3-4+
dor del conducto.47 Existen cuatro estadios
histológicos (tabla 4).
El colangiocarcinoma es una complicación

Diagnóstico diferencial de la CEP y su diagnóstico es extremada-
El diagnóstico diferencial de la CEP se mente difícil.52 La incidencia anual de colan-
hará con colangitis esclerosante secundaria giocarcinoma es de 0,6% en la experiencia
—p. ej. cirugía previa, colangiolitiasis y car- de la Clínica Mayo.52
cinoma de los conductos biliares—, aunque
la colangiolitiasis y el colangiocarcinoma
pueden ser consecuencia de la CEP.54 Una Factores pronósticos
gran variedad de otras condiciones también La normalización de la fosfatasa alcalina se
imitan la CEP, incluyendo la colangitis aso- asocia a una incidencia significativamente
ciada a IgG4, la colangitis eosinofílica, la baja de eventos adversos y a un mejor pro-
pancreatitis autoinmune, la biliopatía hiper- nóstico.56 Los pacientes con estenosis domi-
tensiva portal, la colangiopatía por VIH, la nante e EII adicional tienen alto riesgo de
colangitis piogénica recurrente, la colangitis desarrollar carcinoma de la vía biliar y del in-
isquémica, entre otras.48,54 testino.57 La estenosis de la vía biliar es más
La diferenciación no siempre es fácil. Fac- frecuente en pacientes con EII asociada que
tores como la historia clínica, la distribución en aquellos sin EII.57
de las anormalidades colangiográficas y la
presencia de EII concomitante tienen que
Malignidad hepatobiliar en la CEP
ser tomados en cuenta cuando se determine
si el colangiograma patológico se debe a co- La CEP está asociada con un incremento de
langitis esclerosante primaria o secundaria o riesgo de malignidad hepatobiliar, en par-
a estenosis de la vía biliar benigna o maligna ticular colangiocarcinoma, descrito hasta en
sin CEP.54 13,3% de los pacientes. El 50% de los colan-
giocarcinomas son diagnosticados durante
el primer año del diagnóstico de CEP.8 Has-
Historia natural ta en 2% de los pacientes se observa hepa-
Aun cuando el curso de la enfermedad puede tocarcinoma y cáncer de vesícula.8 Se debe
variar de un paciente a otro, la enfermedad sospechar colangiocarcinoma en pacientes
progresa lentamente y conduce a cirrosis bi- con rápido deterioro clínico. El Ca 19-9 y
liar, hipertensión portal y falla hepática en 10 las imágenes no son muy útiles para estable-
a 18 años.52,55 En un análisis multivariado se cer el diagnóstico de colangiocarcinoma en
ha identificado tres factores pronósticos: ni- pacientes con CEP. Si la citología de cepillo
vel de bilirrubina sérica mayor de 23 umol/l, y la biopsia son factibles durante la CPRE,
fosfatasa alcalina >3 veces el valor normal y suman a la agudeza diagnóstica del colan-
plaquetas <150.000.52 giocarcinoma en la CEP.8
121
Tratamiento REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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colestasis.48 Anti-mitochondrial antibody-negative pri-
La colocación de stent debería reservarse mary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2008;
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para casos en los que la dilatación de la este-
nosis y el drenaje biliar son insatisfactorios. 12. Gideon MH, Heathcote J. Antimitochondrial
antibody-negative. Primary Biliary Cirrhosis
En estos casos es obligatoria la profilaxis con
Clin Liver Dis 2008;12:323-31.
antibióticos.8 El trasplante hepático se reco-
mienda en pacientes con estadio avanzado de 13. Mayo M. Natural history of primary biliary ci-
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la CEP y puede ser considerado en pacientes
con evidencia de displasia del colangiocito 14. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Met-
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progression in a geographically based cohort
trasplante hepático es la única opción tera- of patients with primary biliary cirrhosis: fo-
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Adelina Lozano Miranda
124
Colestasis: fisiopatología y tratamiento / Juan Pablo Arab, Esteban Glasinovic, Marco Arrese
Colestasis: fisiopatología y tratamiento

Juan Pablo Arab, Esteban Glasinovic, Marco Arrese
El término colestasis alude a un conjunto ASPECTOS FISIOLÓGICOS:

de condiciones en las que existe un impe- CONCEPTOS ACTUALES SOBRE
dimento para el normal flujo de bilis desde TRANSPORTE HEPATOBILIAR
el polo canalicular del hepatocito hasta el La secreción biliar constituye la función ex-
duodeno. cretora del hígado. La formación de la bi-
Como consecuencia de esto, la colesta- lis ocurre gracias a un proceso de filtración
sis, cualquiera sea su causa, se asocia a osmótica en el que la secreción de compo-
un aumento de las concentraciones séri- nentes osmóticamente activos desde los he-
cas de compuestos que son normalmen- patocitos al espacio canalicular determina el
te excretados en la bilis, como los ácidos paso de agua a través de las uniones estre-
biliares, la bilirrubina y las enzimas cana- chas intercelulares que son impermeables a
liculares del hepatocito, fosfatasa alcalina y moléculas de mayor tamaño. Entre los solu-
gamma-glutamiltranspeptidasa. tos secretados en el polo canalicular se cuen-
tan los ácidos biliares, el glutatión y diversos
Además, la retención de compuestos po-
aniones orgánicos, además de bicarbonato,
tencialmente tóxicos en el hepatocito puede
proteínas, cationes orgánicos y lípidos. Los
determinar la ocurrencia de necrosis y apop-
ácidos biliares son los principales solutos de
tosis de estas células, lo que a su vez resulta
la bilis y son considerados la primordial fuer-
en elevación de la concentración sérica de las
za osmótica en la producción de esta.3
aminotransferasas.
La excreción canalicular de solutos constitu-
Cuando la colestasis es prolongada, se pue- ye la última fase del transporte hepatobiliar
den desencadenar los procesos de fibrogé- que, para la mayoría de los compuestos ex-
nesis hepática que conducirían finalmente al cretados, es un proceso vectorial de trans-
establecimiento de una cirrosis.1,2 porte que contempla la captación desde la
Este artículo analiza conceptos actuales so- sangre portal en el sinusoide hepático al he-
bre las bases fisiopatológicas de las altera- patocito, el transporte intracelular a través
ciones de la función secretora biliar y provee de este (el que puede acompañarse de mo-
una visión de la terapia actual y futura de la dificaciones químicas tales como la conjuga-
colestasis y sus complicaciones. ción con ácido glucurónico o aminoácidos,
125
H2O AO conj.
AB GSH
2 Na +
ATP
K+ MRP 3 MRP 4
Canalículo
AB BSEP AB FIC1
NTCP
Na+
MDR3 FL AQP8 AB
AB,AO MATE
OATPs AB, HCO3, GSH MRP2 AO, (Cationes)
GSH
AB,AO
OSTα/β
MDR1 Cationes
OATs AB, HCO3, GSH Esteroles ABCG5/ABCG8
BCRP
OCT Cationes Esteroides
AB ASBT
AB
FIC1 MRP 3
Na AO conj, AB
AQP1
OSTα/β CI
CI GSH
CFTR AO conj.
H CO3
AE2 MRP 4
BILIS
Figura 1. Proteínas hepatobiliares de transporte involucradas en la formación de bilis. En la parte superior se

esquematiza las proteínas presentes en el hepatocito. Los transportadores sinusoidales (NTCP, OATPs, OATs y
OCT) transportan sustancias desde la sangre sinusoidal al interior del hepatocito, mientras que los transportadores
presentes en la membrana canalicular (BSEP, MDR3, MRP2, MDR1, BCRP) excretan diversos compuestos hacia
el espacio canalicular [incluyendo ácidos biliares (AB), fosfolípidos (FL), aniones orgánicos (OA), glutatión redu-
cido (GSH) y esteroides] que contribuyen a generar una fuerza osmótica que atrae agua a través de las uniones
estrechas generando así el flujo de bilis. La bomba Na+ /K+ ATPasa de la célula hepática genera una gradiente
de sodio que permite el cotransporte de ácidos biliares (AB) y sodio hacia el interior del hepatocito. Otras pro-
teínas transportadoras del hepatocito se representan a la izquierda, incluyendo los transportadores ABCG5 y
ABCG8 que actúan en conjunto para efectuar el transporte de la mayoría de esteroles hacia la bilis y juegan un
papel importante en la regulación de la secreción biliar de colesterol. Se esquematizan además proteínas trans-
portadoras de cationes (MATE1) y la acuaporina 8 (AQP8), que facilita la secreción canalicular de agua. MRP3
(ABCC3) y MRP4 (ABCC4) se expresan en el dominio basolateral de los hepatocitos y pueden facilitar la extrusión
de los constituyentes biliares en la medida en que se acumulan en el citoplasma en condiciones de colestasis. El
transportador de solutos orgánicos heterodimérico OSTα/β también participa en la extrusión de ácidos biliares
y otros aniones orgánicos hacia la sangre portal en condiciones de colestasis. La proteína FIC1 es una proteína
ATPasa tipo P y funciona como un flipasa para fosfatidilserina dentro de la membrana canalicular y mantiene la
simetría de los fosfolípidos de membrana, que influye en el transporte de ácidos biliares. En la parte inferior se
esquematizan los transportadores presentes en el colangiocito. A este nivel se encuentran el transportador apical
de ácidos biliares sodio-dependiente (ASBT) y la proteína transportadora de la fibrosis quística (CFTR), además
del intercambiador de aniones orgánicos AE2 y la acuaporina 1 (AQ1). Estos transportadores contribuyen a la
secreción colangiocelular de agua y bicarbonato. FIC1, MRP3 y 4 y OSTα/β también se encuentran presentes en
el colangiocito y pueden tener un rol relevante en la colestasis.
126
hidroxilación, sulfatación, etc.) y, final- gradiente generado por la Na+/K+ATPasa

mente, la excreción en el polo canalicular.4 del hepatocito.7
Este último paso es dependiente de energía El transporte sinusoidal de ácidos biliares no
(consume ATP) y, en consecuencia, es muy conjugados y de otros aniones orgánicos está
sensible al daño celular. Una vez en el cana- mediado por transportadores miembros de
lículo, la bilis fluye a través del árbol biliar, una familia de polipéptidos transportadores
donde se modifica por la secreción local de de aniones orgánicos [organic anion trans-
bicarbonato y agua desde los colangiocitos, porting polypeptides (OATP/SLCO)]. Estos
células altamente especializadas dotadas de transportadores exhiben afinidad por diver-
mecanismos específicos de transporte que sas sustancias como bilirrubina, hormonas,
permiten la secreción de solutos e iones y drogas y otros xenobióticos.8
la recaptación de algunos compuestos (cir-
En humanos, los miembros de la familia
culación colehepática). Finalmente, algunos
de transportadores OATP implicados en
de los solutos excretados a la bilis, princi-
la formación de la bilis son principalmente
palmente los ácidos biliares, exhiben tam-
OATPC/1B1 (SLCO1B1) y OATP8/1B3
bién una circulación enterohepática ya que
(SLCO1B3). El primero transporta aniones
son recapturados a nivel del íleon terminal
en forma unidireccional, mientras el segun-
por los enterocitos de ese segmento, que po-
do puede llevar a cabo un transporte bidirec-
seen transportadores específicos a nivel de
cional y actuar como expulsor de sustancias
su dominio luminal.5 Lo anterior determina
potencialmente peligrosas en el caso de que
el transporte de los ácidos biliares desde el
se acumulen en el hepatocito.8-10
lumen intestinal hacia la circulación portal,
para alcanzar nuevamente los sinusoides he- Existen otras proteínas transportadoras,
páticos y ser recapturados con alta eficiencia como el homólogo hepático del transpor-
por los hepatocitos. A continuación se expo- tador de aniones orgánicos renal [organic
ne una sinopsis de las etapas mencionadas y anion transporters (OAT)], y un transporta-
de los transportadores que participan en ellas dor de cationes, OCT1 (organic cation trans-
dada su relevancia fisiopatológica.6 La figura porter), que pertenecen a una misma familia
1 presenta un esquema de las proteínas invo- de transportadores (SLC22). Estos han sido
lucradas en el transporte hepatobiliar. recientemente descubiertos en el dominio si-
nusoidal de los hepatocitos y se postula que
tienen un rol en el transporte de drogas, aun-
Transporte sinusoidal que su caracterización es aún insuficiente.8
La membrana sinusoidal del hepatocito po-
see sistemas de transporte que permiten
Etapa intracelular
una eficiente captación de solutos [ácidos
biliares y otras sustancias orgánicas de ori- Los ácidos biliares conjugados son mayo-
gen endógeno (hormonas esteroidales, hor- ritariamente transportados en forma vecto-
monas tiroideas y compuestos sulfatados) o rial hacia el polo canalicular del hepatocito
exógeno (drogas u otros xenobióticos)]. El sin experimentar mayores modificaciones,
principal transportador de ácidos biliares mientras que otros solutos biliares sufren
es el polipéptido cotransportador de sodio modificaciones químicas tales como reac-
y taurocolato (NTCP/SLC10A1), que es el ciones de oxidación y reducción (fase I) o
responsable de aproximadamente el 80% de conjugación (fase II)11 a nivel del retículo
la captación de ácidos biliares conjugados al endoplásmico liso.
hepatocito. Este receptor se ubica exclusi- Las reacciones de fase I son catalizadas
vamente en el hígado y funciona gracias al principalmente por la familia de enzimas
127
citocromo P450, mientras que las reacciones Otros transportadores

de fase II son mediadas por la uridin glu- Además de los transportadores antes mencio-
curonil transferasa y sulfotransferasas. Esta nados, en los últimos años se ha demostrado
última fase permite aumentar la solubilidad que existen otras proteínas que se expresan
para así facilitar la excreción hacia la bilis y en bajos niveles en condiciones fisiológicas
la orina.12 pero que pueden tener un rol en la injuria
colestásica.13 Estas son los transportadores
Transporte canalicular8 ABC MRP3 y MRP4, que pueden actuar
como bombas de eflujo en condiciones de
En la membrana canalicular del hepatocito sobrecarga y exportar ácidos biliares y otros
existen múltiples proteínas transportadoras aniones orgánicos. En el mismo sentido, el
que hacen posible la excreción biliar de va- transportador heterodimérico OST-alfa/beta
riados compuestos. puede transportar bidireccionalmente ácidos
Los transportadores ABC (ATP-binding ca- biliares y esteroides.9
sette) actúan como bombas de eflujo depen-
dientes de ATP y transportan ácidos biliares
[bile salt export pump (BSEP/ABCB11)], ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS
fosfolípidos (MDR3 [ABCB4]) y conjuga- DE LA COLESTASIS
dos aniónicos de varias sustancias lipofílicas, Alteración de los transportadores
glutatión reducido [multidrug- resistant-as- hepatobiliares durante la colestasis:
sociated protein 2 (MRP2; ABCC2)] y catio- respuesta adaptativa a la colestasis
nes orgánicos [multidrug-resistant 1 [MDR1;
La identificación de las proteínas transpor-
ABCB1)] que transportan compuestos catió-
tadoras involucradas en la formación de bi-
nicos y esteroides, siendo considerados entre
lis condujo al concepto de que la alteración
los principales responsables de la excreción
de la expresión y/o función de estas proteí-
de drogas.
nas transportadoras podría explicar algunas
Otras proteínas transportadoras de la mem- formas de colestasis. Más aún, el reconoci-
brana canalicular participan en la secreción miento de mutaciones en la colestasis intra-
de colesterol biliar (ABCG5 y ABCG8), la hepática familiar progresiva estableció las
excreción de compuestos citotóxicos [breast- bases moleculares de un grupo considerable
cancer-resistance protein (BCRP/ABCG2)], de enfermedades colestásicas pediátricas y
la excreción de bicarbonato [anion exchan- aportó importante evidencia sobre el rol de
ger 2 (AE2 /SLC4A2)] y de cationes orgáni- los transportadores biliares en la formación
cos tóxicos [multidrug and toxin extrusion 1 de bilis.14-16
(MATE 1)].
La expresión de los transportadores hepa-
Existen además canales proteicos llamados tocelulares ha sido investigada en múltiples
acuaporinas que facilitan el paso de agua ha- modelos experimentales de colestasis, así
cia el canalículo. como en diferentes enfermedades colestási-
Por último, debe mencionarse una proteína cas adquiridas del adulto. Tales estudios han
canalicular llamada FIC1 (por familial intra- contribuido a establecer que la mayoría de
hepatic cholestasis 1) que participa en la se- los cambios observados en la expresión de
creción biliar posiblemente traslocando ami- los transportadores hepatocelulares durante
nofosfolípidos desde el dominio intracelular la colestasis son posiblemente secundarios
al extracelular de la membrana canalicular, (más que primarios o causales) y forman
modificando la función de los transportado- parte de una respuesta celular estereotipada
res locales. a la injuria, la que puede a su vez contribuir
128
al deterioro funcional de la secreción de bilis representa el paso limitante en la secreción

durante la colestasis.3,4 biliar, las alteraciones en la expresión de
La injuria colestásica en roedores determi- transportadores canaliculares pueden cons-
na cambios hepatocelulares caracterizados tituir un evento primario en las formas hepa-
por una marcada reducción en los niveles de tocelulares de colestasis. En contraste, las al-
mRNA y proteína de Ntcp y otras proteínas teraciones del transporte basolateral podrían
transportadores de aniones orgánicos (p. ej., ser secundarias, con el objetivo de limitar
Oatp1 y Mrp2), y en menor medida de Bsep. la captación y proteger al hepatocito de la
La disminución de la expresión de los trans- sobrecarga de compuestos potencialmente
portadores mencionados podría explicar el tóxicos. Por ejemplo, al mantener estable
deterioro de la captación sinusoidal y la ex- la función de Oatp2 y Oatp4 durante la co-
creción canalicular de ácidos biliares y otros lestasis, se podría facilitar el flujo de ácidos
biliares en sentido opuesto (desde el hepato-
aniones orgánicos (p. ej. bilirrubina diglucu-
cito hacia la circulación sinusoidal) dada su
rónido) observado en condiciones de coles-
función de intercambiadores aniónicos.24 La
tasis.3 La expresión de la proteína canalicular
misma interpretación se ha dado al aumento
Bsep inicialmente disminuye y parcialmente
de expresión de las proteínas Mrps basola-
se recupera con la colestasis prolongada.17
terales durante la colestasis.22,25 El aumen-
Así, la Bsep es expresada más establemente
to de expresión de Mrp3 basolateral podría
que los otros transportadores (Ntcp, Oatp1
también explicar la aparición de bilirrubina
y Mrp2) y podría continuar excretando áci-
conjugada en el plasma y la orina durante
dos biliares a la bilis en la colestasis.4,17,18
la colestasis.26 Finalmente, bajo condiciones
En contraste con la disminución de la expre- colestásicas, los cambios adaptativos de los
sión de algunos transportadores de aniones transportadores de aniones orgánicos tam-
orgánicos, la expresión de Mdr1 en la mem- bién ocurren en el riñón, favoreciendo la
brana canalicular y algunas isoformas de eliminación renal de ácidos biliares y otros
Mrp (Mrp1, Mrp3 y Mrp4) en la membrana constituyentes biliares.17, 27
basolateral aumentan en el contexto del daño
Los cambios en la expresión de los trans-
colestásico.19-22 Asimismo, otras dos isofor-
portadores hepatobiliares en enfermedades
mas hepáticas de Oatp (Oatp2 y Oatp4)
colestásicas humanas son consistentes con
permanecen relativamente bien preservadas
los conceptos derivados de los modelos ex-
bajo condiciones colestásicas,4 mientras que
perimentales animales.28,29 La expresión de
se observa un aumento de la expresión y
NTCP y OATP2, así como de BSEP y MRP2,
masa proteica de otras proteínas basolatera-
se reduce en pacientes con colestasis induci-
les como OSTa/b, Mrp3 y Mrp4.13 da por procesos inflamatorios agudos.29 En
Desde el punto de vista teleológico, la alte- la cirrosis biliar primaria (CBP),a los cambios
ración de la expresión de los transportadores en la expresión de los transportadores evolu-
hepatobiliares representa una respuesta com- cionan proporcionalmente de acuerdo con la
pensatoria (anticolestásica) con el objetivo etapa de la enfermedad. En los estadios tem-
de limitar la acumulación de constituyentes pranos no se observan cambios en los trans-
biliares potencialmente tóxicos y proveer portadores de ácidos biliares o aniones or-
rutas excretoras alternativas durante la co- gánicos, pero con el progreso de la enferme-
lestasis.3,13,23 Como el transporte canalicular dad se observa disminución de la expresión
de OATP2 y, en menor medida, de NTCP;
mientras que la expresión de MRP3 y MDR1
a Para mayores detalles sobre la CBP y la CEP, consúltese el ar-
aumenta.28 Los cambios inversos en la ex-
tículo de la Dra. Adelina Lozano Miranda, p. 113. presión de NTCP y MRP3 son más notorios
129
en el área periportal, donde los hepatocitos determinadas circunstancias como la injuria

están expuestos a los niveles más altos de hepática por drogas o el embarazo.32
ácidos biliares bajo condiciones normales y Los síndromes colestásicos hereditarios pe-
de colestasis. La disminución coordinada de diátricos, genéricamente conocidos como
los sistemas de captación basolateral y la so- síndromes de colestasis intrahepática fami-
breexpresión de proteínas de eflujo podrían liar progresiva (PFIC), fueron los primeros
proteger al hepatocito de la acumulación de
en ser caracterizados y asociados a una base
ácidos biliares tóxicos y otros constituyentes
genética específica, autosómica y recesiva,
biliares en la colestasis crónica.26
consistente en mutaciones en tres genes que
La expresión canalicular de BSEP y MRP2 codifican para transportadores canalicula-
aumenta en el estadio III de la CBP y se res. Así se pudo distinguir entre la PFIC-1,
normaliza en el estadio IV. Esto puede inter- PFIC-2 y PFIC-3 que se manifiestan en neo-
pretarse como un intento de compensación natos y niños.33-35
por parte del hepatocito a la sobrecarga de la
La PFIC-1, también conocida como enfer-
injuria colestásica.28 Evidencia similar se ha
medad de Byler, se produce por una muta-
observado en la colangitis esclerosante pri-
maria (CEP).30,31 ción en el transportador FIC1/ATP8B1 y se
asocia al desarrollo de cirrosis hepática en
De manera similar a lo que ocurre en el he- la infancia. Las manifestaciones caracterís-
patocito, los sistemas de transporte colan- ticas incluyen una elevación marcada de los
giocelular pueden sufrir cambios compen- niveles séricos de ácidos biliares, bilirrubina
satorios o ser el blanco del daño colestásico y aminotransferasas en el período neonatal,
primario. Por ahora, la información respecto con niveles normales de gamma-glutamil-
de este tema es limitada.4,27 transpeptidasa. Los pacientes con PFIC-1
Un aumento en la captación de ácidos bilia- usualmente requieren de trasplante hepático
res desde la bilis mediante transportadores a temprana edad.36
apicales de ácidos biliares dependientes de Otras mutaciones del gen FIC1 también
sodio y Mrp3 (promoviendo el eflujo de áci- pueden producir colestasis intrahepática re-
dos biliares a la circulación peribiliar) podría
currente benigna (BRIC-1), que se caracte-
facilitar el regreso de ácidos biliares desde
riza por episodios recurrentes de colestasis
los conductos biliares obstruidos a la circu-
y no necesariamente desemboca en cirrosis
lación sistémica. La reabsorción de ácidos
hepática. En general, BRIC-1 representa
biliares desde la bilis podría prevenir o al me-
una alteración leve, pero a veces puede ser
nos limitar el daño de los conductos biliares
indistinguible de PFIC-1. Se piensa que es
inducido por ácidos biliares en la colestasis
un espectro de un continuo donde en BRIC-
obstructiva.3
1 existe un funcionamiento residual del gen
FIC1, en cambio en PFIC-1 la actividad se
Colestasis genéticas pierde por completo. Existen manifestacio-
nes extrahepáticas como mala absorción
Como se mencionó, las alteraciones genéti-
cas hereditarias de los transportadores son de ácidos biliares, nefrolitiasis y pancreati-
infrecuentes, pero el estudio de estas mu- tis, las que se deben a la expresión de este
taciones ha permitido comprender mejor gen en otros tejidos. El trasplante hepático
la fisiopatología de la formación de la bilis resuelve solo la colestasis pero no las otras
y evidenciar que individuos con mutacio- manifestaciones.33-35
nes menores o polimorfismos genéticos de La mutación del gen BSEP/ABCB11, el
ciertos transportadores pueden exhibir una principal transportador de ácidos biliares
susceptibilidad aumentada a la colestasis en en la membrana canalicular, es la causa de
130
PFIC-2.34 Las manifestaciones son similares que es un canal de cloro. La mayor sobre-
a PFIC-1, pero son solo hepáticas ya que vida de estos pacientes en la actualidad nos
este gen se expresa únicamente en el hígado. permite ser testigos de las manifestaciones
La manifestación es la elevación de ácidos hepatobiliares de la fibrosis quística, como
biliares séricos y de aminotransferasas. Pue- litiasis y colangitis esclerosante.34
de desarrollarse carcinoma hepatocelular en Finalmente, debe señalarse que el estudio
la infancia, que se piensa está influido por el de los genes antes mencionados ha permiti-
potencial mutagénico de los ácidos bilares.37 do establecer la existencia de polimorfismos
Como en el caso anterior, también existe una que se asocian a un mayor riesgo de hepato-
variante de colestasis intrahepática recurren- toxicidad por drogas. El ejemplo mejor ca-
te benigna llamada BRIC-2. racterizado es la variante de BSEP p.V444A,
Finalmente, la PFIC-3 se produce por una que es común en la población y se vincula a
mutación del gen de la proteína MDR3/ mayor riesgo de colestasis por drogas.32 La
ABCB4, una bomba exportadora de fosfolí- deficiencia relativa de MRP2 puede también
pidos. Estos pacientes se presentan con co- incrementar la susceptibilidad al daño hepá-
lestasis progresiva y 50% de ellos requiere tico por drogas.40
trasplante hepático. En contraste con los dos
casos anteriores, los pacientes con PFIC-3 sí
exhiben niveles elevados de la enzima cana- Adaptación del hepatocito a la colestasis
licular gamma-glutamiltranspeptidasa. Ello y rol de los receptores nucleares
ocurre porque la proteína MDR3 es respon- Los mecanismos involucrados en la modu-
sable de traslocar fosfolípidos para su secre- lación de la expresión de los transportadores
ción canalicular. Los fosfolípidos producen hepatobiliares durante la colestasis implican
micelas mixtas con colesterol y ácidos bilia- múltiples factores como: ácidos biliares, ci-
res, protegiendo al epitelio biliar de la acción toquinas proinflamatorias, estrés oxidativo,
detergente de los ácidos biliares. Así, al es- retinoides, drogas y hormonas.3
tar alterada la excreción de fosfolípidos, se Los sistemas de transporte hepatobiliar son
produce el daño de los colangiocitos por la regulados a nivel transcripcional y post-
llamada “bilis tóxica”.38,39 La consecuencia transcripcional.4,9 Un importante avance en
fisiopatológica se ha estudiado en ratones este campo se logró al identificar recepto-
carentes de Mdr2 (análogo de MDR3), los res nucleares (RN) activados por ligandos
cuales desarrollan colangitis esclerosante.39 como los principales reguladores transcrip-
Otro ejemplo de deterioro de la función ex- cionales de las vías involucradas en la for-
cretora biliar asociado a la deleción genética mación de bilis bajo condiciones fisioló-
de un trasportador es el síndrome de Dubin- gicas y patológicas.4,41 Los constituyentes
Johnson. En este caso, hay una mutación en biliares(p. ej. ácidos biliares), los productos
el gen de la bomba exportadora de bilirrubina lipídicos(p. ej. oxiesteroles), las hormonas
MRP2/ABCC2 que disminuye la excreción y los xenobióticos(p. ej. drogas) activan los
de productos tanto endógenos como exóge- RN como ligandos endógenos y exógenos,
nos. Sin embargo, este cuadro no es estric- y así coordinadamente regulan la expresión
tamente colestásico ya que no hay prurito ni de genes blanco que regulan la síntesis y/o
tampoco elevación sérica de ácidos biliares. función de proteínas transportadoras hepa-
La mutación de genes transportadores en tobiliares y enzimas de metabolismo fase I y
colangiocitos también produce colestasis. II.11,42-44
En la fibrosis quística está mutado el CFTR Los RN juegan un rol central en la regula-
(cystic fibrosis transmembrane regulator), ción de la síntesis, metabolismo y transporte
131
de ácidos biliares y otros solutos. Bajo con- co-activadores y co-represores.53 Se ha des-

diciones de colestasis, con una alta carga crito una función co-reguladora deficiente
intracelular de ácidos biliares, los RN co- en enfermedades metabólicas como la enfer-
ordinan una respuesta dirigida a proteger medad de Von Gierke,54 función que juega
al hepatocito de la toxicidad por ácidos bi- un rol fundamental en el metabolismo hepá-
liares. El receptor nuclear de ácidos biliares tico de la glucosa y de los ácidos grasos.53
mejor caracterizado en la actualidad es el Las alteraciones en la co-regulación podrían
farnesoid X receptor (FXR, NR1H4). Este tener también un rol en la patogénesis de la
actúa como sensor intracelular de ácidos bi- colestasis y ser blanco de terapias molecula-
liares y es crítico en la regulación de la cap- res en el futuro.9
tación hepatocelular de ácidos biliares tanto Finalmente, además de los mecanismos
sodio-dependientes (NTCP) como sodio- transcripcionales dependientes de los RN
independientes (OATP1B1 y OATP1B3).45,46 descritos, existen eventos postranscripciona-
También regula la excreción canalicular de les que afectan el procesamiento del mRNA,
ácidos biliares monovalentes (BSEP)47 y di- su estabilidad, eficacia translacional y/o cam-
valentes (MRP2), de la bilirrubina conjugada bios postranslacionales, como redistribución
(MRP2)48 y controla el paso limitante en la del transportador, degradación de la proteí-
producción de ácidos biliares (CYP7A1).49,50 na transportadora (vía lisosomal o ubiquiti-
El FXR directamente transactiva la expresión na-proteasoma), cambios en la fluidez de la
de genes (como BSEP, MRP2 y MDR3) o membrana que también afectan la expresión
indirectamente reprime genes (p. ej., NTCP, y función de los transportadores4,9,55,56 hepa-
OATP1B1 y CYP7A1) en una realimentación tobiliares y contribuyen a las alteraciones de
negativa a través de la inducción del gen si- la secreción biliar en la colestasis.
lenciador común llamado small heterodimer
partner (SHP).49-51
De manera global, la activación de FXR re- Avances en la fisopatología de la
duce la concentración intracelular de ácidos colestasis
biliares en el hepatocito y, por consiguiente, Nuevos roles de los ácidos biliares: estudios
la toxicidad asociada a ácidos biliares, por lo recientes han revelado que los ácidos biliares
que es una proteína clave en la colestasis.9 poseen también roles metabólicos a través de
Los receptores clásicos de xenobióticos, el su interacción con el receptor nuclear FXR
pregnane X receptor (PXR, NR1I2), el cons- y con un receptor recientemente identifica-
titutive androstane receptor (CAR, NR1I3) do llamado TGR5 o GpBAR.57 Este receptor
y el receptor de vitamina D (VDR, NR1I1) de membrana funciona acoplado a la proteí-
son RN activados por ligandos que además na G,58 y modula la homeostasis de ácidos
de ácidos biliares sensan diversas sustan- biliares, la inflamación y el metabolismo de
cias endógenas y exógenas potencialmente lípidos y glucosa.59 El TGR5 se localiza en el
tóxicas para la célula. Estos RN están prin- cromosoma 2q35 y está altamente expresa-
cipalmente involucrados en la regulación de do en el epitelio biliar, el endotelio sinusoi-
enzimas detoxificadoras y bombas de expor- dal y las células de Kupffer.60,61 La activación
tación de compuestos biliares.11,43,44 Los ra- de TGR5 a través de cAMP reduce la pro-
tones deficientes en RN (FXR, PXR o CAR) ducción de citoquinas proinflamatorias en
son más vulnerables al daño colestásico por los macrófagos58 y las células de Kupffer.61
exposición a ácidos biliares.52 Por otra parte, Además, se ha identificado mutaciones del
y para agregar mayor complejidad al sistema, TGR5 en la CEP62 y un rol en la transactiva-
la regulación transcripcional de los RN tam- ción del gen que codifica el transportador re-
bién involucra la unión y el reclutamiento de gulador de la conductancia transmembrana
132
de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas quinquenio. Se ha demostrado la existencia

en inglés).34 El rol del TGR5 en la CEP hace de una relación directa entre el nivel de la ac-
de este receptor un objetivo terapéutico inte- tividad de autotaxina y el prurito medido por
resante. Finalmente, la acción de los ácidos una escala visual análoga, así como también
biliares sobre el receptor TGR5 en la gra- que la inyección de LPA intradérmico en ra-
sa parda aumenta el gasto energético basal tones induce una conducta de rascado.64
en roedores.63 La trascendencia de este fe-
nómeno en el ser humano aún no ha sido
dilucidada. TRATAMIENTO DE LA COLESTASIS:
ESTADO ACTUAL Y PERSPECTIVAS
Mecanismos del prurito en la colestasis:64 el
prurito es una manifestación común de di- El manejo de la colestasis depende de la etio-
versas enfermedades hepáticas. En estudios logía subyacente. Sin embargo, con excep-
de pacientes con purito de causa no aclarada ción de algunas enfermedades específicas,
sin marcadores de colestasis (FA, GGT) se con frecuencia el tratamiento es sintomático
ha visto que la mayoría tiene elevación sérica y dirigido a manejar las complicaciones del
de ácidos biliares. Se desconoce los mecanis- síndrome.1 En los párrafos siguientes se ex-
mos exactos involucrados en la patogenia del pone el tratamiento actual de las complica-
prurito, lo que dificulta una terapia óptima. ciones de la colestasis y de las dos enferme-
dades colestásicas prototípicas —cirrosis bi-
Una de las teorías con respecto a la etiología liar primaria (CBP) y colangitis esclerosante
del prurito es la acumulación de ácidos bilia- primaria (CEP)— y se formula las perspec-
res en los tejidos. Sin embargo, no se ha de- tivas terapéuticas, basadas en los conceptos
mostrado una relación clara entre los niveles fisiopatológicos expuestos previamente y que
de ácidos biliares y el prurito. Otra teoría es hoy se encuentran en estudio o desarrollo.
que los opioides endógenos como la ence-
falina estarían elevados, lo que explicaría el
prurito. Tampoco se ha podido probar la re- Manejo de las complicaciones de
lación entre los niveles de estos y el nivel del la colestasis
prurito. Aunque el empleo de antagonistas Prurito: es el síntoma más frecuente de la
de opiodes tiene utilidad clínica, se ha suge- colestasis y puede determinar una marcada
rido que esta está relacionada con el hecho perturbación de la calidad de vida del pa-
de que bloquear las vías de alivio de dolor ciente.65 Se asocia a trastornos del sueño y
produce una modulación negativa sobre la depresión. Se ha descrito casos de suicidio
sensación de picazón. Esto último explicaría por esta causa. El manejo incluye el empleo
por qué el rascado alivia la picazón.64 de resinas de intercambio aniónico como
Estudios recientes han avanzado en la com- la colestiramina y el coleveselam. Estas re-
prensión de los mecanismos del prurito en la sinas son eficaces, pero pueden causar sín-
colestasis y, con ello, abierto también pers- tomas digestivos (distensión, constipación)
pectivas terapéuticas. El descubrimiento de y son mal tolerados por algunos pacientes.
fibras nerviosas específicamente involucra- Su empleo debe indicarse adecuadamen-
das en la transmisión del prurito (fibras C) te (antes y después del desayuno y 4 horas
y la demostración de que el ácido lisofos- antes o después de cualquier otra medica-
fatídico (LPA) está incrementado en enfer- ción oral). En la segunda línea de agentes
medades colestásicas a raíz de un aumento para el manejo del prurito se encuentran los
de los niveles de la enzima sérica responsa- antihistamínicos, la rifampicina (dosis de
ble de su producción (llamada autotaxina), 150 mg dos veces al día) y la sertralina
son los progresos más relevantes del último (dosis de 75-100 mg/día, aumentando
133
gradualmente en 25 mg cada 4-5 días desde con colestasis prolongada (p. ej. tres o más
una dosis inicial de 25 mg). Esta última es meses de duración), como también el em-
bien tolerada y eficaz en el manejo del pruri- pleo de bifosfonatos en presencia de osteo-
to. El empleo de antagonistas opiáceos (nal- porosis documentada.70
trexona y naloxona) ha demostrado ser útil Deficiencia de vitaminas liposolubles: los pa-
y se recomienda para el manejo del prurito cientes con colestasis prolongadas deben re-
refractario. Por otra parte, a pesar de poseer cibir suplementos de las vitaminas A, D, E y
un efecto anticolestásico, el ácido ursodes- K a fin de prevenir las manifestaciones clíni-
oxicólico (AUDC) no es eficaz para el mane- cas que resultan de la deficiencia de estas.71
jo del prurito, salvo en la colestasis del em-
barazo.65 En los casos de prurito intratable
se ha sugerido el empleo de una forma de Terapia de enfermedades específicas
diálisis hepática asociada a albúmina. Cirrosis biliar primaria (CBP): la CBP es
Fatiga: es un síntoma frecuente (80%) y de una enfermedad crónica de etiología desco-
difícil manejo.66 Se desconoce su etiología, nocida caracterizada por la ocurrencia de
pero ha sido asociada a un aumento del tono inflamación y destrucción de los conduc-
serotoninérgico en modelos experimentales. tos biliares intrahepáticos.72 Ello determina
Se vincula a somnolencia diurna y alteracio- la presencia de alteraciones de laboratorio
nes en la calidad de vida. No existe un ma- compatibles con colestasis. Luego de años
nejo estándar de esta complicación, aunque de evolución, la CBP puede progresar a una
se han publicado resultados promisorios con cirrosis hepática establecida y presentar las
modafilino, un activador del sistema nervio- manifestaciones propias de esta. Las mani-
so central.67 Sin embargo, el empleo de esta festaciones clínicas cardinales son: prurito,
droga ha sido recientemente restringido a la ictericia y presencia de xantomas y xante-
narcolepsia por asociarse a trastornos del lasmas. La CBP suele afectar a mujeres (re-
ánimo y aumentar el riesgo de suicidio. lación mujeres:hombres 9:1) entre los 40 y
Ateroesclerosis: la hiperlipidemia es una 60 años. No hay evidencias epidemiológicas
complicación frecuente de la colestasis. Pue- sólidas que permitan afirmar que la enfer-
de observarse niveles muy elevados de co- medad sea hereditaria ni que afecte a deter-
lesterol sérico, sin embargo, no es claro que minados grupos étnicos o sociales. Histoló-
estos se relacionen con mayores complica- gicamente se distinguen cuatro estadios, que
ciones cardiovasculares. Ello en parte tiene incluyen desde la llamada lesión biliar florida
que ver con que la hiperlipidemia se vincula hasta la fase final de cirrosis. Su patogenia
con la acumulación de colesterol HDL, que es desconocida. No obstante, la frecuente
es la fuente del colesterol biliar. El uso de asociación con enfermedades autoinmunes,
estatinas en la colestasis parece seguro y se la presencia de autoanticuerpos y de nume-
sugiere en hipercolesterolemias marcadas.68 rosas alteraciones de la inmunorregulación
sugieren que es de naturaleza autoinmune.
Enfermedad óseo-metabólica: la colestasis
puede asociarse a osteomalacia u osteopo- El tratamiento de la CBP debe ser conduci-
rosis, particularmente cuando su curso clí- do por un hepatólogo con experiencia y se
nico es muy prolongado como ocurre con basa en prevenir o aliviar los síntomas y las
la CBP.69 Se asocia con una insuficiente ab- consecuencias de la colestasis crónica y, en
sorción de calcio y vitamina D. Por lo tanto, lo posible, detener el daño de los conductos
se debe tener presente y evaluar con densi- biliares para impedir la progresión de la en-
tometría ósea. La administración de suple- fermedad. Si el paciente está bien nutrido no
mentos de calcio es beneficiosa en pacientes requiere medidas dietéticas específicas. El
134
empleo de AUDC puede prevenir la progre- a la ocurrencia de bacteremias frecuentes en

sión de la enfermedad y su uso con este fin, las crisis de colitis.
aunque aún controversial, ha sido demos- No existen terapias demostradamente efec-
trado en estudios randomizados. Por ello, el tivas para la CEP.75 El empleo de AUDC
AUDC es hoy considerado la terapia están- en dosis regulares y el manejo endoscópico
dar en la CBP.71 Se recomienda en dosis de de las estenosis dominantes de la vía biliar
13-15 mg/kg/día con el objetivo de revertir constituyen la base de la terapia actual.71 La
en forma significativa las alteraciones de la- terapia inmunosupresora puede considerar-
boratorio. Dos estudios independientes han se en pacientes con características de sobre-
demostrado que una reducción de 40% de posición con hepatitis autoinmune. El uso de
los niveles basales de fosfatasa alcalina o la antibióticos puede ser de utilidad para preve-
normalización de los niveles de bilirrubina se nir la colangitis recurrente. Dependiendo del
asocia a un incremento de la sobrevida espe- grado de insuficiencia hepática, debe consi-
rada de acuerdo con los modelos predictivos derarse el trasplante hepático en pacientes
de la Clínica Mayo.73 Esta respuesta se apre- seleccionados. Los pacientes con CEP deben
cia en el 60% de los casos y es más frecuente ser seguidos regularmente ante la posibilidad
en pacientes en etapas más tempranas de la de desarrollar colangiocarcinomas.
enfermedad. Cuando la respuesta es subóp-
tima, puede considerarse el empleo de otras
drogas como la budesonida.71 En etapas Perspectivas terapéuticas
avanzadas, los pacientes con CBP deben ser Agonistas de receptores nucleares
considerados candidatos para trasplante he-
La información disponible sobre el rol de
pático como terapia definitiva. Los criterios
los RN y sus genes objetivos en la respuesta
más usados para definir el momento adecua-
adaptativa a la colestasis ha determinado que
do del trasplante son la hiperbilirrubinemia
estos receptores sean foco de intenso estudio
y la presencia de complicaciones asociadas
como posibles blancos terapéuticos. La mo-
a la hipertensión portal. Los pacientes con
dulación de los RN teóricamente permitiría
niveles de bilirrubina superiores a 6 mg/dl
estimular la secreción biliar y limitar el daño
deben considerarse candidatos a trasplante,
a través de la estimulación de los sistemas
al igual que aquellos con ascitis refractaria,
de detoxificación de ácidos biliares y otros
hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana
compuestos susceptibles de ser modifica-
espontánea, síndrome hepatorrenal, encefa-
dos en las reacciones de fase I y II y de vías
lopatía hepática o carcinoma hepatocelular.
“retrógradas” o de descarga basolateral y
Colangitis esclerosante primaria (CEP): la de eliminación renal (mediadas fundamen-
CEP es una enfermedad hepática colestási- talmente por transportadores como MRP3
ca crónica caracterizada por inflamación y y 4). Hoy se sabe que PXR y CAR son los
fibrosis del árbol biliar.74 La fibrosis genera objetivos terapéuticos de “inductores enzi-
fenómenos obstructivos a nivel intra o extra- máticos” como la rifampicina y el fenobar-
hepático y puede determinar el desarrollo de bital, utilizados en el manejo de la colestasis
cirrosis biliar con las consecuencias respecti- mucho tiempo antes del descubrimiento de
vas. La CEP es una enfermedad de patogenia los RN. Estas drogas son capaces de reducir
desconocida en la que la injuria de los ductos el prurito y mejorar las pruebas de función
biliares es inmunológica. Dada la frecuente hepática,76 aunque no de forma consistente o
asociación con enfermedad inflamatoria potente. Es de esperar entonces que nuevas
intestinal, se ha postulado que el daño del drogas de acción selectiva y mayor potencia
árbol biliar obedece a la existencia de antíge- sean efectivas, lo que está actualmente bajo
nos comunes en el intestino y la vía biliar, o intenso escrutinio.77
135
Por otra parte, FXR, que actúa como sensor (28-30 mg/kg) demostró un aumento de la
intracelular de los niveles de ácidos biliares, mortalidad. Por ello, el desarrollo de nue-
es clave en la regulación de muchos de los vas moléculas con propiedades similares al
procesos involucrados en la síntesis, trans- AUDC, pero más eficaces, ha sido el objetivo
porte y detoxificación de dichas moléculas, de diversos grupos de investigación en años
por lo que parece ser un blanco terapéuti- recientes. En este sentido, cabe destacar los
co ideal en las enfermedades colestásicas. estudios conducidos con el ácido nor-urso-
El agonista de FXR INT-747 (6-ECDCA, deoxicólico (norAUDC), un homólogo del
un derivado sintético del ácido quenodeoxi- AUDC, con un grupo metileno menos en su
cólico), también llamado ácido obeticólico, cadena lateral. El norAUDC es un ácido dé-
ha sido probado en ensayos fase II en el bil que puede ser reabsorbido desde la bilis
tratamiento de la CBP y los resultados pre- por los colangiocitos y resecretado por los
liminares parecen prometedores.78 Cuando hepatocitos, proceso llamado shunt colehe-
se agrega en pacientes no respondedores a pático, que se asocia a una hipercoleresis
AUDC, INT-747 reduce significativamente desde los colangiocitos.
los niveles séricos de las fosfatasas alcali- Estudios en ratones con deleción del gen
nas. A pesar de estos resultados halagüeños, codificante para el transportador de fosfolí-
debe considerarse que la activación de FXR pidos de la membrana canalicular (Mdr2 en
estimula el flujo biliar, lo que puede tener el ratón, MDR3 en el humano) que exhiben
efectos negativos en la colestasis obstructiva un fenotipo muy similar a la colangitis es-
(debido a los tumores, litiasis o estenosis do- clerosante de humanos,80, 81 han demostrado
minantes en CEP) o en estadios avanzados que el norAUDC es superior al AUDC en lo
de la CBP. En otras enfermedades colestási- que respecta a mejoría de pruebas hepáticas,
cas donde los defectos del transportador son histología, marcadores de inflamación y fi-
el evento principal(p. ej., defectos heredita- brosis.82 Se piensa que el efecto terapéutico
rios, expresión reducida del transportador del norAUDC en ratones Mdr2-/- (modelo
en la colestasis asociada a sepsis o deterioro de colangitis esclerosante) se debe al aumen-
funcional del transportador por hormonas to del flujo biliar, con el consiguiente lavado
sexuales o drogas) o en estadios tempranos por arrastre de los ácidos biliares tóxicos.
del síndrome de conductos biliares evanes- Otro efecto terapéutico sería la inducción
centes, un incremento en el flujo biliar po- del proceso de detoxificación y eliminación
dría ser beneficioso.52 de ácidos biliares.
Con esta información, se espera la realiza-
ción ensayos clínicos en humanos para de-
Nuevos ursoderivados
terminar la eficacia y seguridad de esta dro-
El AUDC es la molécula anti-colestásica por ga en la colangitis esclerosante y otras enfer-
antonomasia. Sus mecanismos de acción medades colestásicas.
han sido ampliamente estudiados y su uso
clínico ha probado ser eficaz en la terapia
de la CBP y en la colestasis del embarazo.79 Agonistas de TGR5/GpBAR
En el caso de la CEP, sin embargo, produce Se han desarrollado agonistas selectivos de
mejoría de pruebas hepáticas pero los estu- TGR5/gpBAR (INT-777) o de acción dual
dios controlados y los metaanálisis no han TGR5/FXR (INT-767). Un estudio reciente
logrado probar un beneficio sustancial como mostró que el uso de INT-767 en un modelo
aumento en la sobrevida o retraso en la indi- animal de colangiopatía crónica con ratones
cación del trasplante hepático. Aún más, un Mdr2-/- mejora significativamente las ami-
estudio controlado con dosis altas de AUDC notransferasas, la inflamación hepática y la
136
fibrosis biliar. Resulta interesante que dicho péuticas para el manejo de las enfermedades
efecto benéfico no se observó al emplear los colestásicas.
agonistas selectivos INT-777 (TGR5) e INT- Agradecimiento: El presente trabajo fue parcialmente fi-
747 (FXR).60 Es posible entonces concebir el nanciado por el proyecto FONDECYT #1110455 (a MA).
desarrollo futuro de drogas anti-colestásicas
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porte de dichas sustancias, promover su ex-
creción por rutas alternativas y su detoxifica- 8. Klaassen CD, Aleksunes LM. Xenobiot-
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La respuesta mencionada está en gran parte 2010;62:1-96.
mediada por la acción de receptores nuclea- 9. Wagner M, Zollner G, Trauner M. New mo-
res cuya función puede modularse con com- lecular insights into the mechanisms of cho-
puestos de origen natural o sintético y, en lestasis. J Hepatol 2009;51:565-80.
consecuencia, explotarse terapéuticamente. 10. Padda MS, Sánchez M, Akhtar AJ, Boyer
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Se espera que estudios clínicos con tales
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compuestos, así como con otras drogas con
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Juan Pablo Arab
Esteban Glasinovic
Marco Arrese
141
Enfermedad hepática por alcohol

Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller
El consumo excesivo de alcohol es una de al día.9,10 Hay otros factores que aceleran la
las mayores causas de morbimortalidad pre- progresión de la enfermedad hepática alco-
venible.1,2 Es el factor de riesgo más impor- hólica (EHA), como sexo femenino,9,10 ca-
tante de enfermedad hepática aguda y cróni- racterísticas genéticas, sobrepeso, infección
ca en el mundo, de diversos tipos de cáncer, por los virus de las hepatitis B y C, tabaco,
y de violencia doméstica y social.3 Es respon- entre otros.8,11,12
sable del 3,8% del total de decesos4 y es la Los patrones de ingesta de alcohol varían
tercera causa prevenible de muerte en la po-
geográficamente.13,14 Alrededor de dos ter-
blación joven de los Estados Unidos de Nor-
cios de la población adulta de EE. UU. bebe
teamérica (EE. UU.).5,6 Europa es la región
algo de alcohol.14,15 La mayoría ingiere can-
de mayor consumo de alcohol en el mundo y
tidades pequeñas o moderadas sin evidencia
la evidencia sobre el aumento de enfermedad
clínica de enfermedad.16,17 Aunque se ignora
y costos atribuibles al consumo excesivo es
la prevalencia exacta, aproximadamente se
muy amplia.7 Recientemente, algunos países
estima que el 7,4% de los estadounidenses
como Chile han aprobado nuevas leyes que
cumplieron criterios del Manual Diagnóstico
aumentan las penalidades por conducir bajo
y Estadístico de las Enfermedades Psiquiá-
la influencia del alcohol.
tricas IV (DSM IV) para el diagnóstico de
Los efectos del alcohol sobre el hígado de- abuso y/o dependencia del alcohol.18,19
penden de la cantidad y duración del con-
En el Perú, el 44% de todas las muertes por
sumo. La ingesta de alcohol incluso por
enfermedad hepática fueron atribuidas al
pocos días puede producir hígado graso
alcohol.20 En 1995, el Ministerio de Salud
(esteatosis), en el que se encuentran hepa-
tocitos con macrovesículas de triglicéridos. registró a la cirrosis como la primera causa
Aunque el hígado graso alcohólico mejora de muerte entre los 25 y 50 años, siendo el
con la abstinencia, la esteatosis predispone mismo grupo etario el que presenta la mayor
a los individuos que continúan bebiendo a tasa de consumo de alcohol.20,21 Este hecho
fibrosis hepática y cirrosis.10 El riesgo de ci- tiene gran repercusión socio-económica,
rrosis se incrementa proporcionalmente con pues constituye un porcentaje importante de
la ingesta de 30 gramos de alcohol o más por la población económicamente activa.20
día. El riesgo más alto está asociado con el En Chile, la cirrosis es la cuarta causa de
consumo de 120 gramos de alcohol o más muerte, y dentro de esta el alcohol representa
142
Enfermedad hepática por alcohol / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller
Factores de riesgo Comorbilidad

•• Sexo femenino •• Hepatitis viral
•• Obesidad •• Hemocromatosis
•• Tabaquismo •• VIH
•• Dieta
•• Patrón de ingesta
Hepatitis alcohólica
•• Polimorfismos
Abuso
crónico 90-95% 20-40% 8-20% 3-10%
alcohol
Esteatosis Fibrosis Cirrosis CHC
Figura 1. Espectro de la EHA, factores de riesgo, comorbilidad y progresión (tomado de Gao y Bataller23 con
autorización)
la principal causa con 39% del total.22 La la zona 2 e incluso los hepatocitos de la zona
Organización Mundial de la Salud (OMS) 1 (periportal) cuando la lesión hepática es
coloca al alcohol en el segundo lugar como más severa. Solo alrededor del 30% de los
factor de riesgo para la salud en países desa- bebedores desarrolla formas más graves de
rrollados, con 9% de años de vida ajustados EHA, como fibrosis y cirrosis.23
por discapacidad (AVAD).7 El hígado graso simple es usualmente asinto-
mático y autolimitado, y puede ser comple-
ESPECTRO DE LA ENFERMEDAD tamente reversible con abstinencia de 4 a 6
semanas.27-29 Sin embargo, algunos estudios
La EHA presenta un amplio espectro que va
sugieren que la progresión a fibrosis va de
desde el hígado graso simple hasta las for-
20 a 40%, y de estos casos, entre el 8 a 20%
mas más graves de enfermedad hepática,
puede evolucionar a cirrosis a pesar de estar
incluyendo la hepatitis alcohólica (HA), la
en abstinencia.23,30-32
cirrosis y el carcinoma hepatocelular (CHC)
(figura 1).23 La fibrosis comienza en el área perivenular y
está influenciada por la cantidad de alcohol
Estas son etapas diferentes que pueden estar
ingerido.33,34 La fibrosis perivenular se pro-
simultáneamente presentes en un mismo in-
duce en 40-60% de los pacientes que ingie-
dividuo.13,24.26 Además, pueden estar asocia-
ren más de 40-80 gramos al día durante un
das con diversos cambios histológicos (que
tienen diferentes grados de especificidad para promedio de veinticinco años. La esclerosis
la EHA), incluyendo la presencia de cuerpos perivenular ha sido identificada como factor
de Mallory, megamitocondrias, fibrosis pe- de riesgo importante e independiente para la
rivenular y/o perisinusoidal y necrosis hiali- progresión de la lesión hepática a fibrosis o
na esclerosante.24 El hígado graso (una res- cirrosis, que puede ser micronodular pero en
puesta temprana al consumo de alcohol) se ocasiones puede ser mixta micronodular y
desarrolla en la mayoría de los bebedores; la macronodular.35,36
esteatosis leve está en los hepatocitos de la Un subgrupo de pacientes con EHA de-
zona 3 (perivenular), también puede afectar sarrollará HA grave, cuyo pronóstico es
143
sustancialmente peor a corto plazo.37 La HA consumo) es el más importante factor

va desde lesiones leves a severas y lesiones para el desarrollo de EHA.50 El riesgo de
potencialmente mortales, y se presenta en progresar a cirrosis se incrementa con
forma aguda generalmente sobre un daño la ingestión de 60-80 gramos al día de
hepático crónico.38,39 Se desconoce su verda- alcohol por diez años o más en hombres
dera prevalencia, pero los estudios histológi- y 20 gramos al día en mujeres.51,52 Sin
cos de los pacientes con EHA sugieren que la embargo, aun bebiendo a esos niveles,
HA puede estar presente en un 10 a 35% de solo entre el 6 a 40% desarrolla cirro-
los pacientes alcohólicos hospitalizados.40,42 sis.51,53 En un estudio de cohorte de casi
La cirrosis se desarrolla hasta en un 50% 7000 personas en dos comunidades del
en estos casos.43,44 La probabilidad de que norte de Italia se observó que solamente
la HA progrese es mayor entre aquellos que el 13,5% desarrolló EHA, incluso entre
siguen abusando del alcohol. La abstinencia aquellos individuos con ingesta diaria
de alcohol en series pequeñas no garantiza la muy alta de alcohol (120 gramos al
recuperación completa. Solo el 27% de los día).53 El riesgo de desarrollar EHA se
pacientes con abstinencia tuvo una norma- incrementó con una ingestión de alco-
lización histológica, mientras que 18% pro- hol a lo largo de la vida de más de 100
gresó a cirrosis; el resto de los pacientes tuvo kilogramos. El umbral tóxico del alco-
HA persistente cuando fue seguido durante hol no es completamente conocido, y se
más de 18 meses.14 sugiere no más de 20 gramos en muje-
res y 30-40 gramos en hombres.
FACTORES DE RIESGO
•• Tipo de bebida alcohólica. El tipo de
bebida alcohólica consumida podría
La probabilidad de desarrollar enfermedad aumentar el riesgo de desarrollar EHA.
hepática progresiva inducida por alcohol no En un estudio de más de 30.000 per-
es completamente dosis-dependiente; esto sonas en Dinamarca, beber cerveza o
ocurre en solo un subgrupo de pacientes. licores destilados fue asociado más pro-
Existen algunos factores de riesgo identifi- bablemente con EHA que beber vino.54
cados que influencian el riesgo de desarrollo
•• Patrón de consumo de alcohol. Otro
y la progresión de la enfermedad hepática.23
factor es el patrón de consumo de al-
La cantidad de alcohol ingerido (indepen- cohol. Se ha reportado que beber fuera
dientemente del tipo de bebida alcohólica de la hora de comidas incrementa 2,7
utilizada) es el más importante factor de ries- veces el riesgo de EHA comparado con
go para el desarrollo de EHA.44 La relación el consumo de alcohol solo durante las
entre la cantidad de alcohol y el desarrollo comidas.55 El consumo compulsivo de
de enfermedad hepática es claramente no li- alcohol (consumo muy elevado de alco-
neal.45-48 Sin embargo, existe una correlación hol en un corto período de tiempo), de-
significativa entre el consumo per cápita y finido por algunos investigadores como
la prevalencia de cirrosis.49 El hecho de que 5 tragos para un hombre y 4 tragos
solo cerca del 35% de bebedores excesivos para una mujer en aproximadamente 2
desarrolle EHA severa indica que están invo- horas, también ha mostrado incremen-
lucrados otros factores de riesgo.24 tar el riesgo de desarrollar EHA.56,57
Consumo de alcohol Factores genéticos

•• Cantidad. La cantidad de alcohol inge- La EHA resulta de una compleja interac-
rida (independientemente del patrón de ción de factores de comportamiento, medio
144
ambiente y genéticos. Aunque hay una co- por alcohol y pueden desarrollar EHA severa
rrelación positiva entre la ingesta acumula- a dosis más bajas y con menor duración del
tiva de alcohol y el grado de fibrosis hepá- consumo de alcohol en comparación con los
tica, existe una variabilidad extensa en la hombres.23,66-68
respuesta histológica individual al abuso del Diversos estudios han mostrado que la velo-
alcohol.58,59 A niveles similares de consumo, cidad de metabolización del alcohol es menor
algunos pacientes solo desarrollan esteatosis en las mujeres en comparación con los hom-
macrovesicular mientras otros desarrollan fi- bres tras el consumo de cantidades iguales
brosis y cirrosis.60 de alcohol.68 Esto podría ser explicado por
Variaciones en los genes que codifican las una menor cantidad de la enzima deshidro-
enzimas antioxidantes, las citoquinas y otros genasa alcohólica gástrica, mayores niveles
mediadores inflamatorios, enzimas que me- de alcohol en sangre, además de tener una
tabolizan el alcohol, pueden jugar un rol proporción mayor de grasa corporal. Otro
importante.60 Los hijos de alcohólicos que factor podría ser los cambios en la absorción
han sido adoptados tuvieron una mayor tasa del alcohol en el ciclo menstrual.23,66-68
de dependencia del alcohol que los niños Raza. Existe alto riesgo de injuria hepáti-
adoptados de padres no alcohólicos que se ca que puede ser asociado con la herencia
corroboraron como controles (18% frente a racial y étnica de una persona.69 Las tasas
5%).61 de cirrosis hepática alcohólica son más altas
En estudios de población, los gemelos mo- en hombres afroamericanos e hispanos en
nocigóticos fueron aproximadamente dos comparación con hombres caucásicos, y las
veces más propensos a beber que los geme- tasas más altas de mortalidad se presentan
los dicigóticos, y entre los que bebían, en en hombres hispanos.70 Estas diferencias no
los monocigóticos se observó que la ingesta parecen estar relacionadas con la cantidad
era similar y la misma cantidad y frecuencia. de alcohol consumido.
Además, los monocigóticos tienen una pre- Desnutrición. Cuando existe EHA, la mor-
valencia significativamente más alta de cirro- talidad aumenta en paralelo con el deterioro
sis hepática alcohólica que los dicigóticos.62 del estado de nutrición, aproximadamente
Los polimorfismos genéticos involucrados 80% en desnutrición severa.71 Las anormali-
en el metabolismo del alcohol (incluyendo la dades en los micronutrientes, como la dismi-
enzima deshidrogenasa alcohólica, la enzima nución de las vitaminas A y E, también pue-
acetaldehído deshidrogenasa y el sistema del den potencialmente agravar la EHA.72
citocromo P450) y los que regulan la libera- Lípidos. Animales de experimentación desa-
ción de citoquinas mediada por endotoxinas rrollan EHA cuando se les alimenta con die-
se han asociado con la EHA.63,64 Sin embar- tas ricas en grasas poliinsaturadas;73 en cam-
go, hasta la fecha las alteraciones genéticas bio, la dieta rica en grasas saturadas parece
específicas para la susceptibilidad al abuso tener un rol protector.
de alcohol y el desarrollo de EHA están por Obesidad. Representa otro factor importan-
precisarse.15 Como dato reciente, el primer te que acelera la progresión de la fibrosis y
factor genético de riesgo confirmado para el desarrollo de cirrosis en la EHA.74-76 Los
EHA es la portación heterocigótica y homo- alcohólicos obesos tienen más daño hepá-
cigótica del alelo PNPLA3 rs (G).65 tico que los de peso normal.77 Los estudios
Sexo femenino. Es un factor de riesgo bien experimentales indican que los efectos si-
documentado de susceptibilidad a la EHA. nérgicos de la obesidad y el alcohol involu-
Las mujeres han demostrado ser dos veces cran la respuesta del retículo endoplásmico
más sensibles a la hepatotoxicidad mediada al estrés oxidativo celular, la activación de
145
macrófagos tipo I y la resistencia a la insuli- Esteatosis

na y adiponectina.78,79 La esteatosis hepática es la acumulación
Otros. La ingesta de alcohol tiene efectos principalmente de triglicéridos, fosfolípidos
aditivos al daño por el virus de la hepatitis y ésteres de colesterol en los hepatocitos.
B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC)
El metabolismo oxidativo del alcohol gene-
—este último puede aumentar treinta veces
ra un exceso de equivalentes reducidos de
el riesgo de cirrosis80— y/o el virus de la in-
nicotinamida dinucleótico (NADH). Los
munodeficiencia humana (VIH), y la hemo-
cambios en el potencial de óxido-reducción
cromatosis, y acelera la progresión de enfer-
en la NADH/NAD+ en el hígado inhiben la
medades hepáticas.24
betaoxidación de ácidos grasos a través de la
inhibición del PPAR-α, un receptor nuclear
PATOGENIA que controala la transcripción de genes invo-
El alcohol es primariamente oxidado, sien- lucrados en la oxidación y transporte de áci-
do convertido en acetaldehído por la alcohol dos grasos.86,87 Además, existe un aumento en
deshidrogenasa en el citosol, por la citocro- la síntesis de lípidos a través del incremento
mo P450 en los microsomas y por la cata- del SREBP-1, un factor transcripcional que
lasa en los peroxisomas.24,81-83 El metabolis- promueve la síntesis de ácidos grasos al acti-
mo del alcohol genera especies reactivas de var genes que regulan la síntesis lipídica por el
oxígeno y causa peroxidación lipídica, dis- alcohol o sus metabolitos.23
minución del glutatión mitocondrial y de la
S-adenosilmetionina; todos estos productos
Hepatitis alcohólica
sensibilizan a los hepatocitos a la injuria.23
El acetaldehído es rápidamente metaboliza- La inflamación y el daño hepatocelular son
do por la aldehido deshidrogenasa a acetato las características de la HA. El infiltrado está
en la mitocondria.23,81 El acetaldehído es un dado fundamentalmente por neutrófilos,
compuesto reactivo altamente tóxico para macrófagos, además de linfocitos. Estos son
los hepatocitos debido a que forma una va- estimulados por la liberación de citoquinas
riedad de aductos que promueven la dismi- y quimioquinas (FNT α, IL-1, IL-8, IL-17)
nución de glutatión, la peroxidación lipídica por las células de Kupffer, las células este-
y el daño mitocondrial.23,81,84,85 ladas hepáticas (CEH) y los hepatocitos.23,88
El acetato que resulta de la oxidación del ace- Los productos de la peroxidación lipídica se
taldehído es rápidamente liberado del hígado pueden combinar con acetaldehído y con las
a la circulación y es metabolizado a CO2 a proteínas para producir neoantígenos, que
través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos pueden estimular una respuesta autoinmune
principalmente en el músculo esquelético.23 aumentando la presencia de los linfocitos B
y T.23,88
En resumen, las consecuencias del metabo-
lismo del alcohol por las vías oxidativas, que El alcohol promueve la traslocación de lipo-
pueden contribuir en varios grados de daño polisacáridos (LPS) desde el lumen del in-
hepático, son: (i) generación de acetaldehí- testino delgado y grueso hasta llegar al híga-
do/formación de aductos; (ii) cambios en do vía porta. En la célula de Kupffer, el LPS
el estado redox del hepatocito (aumento de se une al CD14, que se combina con TLR4 y
la ratio NADH/NAD+); (iii) formación de activa los genes de múltiples citoquinas des-
especies reactivas de oxígeno (ROS por sus encadenando efectos sistémicos como fiebre,
siglas en inglés), especies reactivas de nitró- anorexia y pérdida de peso. Entre las prin-
geno (RNS por sus siglas en inglés) y estrés cipales citoquinas mediadoras de este pro-
oxidativo; (iv) formación de acetato.57 ceso destacan la interleucina-8 y la proteína
146
quimiotáctica de monocitos (PCM-1), que Carcinoma hepatocelular (CHC)a

atrae a los neutrófilos y los macrófagos.23,88 Al igual que la cirrosis de cualquier otra etio-
Existen nuevas y promisorias estrategias logía, la cirrosis hepática alcohólica es un
principalmente focalizadas en la modulación factor importante de riesgo para el CHC.
de la microbiota intestinal (probióticos) y la Los mecanismos que contribuyen al desa-
reducción de la respuesta inflamatoria (qui- rrollo de CHC en pacientes con cirrosis son
mioquinas CXC, interleuquina-17, el siste- complejos e incluyen el acortamiento de los
ma del complemento) sin afectar la regene- telómeros (que inducen a inestabilidad cro-
ración del hígado. Objetivos prometedores mosómica), alteraciones del micro y macro-
tienen los receptores de endocannabinoides ambiente que promueven la supervivencia
(CB1 y CB2), los activadores de cirtuina y y proliferación de las células tumorales, la
los receptores de adenosina.89,90,91 pérdida de control del ciclo celular y la ac-
tivación de las vías oncogénicas.24,86 Como
mecanismos adicionales hay evidencia acer-
Fibrosis ca de la formación de acetaldehído por la
La fibrosis hepática es una respuesta inespe- oxidación del alcohol, que es un carcinógeno
cífica a la injuria crónica. Se caracteriza por con propiedades mutagénicas; la activación
la acumulación excesiva de colágeno y ma- del CYP2E1, que metaboliza muchos de los
triz proteica extracelular (MPE).23,91,92 Las compuestos procarcinogénicos; además del
CEH activadas son la principal fuente de la efecto inmunosupresor del alcohol.23
mayor producción de MPE. En el pasado, el alcohol fue considerado más
El daño hepatocelular, las células de Kupffer un co-carcinógeno que un carcinógeno di-
y los metabolitos del alcohol (acetaldehído) recto, pero recientes estudios han identifica-
activan las CEH. Esto ocurre debido a que do claramente al etanol como un carcinóge-
aumentan los niveles de citoquinas, quimio- no hepático por sí mismo. Otros mecanismos
quinas y los factores neuroendocrinos, como de la carcinogénesis por alcohol incluyen:
el factor de crecimiento derivado de plaque- (i) estrés oxidativo; (ii) depleción de reti-
tas (PDGF) y el factor de crecimiento trans- noides; (iii) deficiencia de la metilación del
formante β (TGF-β).23,93,94 Además, como ya DNA; (iv) genotoxicidad; (v) inducción del
se mencionó, el aumento de LPS producto CYP2E1 por alcohol, que puede interferir en
de la mayor ingesta de alcohol activa las cé- el metabolismo de ciertos pro carcinógenos
lulas de Kupffer, las cuales elevan la produc- como las nitrosaminas, los hidrocarbonos
ción de TGF-β, citoquinas y quimioquinas, policíclicos y las aflatoxinas. El acetaldehído
estimulando a su vez a las CEH. Otro punto es rápidamente metabolizado en el hígado y
relevante es que el alcohol inhibe los efectos no juega mayor rol en el CHC.96
antifibróticos de las células natural killer, las
que destruyen las CEH activadas, promo- DIAGNÓSTICO
viendo así la fibrosis hepática.23 El progreso
fibrogénico en la EHA es un ejemplo del gran Despistaje de abuso de alcohol
efecto cruzado entre las células residentes e En ocasiones, el reconocimiento y detección
infiltrantes del hígado, con mecanismos pa- del consumo de alcohol no es fácil o resul-
racrinos y autocrinos que conducen a la in- ta poco fidedigno por omisión de la infor-
juria, la apoptosis y la inflamación.95 mación. La historia clínica puede sugerir el
abuso o dependencia del alcohol. El abuso
de alcohol es definido como el consumo ex-
a Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Santiago Mestanza cesivo sin consecuencias físicas ni sociales
Vásquez, p. 183. perjudiciales, mientras que la dependencia
147
se define como el consumo continuo a pesar hepática avanzada. Tiene muy baja sensibili-
de los daños físicos y sociales.88 dad para determinar si el alcohol es la causa
El interrogatorio debe dirigirse a la obten- de las alteraciones.106 La hepatomegalia se
ción del patrón, tipo, tiempo, cantidad de la puede observar hasta en 70% de los pacien-
ingesta, y la evaluación de las eventuales con- tes con esteatosis hepática.30 Algunas carac-
secuencias sociales o psicológicas originadas terísticas específicas de la EHA son difíciles
por el abuso de alcohol. Para la detección se de identificar, sin embargo, ciertos hallazgos
han considerado los test bioquímicos, cuyos en el examen físico han sido asociados con
resultados son menos sensibles que los cues- una mayor probabilidad de cirrosis secunda-
tionarios para la pesquisa,97,98 pero pueden ria a alcohol: hipertrofia parotídea, contrac-
ser útiles para identificar una recaída.99,100 tura de Dupuytren y signos asociados con
Se han utilizado diversos cuestionarios para feminización.107
detectar la dependencia o abuso de alcohol, La presencia de encefalopatía hepática,
incluyendo el Cuestionario CAGE, el test de circulación colateral en la pared abdominal,
tamizaje de alcohol de Michigan y el test de edema, ascitis y arañas vasculares determi-
identificación de desórdenes con el alcohol nan un mayor riesgo de mortalidad a un
como el Alcohol Use Disorders Identifica- año.108
tion Test (AUDIT),14,87,101,102 los que debe-
rían ser aplicados en la consulta ambula-
toria cuando hay casos sospechosos. En el Exámenes de laboratorio
nuevo Manual Diagnóstico y Estadístico de No existe ningún parámetro de laboratorio
los Trastornos Mentales - DSM V (que será que establezca con certeza el diagnóstico de
publicado en mayo de 2013), probablemente enfermedad hepática alcohólica. Un 70%
se combine el abuso y dependencia en una de pacientes con esteatosis hepática tendrá
entidad llamada “desórdenes en el uso del exámenes de laboratorio dentro del rango
alcohol” (alcohol use disorder, AUD). Esta normal.
condición tendrá varios grados de severidad
y contempla once criterios que cubren cuatro En pacientes con daño hepático alcohólico
diferentes áreas: biológica, injurias médicas, pueden observarse alteraciones de laborato-
comportamiento e injuria social y funcional. rio, incluida la elevación de aminotransfera-
También se espera que el futuro Código In- sas séricas.109 Cerca del 70% de los pacientes
ternacional de Enfermedades - CIE 11 contiene una relación aspartato aminotransfe-
verja en esta definición.7 rasa (AST) / alanino transferasa (ALT) ma-
yor a 2, parámetro que es más significativo
en pacientes sin cirrosis.110,111 Un valor de
Diagnóstico de enfermedad hepática AST/ALT > a 3 es altamente sugerente de
alcohólica EHA. La AST típicamente se encuentra ele-
El diagnóstico de la EHA se basa en la do- vada 2 a 6 veces sobre el límite normal en la
cumentación de consumo de alcohol, la HA. Niveles mayores de 500 IU/l de AST o
evidencia clínica de enfermedad hepática ALT superior a 200 IU/l deben sugerir otra
y la alteración de laboratorio que la sugie- etiología. La gammaglutamiltranspeptidasa
ran.103,104 Generalmente, los pacientes son (GGGT) se encuentra elevada en un gran
asintomáticos.105 porcentaje de casos de EHA, siendo muy
sensible pero poco específica ya que puede
ser afectada por múltiples factores como la
Examen físico edad, la obesidad y la diabetes. Los niveles
El examen físico puede variar desde la nor- de fosfatasa alcalina pueden ser normales o
malidad hasta evidencias de una cirrosis estar significativamente alterados.113
148
Imágenes abuso de alcohol tiene una etiología secunda-

La imaginología se ha utilizado para evaluar ria o coexistente de enfermedad hepática.117
la presencia de enfermedad hepática y no tie- Las características histológicas inducidas
ne ningún rol en el establecimiento del alco- por alcohol varían dependiendo de la etapa y
hol como etiología. severidad, observándose esteatosis, inflama-
ción lobular, fibrosis periportal, cuerpos de
La utilidad principal del estudio con imáge- Mallory, vacuolización nuclear, proliferación
nes es excluir otras causas que puedan al- de ductos biliares y, finalmente, fibrosis y ci-
terar las pruebas hepáticas en un paciente rrosis.24 Estas pueden coexistir en la misma
que consume alcohol en exceso.113 Algunas biopsia, sin embargo, no son individualmen-
características que podrían sugerir cirrosis te patognomónicas de EHA.
secundaria a alcohol son: aumento de volu-
men del lóbulo caudado, visualización de la
escotadura hepática posterior derecha y me- DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS
nor tamaño de los nódulos de regeneración ALCOHÓLICA
hepáticos.114 La medida de rigidez hepática En la HA grave, el diagnóstico se basa en la
por elastografía transitoria es actualmente el disfunción hepática severa en un contexto de
método de elección para detectar la fibrosis consumo excesivo de alcohol y la exclusión
/ cirrosis hepática alcohólica (estadio F3/4). de otras causas de enfermedad hepática. El
La rigidez hepática normal (<6 kPa) excluye cuadro clínico se caracteriza por compromi-
fibrosis manifiesta. Para una óptima inter- so del estado general, anorexia, fiebre, icte-
pretación, la elastografía transitoria debería
ricia, baja de peso, dolor abdominal, náuseas
ser realizada simultáneamente con un ultra-
y vómitos.118
sonido abdominal para excluir condiciones
que modifican la rigidez (congestión, coles- La elevación de las aminotranferasas (ALT
tasis, anormalidades morfológicas). Además, y AST, ambas menores de 300 UI/l), una
la interpretación correcta de la elastografía relación del nivel de AST/ALT mayor a 2,
transitoria requiere de exámenes de labora- bilirrubina sérica total mayor de 5 mg/dl,
torio como aminotransferasas actualizadas. un INR elevado, leucocitosis con neutrofilia
Los pacientes con rigidez hepática menor de en ausencia de infección, trombocitopenia,
30 kPa y transaminasa glutámico oxalacética hipoalbuminemia, ascitis y una historia de
(GOT=AST) mayor de 100 U/ml deberían consumo excesivo de alcohol son indicadores
ser reevaluados después de una desintoxica- de hepatitis alcohólica hasta que no se de-
ción de alcohol, a fin de determinar con más muestre lo contrario. La AST típicamente se
precisión el estadio de fibrosis en ausencia encuentra elevada 2 a 6 veces sobre el límite
de inflamación significativa.115 normal en la HA grave.119 La biopsia en la
HA puede demostrar características especí-
ficas, incluyendo esteatosis (82%), cuerpos
Biopsia hepática de Mallory (76%), depósitos de colágeno in-
La EHA es a menudo de diagnóstico clínico. trasinusoidales y pericentrales, balonamien-
La biopsia hepática raramente es necesaria to de hepatocitos con inflamación lobular e
para establecer el diagnóstico, pero en oca- infiltrado polimorfonuclear (97%) que afecta
siones se requiere para clarificar casos de la región perivenular en estadios tempranos y
presentación atípica, definir mejor la con- fibrosis con o sin cirrosis. En la biopsia, la se-
tribución del alcohol en pacientes con otros veridad de la inflamación y los cambios coles-
factores de riesgo y para evaluar la severidad tásicos se correlacionan con un mal pronósti-
de la enfermedad.116 Es importante destacar co, pudiendo también predecir la respuesta al
que el 20% de los pacientes con historia de tratamiento corticoidal en la HA grave.120,121
149
Algunos estudios han demostrado que la pacientes, incluyendo el cambio de la bili-

confirmación histológica del diagnóstico de rrubina en la primera semana de hospitali-
HA se logra en alrededor del 70-80% de zación, el que se relaciona significativamente
los pacientes.122 El incentivo para realizar el con el pronóstico de los pacientes con HA
diagnóstico histológico va a depender de los tratados con corticoides.125
posibles riesgos de la biopsia y de los riesgos Además del descenso en los niveles de bili-
causados por el tratamiento. La esteatohe- rrubina a la semana de tratamiento, el pun-
patitis alcohólica (alcoholic steatohepatitis, taje de Lille81,126 ha sido ampliamente utiliza-
ASH) se define por una biopsia hepática que do para evaluar la respuesta al tratamiento
presenta coexistencia de esteatosis, balona- y predecir la sobrevida. Este puntaje incluye
miento hepático y un infiltrado inflamatorio distintos parámetros como la edad, los ni-
con polimorfonucleares.162 veles plasmáticos de creatinina, albúmina, el
Es importante resaltar que los pacientes con tiempo de protrombina y la bilirrubina basal
historia de abuso de alcohol y evidencia de a los siete días. Un valor menor a 0,45 indica
enfermedad hepática deben realizarse exá- una buena respuesta a la terapia corticoidal.
menes de laboratorio para descartar otras Por otro lado, un valor mayor a 0,45 conlleva
etiologías. la suspensión de los esteroides.
Se han propuesto otros sistemas de puntua-
ción para estratificar a pacientes con HA,
Evaluación de la severidad y pronóstico
como el modelo índice de la Universidad de
de la HA
Toronto,108 el modelo de Beclere,120 el MELD
Las decisiones sobre el tratamiento depende- (Modelo para la enfermedad hepática termi-
rán de la capacidad para estimar el pronós- nal)126 y el Glasgow,127 sin embargo, no se
tico en un paciente. Algunas características han establecido niveles de corte óptimos.
individuales y de laboratorio, además de las Algunos investigadores han sugerido cortes
histológicas, han sido probadas como medi- específicos para algunos índices: FDM > a
das de pronóstico de la enfermedad. En la 32 o MELD < a 18, 19 y 21.128-130 Diver-
HA se ha utilizado la función discriminante sos estudios han evidenciado la utilidad de
de Maddrey (FDM) como factor pronósti- recalcular los índices durante la hospitaliza-
co de enfermedad para estratificar su seve- ción, generalmente a la semana, tanto para el
ridad.123 La fórmula inicial deriva de varios FDM como para el MELD. Un cambio ma-
trabajos clínicos y luego fue modificada a yor o igual a 2 puntos en el MELD en la pri-
FDM. Se calcula con la siguiente fórmula: mera semana es un predictor independiente
[4,6 x (tiempo de protrombina del pacien- de mortalidad hospitalaria.128
te – tiempo de protrombina control) + bili-
rrubina total (mg/dl)].124 Los pacientes con
puntaje mayor o igual a 32 tienen alto riesgo TRATAMIENTO
de morbilidad, con una mortalidad estimada El tratamiento de la EHA se basa en la etapa
a un mes de 30-50%.120 Aquellos con eviden- de la enfermedad y en objetivos de tratamien-
cia de encefalopatía y FDM elevado tienen to específicos.131,132 Las complicaciones de
mayor riesgo. Aunque es relativamente fácil la cirrosis incluyen evidencia de insuficien-
de usar y se basa en pruebas estándar de la- cia hepática (encefalopatía) como también
boratorio, se ha observado diversos inconve- hipertensión portal (ascitis, sangrado vari-
nientes con su interpretación. También se ha ceal). Ambas son tratadas como en cualquier
utilizado modelos dinámicos que incorporan paciente sin EHA, dando atención adicional
cambios en los exámenes de laboratorio en a la disfunción de otros órganos secundaria
el tiempo para estimar el pronóstico de los al uso de alcohol.132
150
Abstinencia significativo en alcohólicos no desintoxica-

Es la intervención terapéutica más impor- dos o que no están abstinentes.
tante en la EHA.133 Se ha observado que la En múltiples trabajos clínicos, el topirama-
abstinencia mejora el pronóstico y las ca- to ha demostrado seguridad y eficacia en
racterísticas histológicas del daño hepático, disminuir la ansiedad por el alcohol como
disminuye la esteatosis, la presión portal y la el síndrome de abstinencia.145 Baclofeno,
progresión a cirrosis. Además, mejora la so- un agonista del receptor GABA, también ha
brevida en todos los estadios de la EHA,133-136 probado ser efectivo. Un estudio clínico ran-
lo que es menos frecuente en mujeres.126-128 domizado en pacientes con cirrosis sugiere
Continuar con el consumo de alcohol au- beneficios tanto en alcanzar como mantener
menta el riesgo de sangrado por hipertensión la abstinencia.146 Ambos medicamentos pue-
portal, especialmente en pacientes que ya den representar una terapia farmacológica
han tenido hemorragias, con peor sobrevi- novedosa, pero no han sido aprobados para
da a corto y largo plazo.140 La recaída al año esta indicación. Hasta la fecha, el baclofe-
se estima entre 67-81%,141 razón por la cual no representa la única terapia farmacológi-
se han utilizado varios medicamentos para ca novedosa investigada en alcohólicos con
mantener en forma sostenida la abstinencia. EHA (p. ej. pacientes alcohol-dependientes
con cirrosis).147
Las intervenciones en el estilo de vida, como
Terapia médica la suspensión del tabaco y la reducción de
Uno de los primeros medicamentos apro- peso, también son importantes para mejorar
bados por la Food and Drug Administration el pronóstico de los pacientes con EHA. El
(FDA) de los Estados Unidos de Norteamé- tabaco es un factor de riesgo independiente
rica fue el disulfiram, pero los trabajos clíni- para el avance de la fibrosis hepática y causar
cos han aportado escasa evidencia sobre la una EHA más severa; también puede estar
mejoría de la abstinencia142 y, dada su mala relacionado con el desarrollo de hepatocar-
tolerancia, ha sido reemplazado por otros cinoma.148 La obesidad, como se mencionó,
agentes. La naltrexona es un antagonista es un factor de riesgo independiente para la
opioide que controla la ansiedad por el al- progresión de la EHA.
cohol, ayudando a reducir o eliminar el con-
sumo de alcohol en bebedores excesivos; sin
Terapia en hepatitis alcohólica
embargo, también se ha probado que pue-
de causar daño hepatocelular. Una revisión La piedra angular en la terapia de la HA es
sistemática de Cochrane142A concluyó que el la abstinencia, sin embargo, en los pacien-
tratamiento a corto plazo con naltrexona dis- tes que se hacen abstinentes igual persiste el
minuye los riesgos de recaída. Acamprosate riesgo de desarrollar cirrosis, aunque este es
(acetylhomotaurina) es una nueva droga con claramente más alto en aquellos que siguen
estructura similar al neurotransmisor inhibi- consumiendo alcohol,149,150 particularmente
dor del ácido gama amino butírico (GABA), si son mujeres.138,151
asociado con la disminución de síntomas de Tras un episodio de HA, no existe una can-
abstinencia.143 En quince trabajos controla- tidad de consumo de alcohol que pueda ser
dos se ha demostrado una reducción de los recomendada ya que aquella puede persistir
síntomas de abstinencia.144 En alcohólicos o recidivar, existiendo alto riesgo de recidiva
desintoxicados, ha demostrado disminuir en pacientes que intentan dejar de consumir
la tasa de recaída, mantener la abstinencia alcohol pero no logran la abstinencia.152 La
y reducir la severidad de la recaída cuan- necesidad de tratamiento es menos urgente
do esta ocurre. No ha probado un impacto en pacientes con HA que tienen bajo riesgo
151
de complicaciones, definidos como puntaje una progresión más rápida a la fibrosis.160

FDM menor a 32, sin encefalopatía hepáti- Varios trabajos clínicos con esteroides ana-
ca, MELD bajo 18 o Glasgow menor a 8. bólicos y suplementos nutricionales han de-
mostrado una mejoría en los parámetros bio-
químicos de la función hepática y/o en los
Terapia nutricional parámetros nutricionales, pero no han sido
La desnutrición calórico-proteica es un ha- capaces de probar una mejora en la sobrevi-
llazgo común en pacientes alcohólicos con da.161 En cirróticos tratados en forma ambu-
enfermedad hepática avanzada, así como la latoria con soporte nutricional se ha obser-
presencia de deficiencia de vitaminas y mine- vado mejoría nutricional y en la inmunidad
rales traza —vitamina A, D, tiamina, folatos celular, como también disminución de las
(no visto en Chile), piridoxina y zinc153—, complicaciones infecciosas y la frecuencia
encontrándose una relación entre la seve- de las hospitalizaciones.
ridad de la malnutrición, la gravedad de la Se recomienda una dieta de 1,2-1,5 g/kg de
enfermedad hepática y el pronóstico,154,155 proteínas y 35-40 kcal/kg al día en pacientes
en particular con niveles bajos de zinc en la con EHA.162 En caso de mala tolerancia oral,
EHA. En modelos animales, el suplemento estos pacientes se pueden alimentar median-
de zinc ha mostrado mejoría, atenuación e te una sonda de nutrición enteral.
incluso prevención de la EHA a través de
varios mecanismos.156 El espectro de condi-
ciones nutricionales en pacientes con EHA Corticosteroides
varía entre obesidad mórbida y desnutrición El tratamiento más estudiado en pacientes
severa. con HA grave ha sido el que emplea corticos-
Diversos mecanismos podrían estar involu- teroides. Varios trabajos clínicos evalúan su
crados en la desnutrición de los pacientes uso, pero la mayoría son pequeños. Algunos
con EHA, como disminución del consumo muestran una mejoría en el pronóstico con
de calorías, absorción intestinal y digestión disminución de la mortalidad a corto plazo,
de nutrientes;157 y aumento del gasto energé- mientras otros no describen efectos benefi-
tico y del catabolismo del músculo esquelé- ciosos. Cabe señalar que estos trabajos usan
tico que lleva a un estado hipercatabólico.158 distintos criterios de inclusión y exclusión,
Muchas veces, el diagnóstico de malnutri- dosis variables y fueron realizados en dis-
ción en estos pacientes es difícil debido a que tintas poblaciones. A partir de estos trabajos
los resultados de los exámenes de laboratorio clínicos se han realizado tres metaanálisis,
utilizados para evaluar el estado nutricional demostrando una mejoría en la sobrevida de
se deben a la misma enfermedad hepática. los pacientes tratados con corticoides.163,164
Basados en los datos disponibles, en la pre- El metaanálisis más reciente no mostró me-
valencia de desnutrición en la EHA y la di- joría significativa en todos los pacientes tra-
ficultad en el diagnóstico, los pacientes con tados con corticoides, pero sí en un subgru-
formas severas de EHA deben ser considera- po de pacientes con encefalopatía hepática
dos como desnutridos y tratados. y/o FDM > a 32.165
Debido al alto contenido calórico del alcohol Utilizando datos primarios de tres estudios
(7,1 kcal/gr), estos pacientes pueden desa- placebo-control, se encontró un aumen-
rrollar obesidad central, lo que puede resul- to significativo en la sobrevida a corto pla-
tar en progresión de la EHA. Los pacientes zo de los pacientes tratados comparados
con síndrome metabólico o insulinorresis- con los controles (84,6% frente a 65%).166
tencia y EHA concomitante pueden presen- Esto representa una reducción modesta en
tar una enfermedad hepática más severa y el riesgo absoluto, pero una reducción de
152
30% del riesgo relativo, lo que se traduce en estudio clínico randomizado placebo-control
5 pacientes como número necesario a tratar con dosis de PTX 400 mg cada 8 horas en
para prevenir una muerte. A pesar de que 101 pacientes con evidencia clínica de HA
las dosis y duraciones de los tratamientos se demostró que la mortalidad disminuyó en
esteroideos usadas en los distintos trabajos 40% a 28 días al compararlo con el grupo
son variables, la mejor evidencia disponible placebo.165 El beneficio de supervivencia no
sugiere que una dosis de prednisolona de fue acompañado por cambios significativos
40 mg al día por 4 semanas, seguida de su en la función hepática, pero estuvo en rela-
disminución gradual por un período de 2 a ción con una menor incidencia del síndrome
4 semanas, podría ser beneficiosa.166 Por lo hepatorrenal (SHR). El efecto de la PTX en
tanto, los corticoides representan la terapia la prevención del SHR fue confirmado por
más ampliamente aceptada en pacientes con otros estudios.165,166 Un metaanálisis que in-
HA, sugiriéndose el uso de prednisolona en cluyó cinco estudios clínicos evaluó el efecto
pacientes con FDM > a 32 y/o que tengan de la PTX frente al placebo, pero no mostró
encefalopatía y/o un MELD > a 21. Pero es respuesta favorable.167 La PTX tiene un ex-
importante destacar que, sobre la base de celente perfil de seguridad y es considerada
datos clínicos, se recomienda descontinuar como terapia de primera línea. Por ello, re-
la terapia corticoidal si los niveles de bilirru- presenta una alternativa para tratar pacientes
bina sérica no disminuyen al día 7, princi- con HA grave que tienen contraindicación
palmente por los efectos adversos, o cuando (como sepsis) para el uso de corticosteroi-
se calcula un puntaje de Lille > a 0,45, que des.123 Es importante destacar que la PTX no
indica una mala respuesta al tratamiento. es eficaz como terapia de rescate en pacien-
También se ha evaluado la posibilidad de que tes con o sin SHR que no responden a los
el tratamiento con corticoides no sea efectivo corticosteroides al séptimo día de terapia.123
en pacientes con enfermedad en estadio más Se ha estudiado otros inhibidores específicos
avanzado, ya que al disminuir la cascada de del FNT-α, como infliximab y etanercept;168
la inflamación puede causar más daño que sin embargo, diversas investigaciones los
beneficio. Un estudio que evaluó esta situa- han asociado con mayores complicaciones
ción sugiere que los pacientes con FDM ma- infecciosas, por lo que no se recomiendan.
yor a 54 tendrían mayor riesgo de mortali-
dad al usar esteroides que al no recibirlos;164
sin embargo, este resultado requiere mayor Terapia combinada
confirmación. A pesar de que se asume que cada tratamien-
to actúa por mecanismos independientes, son
Terapia anticitoquinas escasos los datos y trabajos que comparen
terapias combinadas o secuenciales. Un estu-
Una gran cantidad de evidencia sugiere que dio evaluó el uso de PTX en 29 pacientes con
las citoquinas, incluyendo el factor de necro- HA con FDM > a 32 que no respondieron a
sis tumoral-alfa (FNT-α), desempeñan un esteroides al no presentar caída de la bilirru-
papel fundamental en la fisiopatología de la bina a la semana, no encontrándose mejoría
HA, por lo que se ha estudiado varios agen- de sobrevida a 2 meses en comparación con
tes para bloquearlas. pacientes que no respondieron en la primera
La pentoxifilina (PTX) es un inhibidor de semana pero que mantuvieron el tratamien-
la fosfodiesterasa no selectivo que bloquea to con corticoides.166 Algunos estudios han
la producción de FNT-α además de otras examinado el rol de los esteroides anabólicos
citoquinas. Se ha observado que mejora con intervenciones nutricionales basados en
el pronóstico en pacientes con HA. En un que ambos actuarían por mecanismo similar,
153
corrigiendo la desnutrición calórica-proteica. en la encefalopatía hepática y la bilirrubina

Un estudio piloto evaluó el rol de los esteroi- sérica en comparación con caseinato. El
des anabólicos en combinación con la nutri- suplemento de proteínas y 1000 kcal en pa-
ción enteral en 13 pacientes con HA severa, cientes con cirrosis hepática descompensada
encontrando una mortalidad global de 15%, también ha demostrado reducir las hospita-
mejor a la esperada.168 Otro estudio evaluó lizaciones por infecciones por un período de
el uso de corticoides por 4 semanas frente un año.174 La terapia nutricional audaz a lar-
a corticoides por 4 semanas asociado a N- go plazo vía oral o enteral en pacientes con
acetilcisteina por 5 días en pacientes con HA cirrosis alcohólica está avalada por estudios
severa. A pesar de observar un aumento de la que han mostrado mejoría del estado nutri-
sobrevida a un mes, no se encontraron dife- cional. Múltiples comidas, enfatizando el de-
rencias significativas en la sobrevida a 6 me- sayuno y una colación nocturna para evitar
ses.169 Otro estudio publicado recientemente la lipolisis nocturna, con una dieta oral ma-
evaluó el uso de corticoides por 4 semanas yor que el consumo habitual (1,2-1,5 g/kg
asociado a PTX frente a corticoides solo en de proteínas y 35 a 40 kcal/kg de calorías),
pacientes con HA severa, no encontrándose han demostrado ser beneficiosas.175,176
diferencias.170
Otras terapias médicas
Manejo de EHA a largo plazo Se ha estudiado diversos agentes en pacien-
Terapia nutricional tes con EHA, como propiltiouracilo, col-
chicina y S-adenosyl L-metionina (SAME),
La malnutrición calórico-proteica es co-
pero ninguno ha demostrado beneficios.
mún en la EHA y se asocia al aumento de
la tasa de complicaciones como infección,
encefalopatía y ascitis.152 Trece estudios (7 Trasplante hepáticob
randomizados y 6 abiertos) han examinado El trasplante hepático es el único tratamien-
el efecto del suplemento nutricional oral o to definitivo para la insuficiencia hepática
enteral en pacientes con cirrosis alcohólica, asociada a EHA. A pesar de que los estudios
con intervenciones que fluctúan entre 3 días clínicos muestran un claro beneficio, sigue
y 12 meses.171 La mayoría de los estudios siendo un tema muy controversial. La EHA
son limitados por el tamaño de las muestras. es la segunda indicación más frecuente de
En un estudio se administró nutrición ente- trasplante hepático por enfermedad hepática
ral por 3 a 4 semanas a 35 pacientes seve- crónica en el mundo occidental.177 A pesar
ramente desnutridos con cirrosis alcohólica de ello, se estima que el 95% de los pacientes
descompensada, y hubo mejoría en la sobre- con enfermedad hepática terminal relacio-
vida (p<0,065), la encefalopatía hepática y nada con el alcohol nunca ha sido evaluado
el puntaje Child-Pugh comparado con pa- para ser candidato a trasplante.178 Esto se
cientes que recibieron terapia estándar con atribuye a la percepción de que la EHA es
nutrición oral.172 En estudios a largo plazo se autoinducida, a la posibilidad de recidiva y a
ha comparado aminoácidos de cadena rami- la escasez de órganos.178 Los resultados del
ficada con suplementos de caseína por 3 a 6 trasplante hepático por cirrosis relacionada
meses en pacientes con encefalopatía hepáti- al alcohol son comparables con aquellos por
ca crónica,173 mostrando una mejoría mayor otras etiologías.179 Tradicionalmente se ha
recomendado un período de abstinencia de
6 meses para poder trasplantar a un pacien-
b Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Luis S. Marsano
te180 (llamada “la regla de los seis meses”181).
Obando, p. 279. Este espacio de tiempo no ha demostrado
154
predecir la capacidad de mantenerse absti- 6. Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerber-
nente.182 Las tasas de recidiva de consumo ding JL. Actual causes of death in the Uni-
ted States, 2000. JAMA 2004;291:1238-45
de alcohol oscilan entre 11 y 49% a 3-5 años
(Erratum, JAMA 2005;293:293-4).
después del trasplante.183 Sin embargo, en
7. Guai A. Abuse or dependence? Assesing the
general solo una pequeña fracción de los pa-
alcoholic patient in the clinic. En: EASL. The
cientes que recidivan abusará del alcohol. International Liver Congress 2012. EASL
La tasa de sobrevida global es similar en pa- Post Graduate Curse. Alcoholic Liver Disease.
cientes que se trasplantan por cirrosis por al- Barcelona; 2012. p. 76-80.
cohol frente a otras etiologías,184 sin embargo, 8. Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, Ja-
los primeros presentan mayor incidencia de mes OF. Determinants of progression to ci-
rrosis of fibrosis in pure alcoholic fatty liver.
malignidades después del trasplante. Un tema Lancet 1995;346:987-90.
controversial ha sido el trasplante en pacien-
9. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al.
tes con HA grave —tradicionalmente exclui-
Drinking habit as cofactors of risk for alcohol
dos— y en pacientes que no responden a te- induced liver damage. Gut 1997;41:845-50.
rapia médica, quienes tienen una sobrevida a
10. Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. Predic-
6 meses de 30%.185 Por eso, un trasplante he- tion of risk of liver disease by alcoholic intake,
pático precoz es atractivo, aunque la mayoría sex and age: a prospective population study.
de las veces controversial. Un estudio publi- Hepatology 1996;23:1025-9.
cado recientemente concluye que el trasplan- 11. De Alwis W, Day CP. Genetics of alcoholic li-
te hepático precoz es una opción de rescate ver disease and non alcoholic fatty liver disea-
apropiada en pacientes seleccionados con un se. Semin Liver Dis 2007;27:44-54.
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Raúl Lazarte Cuba

Claudia Pavez Azurmendi
Jaime Poniachik Teller
162
Hepatitis autoinmune / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn
Hepatitis autoinmune
Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn
DEFINICIÓN la autotolerancia. Asimismo, es posible que

La hepatitis autoinmune (HAI) es un cua- exista un largo período de latencia entre la
dro inflamatorio del hígado de causa des- exposición y el inicio de la enfermedad, y el
conocida, más común en mujeres, que se agente desencadenante podría no ser nece-
asocia a la presencia de autoanticuerpos, hi- sario para la perpetuación del cuadro.1-3 En-
pergammaglobulinemia, hepatitis periportal tre los agentes infecciosos potenciales están
o de interfase en la biopsia hepática, y que los virus de las hepatitis A, B y C, el virus de
Epstein-Bar, el citomegalovirus y el virus de
generalmente responde a terapia inmunosu-
las paperas.3 Algunas drogas —oxifenisatina,
presora. Antes fue conocida como hepatitis
metildopa, nitrofurantoína, diclofenaco, in-
lupoide y hepatitis crónica activa, así como
terferón, pemolina, minociclina y atorvastati-
hepatitis de células plasmáticas, hepatitis
na— así como determinadas hierbas —inclu-
maligna, hepatitis autoclástica, hepatitis fo-
yendo black cohosh y dai-saiko-to— pueden
licular, hepatitis de Waldenström y síndrome
generar un cuadro de hepatitis inducida por
de Bearn-Kunkel-Slater.1,2
drogas que es difícil de distinguir de la HAI
clásica, aunque la mayoría de estos pacientes
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS mejoran tras la descontinuación de la droga y
no requieren inmunosupresión crónica.4
Los mecanismos patogénicos de la HAI per-
manecen desconocidos. Se postula que un Hay también factores genéticos que influ-
agente ambiental desencadena una cascada yen en la presentación de autoantígenos, así
de eventos mediados por células T dirigido como su reconocimiento por células T CD4,
a antígenos hepáticos en pacientes genéti- y los genes HLA juegan aquí un rol impor-
camente predispuestos. Esto conduce a un tante. En la HAI tipo 1 la asociación más
proceso necroinflamatorio y fibrótico en el común es con HLA-D3 y HLA-D4, aunque
hígado.1-3 también existe un vínculo con HLA-B8 y
HLA-D13.2,5 Existe evidencia de que pacien-
Los posibles agentes desencadenantes inclu- tes con HLA-D4 tienen un curso más benig-
yen agentes infecciosos, drogas y toxinas. no y con mejor respuesta a corticosteroides,
Se postula que estos agentes podrían tener así como más manifestaciones extrahepáti-
una similitud estructural con autoantíge- cas. Por otro lado, pacientes con HLA-D3
nos hepáticos, lo que lleva a la pérdida de y HLA-B8 responden menos a terapia con
163
corticosteroides y tienen un curso más se- CLASIFICACIÓN

vero.3,5 En HAI tipo 2 existe una asociación Hay dos tipos de HAI basados en los marca-
con HLA-B14, HLA-DR3, HLA-C4A-Q0 y dores serológicos. Anteriormente se propuso
HLA-DR7.2,3 una multitud de clasificaciones diferentes,
En la HAI se postula que las células presen- definiendo hasta 8 tipos de HAI, aunque es-
tadoras de antígeno muestran un antígeno a tas nunca fueron ampliamente aceptadas y
células T CD4. Estas, a su vez, se diferencian carecen de utilidad clínica.2,8
en células T-helper CD4, que pueden pro-
ducir citoquinas tipo 1 y tipo 2. La diferen-
ciación por la vía de citoquinas tipo 1 lleva Hepatitis autoinmune tipo 1
a citotoxicidad mediada por células donde Se caracteriza por la presencia de anticuer-
células T CD8 infiltran el hígado y atacan pos antinucleares (ANA) y anti-músculo liso
a los hepatocitos. Por otro lado, la diferen- (ASMA), y por una elevación de la inmuno-
ciación por la vía de citoquinas tipo 2 lleva globulina G (IgG). Asimismo, se puede en-
a citotoxicidad mediada por células depen- contrar anticuerpos anti-actina, que tienen
dientes de anticuerpos. Aquí, las células B se mayor especificidad aunque menor sensibi-
diferencian en células plasmáticas que pro- lidad que los ASMA; así como anticuerpos
ducen anticuerpos que a su vez se unen a la anti-citoplasma neutrofílico perinucleares
membrana de los hepatocitos, permitiendo (pANCA) atípicos. Estos últimos también
que estos sean atacados por células natural han sido llamados anticuerpos anti-nuclea-
killer (NK) con receptores Fc.2 res neutrofílicos perinucleares (pANNA),
pues están dirigidos contra elementos nu-
HISTOPATOLOGÍA cleares. Otros anticuerpos descritos son los
anticuerpos anti-cromatina, anti-receptor
No existe una característica patognomóni- de asialoglicoproteína (anti-ASGPR) y anti-
ca en la HAI y la histología puede ser muy antígeno hepático soluble/hígado-páncreas
variada. Sin embargo, es característico un (anti-SLA/LP).2,7-9
infiltrado periportal de linfocitos y células
plasmáticas que a veces se extiende hacia el Ocurre en cualquier grupo etario y predomi-
parénquima adyacente, invadiendo la placa na en mujeres (75-78%). Suele tener un ini-
limitante (hepatitis de interfase o piecemeal cio agudo en hasta 40% de los casos y a ve-
necrosis) y luego produciendo hepatitis lobu- ces puede presentarse de forma fulminante.
lar o panacinar. También puede encontrarse También tiende a coexistir en el 38% de los
emperipolesis, es decir, la presencia de lin- casos con otras enfermedades autoinmunes,
focitos intactos dentro del citoplasma de los incluyendo tiroiditis autoinmune (12%), en-
hepatocitos, así como hepatocitos en forma- fermedad de Graves (6%) y colitis ulcerati-
ción de rosetas. Es común hallar diferentes va (6%). Otras enfermedades asociadas con
grados de fibrosis, excepto en los casos más menor frecuencia son: artritis reumatoide,
agudos que se presentan con hepatitis fulmi- anemia perniciosa, esclerodermia, anemia
nante así como en los casos muy leves. En hemolítica, púrpura trombocitopénica inmu-
los casos más avanzados hay distorsión del ne, crioglobulinemia, vasculitis leucocito-
parénquima hépatico, fibrosis extensa y nó- clástica, nefritis, eritema nodoso, lupus eri-
dulos regenerativos que definen la presencia tematoso sistémico y alveolitis fibrosante.2,3,8
de cirrosis.3,6,7 Puede haber ocasionalmente
daño de los ductos biliares, aunque esto re-
presenta una extensión de la inflamación pe- Hepatitis autoinmune tipo 2
riportal. Por otro lado, es común la presencia Se caracteriza por la presencia de anticuer-
de eosinófilos en los acinos hepáticos.6 pos antimicrosomales de hígado-riñón tipo 1
164
(anti-LKM1) y la ausencia de ANA y ASMA. características que se sobreponen con las

Los anticuerpos anti-LKM1 tienen como de la cirrosis biliar primaria (CBP) y la co-
antígeno diana al citocromo P450 2D6 langitis esclerosante primaria (CEP). Estos
(CYP2D6). Cabe resaltar que los anticuer- pacientes representan una minoría y pueden
pos anti-LKM1 han sido descritos también tener diferentes relaciones temporales. Algu-
en la hepatitis C crónica. Asimismo, están nos pueden presentar un cuadro con carac-
asociados los anticuerpos anti-citosol hepá- terísticas de dos entidades de forma simultá-
tico tipo 1 (anti-LC1), anti-SLA/LP y anti- nea o, por otro lado, presentarlas de modo
LKM3. La elevación de la IgG es menor que secuencial, donde un cuadro inicial sugeren-
en la HAI tipo 1.2,3,7-9 te de un diagnóstico evoluciona hasta pa-
Es también más común en mujeres (89- recerse a otro. Asimismo, se han postulado
95%), aunque suele presentarse a una edad diferentes relaciones entre la HAI, la CBP, la
menor (de 2 a 14 años). Tiende a tener un CEP y los síndromes variantes. Se ha plan-
curso más severo que la HAI tipo 1 y la res- teado que existe un continuo entre las ca-
puesta a corticosteroides es menor. Hasta racterísticas patológicas de estos síndromes;
un 34% se asocia a otras enfermedades au- que los síndromes variantes representan en-
toinmunes, incluyendo tiroiditis autoinmu- tidades distintas; o que se trata de pacientes
ne, vitíligo, diabetes mellitus (DM) tipo 1, con un desorden primario con característi-
síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 cas de otro desorden. Todo ello refleja nues-
(síndrome de Whitaker o APECED, del intra ignorancia sobre la etiología y patogéne-
glés autoimmune polyendocrinopathy-candi- sis de estos cuadros, y cualquier conjunto de
diasis-ectodermal dystrophy). En el caso de criterios diagnósticos para estos síndromes
variantes solo puede ser arbitrario.3,10 Hay
APECED, se asocia con anticuerpos antimi-
otro grupo de pacientes que tienen HAI con
crosomales hepáticos (anti-LM).2,3,7
características atípicas o incluso con serolo-
gías negativas.2,8
Hepatitis autoinmune tipo 3
Previamente, este tipo de HAI se había defi- Síndrome variante con cirrosis
nido sobre la base del reconocimiento del an- biliar primaria
ticuerpo anti-SLA/LP. Este fue inicialmente
Estos pacientes tienen HAI con presencia
descrito como dos anticuerpos separados
de anticuerpo antimitocondrial (AMA), así
(anti-SLA y anti-LP), aunque luego se en-
como colestasis y una biopsia hepática con
contró que tenían el mismo antígeno diana
colangitis superimpuesta a la histología ca-
y ahora se les conoce como anti-SLA o anti-
racterística de la HAI. La gran mayoría se
SLA/LP. Los pacientes con estos anticuerpos
presenta en edad adulta. Algunos pacientes
suelen tener un curso severo y casi siempre
con características clínicas e histopatoló-
recaen tras el destete de inmunosupresores.
gicas de CBP no presentan AMA, aunque
Esta clase de HAI ha caído en el abandono,
muchos tienen presencia de ANA. A esta
pues estos anticuerpos pueden encontrarse
entidad se le ha denominado previamente
tanto en la HAI tipo 1 como 2.1,7,9
“colangitis autoinmune”,a aunque el curso
clínico así como el tratamiento y pronóstico
SÍNDROMES VARIANTES son idénticos al de la CBP, por lo que aho-
ra es considerada por la mayoría como CBP
No todos los pacientes muestran un cua-
AMA-negativo. La ausencia de AMA en un
dro clásico de HAI y algunos presentan
paciente con características de HAI y CBP
a Sobre el tema, consúltese el artículo de la Dra. Adelina Lozano
no debe descartar el diagnóstico de este sín-
Miranda, p. 113. drome variante. Por otro lado, los pacientes
165
Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome variante HAI-CBP
Criterios para CBP
1. Fosfatasa alcalina (FA) ≥2 veces el límite superior o γ-glutamil transpeptidasa (GGTP) ≥5 veces
el límite superior
2. Presencia de AMA
3. Biopsia hepática con lesiones floridas de los ductos biliares
Criterios para HAI
1. Alanina aminotransferasa (ALT) ≥5 veces el límite superior
2. IgG ≥2 veces el límite superior o presencia de ASMA
3. Biopsia hepática con un infiltrado linfocítico periportal o periseptal y hepatitis de interfase
(piecemeal necrosis)
Se requiere la presencia de por lo menos 2 criterios para CBP y 2 criterios para HAI para diagnosticar el síndrome variante
HAI-CBP.
con HAI pueden tener presencia de AMA de El síndrome variante con CEP es más fre-
forma transitoria y en títulos bajos, lo cual, cuente en niños. Se le llamó previamente
en ausencia de colestasis y cambios histoló- colangitis esclerosante autoinmune (CEA),
gicos sugerentes de CBP, no constituye un aunque se postula que esta entidad es parte
síndrome variante.2,3,10 del espectro de la HAI. Es preciso resaltar
Chazouillères et al.11 desarrollaron una serie que en esta población hasta un 35% puede
de criterios diagnósticos para el síndrome tener cambios en la colangiografía sin pre-
variante HAI-CBP (tabla 1) que en un estu- sentar cambios biliares en la biopsia hepática.
dio retrospectivo tuvieron una sensibilidad y Es también notoria la mejor respuesta a in-
especificidad de 92 y 97% respectivamente, munosupresores en niños, similar a la de pa-
aunque estos no han sido ampliamente acep- cientes con HAI clásica, que contrasta con la
tados. La prevalencia de este síndrome va- pobre respuesta en adultos con el síndrome
riante se ha reportado en 5-9% de pacientes variante HAI-CEP.2,10
con CBP usando estos criterios.10
Síndrome variante con colestasis

Síndrome variante con colangitis Hasta 8% de pacientes con HAI tiene cierto
esclerosante primaria grado de colestasis asociado a cambios his-
Este grupo de pacientes presenta HAI con tológicos de los ductos biliares en ausencia
colestasis, ausencia de AMA y hallazgos de AMA y de cambios colangiográficos su-
consistentes con CEP en la colangiografía. gerentes de CEP. Aquí es probable encontrar
Hasta 80% tiene enfermedad inflamatoria un grupo de pacientes con síndrome varian-
intestinal concomitante, especialmente coli- te HAI-CBP AMA-negativo así como HAI-
tis ulcerativa (CU). Debe resaltarse que al- CEP de ductos pequeños. Algunos pacientes
gunos pacientes tienen histología consistente que cumplen criterios de HAI clásica pre-
con CEP pero colangiografía normal, y en sentan un patrón colestásico con elevación
este grupo debe considerarse un síndrome de la fosfatasa alcalina (FA) que se resuelve
variante con CEP de pequeños ductos. Se con corticosteroides, aunque una respues-
debe tener en cuenta la presencia de este ta subóptima debe elevar la sospecha de un
síndrome variante en todo paciente con HAI componente de HAI-CBP o HAI-CEP. Por
que tiene además colestasis, enfermedad in- otro lado, algunos pacientes con HAI pre-
flamatoria intestinal o una pobre respuesta a sentan extensión de la inflamación periportal
la terapia inmunosupresora.2,3,10 hacia los ductos biliares que causa colangitis
166
destructiva, aunque en ausencia de colesta- en algunos puede haber un curso fluctuante

sis clínica no deben clasificarse con síndro- con períodos de mejoría espontánea.12 Típi-
me variante y deben manejarse como HAI camente, encontramos fatiga (86%), males-
clásica.2,8 tar abdominal (48%), prurito (36%), hipo-
rexia (30%), mialgias (30%), diarrea (28%),
fiebre (18%), náuseas, malestar general, ar-
Hepatitis autoinmune seronegativa tralgias de articulaciones pequeñas, artritis y
Entre 10-20% de pacientes con HAI clásica oligomenorrea.2,3,8 Un 15-20% se presenta
carece de ANA, ASMA y anti-LKM1 cuan- de forma asintomática.8 Cabe resaltar que en
do se presenta inicialmente a consulta. Sin la presentación inicial muchos pacientes tie-
embargo, muestran las mismas característi- nen fibrosis y hasta un 30% tiene cirrosis en
cas clínicas e histológicas así como el mis- la biopsia hepática, lo que indica un período
mo pronóstico e igual respuesta a inmuno- de enfermedad subclínica previo. Es común
supresores que los pacientes con presencia la coexistencia de otras enfermedades auto-
de estos anticuerpos. En algunos se puede inmunes, como tiroiditis autoinmune, enfer-
detectar otros anticuerpos como pANCA atí- medad de Graves, colitis ulcerativa, vitíligo,
picos, anti-SLA/LP, anti-LC1 e incluso IgA DM tipo 1, artritis reumatoide y enfermedad
anti-endomisial y anti-transglutaminasa ti- celiaca.2,3,7
sular (anti-TTG). En otros, los anticuerpos Al examen físico podemos encontrar hepato-
convencionales se hacen positivos durante el megalia (78%) e ictericia (69%). También es
curso de la enfermedad. Aquellos pacientes común hallar telangiectasias (58%) y esple-
que se presentan con un cuadro clásico de nomegalia (32%), incluso en estadios pre-
HAI, salvo la ausencia de autoanticuerpos cirróticos. En casos más avanzados, espe-
convencionales, son candidatos para un en- cialmente en cirróticos, podemos encontrar
sayo terapéutico con corticosteroides.2,8 ascitis (20%), encefalopatía (14%), caput
medusae, ginecomastia, atrofia testicular,
eritema palmar, contracturas de Dupuytren,
CUADRO CLÍNICO
hipertrofia parotídea, dedos hipocráticos y
La HAI afecta principalmente a mujeres uñas de Terry.2
(75-80% de pacientes). Aunque fue inicial-
Mencionaremos dos escenarios relacionados
mente descrita en una población de mujeres
con el trasplante hepático. El primero es la
jóvenes, puede presentarse a cualquier edad, HAI recurrente post-trasplante, que ocurre
incluso después de los 60 años en un 20% en 12-46% de pacientes tras un promedio de
de casos, así como en cualquier grupo étni- 4,6 años y debe diferenciarse de un episo-
co.7,8,12 La presentación de la HAI es hete- dio de rechazo agudo.7,12 El segundo es la
rogénea y abarca un espectro que va desde HAI de novo en un paciente trasplantado por
el paciente asintomático con alteraciones en una indicación diferente a HAI. Este cuadro
el perfil hepático, hasta el paciente que pre- puede ocurrir en hasta 5% de pacientes post-
senta falla hepática aguda. Por lo general, la trasplantados después de 2-10 años. En este
HAI suele tener un curso más severo en los caso son frecuentes los anticuerpos ANA y
pacientes jóvenes.3,8 ASMA, aunque es característica la presencia
Aproximadamente 30% de los pacientes prede anti-LKM1 atípicos, incluyendo un subti-
senta un cuadro de hepatitis aguda ictérica po denominado anti-glutatión-S-transferasa
y, raramente, con falla hepática aguda (he- T1 (anti-GSTT1). La HAI de novo debe
patitis aguda severa o fulminante).8,12 Una también diferenciarse de un episodio de re-
mayor proporción de pacientes presenta, sin chazo agudo y su manejo es similar al de la
embargo, síntomas sistémicos inespecíficos y HAI clásica.7,13
167
DIAGNÓSTICO en la HAI incluyen ANA, ASMA, anticuerpos

En la HAI no hay características patogno- anti-actina, anti-SLA/LP, pANCA atípicos
mónicas que permitan un diagnóstico inme- (también llamados pANNA), anti-LKM1,
diato. Este se basa en un conjunto de alte- anti-LC1 y anti-ASGPR. Ocasionalmente
raciones clínicas, de factores epidemiológi- están presentes los AMA. En la HAI tipo 1
cos, síntomas y hallazgos físicos, sumados a predominan los ANA y los ASMA y en la tipo
cambios en el laboratorio y la exclusión de 2 los anti-LKM1.
otras causas posibles de enfermedad hepá- Los ANA son poco específicos en la HAI y
tica como las hepatitis virales B (VHB) y C pueden estar presentes en la CBP, la CEP, la
(VHC), la esteatohepatitis alcóholica y no al- hepatitis viral, la hepatitis medicamentosa y
cohólica, la hepatitis por fármacos, la enfer- la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica.
medad de Wilson, la hemocromatosis, la de- También están presentes en 15% de la po-
ficiencia de α1-antitripsina, la CBP y la CEP, blación general sana, sobre todo en perso-
entre otras. La enfermedad celiaca también nas mayores. Reaccionan contra múltiples
puede presentar enfermedad hepática pare- antígenos nucleares, incluyendo histonas,
cida a la HAI. ribonucleoproteínas, complejos de ribonu-
Aunque rara, la presentación de formas cleoproteínas y centrómeros. Los pacientes
agudas ha establecido que no es necesario con patrón moteado del ANA son más jó-
que transcurran seis meses de enfermedad venes y tienen valores más altos de amino-
—criterio de cronicidad— para hacer el transferasas que los pacientes con un patrón
diagnóstico. homogéneo.
Los ASMA se encuentran frecuentemente en
la HAI y se dirigen a componentes celulares
Laboratorio
tales como actina, tubulina, vimentina, des-
En el laboratorio podemos encontrar una mina y esqueletina. Están frecuentemente
elevación predominante de las aminotrans- en títulos altos en asociación con los ANA
ferasas y de la bilirrubina directa, con FA y pueden estar presentes en otras enferme-
normal o ligeramente elevada e hipergama- dades hepáticas y en algunas enfermedades
globulinemia. La GGTP puede estar elevada reumáticas. Los pacientes positivos a anti-
pero carece de significado clínico. Hay una actina son frecuentemente positivos a los
elevación desproporcionada de la IgG, que se haplotipos HLA-A1, HLA-B8 y HLA-DR3,
encuentra 1,2 a 3 veces el nivel normal, aun- son más jóvenes al inicio de la enfermedad y
que es normal en 5-10% de los pacientes. La tienen un peor pronóstico que los pacientes
IgM se eleva raramente y la IgA permanece negativos a anti-actina.
normal. Algunos pacientes presentan colesta-
sis con niveles altos de bilirrubina conjugada Los títulos de ANA y ASMA fluctúan duran-
y FA. En estos casos, se debe diferenciar de te el curso de la enfermedad y pueden dismi-
obstrucción biliar extrahepática, formas co- nuir o volverse negativos con el tratamiento.
lestásicas de hepatitis viral, hepatitis medica- La presencia o ausencia de estos no refleja la
mentosa, CBP, CEP y síndromes variantes. severidad de la enfermedad ni la respuesta al
tratamiento.14
Los anticuerpos anti-LKM1 forman un gru-
Autoanticuerpos po heterogéneo poco específico que está
La presencia de autoanticuerpos es un com- también asociado a otras enfermedades he-
ponente fundamental en el diagnóstico, y páticas, incluyendo hepatitis medicamen-
ocurre en aproximadamente 70-80% de los tosa y por el VHC. Los anti-LKM1 están
pacientes. Los autoanticuerpos circulantes presentes en 3 a 4% de pacientes con HAI,
168
usualmente sin ANA o ASMA, y son consi- clasificar como HAI a algunos pacientes con
derados marcadores de HAI tipo 2. hepatitis crónica criptogénica.
Los anticuerpos anti-SLA/LP se conside- Otros anticuerpos. Los anticuerpos anti-mi-
raron inicialmente muy específicos para la crosoma tiroideo, anti-tiroglobulina y factor
HAI, aunque ahora se sabe que también se reumatoide pueden estar presentes en algu-
encuentran en niños con colangitis autoin- nos pacientes, incluso sin enfermedad tiroi-
mune y pacientes con hepatitis C. Están pre- dea o reumática.
sentes en 10 a 30% de todos los pacientes
y ocasionalmente se encuentran en aquellos
con HAI que son negativos a ANA, ASMA Otros estudios auxiliares
y anti-LKM1. Los anticuerpos anti-SLA/LP La biopsia hepática es importante para esta-
se presentan con frecuencias similares en di- blecer el diagnóstico, evaluar la severidad de
ferentes regiones geográficas, razas y edades la enfermedad y determinar la necesidad de
y son muy específicos para el diagnóstico.15 tratamiento. También es muy útil al final del
Los anticuerpos anti-LC1 están presentes en tratamiento para decidir su terminación.
hasta 50% de pacientes con HAI tipo 2. Con Es muy beneficioso realizar estudios de ima-
menor frecuencia se asocian con ASMA y gen como ecografía, tomografía computada
ANA en pacientes con HAI tipo 1 y también o resonancia magnética, sobre todo para es-
con hepatitis C. Hay un 10% de pacientes tablecer la presencia de hipertensión portal o
con HAI en quienes es el único marcador sede carcinoma hepatocelular. La colangio re-
rológico. A diferencia de otros autoanticuer- sonancia o colangio pancreatografía endos-
pos en la HAI, anti-LC1 parece estar corre- cópica retrógrada es útil para diagnosticar
lacionado con la actividad de la enfermedad CEP en síndromes variante HAI-CEP.
y puede ser un marcador útil de inflamación
hepática.
Sistemas de puntaje para el diagnóstico
Los anticuerpos anti-ASGPR se observan en
de la HAI
hasta 90% de todos los pacientes con HAI
y pueden coexistir con ANA, ASMA y anti- El panel denominado Grupo Internacio-
LKM1. No son específicos para la HAI y nal de Hepatitis Autoinmune estableció en
pueden estar presentes en la hepatitis viral, 1992, y luego en 1999, los criterios para el
la hepatitis medicamentosa y la CBP. Los diagnóstico de la HAI (tabla 2).16,17 Estos
niveles de anticuerpos anti-ASGPR tienen criterios incluyen hipergamaglobulinemia,
correlación con la actividad inflamatoria de presencia de autoanticuerpos como ANA,
la enfermedad y pueden ser usados como ASMA y anti-LKM1, hallazgos histológicos de
marcador para monitorizar la eficacia del hepatitis crónica, ausencia de hepatitis tóxica
tratamiento e identificar a aquellos pacientes o viral y respuesta al tratamiento con inmu-
en riesgo de recaída al suspender el trata- nosupresores. Fue diseñado para estandarizar
miento. Tiene una sensibilidad de 78% y una el diagnóstico en estudios clínicos. Tiene una
especificidad de 99%. sensibilidad de 97-100% y una especificidad
Los anticuerpos pANCA (o pANNA) son de- de 66-92%.
tectados en 65 a 95% de pacientes con HAI En 2008, Hennes et al.18 propusieron un sis-
tipo 1 pero están ausentes en la HAI tipo tema de puntaje simplificado —más fácil de
2. También se encuentran en pacientes con usar clínicamente— que se basa en cuatro
CEP y hepatitis viral. Son mayormente del criterios (tabla 3). Estos son IgG, autoanti-
isotipo IgG1, a diferencia del pANCA en la cuerpos (ANA, ASMA y anti-SLA/LP), his-
CEP. No tienen valor pronóstico. Permiten tología y exclusión de hepatitis viral. Su valor
169
Tabla 2. Sistema de puntaje para el diagnóstico de hepatitis autoinmune
Categoría Factor Puntaje
Sexo Femenino +2
>3 -2
FA/AST
<1,5 +2
>2 +3
Gamaglobulinas o IgG sobre niveles 1,5-2,0 +2
normales 1,0-1,5 +1
<1,0 0
>1:80 +3
1:80 +2
ANA, ASMA o anti-LKM1
1:40 +1
<1:40 0
AMA Positivo -4
Positivo -3
Marcadores virales
Negativo +3
Sí -4
Drogas ilícitas
No +1
<25 g/día +2
Uso de alcohol
>60 g/día -2
HLA-DR3 o HLA-DR4 +1
Enfermedades autoinmunes asociadas +2
Otros autoanticuerpos Anti-SLA/LP, anti-actina, anti-LC1, pANCA +2
Hepatitis de interfase +3
Infiltrado plasmacítico +1
Rosetas +1
Hallazgos histológicos
Ninguno de los anteriores -5
Cambios biliares -3
Otros cambios -3
Completa +2
Respuesta terapéutica
Recaída +3
Interpretación
Diagnóstico definitivo >15
Puntaje pretratamiento
Diagnóstico probable 10-15
Diagnóstico definitivo >17
Puntaje postratamiento
Diagnóstico probable 12-17
170
Tabla 3. Criterios simplificados para el diagnóstico de la HAI
Criterio Valor Puntaje
1:40 +1
ANA, ASMA
≥1:80 +2
Anti-LKM1 ≥1:40 +2
Anti-SLA/LP Positivo +2
> Límite superior normal +1
IgG
> 1,1 × Límite superior normal +2
Compatible con HAI +1
Histología
Típica de HAI +2
Marcadores de hepatitis viral Negativo +2
Interpretación
Diagnóstico definitivo ≥7
Puntaje pretratamiento
Diagnóstico probable 6
predictivo positivo y negativo es de alrededor Los pacientes con enfermedad más severa
de 90%. tienen el peor pronóstico y mayor necesidad
El sistema de puntaje simplificado tiene una de tratamiento. Sin tratamiento tienen una
sensibilidad menor (85% frente a 100%) y una mortalidad de 40% a 6 meses, 50% a 3 años
especificidad mayor (99% frente a 93%) para y 90% a 10 años. Por otro lado, los pacientes
la HAI comparado con el sistema original.19 con enfermedad leve sin tratamiento tienen
una sobrevida normal a 5 años y un riesgo de
cirrosis de alrededor de 17%. En este grupo,
TRATAMIENTO la relación riesgo-beneficio es muy baja para
justificar el tratamiento. La indicación abso-
Indicaciones
luta para tratamiento se basa en la inflama-
La HAI rara vez mejora espontáneamente ción hepática severa.21,22
y requiere tratamiento médico. Este busca
El tratamiento está siempre indicado cuan-
modificar la historia natural de la enferme-
do el paciente presenta síntomas incapaci-
dad, aliviar los síntomas, corregir las anor-
tantes o hay una progresión evidente de la
malidades de laboratorio, reducir la inflama-
enfermedad, cuando las aminotransferasas
ción hepática y el proceso fibrótico, prevenir
están elevadas ≥10 veces el valor normal
la cirrosis y disminuir la mortalidad.
o 5-10 veces el valor normal con niveles de
Múltiples estudios controlados han estable- gamaglobulinas ≥2 veces el valor normal, o
cido la eficacia de los corticosteroides con o cuando hay necrosis en puente o necrosis
sin azatioprina en el tratamiento de la HAI.20 multilobular.
Alrededor de 65% logra remisión clínica,
Por el contrario, el tratamiento no se acon-
bioquímica e histológica a los 18 meses de seja cuando el paciente está asintomático y
tratamiento y 80% a los 3 años. La sobrevida tiene alteraciones de laboratorio mínimas,
a 20 años es de 80% y es similar a la pobla- y cuando hay intolerancia previa a la pred-
ción general. El 40% desarrolla cirrosis en nisona o la azatioprina. La azatioprina debe
los primeros 10 años. evitarse cuando hay citopenias severas (leu-
Las indicaciones para el tratamiento se basan cocitos <2500, plaquetas <50.000). Tam-
en experiencias clínicas, estudios controlados bién debe evitarse el tratamiento cuando
y programas largos de vigilancia (tabla 4). hay cirrosis descompensada con sangrado
171
Tabla 4. Indicaciones de tratamiento en la HAI
Hallazgos Indicación
Absoluta Relativa Ninguna

Clínicos Síntomas incapacitantes Asintomático
Síntomas leves
Progresión clínica Intolerancia al tratamiento
AST ≥10×N AST 2-9×N

Laboratorio Citopenias severas
AST ≥5×N e IgG ≥2×N AST ≥5×N e IgG <2×N
Cirrosis inactiva
Necrosis en puente Hepatitis portal
Histología Hepatitis periportal
Necrosis multilobular Cirrosis descompensada con
sangrado variceal
variceal, y este carece de utilidad en cirro- imidazólico de la 6-MP, análogo de las pu-
sis inactiva y hepatitis portal. En estos casos, rinas, que bloquea la proliferación de leuco-
los beneficios del tratamiento son mínimos o citos por interferencia del metabolismo del
nulos y los efectos adversos a los fármacos ácido nucleico. Es convertido a 6-MP por
usados pueden ser mayores. un mecanismo no enzimático dependiente
Cuando hay síntomas mínimos, AST 2-5 del glutatión, y este a su vez es convertido
veces el valor normal, AST 5-10 veces el en el principio activo 6-tioguanina por la hi-
valor normal pero gammaglobulinas <2 ve- poxantina guanina fosforribosil transferasa.
ces el valor normal, se debe individualizar La prednisolona es el metabolito activo de la
cada caso y usar el juicio para decidir cuán- prednisona que es producido en el hígado.
do tratar. Los pacientes asintomáticos, con En pacientes con insuficiencia hepática pue-
inflamación portal y sin fibrosis pueden ser de ser preferible el uso de prednisolona.
seguidos sin tratamiento y monitorizados En la HAI aguda, si se inicia prednisona
con cuidado, incluyendo la biopsia hepática, como monoterapia, la dosis de inducción es
para detectar evidencia de progresión de la de 1 mg/kg/día por 2 semanas, con una do-
enfermedad. sis máxima de 60 mg/día. Si hay respuesta
terapéutica y las aminotranferasas bajan, la
dosis debe ser gradualmente reducida (10
Regímenes mg/semana) hasta 10-15 mg/día. En pa-
Tratamiento estándar cientes con hepatitis crónica leve o cirrosis,
Los glucocorticoides e inmunosupresoses han se usa una dosis menor de prednisona, a 20-
sido la base del tratamiento de las HAI tipo 30 mg/día.
1 y 2, con éxito en el 65-80% de los casos. Cuando se logra remisión, la dosis es gra-
La prednisona o prednisolona solas o com- dualmente reducida a 5 mg/día. Se usa
binadas con azatioprina o 6-mercaptopurina prednisona o prednisolona como monotera-
(6-MP) son el tratamiento de elección. El tra- pia en tratamientos de corta duración, cuan-
tamiento en niños es similar al de adultos. do hay citopenias, deficiencia de tiopurina
Los glucocorticoides limitan la activación de metiltransferasa (TPMT), embarazo, deseo
células T inhibiendo la producción de cito- de embarazo, toxicidad a azatioprina o neo-
quinas y la expresión de moléculas de adhe- plasia maligna.
sión, y alteran la respuesta inmune humo- Para reducir los efectos secundarios de
ral y celular. La azatioprina es un derivado los glucocorticoides se recomienda el
172
tratamiento combinado con dosis menores Tabla 5. Fármacos para el tratamiento alternativo
de prednisona. Se inicia prednisona a 30 mg/ de HAI
día, la que se puede reducir gradualmente a Fármaco Dosis (vía oral)
5-10 mg/día para mantenimiento, combina-
da con 50 mg/día de azatioprina. La dosis Ciclosporina A 5-6 mg/kg/día
de azatioprina se puede incrementar hasta 2 Micofenolato mofetil 1 g bid
mg/kg/día.20,22 Es preferible el tratamiento Ácido ursodeoxicólico 13-15 mg/kg/día
combinado cuando hay obesidad, hiperten- Tacrolimus 3 mg bid
Budesonida 3 mg tid
sión arterial, DM, osteopenia, labilidad emo-
Sirolimus (rapamicina) 1-3 mg/día
cional y menopausia.
Metotrexato 7,5-15 mg/semana
La 6-MP, un metabolito de la azatioprina, se Ciclofosfamida 1-1,5 mg/kg/día
usa en pacientes con hipersensibilidad a la
azatioprina. Se inicia con una dosis de 12,5-
25 mg/día de 6-MP en combinación con
corticosteroides, luego se aumenta gradual- El tratamiento en pacientes que han recaí-
mente hasta una dosis de mantenimiento de do es similar al de aquellos tratados por pri-
1,5 mg/kg/día. mera vez. La prednisona en monoterapia y
Se da tratamiento de mantenimiento hasta combinada con azatioprina tuvo igual efica-
la resolución de la enfermedad, el fracaso cia, y es más efectiva que azatioprina sola o
al tratamiento o la intolerancia a los fárma- placebo.20,22
cos. Se usa prednisona o prednisolona como
monoterapia en adultos a 5-15 mg/día y en Tratamiento alternativo
niños a 1 mg/kg/día; también en terapia
En pacientes que no responden al tratamien-
combinada en adultos a 5-10 mg/día y en
to estándar o no lo toleran, se han usado
niños a 0,5-1,0 mg/kg/día con azatioprina
otros tratamientos como micofenolato mo-
o 6-MP. El mantenimiento con azatioprina
fetil (MMF), ciclosporina A, metotrexato, ta-
usado como monoterapia en adultos se da a
crolimus, ciclofosfamida, budesonida, siroli-
50-200 mg/día y en niños a 1,5-2,0 mg/kg/
mus (también llamado rapamicina) y 6-tio-
día; también en terapia combinada en adul-
guanina (tabla 5). En casos leves, el ácido
tos a 50-150 mg/día y en niños a 1,5-2,0
ursodeoxicólico (AUDC) parece tener cierto
mg/kg/día con corticoides. Si se usa 6-MP
beneficio.
como monoterapia en adultos se da 25-100
mg/día y en niños 0,75-1,0 mg/kg/día; tam- Estos inmunosupresores han sido usados en
bién usado en terapia combinada en adultos estudios pequeños de pacientes con HAI y
a 25-100 mg/día y en niños a 0,5-1,0 mg/ han tenido un éxito limitado y una tasa signi-
kg/día con corticoides. El tratamiento de ficativa de efectos secundarios. Ciclosporina
mantenimiento logra sostener la remisión en A y MMF parecen ser los más eficaces entre
96% de los pacientes en tratamiento combi- los tratamientos alternativos.
nado de prednisona y azatioprina, en 68% de •• Ciclosporina A es un inmunosupresor
pacientes solo con prednisona y en 92% solo inhibidor de la calcineurina. A veces es
con azatioprina. usado como monoterapia en niños y en
El tratamiento combinado está asociado a adultos con enfermedad refractaria al
menores efectos adversos por corticoides tratamiento convencional. También se
comparado con la monoterapia con predni- ha usado en combinación con predniso-
sona (10% frente a 44%) y es el tratamiento na y azatioprina y tanto en tratamiento
preferido.23 inicial como de mantenimiento.24
173
•• Micofenolato mofetil (MMF) tiene un secundarios relacionados a corticoste-

mecanismo de acción similar al de la roides en solo 28% de ellos.27
azatioprina. Es un inmunosupresor po- •• Metotrexato puede ser usado como te-
tente que se ha usado en el tratamiento rapia de segunda línea en pacientes
inicial y el de mantenimiento. Ocasional- pediátricos con HAI tipo 1 cuando el
mente es administrado a pacientes con tratamiento tradicional con esteroides y
enfermedad refractaria o intolerantes al
azatioprina o 6-MP ha fracasado o no ha
tratamiento convencional. El MMF ha
sido bien tolerado.28
logrado la remisión en 67% de pacientes
intolerantes a la azatioprina, pero no es •• Sirolimus (rapamicina) se ha usado en
eficaz en aquellos que no responden a pacientes con HAI recurrente post-tras-
esta. En combinación con prednisona ha plante que no han respondido a la tera-
sido bien tolerado y ha logrado mante- pia convencional.
ner la remisión en 88% de pacientes. En •• Ciclofosfamida se usa como alternativa a
este contexto, ha logrado también una la azatioprina cuando hay intolerancia a
marcada reducción en el uso de predni- esta droga.
sona. Su toxicidad es semejante a la de la
azatioprina.25,26
Efectos secundarios de los fármacos
•• Ácido ursodeoxicólico (AUDC). Es un
ácido biliar hidrofílico con actividad El uso de glucocorticoides se asocia a efectos
colerética, citoprotectora e inmunomu- secundarios que dependen de la dosis, como
duladora que ayuda a reducir la injuria obesidad, facies de luna llena (20-50%),
hepática. El AUDC es bien tolerado. Su acné, estrías cutáneas, hirsutismo, giba dor-
rol en la HAI no está bien establecido. sal, DM (20%), osteoporosis con fracturas
En estudios no controlados se ha mos- vertebrales (27%), hipertensión arterial (5-
trado una mejoría histológica, bioquími- 10%), glaucoma, cataratas subcapsulares
ca y clínica en pacientes con enfermedad (5-10%), osteonecrosis aséptica, paniculitis,
leve pero no severa. A veces es usado en psicosis, labilidad emocional y retardo en el
combinación con prednisona, azatiopri- crecimiento en los niños. Su uso prolongado
na, o ambas, como tratamiento inicial o produce atrofia muscular e inmunosupresión
de mantenimiento. con mayor riesgo de infecciones. Los efectos
•• Tacrolimus (FK 506) es un antibiótico adversos severos de los glucocorticoides se
macrólido inhibidor de la calcineurina observan en 44% de los pacientes tratados
con una potencia inmunosupresora de con monoterapia y en 10% con tratamiento
10-200 veces mayor que la ciclosporina combinado. La combinación de azatioprina
A. Ha sido eficaz en el tratamiento de la con prednisona permite una menor dosis de
HAI en series pequeñas. esta.
•• Budesonida es un corticosteroide de se- Alrededor de 25% de los pacientes desarrolla
gunda generación con un 90% de me- efectos adversos con azatioprina y un 10-
tabolismo de primer paso en el hígado. 13% necesita descontinuar el fármaco. Los
Tiene escaso efecto sistémico y sus me- efectos secundarios son más frecuentes en
tabolitos tienen poca actividad glucocor- los pacientes con cirrosis. El uso de azatio-
ticoide. Ha sido usado en pacientes con prina a dosis altas puede producir náuseas
HAI con y sin cirrosis. En combinación y exantema. La trombocitopenia y leuco-
con azatioprina, induce y mantiene la penia dependen de las dosis y son reversi-
remisión en 60% de pacientes con HAI bles. También ocurren pancreatitis aguda,
sin cirrosis a los 6 meses, con efectos hepatotoxicidad con colestasis y fibrosis y
174
un mayor riesgo de infecciones. La probabi- Metas del tratamiento

lidad de tener linfoma es de 3% después de El tratamiento continúa hasta que el paciente
10 años, con un incremento en la incidencia entre en remisión, falle el tratamiento, tenga
de malignidad de 1,4 comparado con la po- una respuesta incompleta u ocurra una toxi-
blación general. Esto no contraindica su uso cidad al fármaco. La respuesta al tratamiento
pero exige que la indicación de tratamiento se verifica monitorizando los niveles de ami-
sea precisa. notransferasas e IgG. La respuesta histológi-
La azatioprina es un precursor de la 6-MP. ca ocurre después de la bioquímica y clínica.
La metilación de 6-MP y 6-thioguanosina Se recomienda una biopsia hepática un año
5’-monofosfato es catalizada por la enzima después de normalizados los niveles de las
tiopurina S-metil transferasa (TPMT). Los aminotransferasas.
pacientes homocigóticos para la mutación La remisión o respuesta completa ocurre
de TPMT presentan una actividad enzimá- cuando desaparecen los síntomas, se nor-
tica baja y tienen alto riesgo de complicacio- malizan las aminotransferasas, bilirrubina e
nes severas. Los pacientes heterocigóticos inmunoglobulinas y hay histología hepática
tienen un riesgo intermedio. Algunos ex- normal o con cirrosis inactiva. Esto se lo-
pertos recomiendan determinar el genotipo gra en 65% de pacientes a los 18 meses y en
de TPMT antes de iniciar tratamiento con 80% a los 3 años. La duración media hasta
azatioprina o 6-MP. Algunos pacientes que obtener remisión es de 22 meses. La sobre-
no toleran la azatioprina sí toleran la 6-MP. vida mejora, con una expectativa a 10 años
Si hay toxicidad leve, se reduce la dosis a la en pacientes con y sin cirrosis de alrededor
mitad, y si el efecto secundario no revierte en de 90%. Cuando se logra la remisión, se in-
un mes, se suspende el fármaco. Los efectos tenta la suspensión gradual del tratamiento
severos —psicosis, citopenia grave u osteo- y luego se sigue con parámetros clínicos y
porosis sintomática— requieren la inmedia- de laboratorio cada 3 semanas hasta 3 meses
ta suspensión del fármaco. Se debe evitar la tras la suspensión, cada 6 meses por un año
lactancia ya que la prednisona y la azatiopri- y luego de forma anual.7
na son eliminadas en la leche materna.29
El fracaso al tratamiento es la progresión de
Todo paciente que recibe azatioprina rela enfermedad caracterizada por la eleva-
quiere un control hematológico periódico, ción de las aminotransferasas y bilirrubinas
y si está en tratamiento con glucocorticoi- a pesar del tratamiento; ocurre en 9% de
des, se debe hacer controles periódicos de pacientes. Está asociado a una mortalidad
presión arterial, examen oftalmológico para significativa y a la necesidad de trasplante
detección de cataratas, densitometría ósea y hepático. El inicio de la enfermedad a una
análisis de sangre que incluyan hemograma edad temprana, la presentación aguda, la
y glucosa. hiperbilirrubinemia y la presencia de HLA
Para reducir los efectos adversos de los fár- DRB1*03 caracterizan a los pacientes que
macos, se recomienda realizar ejercicios re- van a fallar al tratamiento. El modelo para
gularmente, mantener el peso estable y to- enfermedad terminal hepática (MELD),
mar suplementos vitamínicos, que incluyen MELD-Na, y el modelo para enfermedad
calcio (1-1,5 g/d) y vitamina D (50.000 U terminal del Reino Unido (UKELD) también
semanales). En osteoporosis u osteopenia, pueden ser útiles para esta determinación.
se debe usar bisfosfonatos (alendronato a 70 Hay una mayor probabilidad de fracaso con
mg semanales). Se debe evitar el alcohol y un puntaje MELD más alto.
el tabaco y someterse a despistaje periódico Los valores de las aminotransferasas y los
para cáncer de mama, colon y cérvix. cambios histológicos no fueron útiles para
175
predecir el fracaso.30 En estos pacientes es Manejo de la HAI durante el embarazo

necesario iniciar dosis altas de prednisona a Las pacientes con HAI severa pueden tener
60 mg/día como monoterapia o a 30 mg/día amenorrea y poca fertilidad, sin embargo,
en combinación con azatioprina a 150 mg/ una parte de ellas puede concebir. La HAI
día por un mes, seguidas por una reducción no se exacerba durante el embarazo, pero
gradual cada mes de 10 mg de prednisona y el feto tiene mayor riesgo de prematuridad
50 mg de azatioprina hasta llegar a la dosis (30%), peso bajo al nacer (35%), necesidad
estándar. El 70% de pacientes responde en de cesárea (26%) y muerte.
parámetros clínicos y de laboratorio, pero
solo 20% tiene remisión histológica. El tratamiento debe continuar durante el
embarazo y se prefiere monoterapia con
La respuesta incompleta implica una pobre prednisona, dado el potencial teratógeno de
o nula mejoría clínica, de laboratorio o his- la azatioprina (FDA categoría D de emba-
tológica a pesar de un tratamiento adecuado razo). El uso de azatioprina es controversial
por 2-3 años. Se ve en 13% de los pacientes. ya que algunos estudios indican su seguri-
Hay que disminuir gradualmente la dosis de dad y beneficio en pacientes con HAI que lo
prednisona a ≤10 mg/día o azatioprina a 2 requieren.33
mg/kg/día en pacientes intolerantes a los
glucocorticoides.
Tratamiento del síndrome variante
Recaída tras la suspensión de la terapia No hay estudios controlados en el manejo

de síndrome variante HAI-CBP. Lo usual ha
Las recaídas se definen como la reaparición sido iniciar el tratamiento para la enfermedad
de la enfermedad tras la suspensión del tra- dominante: AUDC para la CBP y prednisona
tamiento luego de haber logrado la remisión. monoterapia o combinada con azatioprina
Se caracterizan por el incremento en la AST para la HAI.34 En pacientes intolerantes a la
más de 3 veces el valor normal y/o el au- azatioprina se ha usado MMF.25
mento de la gamaglobulina a más de 2 g/dl.
La biopsia es necesaria y va a mostrar hepa- La mayoría de pacientes con el síndrome va-
titis de interfase. Ocurre en 50% de pacien- riante HAI-CEP han sido tratados con pred-
tes dentro de los 6 meses de suspendido el nisona y azatioprina con o sin AUDC. Se ve
tratamiento y en 80% después de 3 años.31,32 mejoría en las aminotransferasas pero no de
la FA. Puede haber mejoría histológica pero
La recaída está asociada a progresión a ci- la colangiografía empeora y los pacientes
rrosis en 38% de los casos e insuficiencia tienden a desarrollar cirrosis. Estos pacien-
hepática en 14%. Si ocurre, se debe reini- tes tienen peor pronóstico que aquellos con
ciar el tratamiento original y continuar por HAI y la eficacia del tratamiento con AUDC
un período largo a dosis bajas hasta lograr no está probada.
nuevamente la remisión. Sin embargo, 9%
de pacientes se deteriora, 13% mejora sin lo-
grar la remisión y 13% es intolerante al trata- Trasplante hepático
miento. Los pacientes con enfermedad leve El trasplante hepático es la única opción en
tienen mejor respuesta. La recaída es más 10% de pacientes con HAI y debe conside-
común en pacientes con cirrosis al momento rarse en pacientes con enfermedad hepática
del diagnóstico o en niños con HAI tipo 2. progresiva, pacientes refractarios o intole-
Estos deben recibir tratamiento de manteni- rantes al tratamiento o con enfermedad he-
miento de por vida, logrando una vida nor- pática terminal. En ellos la sobrevida post-
mal y efectos secundarios mínimos. trasplante a 5 años es de 83-92% y a 10 años
176
de 75%. La sobrevida sin recurrencia a 1 año 11. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L,

fue de 88% y a 5 años de 59%. El riesgo de Montembault S, Rosmorduc O, Poupon
R. Primary biliary cirrhosis-autoimmune
recurrencia de HAI a 1 año fue de 12% y a 5
hepatitis overlap syndrome: clinical fea-
años de 36%. De los pacientes que tuvieron tures and response to therapy. Hepatology
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Fernando H. Calmet Schwartzmann
Fernando H. Calmet Bruhn
178
Estadiaje del carcinoma hepatocelular / Martín Tagle Arróspide
Sección III
Carcinoma hepatocelular
179
180
Estadiaje del carcinoma hepatocelular / Martín Tagle Arróspide
Sección III. Carcinoma hepatocelular
Estadiaje del carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular (CHC) es una Tabla 1. Clasificación de Okuda (estadiaje)

neoplasia compleja que en un gran porcenta- (Okuda et al.2)
je de casos se origina en un hígado cirrótico,
el que a su vez puede tener distintos grados
de disfunción. Por eso, un adecuado sistema
de estadiaje debe tener en cuenta parámetros
relacionados con el tumor y el hígado como
órgano afectado.
Se han propuesto numerosas clasificaciones
para realizar una apropiada estadificación
de esta neoplasia. La conocida clasificación
TNM (que toma en cuenta el tamaño del
tumor, el compromiso ganglionar y las me-
tástasis a distancia) ha sido recientemente pronóstico de casos avanzados. El consenso
revisada, con mínimos cambios respecto de del American Joint Committee on Cancer /
la anterior, pero aún no considera la variable Union Contre le Cancer / Tumor-Node-Me-
más importante: la función hepática.1 Asi- tastases5 estratifica a los pacientes adecua-
mismo, el sistema Okuda de clasificación2 damente en grupos pronósticos, pero es solo
(tabla 1), desarrollado con base en una eva- aplicable a aquellos que van a ser sometidos
luación retrospectiva de 850 pacientes con a resección del CHC o a trasplante y no toma
CHC, ha sido considerado inexacto para esen cuenta la función hepática.
tablecer el pronóstico de los pacientes, sobre En el año 1999 se creó el sistema BCLC
todo en etapas iniciales de la enfermedad.3 (Barcelona Clinic Liver Cancer) como una
Otra clasificación muy conocida es la del modificación más completa del sistema Oku-
Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), da,6 y ha sido validado para el pronóstico de
que considera como parámetros la morfolo- pacientes con CHC (figura 1). Esta clasifi-
gía del tumor, el nivel de alfafetoproteína y cación es hoy la más utilizada en el estadia-
si hay o no trombosis de la vena porta.4 Este je del CHC, pues toma en cuenta en forma
sistema no es eficaz para identificar pacien- integral parámetros relacionados con el tu-
tes en estadios tempranos (curables); más mor (tamaño, presencia de ganglios positi-
bien, tiene mayor validez para establecer el vos, invasión vascular), la condición general
181
PST: Estado funcional del paciente; PEI: Inyección percutánea de alcohol; RFA: Ablación por radiofrecuencia;
TACE: Quimioembolización transarteria; RCT: Estudio randomizado controlado
Figura 1. Clasificación BCLC (Barcelona) (Llovet et al.6)
del paciente de acuerdo con la OMS (escala prognosis in relation to treatment. Study of
de estado funcional) y la función hepática 850 patients. Cancer 1985;56:918-28.
(clasificación Child-Pugh). La clasificación 3. Farinati F, Rinaldi M, Gianni S, et al. How
BCLC es capaz de identificar casos muy tem- should patients with hepatocellular carcinoma
pranos, intermedios, avanzados y terminales. be staged? Cancer 2000;89:2266-73.
Por último, y lo más importante, este sistema 4. Prospective validation of the CLIP score: a
sugiere la estrategia terapéutica a seguir de new prognostic system for patients with cir-
acuerdo con el estadio de la enfermedad.7 rhosis and hepatocellular carcinoma. The
Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)
En los siguientes artículos que conforman investigators. Hepatology 2000;31:840-5.
esta sección se discutirá los aspectos tera- 5. Minagawa M, Ikai I, Matsuyama Y, et al.
péuticos actualizados para el manejo del Staging of hepatocellular carcinoma: asses-
CHC (cirugía, trasplante, tratamientos per- ment of the Japanese TNM and AJCC/UICC
cutáneos y tratamientos moleculares), cuya TNM systems in a cohort of 13,772 patients
indicación tiene relación directa con la clasi- in Japan. Ann Surg 2007;245:909-22.
ficacion BCLC (figura 1). 6. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of he-
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ral history of hepatocellular carcinoma and Martín Tagle Arróspide
182
Carcinoma hepatocelular: epidemiología y factores de riesgo / Santiago Mestanza Vásquez
Sección III. CARCINOMA HEPATOCELULAR
Carcinoma hepatocelular:
epidemiología y factores de riesgo
Santiago Mestanza Vásquez
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el sex- Los registros de CHC en países de América

to cáncer más común en el mundo y la tercera Central y del Sur reportan cifras menores en
causa más frecuente de mortalidad por cán- la relación varón/mujer: así, en Colombia la
cer, con más de 500.000 muertes por año.1,2 tasa es de 1,2 a 1 y en Costa Rica es de 1,6 a
El CHC es raramente detectado en un estadio 1. En el Perú, Bustíos et al.7 encontraron una
precoz y suele ser fatal a los pocos meses del relación de 1,6 a 1, cifra similar al reporte de
diagnóstico.3 Un reciente estudio indica que Ruiz et al.8 en el Instituto de Enfermedades
la incidencia de CHC se ha triplicado en los Neoplásicas del Perú.
Estados Unidos de Norteamérica (EE. UU.)
El aumento de casos de CHC entre las per-
desde 1975 hasta el 2005.4
sonas jóvenes y su variada incidencia entre
El carcinoma hepatocelular muestra una am- diferentes poblaciones y razas, sugieren que
plia variación en su distribución geográfica y este tumor es causado por diversos factores
una marcada diferencia en su incidencia entre etiológicos cuyas interacciones pueden in-
razas (p. ej., los varones de China presentan crementar significativamente el riesgo de su
tasas 2,7 mayores respecto de los varones de presentación.
la India o Singapur5) y géneros. Las tasas de
incidencia más alta se presentan en el África Se ha identificado muchos factores ambien-
subsahariana y en el Asia oriental (>80% de tales y genéticos que incrementan el riesgo
todos los CHC), con una ocurrencia en China de desarrollo de CHC. La sinergia entre estos
superior al 50% de los casos.5 Los países con factores ha demostrado ser significativa en la
baja incidencia incluyen América del Sur y del hepatocarcinogenesis. Este artículo revisa los
Norte, Australia y Europa del Norte. datos disponibles sobre tales factores de riesgo.
Entre los varones de mediana edad en los
EE. UU., las tasas de CHC son más altas en FACTORES DE RIESGO DE CHC
asiáticos, hispanos y afroamericanos.4 En la
Hepatitis B
mayoría de las poblaciones, la incidencia del
CHC es más elevada en los varones en compa- El genoma del virus de la hepatitis B (VHB)
ración con las mujeres. Sorpresivamente, las es una molécula ADN circular. Desde la
más grandes diferencias entre ambos géneros identificación del antígeno de superficie de
están en las poblaciones de bajo riesgo de la hepatitis B (HBsAg) y su importancia
Europa Central y del Sur.6 como marcador de infección crónica por el
183
VHB, diversos estudios epidemiológicos han infección por el VHC varía ampliamente por
establecido una hepatocarcinogenicidad sig- áreas geográficas. Esta infección representa
nificativa de la infección crónica por el VHB una problema mayor de salud pública en los
en humanos. Todos estos estudios fueron EE. UU.: aproximadamente cuatro millones
compendiados por la Agencia Internacional de estadounidenses están infectados con el
para la Investigación en Cáncer (IARC) de la VHC.17 Diversos estudios han demostrado
Organización Mundial de la Salud (OMS).9 el significativo rol del VHC en el desarrollo
La asociación entre el VHB y el CHC no se res- del CHC. Hasta en un 90% de pacientes
tringe a aquellos que son positivos al HBsAg; con CHC puede detectarse anticuerpos con-
otros estudios han demostrado que algunos patra el VHC (anti-VHC).18 Un metaanálisis
cientes con anticuerpos core hepatitis B (anti- previamente publicado de 21 estudios de
HBc)-positivos y HBsAg-negativos continúan caso-control indicó que el riesgo de CHC
en riesgo de desarrollar CHC.10 Después de fue 17 veces más alto entre individuos VHC-
iniciada la vacunación contra el VHB, se ha positivos comparados con individuos VHC-
documentado una declinación significativa en negativos.19 El VHC incrementa el riesgo de
la incidencia de CHC en países en alto riesgo CHC mediante una progresiva promoción a
como Taiwán.11 una enfermedad hepática de estadio terminal.
Mediante el uso de la secuencia completa de Aproximadamente 60-80% de los pacientes
nucleótidos del genoma viral, se ha identifi- con CHC anti-VHC positivos tuvo cirrosis
cado ocho genotipos del VHB (A-H).12 La hepática.20
prevalencia de los genotipos del VHB varía Como otros virus RNA, el VHC muestra una
por áreas geográficas.13 El genotipo A es más alta variabilidad genética. Con base en los nu-
común en Europa, la India y el África. Los ge- cleótidos, existe un agrupamiento de secuen-
notipos B y C son más frecuentes en la China, cias del VHC que son clasificadas como tipo I
el Japón y el sudeste de Asia. El genotipo D (1a), tipo II (1b), tipo III (2a) y tipo IV (2b).
es común en áreas del Mediterráneo y Medio Provisionalmente, los tipos V (3a) y VI (3b)
Oriente.14 Los genotipos E-G son frecuentes fueron reportados sobre las bases de datos
en América Central y del Sur.13 Todos los tipos de genomas parcialmente secuenciados.21 Su
están presentes en EE. UU., con prevalencias distribución geográfica ha demostrado que los
de 35, 22, 31, 10 y 2 para los genotipos A, B, genotipos I, II y III predominan en los países
C, D, E-G, respectivamente.13 occidentales y el lejano Oriente, mientras el
Un estudio ha demostrado que los pacientes tipo IV predomina en Medio Oriente.22
con infección por el genotipo C pueden de- Existe alguna evidencia de que el genotipo
sarrollar una enfermedad hepática más avan- 1b es más agresivo y está más estrechamente
zada en comparación con los infectados por asociado a una enfermedad hepática cróni-
los genotipos B o D. El genotipo B se asoció ca avanzada (cirrosis y CHC),23,24 aunque
con una seroconversión hepatitis B antígeno una alta prevalencia del genotipo 1b ha sido
e (HBeAg) a una edad más temprana y a una reportada entre pacientes con CHC y sin
inflamación hepática menos activa. Asimismo, cirrosis.25 Tal información indicaría que en
los genotipos A y B están relacionados con algunos casos la transformación neoplásica
tasas más altas de seroconversión del HBeAg en la infección con el tipo 1b puede no re-
durante la terapia con interferón.15 querir una transición a través del estadio de
cirrosis. La observación de que numerosos
CHC pueden desarrollarse en pacientes con
Hepatitis C VHC sin cirrosis y que muchas de las proteí-
El virus de la hepatitis C (VHC) es un pe- nas estructurales y no estructurales del VHC
queño virus RNA. 16 La prevalencia de la aún no han sido enteramente investigadas,
184
indica que el mecanismo molecular del VHC aquellos que desarrollan enfermedad hepática
en la hepatocarcinogenesis no ha sido bien alcohólica.33 A pesar de esta estrecha relación,
establecido. la comprensión de cómo el VHC y el alcohol
Aunque el VHB y el VHC son los mayores fac- pueden interactuar en el desarrollo de CHC
tores etiológicos para el desarrollo de CHC, es escasa. En la mayoría de los estudios, el
aproximadamente el 60% de los pacientes son anti-VHC en alcohólicos estuvo estrechamen-
negativos para VHB y VHC, lo que implica te vinculado a la presencia de VHC ARN en
que están comprometidos otros factores. suero, un marcador de replicación del VHC,34
el cual puede sugerir que la inmunosupresión
asociada con el consumo crónico de alcohol
FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES puede agravar la replicación del VHC.
Consumo de alcohol
Numerosos estudios, incluyendo una revisión Tabaquismo
de la IARC, han concluido que el consumo
El consumo de cigarrillos está significativa-
de alcohol es un factor de riesgo importante
mente asociado al desarrollo de CHC.35 Un
para el desarrollo de CHC. 26 La relación
metaanálisis sobre la relación entre tabaquis-
enfermedad hepática-alcohol está asociada a
mo y cáncer de hígado36 concluyó un OR
la cantidad de alcohol consumida durante la
global de 1,6 (95% IC,1,3-1,9) para fumado-
vida, siendo el consumo excesivo el principal
res actuales y de 1,5 (95% IC, 1,1-2,1) para
riesgo y no el consumo social.27 Estudios eu-
fumadores antiguos. El reporte de la IARC ha
ropeos previos28,29 reportaron un incremento
confirmado que el tabaquismo es considerado
dosis dependiente en el riesgo relativo de
un factor de riesgo para cáncer de hígado.37 A
enfermedad hepática inducida por el alcohol
pesar de la evidencia suficiente para juzgar la
cuando el consumo está por encima de un um-
positiva asociación entre tabaquismo y cáncer
bral de 7-13 bebidas por semana en mujeres
de hígado, la relación por separado de mujeres
y de 14-27 bebidas por semana en varones.
y varones de la asociación CHC-tabaquismo
Resultados de un estudio caso-control en no ha sido ampliamente discutida. Un estudio
EE. UU. demostraron un incremento de ries- en EE. UU. sugirió que el tabaquismo está
go aproximado de tres veces de CHC entre más probablemente asociado con CHC en
individuos que consumieron más de 60 ml de varones y no en mujeres.30 Además, diferentes
etanol por día.30 La asociación entre consumo estudios han reportado interacciones sinérgi-
excesivo de alcohol y CHC fue más extensa en cas entre consumo de cigarrillos y consumo de
mujeres que en varones, lo que puede ser par- alcohol, infección por el VHB o el VHC.30,38,39
cialmente atribuido al sinergismo entre sexo A pesar de la elocuente asociación entre
femenino y consumo excesivo de alcohol. Una consumo de cigarrillos y el riesgo de CHC,
reciente revisión de Mancinelli et al.31 sugiere el tabaquismo pasivo no ha sido relacionado
que las mujeres pueden experimentar una más con el desarrollo de CHC.30
rápida progresión de daño por alcohol que
los varones. El índice de masa corporal y el
contenido de fluido corporal más bajo en las Exposición a aflatoxinas
mujeres que en los varones puede contribuir a Las aflatoxinas (AF) son metabolitos tóxicos
una más baja difusión del alcohol y a una alta secundarios de los hongos (micotoxinas)
concentración sanguínea en las primeras.32 producidos por Aspergillus flavus y A. para-
Algunos estudios seroepidemiológicos han siticus. Existen cuatro componentes AF: B1,
demostrado una alta frecuencia de anti-VHC B2, G1 y G2.40 La AF más común y tóxica es
y VHC ARN en usuarios de alcohol y entre la AFB1, y el órgano blanco más importante
185
es el hígado, en donde la toxicidad puede Estas evidencias incluyen: (i) resultados de

conducir a una necrosis y a la proliferación revisiones y reportes de metaanálisis que con-
de conductos biliares.40 cluyen que la diabetes es un factor de riesgo de
Los estudios epidemiológicos han documen- CHC;47-50 (ii) hallazgos de que la asociación
tado un significativo riesgo para el desarrollo entre diabetes y CHC es independiente de
de CHC entre los individuos que consumieron la cirrosis subyacente y de las enfermedades
dietas altamente contaminadas con AF.41,42 hepáticas crónicas;51,52 (iii) hallazgos de que
la asociación está positivamente correlacio-
nada con la duración de la enfermedad;53-55
Ingesta hormonal (iv) la demostración de la interacción si-
La relación entre el uso oral de anticoncep- nérgica entre diabetes y otros factores de
tivos y el riesgo de desarrollo de CHC no es riesgo de CHC;53,56,57 (v) hallazgos de CHC
concluyente. Una revisión de doce estudios recurrente después de una resección y tras-
de caso-control incluyó 739 casos de CHC y plante hepático en pacientes con diabetes;58,59
5223 controles43 y encontró un OR ajustado (vi) investigaciones plausibles que refuerzan
global de 1,6 (0,9-2,5); sin embargo, seis la asociación entre diabetes y CHC;48,49,60 y
estudios incluidos en el análisis demostra- (vii) la observación de riesgo de desarrollo
ron un incremento significativo de riesgo de de CHC entre pacientes con diabetes mellitus
CHC con un consumo más prolongado de tipo 1.57
anticonceptivos orales (>5 años). Por otro
lado, algunos estudios encontraron un efecto
protector de la terapia de reemplazo hormonal Obesidad
sobre el cáncer hepático.44,45 Está bien establecida la significativa asocia-
ción entre obesidad y un amplio espectro de
enfermedades hepatobiliares, incluyendo el
Exposiciones ocupacionales hígado graso, la esteatosis y la cirrosis crip-
Un metaanálisis de estudios epidemiológicos togénica.49,61 No obstante, existe poca infor-
indicó un riesgo ligeramente incrementado mación sobre la asociación entre obesidad y
de CHC con un alto nivel de exposición/ CHC. Un metaanálisis de once estudios de
ocupación al cloruro de vinilo.46 cohorte reportó un riesgo relativo (IC 95%)
de 1,17 (1,02-1,34) y 1,89 (1,51-2,36) para
individuos con sobrepeso y obesidad, res-
CONDICIONES MÉDICAS CRÓNICAS
pectivamente.62 Sin embargo, el estudio no
Diabetes mellitus separó el CHC de otros tumores primarios
Debido al importante rol que juega el híga- del hígado, y tampoco los controles para el
do en el metabolismo de la glucosa, no es efecto de confusión de VHC, VHB, diabetes
sorprendente que la diabetes mellitus sea y consumo severo de alcohol en el desarrollo
un epifenómeno de muchas enfermedades de CHC.
hepáticas crónicas como la hepatitis crónica, Por otro lado, la asociación entre obesidad
el hígado graso, la insuficiencia hepática y la y CHC está en discusión por los siguientes
cirrosis. Un revisión sistemática de diversos obstáculos: (i) categorización inapropiada del
estudios de cohorte y caso-control concluye CHC entre pacientes con cáncer primario del
que la diabetes mellitus está significativamente hígado; (ii) ajuste inadecuado para los efectos
asociada con CHC.47 de confusión de los factores de riesgo, espe-
Una serie de evidencias sugieren que la cialmente diabetes tipo 2; y (iii) clasificación
diabetes es en realidad un factor de riesgo inapropiada de la definición de obesidad entre
independiente para el desarrollo de CHC. pacientes con CHC. Confiando en el peso
186
corporal basal para estimar el índice de masa entre los pacientes con CHC y también por
corporal (IMC) al momento del diagnóstico la subsecuente colecistectomía realizada con
de CHC, se puede realizar una clasificación la resección hepática en pacientes con CHC.
inadecuada del paciente a causa de que en su Por consiguiente, no está claro si la colelitia-
mayor parte el CHC está asociado con ascitis, sis es un factor de riesgo para CHC o una
la que puede afectar el cálculo del IMC y la consecuencia de las enfermedades hepáticas
definición de obesidad. crónicas subyacentes en pacientes con CHC.
Enfermedades de la tiroides FACTORES DIETÉTICOS

Las hormonas tiroideas juegan un rol esencial La mayoría de la evidencia epidemiológica
en la movilización y degradación de lípidos y sobre dieta y cáncer de hígado se basa en
también en la oxidación de ácidos grasos.63 estudios de caso-control y análisis retros-
Los pacientes con hipotiroidismo pueden pectivos. Este tipo de evaluación está sujeta a
experimentar una ganancia de peso de 15- los sesgos de recordación debido al hecho de
30%64 y resistencia a la insulina,65,66 los cuales que los pacientes con enfermedades hepáticas
son factores de riesgo para esteatohepatitis no crónicas o con cirrosis pueden cambiar su
alcohólica (EHNA). Un estudio67 reportó que dieta después de haber sido diagnosticados
la prevalencia de hipotiroidismo en pacientes con alguna enfermedad hepática. Un ejemplo
con EHNA fue significativamente más alta de la asociación entre dieta y CHC es la re-
con respecto a los controles (15% frente a ducción de riesgo de CHC (25-75%) entre los
7,2% respectivamente; p=0,001). Tales ha- consumidores de café que beben dos a cuatro
llazgos fueron luego corroborados por Reddy tazas de café por día comparados con los no
et al.,68 quienes señalaron la asociación entre consumidores de café.73-75 La reducción del
hipotiroidismo y CHC entre 54 pacientes riesgo de CHC fue también observada con
con CHC de etiología desconocida y 116 la ingesta de huevos, leche, yogur, vegetales,
pacientes con CHC relacionados al VHC y el carne blanca y frutas.76 Asimismo, la ingesta
alcohol. El estudio reportó un OR de 6,8 (IC de antioxidantes, especialmente selenio y
95%, 1,1-42,1) para el desarrollo de CHC ácido retinoico, demostró un efecto protec-
después de realizar ajustes para varios facto- tor frente al desarrollo de CHC en pacientes
res de confusión. Hassan et al.69 publicaron portadores del VHB y fumadores.77
un estudio caso-control en el que reportan
una asociación positiva entre hipotiroidismo
y CHC entre mujeres. FACTORES GENÉTICOS
Entre los factores de riesgo genético para
CHC se ha reportado la agregación familiar
Colelitiasis de cáncer de hígado. Sin embargo, la mayoría
La prevalencia de litiasis de vesícula biliar en de estos estudios fueron realizados entre asiá-
pacientes con cirrosis es significativamente ticos, particularmente en la China.78-82 Dada
más alta con respecto a la población gene- la alta prevalencia de la infección crónica por
ral.70,71 Un estudio reportó una asociación el VHB y debido a que la transmisión vertical
significativa entre litiasis de vesícula biliar y del VHB es la mayor fuente de transmisión
CHC; la OR estimada (CI 95%) fue de 14,75 viral entre los asiáticos, la asociación repor-
(13,14-16,56).72 No obstante, resulta dificul- tada entre una historia familiar de cáncer de
toso demostrar la asociación entre litiasis de hígado y el CHC puede ser explicada por el
vesícula biliar y CHC en estudios epidemio- agrupamiento de la infección por el VHB
lógicos debido a un sesgo en la recordación entre los miembros de la misma familia.83
187
Por último, entre las enfermedades heredita- Perú: estudios de casos y controles. Rev Gas-
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Santiago Mestanza Vásquez
191
Tratamiento quirúrgico del carcinoma

hepatocelular: resección y trasplante
Javier Targarona M., Gilbert Román H., Guillermo Coaylla C.
El hepatocarcinoma es el tumor más frecuen- el hepatocarcinoma tiene una baja tasa de

te en el hígado. Se estima en un millón el nú- resección (20%), por lo que el trasplante es
mero de casos nuevos por año en el mundo.1 una alternativa viable que ofrece muy buenos
No contamos con datos publicados sobre resultados para aquellos pacientes que cum-
cambios en la incidencia del carcinoma he- plen ciertos criterios y que no son candida-
patocelular (CHC) en Latinoamérica, pero tos para una resección hepática.
se considera que esta es baja,2 lo que se rela-
ciona con una baja prevalencia de portadores ESTADIAJE: CARACTERÍSTICAS
crónicos del virus de la hepatitis B (VHB) en GENERALESa
la mayoría de sus países.3 En el Perú se ha
observado la presencia de hepatitis B en 63% El tratamiento quirúrgico en el paciente con
de 136 pacientes con CHC.4 hepatocarcinoma debe basarse en su pronós-
tico, el cual depende del estadio de la enfer-
Hasta la fecha no existe información fiable medad, la función hepática y el estado ge-
sobre el comportamiento de estos tumores, neral del paciente. Con gran frecuencia esto
en particular de su capacidad de crecimiento. se torna un proceso complejo, por lo que es
Sin embargo, se ha podido estudiar el tiempo muy importante evaluar adecuadamente al
de duplicación tumoral, que varía según las paciente para así poder seleccionar bien a
características histológicas de cada tumor (1- aquellos que se van a beneficiar con un tra-
19 meses, aunque se estima que la media es tamiento quirúrgico.
de alrededor de 6 meses). Aproximadamente
El Comité Estadounidense Conjunto sobre el
un tercio de los hepatocarcinomas pequeños
Cáncer (AJCC) ha designado estadios TNM
presentan un crecimiento rápido (tiempo de
(tamaño del tumor, compromiso ganglionar
duplicación tumoral de 60 días), por lo que
y metástasis a distancia) para el cáncer del
tardarían 3-4 meses en exceder los 5 cm.1,3,5
hígado del siguiente modo (tabla 1):6
El tratamiento curativo del hepatocarcinoma
es la exéresis quirúrgica radical mediante re-
sección o trasplante. Desafortunadamente, Definiciones TNM
Tumor primario (T)
a Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Martín Tagle
•• TX: no puede evaluarse tumor primario.
Arróspide, p. 181. •• T0: no hay prueba de tumor primario.
192
Tratamiento quirúrgico del carcinoma hepatocelular / J. Targarona M., G. Román H., G. Coaylla C.
Tabla 1. Agrupación por estadios del AJCC [Nota: Mayor frecuencia en huesos y pulmo-
Estadio I T1, N0, M0
nes. Los tumores pueden extenderse a través
Estadio II T2, N0, M0
de la cápsula a órganos adyacentes (glándulas
Estadio IIIA T3, N0, M0
suprarrenales, diafragma y colon) o podrían
Estadio IIIB T4, N0, M0
romperse, ocasionando hemorragia aguda y
Estadio IIIC Cualquier T, N1, M0
carcinomatosis del peritoneo.]
Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M1
Estadiaje preoperatorio
De acuerdo con el estadiaje de la AJCC, exis-
•• T1: tumor solitario sin invasión vascular. ten tres categorías para el cáncer primario de
•• T2: tumor solitario con invasión vascu- hígado: (i) localizado resecable; (ii) localiza-
lar o tumores múltiples que individual- do no resecable, y (iii) avanzado.
mente no pasen de 5 cm.
•• T3: tumores múltiples de más de 5 cm
(i) Cáncer de hígado localizado resecable
o tumor que implica una rama mayor
(T1-T2 seleccionados N0, M0)
de la(s) vena(s) portal(es) (derecha o
izquierda) o hepática(s). Incluye satéli- Se presenta como una masa solitaria en una
tes o metástasis intrahepáticas. porción del hígado o un número limitado de
•• T4: tumor(es) con infiltración directa tumores confinados en un lóbulo que per-
de órganos adyacentes además de la ve- miten la posibilidad de remoción quirúrgica
sícula biliar o con perforación del peri- completa del tumor con un margen de híga-
toneo visceral. do normal. Idealmente, un espécimen rese-
cado deberá contener un margen mínimo de
1 cm de hígado normal.
Ganglios linfáticos regionales (N)
Es importante señalar que el 80% de los he-
•• NX: no puede evaluarse los ganglios
patocarcinomas se desarrolla sobre hígados
linfáticos regionales.
cirróticos, razón por la cual la función hepá-
•• N0: no hay metástasis a ganglios linfá-
ticos regionales. tica es un factor clave al planear una cirugía.
•• N1: metástasis a ganglios linfáticos
Sin embargo, en pacientes no cirróticos no
regionales. resulta tan crucial ya que estos toleran mu-
cho mejor las resecciones extendidas. Ade-
[Nota: Los ganglios linfáticos regionales son más, el remanente hepático residual en un
los hiliares. En el ligamento hepatoduodenal, hígado no cirrótico presenta una menor tasa
los ganglios hepáticos y periportales incluyen de recurrencia, y en caso que esta se presen-
los de la vena cava inferior, arteria hepática y
te, se puede ofrecer al paciente realizar otra
vena portal. Cualquier afección de ganglios
resección. La sobrevida a 5 años en estos pa-
linfáticos más allá de estos ganglios se consi-
cientes luego de la resección puede exceder
dera metástasis a distancia y deberá ser codi-
ficada como M1, además del compromiso de
el 50%.
los ganglios linfáticos frénicos inferiores.]
(ii) Cáncer de hígado localizado no resecable
Metástasis a distancia (M) (T1, T2, T3 y T4 seleccionados; N0, M0)
•• MX: no puede evaluarse la presencia de El cáncer del hígado localizado no resecable
metástasis a distancia. parece estar limitado al hígado, pero la resec-
•• M0: no hay metástasis a distancia. ción quirúrgica de todo el tumor no es apro-
•• M1: metástasis a distancia. piada debido a la ubicación o condiciones
193
médicas concomitantes (cirrosis). Estos pa- hepatectomías utilizando la tasa de depura-

cientes pueden ser tomados en cuenta para ción de verde de indiocianina. En general, es
trasplante de hígado.7-10 Las opciones po- posible realizar una resección mayor segura
drían incluir la inyección de etanol percu- en un paciente cirrótico si presenta una de-
tánea o la ablación por radiofrecuencia o la puración de verde de indiocianina del 10 a
quimioembolizaciónb.11 20%.13
(iii) Cáncer de hígado avanzado (cualquier Biopsia preoperatoria

T, N1 o M1) La confirmación histológica del diagnóstico
Se denomina cáncer de hígado avanzado de una lesión solida hepática mediante biop-
cuando se encuentra una neoplasia en am- sia o citología es una práctica que se ha ido
bos lóbulos del hígado o la presencia de me- abandonando progresivamente en los algo-
tástasis a distancia. La mediana de supervi- ritmos y protocolos para el diagnóstico del
vencia es de 2 a 4 meses. hepatocarcinoma. Ello porque las imágenes
permiten, en la mayoría de los casos, una
certeza diagnóstica muy alta. Las biopsias se
EVALUACIÓN PREOPERATORIA DE LA
emplean en pacientes con lesión irresecable.
FUNCIÓN HEPÁTICA
En estos casos la confirmación histológica sí
Debido a la posibilidad de efectuar una re- es factible y es un requisito importante para
sección hepática amplia en aquellos pacien- tratamientos complementarios.
tes con CHC, es muy importante evaluar la
Las complicaciones más frecuentes de la
función del hígado a fin de poder estimar
biopsia tumoral son la hemorragia y la dise-
qué pacientes podrían desarrollar falla hepá-
minación del tumor en el tracto de la aguja
tica posresección.
de punción. La caracterización histológica
El puntaje de Child-Pugh es la medida más del tumor (bien o mal diferenciado) tiene
usada para evaluar la función hepática antes importancia pronóstica.
de efectuar una cirugía resectiva de hígado.
Fue desarrollado para predecir el riesgo que
corrían los pacientes cirróticos que eran ope- TRATAMIENTO CURATIVO
rados por presentar hipertensión portal.12 Es El tratamiento curativo del hepatocarcinoma
importante subrayar que los pacientes con se puede indicar en pacientes adecuadamen-
puntaje de Child B o C son malos candidatos te seleccionados. Luego de los buenos resul-
para una resección hepática. tados obtenidos por las series orientales, el
Existen otros métodos para evaluar la fun- tratamiento estándar curativo del hepatocar-
ción hepática en el preoperatorio, utilizados cinoma es la resección hepática parcial.14-16
sobre todo en países asiáticos: el test de mo- Es muy importante evaluar a los pacientes
noetilglicinexilidine, el test de tasa de depu- que van a ser sometidos a una resección “cu-
ración de verde de indiocianina y el test que rativa”. Si esta es realizada correctamente,
evalúa la capacidad de eliminación de galac- la mortalidad operatoria puede ser tan baja
tosa. Imamura et al.12A reportan 0% de mor- como 5%. No obstante, a pesar de los progra-
talidad posoperatoria en una serie de 1056 mas de detección precoz, la tasa de candida-
tos a resección sigue siendo inferior al 10%.17
En la tabla 2 se aprecian algunos resultados
b Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Fernanda
Branco, Angelo Alves de Mattos, Eiji Suwa y Henrique Wer-
globales de la resección frente al trasplan-
lang, p. 198. te en hepatocarcinomas pequeños, los que
194
Tabla 2. Resultados globales de los hepatocarcinomas hepatocarcinoma son considerados buenos
pequeños tratados mediante resección o trasplante
candidatos para una resección luego de la
Resección Trasplante estratificación preoperatoria.
Resecabilidad <5% >10% La hepatectomía “curativa” supone que el
Mortalidad posoperatoria <5% <10% tumor se encuentra confinado al hígado y
Supervivencia a 6 años 30-50% 60-80% que luego de la resección hepática con már-
Recurrencia a 5 años 70-100% 10-15% genes adecuados permite dejar una porción
Retiro de la lista de espera -- 15-30%
de hígado suficiente para mantener una fun-
ción hepática aceptable en el posoperatorio.
El concepto buena función hepática implica
tener una clasificación Child-Pugh A con va-
deben tenerse en cuenta para la elección del
lores de bilirrubina normales y sin hiperten-
tratamiento. En la figura 1 está representada
sión portal.17-19
una propuesta de esquema de tratamiento
para estos tumores seleccionados. Las contraindicaciones para realizar una ci-
Entre las opciones para un tratamiento “cu- rugía resectiva son: enfermedad extra hepá-
rativo” del hepatocarcinoma se cuenta con la tica, tumores múltiples o bilobares que hagan
resección hepática y el trasplante hepático. imposible su resección completa, infiltración
de la vena porta, vena cava inferior y la ar-
teria hepática. Una pobre función hepática
Resección hepática (Child B o C) asociada a hipertensión portal
La cirugía para resecar el segmento hepáti- en pacientes cirróticos también contraindica
co comprometido por el tumor se denomina una resección.
hepatectomía “curativa”, y es la terapia de La recurrencia tumoral es un riesgo persis-
elección en los pacientes que presentan una tente luego de una hepatectomía por hepato-
buena función hepática. Desafortunadamen- carcinoma en pacientes con o sin cirrosis. La
te, solo un pequeño grupo de pacientes con invasión microvascular y los nódulos satélites
Figura 1. Propuesta de esquema de tratamiento para tumores seleccionados
195
Tabla 3. Ventajas y limitaciones de la resección y el trasplante como tratamientos primarios del hepatocarcinoma
Ventajas Desventajas
Baja tasa de resecabilidad <10%.

Tratamiento inmediato.
Alta recurrencia (70%).
Resección Aceptable supervivencia a largo plazo.
No trata la cirrosis.
Baja mortalidad <5%.
Difícil estadificación preoperatoria.
Escasez de órganos y largo tiempo en lista de espera.

Trata simultáneamente hepatocarcinoma y cirrosis.
Mortalidad inmediata 10%.
Trasplante Alta supervivencia a largo plazo.
Recidiva de la enfermedad primaria.
Baja recidiva.
Alto costo.
son los factores predisponentes más impor- En los pacientes que están en lista de espera
tantes para una recidiva, sugiriendo que en puede utilizarse terapias llamadas “puente”
la mayoría de los casos esta es causada por como la quimioembolización, para “asegu-
diseminación intrahepática. El tratamiento rar” que el estadio no varíe al momento de la
quirúrgico de la recurrencia es controversial, evaluación previa al trasplante.22-25
pudiéndose realizar en los casos en que sea Comparar estos dos tipos de opciones de
posible una nueva hepatectomía.20,21 tratamiento quirúrgico no es siempre posi-
ble ya que las indicaciones son distintas; sin
Trasplante hepático embargo, es importante conocer las ventajas
y desventajas de cada una de ellas, descritas
El trasplante hepático es una excelente op-
en la tabla 3.
ción para aquellos pacientes con hepatocar-
cinoma no metastásico que cumplen los cri- Es importante destacar que la cirrosis Child
terios para trasplante y también ciertas con- B o C podría constituir una contraindicación
diciones con respecto al tamaño del tumor. para la resección hepática mayor, pero po-
dría ser una indicación para realizar un tras-
Existen criterios aceptados para valorar el
plante hepático.2
número y el tamaño de los tumores en el hí-
gado en un paciente que tiene indicación de
trasplante hepático. La clasificación utilizada REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Javier Targarona M.
Gilbert Román H.
 uillermo Coaylla C.
G
197
Sección III. CARCINOMA HEPATOCELULAR
Carcinoma hepatocelular: tratamientos

percutáneos y quimioembolización
Fernanda Branco, Angelo Alves de Mattos, Eiji Suwa, Henrique Werlang
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la En los pacientes con estadio D según la BCLC

sexta neoplasia más común en el mundo, la (estadio terminal), la supervivencia ha sido
principal causa de muerte en pacientes con de 11%. La supervivencia general a 2 años
cirrosis y su incidencia está aumentando en ha sido de 7,3%.4
el mundo.1,2 En ese sentido, entendemos la relevancia de
Al evaluar estudios poblacionales de pacientes realizar un diagnóstico muy precoz (estadio
con CHC3 y comparar la supervivencia entre 0) o precoz (estadio A), toda vez que en estos
las décadas de 1980 y 1990, se ha observado casos es posible ofrecer al paciente un trata-
una mejoría de 22%. Este aumento se debe a miento curativo.
varios factores, entre los cuales cabe poner de Se estima que solo en el 20-30% de los casos
relieve el aumento del diagnóstico en estadio de tumores de hígado que llegan a los centros
precoz y la oferta de terapias curativas en especializados se puede ofrecer algún tipo de
poblaciones mejor seleccionadas. terapia curativa, a saber: cirugía de resección
La importancia del tratamiento se colige del (CR), trasplante ortotópico de hígado (TOH)
metaanálisis que evalúa la supervivencia de y terapia ablativa percutánea. Esto ocurre
los pacientes con CHC sin tratamiento. La porque el diagnóstico se hace en una fase
justificación de este estudio se basa en el avanzada del tumor. En un intento de cam-
hecho de que más del 70% de los pacientes biar ese escenario, se recomienda que todos
con tumores de hígado se estadifica según la los pacientes con cirrosis hepática entren
clasificación del Barcelona Clinic Liver Can- en programas de vigilancia con ultrasonido
cer (BCLC) en estadio mayor o igual a B, es abdominal cada seis meses, porque de esa
decir, en estadio intermedio. manera el diagnóstico se puede hacer en una
En este metaanálisis de treinta estudios con- etapa temprana, cuando hay opciones de
trolados y randomizados con 1927 pacientes, tratamiento curativo, lo que posiblemente se
pese a la heterogeneidad de los estudios, se refleja en el aumento de la supervivencia de
ha observado una supervivencia a un año de estos pacientes.
17,5%. En los pacientes BCLC estadios B y C Respecto de la clasificación del BCLC,2 pode-
(estadios avanzados) la supervivencia ha sido mos considerar que en los pacientes en estadio
de 34%, relacionada con el estado funcional, 0, es decir, en estadio muy precoz (tumor
la presencia de trombosis portal y de ascitis. con diámetro inferior a 2 cm), la sobrevida a
198
Carcinoma hepatocelular: tratamientos percutáneos... / F. Branco, A. Alves de Mattos, E. Suwa, H. Werlang
5 años con cirugía es alrededor de 90%, y si terminal (D), el promedio de sobrevida es de

usamos métodos de ablación percutánea, es 3-4 meses.6
superior a 70%. Estudios recientes indican Esta estrategia de estadiaje y clasificación ha
que los pacientes tratados con técnicas de sido actualizada recientemente, manteniéndo-
ablación tienen sobrevida similar a de la CR. se sus fundamentos principales.8,9 En la figura
Es importante subrayar que incluso los nó- 1 podemos observar el sistema de estadiaje
dulos con diámetro menor a 2 cm pueden ser propuesto por el BCLC y sus respectivas op-
divididos en dos categorías: el CHC de tipo ciones terapéuticas.
nodular con márgenes indistintos y el CHC de
tipo nodular. El primer tipo de tumor es bien La mayoría de los CHC se desarrollan sobre
diferenciado y no presenta invasión vascular hígados cirróticos. La característica especial
o nódulos satélites, sin embargo, alrededor del CHC, que lo diferencia de otros tumores,
de 80% del tipo nodular es moderadamente es que su pronóstico no solo depende de fac-
diferenciado y puede presentar invasión mi- tores tumorales sino también de la calidad del
crovascular (27%) y nódulos satélites (10%), hígado sobre el cual se desarrolla.
lo que le confiere un peor pronóstico.5 Una terapia adecuada, especialmente en
En el estadio precoz de clasificación del BCLC pacientes con tumores en etapa temprana,
(A), la sobrevida a 5 años para terapias cura- requiere una cuidadosa evaluación por un
tivas es de 50-70%. En el estadio intermedio equipo multidisciplinario. Cuando se decide
(B), la sobrevida es de alrededor de 20 meses, el tratamiento, es fundamental tener en cuenta
y en el estadio avanzado (C), el promedio de los riesgos y las características de los trata-
sobrevida es de 6 meses.6 Para estos casos, mientos disponibles en un hígado con cirrosis.
la Food and Drug Administration (FDA) ha No hace falta resaltar el papel fundamental
aprobado el uso del sorafenib.7 En el estadio del TOH en el tratamiento de esta neoplasia.
CHC
Estadio muy precoz Estadio precoz Estadio intermedio Estadio avanzado Estadio terminal
Tumor único < 2 cm 1 CHC o nódulos Sin trombosis portal Invasión portal Child C
Carcinoma in situ < 3 cm, PS 0 Multinodular, PS 0 Metástasis, PS 0-2
Child A-B Child A-B Child A-B
1 CHC 3 nódulos < 3 cm
Presion portal / Posible contra-

bilirrubina indicación al
trasplante
Normal
NO Sí
Resección TOH IPA/RF Quimioembolización Sorafenib
Terapia
Tratamiento potencialmente curativo Tratamiento paliativo sintomática
Figura 1. Algoritmo de diagnóstico y tratamiento propuesto por el BCLC
199
Tras la introducción del criterio MELD en la la quimioembolización (TACE por sus siglas
asignación de órganos, el CHC es una de las en inglés) como tratamiento paliativo de pri-
principales causas del TOH, y cuando se si- mera línea en pacientes con CHC de tamaño
guen los criterios de Milán, los resultados son grande o multifocal, sin invasión vascular y
extremadamente satisfactorios. Sin embargo, sin compromiso extrahepático.9,14
la falta de donantes hace que esta sea una En este artículo nos ocuparemos de las tera-
terapia que no incluye a todos los pacientes pias ablativas percutáneas y de la TACE.
que la necesitan.10
La tasa de resección permanece baja en
pacientes cirróticos debido a las contrain- TERAPIA ABLATIVA PERCUTÁNEA
dicaciones impuestas principalmente por la El objetivo de las técnicas ablativas utilizadas
insuficiencia hepática y el avanzado estadio para el tratamiento del CHC de pequeño
tumoral. En nuestra experiencia, el tratamien- tamaño en los pacientes cirróticos es obtener
to curativo quirúrgico puede ser ofrecido solo la necrosis completa del tumor con mínima
a 21% de los 109 pacientes evaluados, aunque repercusión en la función hepática y, por lo
40% perteneciera a la clasificación BCLC tanto, tienen buena tolerancia. Las indicacio-
A, lo que podría indicar una buena reserva nes, complicaciones y efectos en la supervi-
funcional hepática.11 vencia de las terapias ablativas percutáneas
Por otro lado, cuando la selección de los son bien conocidos en la actualidad.14
candidatos al tratamiento quirúrgico no es Los tratamientos percutáneos pueden ser
adecuada, la mortalidad es mayor, lo que tam- guiados por ultrasonido (US), tomografía
bién se pudo constatar en nuestro servicio.12 computarizada (TC) o resonancia magnética
Los pacientes con tumores menores de 3 cm (RM). El procedimiento de imágenes elegido
pueden ser tratados de forma curativa con depende de la técnica que mejor visualiza el
técnicas ablativas percutáneas, con tasas de tumor, de la preferencia del operador y de la
supervivencia superiores a 60% en 5 años, disponibilidad local de equipos específicos.
similares a las de la resección quirúrgica, Sin embargo, en la mayoría de los casos el
pero con menor morbilidad puesto que son tratamiento ablativo se hace bajo control
terapias menos invasivas. Una ventaja adi- ecográfico.
cional sería la reducción de la estancia hos- El seguimiento continuo del desplazamien-
pitalaria.13 Por otra parte, se puede realizar to de la aguja y el efecto de la difusión del
Figura 2. CHC prealcoholización Figura 3. Zona ecogénica posalcoholización
200
alcohol (figuras 2 y 3) o de los cambios de distribuyen por la totalidad de la lesión hasta

cavitación en el tejido en el caso de la radio- convertirla toda en una zona intensamente
frecuencia (RF), hace que el US sea la técnica hiperecogénica. La presencia de tabiques
de elección. dentro del tumor impide la propagación del
alcohol por todos los segmentos del nódulo.
En ese caso, se requiere varias sesiones de
Inyección percutánea de alcohol (IPA) tratamiento para lograr la necrosis completa
La técnica de IPA consiste en la punción del de la lesión.
tumor guiada por US y la inyección de alcohol Las principales ventajas de la IPA son su bajo
etílico en cantidades variables entre 1 y 8 ml costo y bajas tasas de complicaciones.
en cada sesión. Se usa agujas de calibre 21-22
gauge y 15-20 cm de largo. La IPA produce Actualmente, la IPA está siendo reemplazada
necrosis local del tumor como resultado de la por técnicas nuevas y más eficaces de ablación
deshidratación celular, la desnaturalización térmica como la radiofrecuencia (RF). Sin
proteica y la oclusión química de pequeños embargo, a pesar de que las guías de trata-
vasos que nutren el nódulo tumoral. miento actuales ya no la contemplan como
una alternativa de tratamiento curativo, cree-
El protocolo de tratamiento varía de acuerdo
mos que este método sigue siendo importante
con la experiencia del centro. La técnica de
en grupos seleccionados de pacientes. En los
baja dosis en varias sesiones (técnica conven-
casos de tumores iniciales (<3 cm) y cuando
cional) se realiza con un volumen de 2-3 ml
la ubicación del tumor no es propicia para el
por sesión en aproximadamente 5 sesiones.
tratamiento con RF, puede considerarse la
Algunos centros calculan el volumen necesario
IPA.16,18,19
a ser inyectado en función del tamaño de la le-
sión utilizando la siguiente fórmula: V=4/3π Los nódulos de menos de 2 cm requieren un
(r+0,5),15,16 donde V es el volumen de alcohol análisis especial. En estos casos, la IPA ha
en mililitros y R es el diámetro del nódulo en demostrado una eficacia similar con respuesta
centímetros. La adición de 0,5 en el diámetro completa comparable a la de la RF pero con
se hace para alcanzar la necrosis de un halo un menor costo, y se podría tener en cuenta
de tejido no tumoral alrededor de la lesión. como opción terapéutica en aquellos países
La dosis total se debe dividir en cantidades donde la técnica no se extiende por el alto
tolerables para el paciente en cada sesión.16 costo de las agujas empleadas.20-23 En lesiones
Los mejores resultados se obtienen en CHC mayores de 2 cm, la IPA solo estará indica-
menores de 3 cm, con respuesta completa da para pacientes en los que la RF conlleve
inicial de 80% de los casos. La sobrevida a los excesivo riesgo. En lesiones mayores de 3
3 años supera el 50% y se ha demostrado que cm, la eficacia de la IPA disminuye en forma
la respuesta inicial al tratamiento es un factor considerable.13 En tumores de más de 5 cm
predictivo independiente de mejor sobrevida.17 de diámetro, el tratamiento con IPA puede
Sin embargo, la cantidad de alcohol necesaria ser complementario a la terapia con TACE.24
para obtener la necrosis total del tumor no El potencial de evolución de la enfermedad
solo depende del diámetro máximo del nódulo en aquellos pacientes con CHC que espe-
sino de otros factores como la consistencia, la ran un TOH hace que progresivamente se
presencia de tabiques y la vascularización del indiquen terapias percutáneas en un intento
tumor. La estructura vascular del CHC facilita de frenar el crecimiento del tumor y, por lo
la difusión del alcohol y el hecho de que al ser tanto, de reducir el riesgo de excluirlos de este
inyectado este lleve microburbujas de aire en enfoque terapéutico.25 Cuando evaluamos a
suspensión, hace que su difusión sea visible 62 pacientes con lesiones únicas menores 5
por US como puntos hiperecogénicos que se cm o 3 lesiones menores de 3 cm tratados
201
con IPA mientras estaban en lista de espera, de finalizar la ablación se ve una zona hiper-
verificamos un menor número de abandonos ecogénica transitoria en el nódulo mismo y
en el grupo tratado en comparación con 35 las zonas vecinas que se puede utilizar como
pacientes que no recibieron ningún tipo de una guía para medir el grado de destrucción
tratamiento (8,5% frente a 4,8%); sin em- del tejido tumoral.
bargo, la diferencia no fue significativa.26 En Recientemente se ha publicado una guía que
ningún caso se produjeron complicaciones estandariza la terminología utilizada por los
mayores o siembra en el trayecto de la aguja. centros que realizan el procedimiento y brinda
Esta última es reportada en 0,01 a 1,9%.13 las orientaciones para la optimización de la
La IPA está contraindicada en pacientes técnica de RF.27
con alteración importante de la coagulación Debe evitarse el tratamiento con RF de lesio-
(menos de 50.000 plaquetas/ml o una tasa nes superficiales adyacentes al tracto gastro-
de protrombina inferior a 50%), dilatación intestinal debido al riesgo de injuria térmica
de la vía biliar por el riesgo de coleperitoneo y de perforación de las asas intestinales o de
y Child C con contraindicación al trasplante, la pared gástrica. La termoablación en lesio-
y cuando la supervivencia esperable por la nes ubicadas en el hilio hepático aumenta el
hepatopatía es inferior a la correspondiente riesgo de lesiones en el tracto biliar, y cerca
a la historia natural del tumor. de la vesícula biliar, de colecistitis iatrogénica.
La inyección de pequeñas cantidades de alco- Los nódulos cercanos a los vasos de mayor
hol a la vena porta es relativamente frecuente; calibre pueden ser tratados con RF dado que
por eso, identificar trombos parciales no el flujo sanguíneo protege la pared del vaso
suele tener repercusión clínica, excepto si se de la perforación; sin embargo, debido a la
malinterpretan como infiltración tumoral. Si pérdida de calor en esta región, la probabili-
el alcohol pasa a la vía biliar, puede ocasionar dad de necrosis completa de la lesión puede
colangitis química con estenosis secundaria. reducirse en 50%.27,28
La mortalidad por el método se estima en Los nódulos menores de 2 cm que no están
0,003% y la morbilidad en alrededor de ubicados en regiones subscapulares o próxi-
2,5%.13 mas a vasos de gran calibre son ideales para
el tratamiento con RF, siendo considerada
la técnica estándar de ablación por muchos
Radiofrecuencia (RF) centros,21,29,30 aunque no hay consenso ya
La técnica de RF se basa en la introducción que algunos creen que la IPA tiene resultados
de un electrodo en el interior del tumor que similares en tumores pequeños.13
produce ondas electromagnéticas en una Seis estudios controlados y randomizados en
corriente alterna, lo que agita los iones de las pacientes con tumores en estadio inicial han
células de la vecindad generando calor y, final- demostrado mayores tasas de respuesta com-
mente, destruye las células por hipertermia. pleta y menos sesiones de tratamiento a favor
La capacidad de penetración de las ondas en de la RF en comparación con la IPA.18,19,31-34
el tejido dependerá de la potencia del equipo
y de la impedancia del tejido tumoral.27 La eficacia del tratamiento con RF para
tumores mayores de 3 cm es reducida. Se
La RF se realiza con sedoanalgesia y en al- está proponiendo el uso de agujas especiales
gunos centros con anestesia general con mo- que producen mayor área de necrosis para
nitorización cardíaca, de presión y oxímetro. pacientes con tumores entre 3 y 4 cm.35 Los
El US es el método ideal para el acompaña- CHC entre 3 y 5 cm de diámetro pueden be-
miento en tiempo real de la destrucción del neficiarse del tratamiento combinado de RF
tejido tumoral. Durante 60 minutos luego y TACE.36,37 La terapia combinada de TACE
202
seguida por RF no ha demostrado beneficio los casos de recurrencia tumoral después

comparada con la RF sola en pacientes con de la resección quirúrgica.49 Un tratamiento
tumores menores de 3 cm.38 alternativo sería la combinación de TACE
Estudios recientes39-44 sobre resultados a largo seguido por RF, que, según demostraron
plazo de la ablación por RF en pacientes con Peng et al.50 en un reciente estudio controlado
buena función hepática (Child-Pugh A) y randomizado, es más eficaz en el tratamiento
CHC demuestran respuesta completa supe- de la recurrencia del CHC comparado con la
rior a 90% y supervivencia de 5 años tan alta RF sola.
como 51-64%, y puede llegar a 76% en los La incidencia de complicaciones es superior
pacientes que cumplen los criterios del BCLC con la RF comparada con la PEI, ya que se
para resección quirúrgica. utilizan agujas más gruesas.9,46
Por lo tanto, una pregunta abierta es si la Las complicaciones mayores alcanzan 8% y la
ablación por RF puede reemplazar la resec- mortalidad 0,5%.43 Las complicaciones más
ción quirúrgica como tratamiento de primera vistas son la hemorragia intraperitoneal, la
línea en pacientes con CHC en estadio inicial. descompensación hepática, la trombosis de la
Cho et al.,45 mediante un análisis de Markov, vena porta, el absceso hepático, la perforación
llegaron a la conclusión de que la ablación intestinal, el neumotórax y la estenosis de los
con RF y la resección hepática deben ser ductos biliares.29,51 La siembra del tumor en
consideradas igualmente efectivas para el el trayecto de la aguja está asociada a lesiones
tratamiento de pacientes con CHC menor de muy superficiales, a la realización de múlti-
2 cm, y proponen el tratamiento inicial con RF ples punciones y a tumores con bajo grado
y, en los casos de falla en la respuesta inicial, de diferenciación.52 En un estudio reciente,
proceder a la resección quirúrgica. durante los 36 meses de seguimiento la siem-
bra fue diagnosticada en 5,1% de los casos,
Hay estudios que comparan la RF con la lo que aumenta hasta 8,4% en los cinco años
cirugía pero su diseño metodológico es dis- posteriores al tratamiento.53K Sin embargo,
cutible, lo que impide una posición definida un estudio realizado en Italia reportó una
sobre la mejor técnica a ser ofrecida a estos incidencia de 0,5%.41
pacientes.44
Existe un síndrome postablación consistente
Uno de los factores que es preciso considerar en dolor local, fiebre menor de 38 ºC y sensa-
cuando se indica el tratamiento con RF en ción de malestar general, sintomatología que
lugar de la resección, es que la técnica de debe desaparecer en una semana; de lo con-
ablación produce necrosis del tejido tumoral trario, hay que sospechar una complicación.
y del tejido peritumoral, no siendo posible
evaluar la presencia de nódulos satélites o la En los últimos cinco años se han publicado
invasión microvascular, conocidos factores cuatro metaanálisis que comparan los trata-
de mal pronóstico con mayor probabilidad mientos percutáneos descritos anteriormen-
de recurrencia del tumor.21 Con respecto a te.23,54-56 Estos estudios mostraron mejores
la recurrencia, cabe señalar que los estudios resultados con la RF en comparación con
publicados reportan que esta se va de 2 a la IPA en la sobrevida a los 3 años y mejor
40%.44,46,47 control local del tumor en pacientes con
CHC menores de 3 cm. En el examen de los
Entendemos que en los casos de tumores ma- estudios incluidos en estos metaanálisis se ha
yores de 3 cm la cirugía es la mejor alternativa encontrado que en los tres de origen asiáti-
terapéutica.48 co31-33 hubo un aumento en la supervivencia
En otro escenario, la RF se puede utilizar a favor de la RF, pero más pacientes Child
como una alternativa de tratamiento para A fueron incluidos en el grupo de la RF, lo
203
Tabla 1. Ensayos controlados y randomizados que comparan la IPA y la RF
Autor N.° pacientes Sobrevida 3 años P

Lencioni et al. 2003 18
RF 52 81 >0,05
PEI 50 73
Lin et al. 200431
RF 52 74 0,014
PEI 52 50
Shiina et al. 200533
RF 118 80 0,02
PEI 114 63
Lin et al. 200532
RF 62 74 0,031
PEI 62 51
Brunello et al. 200834
RF 70 59 >0,05
PEI 69 57
Giorgio et al. 201119
RF 142 74 >0,05
PEI 143 79
que puede traducir un sesgo de selección. El En la literatura se describen otras técnicas

único estudio hecho en un país occidental34 de ablación que utilizan cambios en la tem-
no demostró diferencias en la supervivencia peratura (microondas, láser, crioterapia), sin
a los 4 años en los grupos (tabla 1). embargo, no tenemos datos suficientes para
Para corroborar la incertidumbre existente, su uso en la práctica médica.
en el año 2011 Giorgio et al.19 publicaron un
estudio prospectivo controlado que no mostró QUIMIOEMBOLIZACIÓN (TACE)
diferencias en la supervivencia a los 5 años
En aquellos pacientes a los cuales no se puede
entre 285 pacientes con CHC menores de
ofrecer una técnica terapéutica curativa el
3 cm tratados con PEI o RF. Creemos que
tratamiento será paliativo.
la principal limitación para el uso de la RF,
especialmente en América Latina, es el alto En la terapia intraarterial del CHC podría-
costo de las agujas en comparación con el mos utilizar la embolización intraarterial, la
bajo costo del equipo para la IPA.19,55 quimioembolización, la quimioembolización
con microesferas, la quimioinfusión, la radio-
En cuanto al tratamiento percutáneo de
pacientes con CHC, creemos que el paso embolización con microeferas de Ytrio-90 y
principal es la selección adecuada de estos, la inyección intraarterial con 131l lipiodol.57
teniendo en cuenta la ubicación y tamaño del El tratamiento que se utiliza de forma más
tumor y la reserva funcional hepática. Si se clásica y que parece ofrecer una mejor pers-
indica el tratamiento percutáneo, la utilización pectiva pronóstica es la TACE. Su uso tiene
de una o otra terapia (RF x PEI) dependerá de como base teórica el hecho de que el CHC
la experiencia de cada centro y de la relación presenta una vascularización predominante-
costo/beneficio cuando se evalúa el material mente arterial, haciendo que la obstrucción
necesario para el tratamiento previsto. arterial aguda [más frecuentemente con el
204
uso de gelfoam (espuma de gel)] se convierta (BCLC-B) en el período 1999/02 a 2003/06

en una opción terapéutica eficaz debido a la en la Base de Datos Italiana de Cáncer de
necrosis isquémica tumoral producida. Hígado,63 entre estos dos períodos se obser-
En la TACE, la embolización arterial está vó lo siguiente: un aumento en los pacientes
asociada a la inyección previa de agentes tratados con TACE: 62 a 73% (p<0,05); un
quimioterápicos en la arteria hepática mezcla- aumento de los pacientes clasificados como
dos con lipiodol, que es retenido en el tejido Child A: 64 a 77% (p<0,05); un incremento
tumoral de manera selectiva favoreciendo la en el tratamiento propuesto de los pacientes
exposición de las células neoplásicas al agente con CHC avanzado: 54 a 69% (p<0,05); y un
quimioterapéutico. No se cuenta con estudios aumento de la supervivencia de los pacientes
prospectivos, controlados y randomizados en el período 2003/06 (p<0,001).
que evalúen la frecuencia con que se debe rea- A pesar de las críticas a la metodología em-
lizar el procedimiento, y tampoco hay acuerdo pleada,64 es importante subrayar el reciente
sobre la elección del agente embolizante y/o metaanálisis Cochrane, que concluye que no
quimioterápico.29 hay pruebas suficientemente robustas sobre
La indicación de la TACE contempla a los el aumento de la supervivencia con la utili-
pacientes en estadio intermedio (B) de la zación de la TACE en pacientes con CHC no
clasificación del BCLC, en quienes podemos resecable.65
encontrar tumores únicos de diámetro mayor En la TACE, la cateterización debe ser hecha
de 5 cm o tumores multinodulares, siempre lo más selectivamente posible con el fin de
que no haya invasión vascular (trombosis de provocar la mínima lesión al tejido subyacente
la vena porta) o metástasis fuera del hígado. no tumoral. Al evaluar la TACE selectiva/
Se debe prestar atención a la función hepato- superselectiva comparada con la lobar en la
celular de estos pacientes. Por regla general, necrosis de tumores con diámetro inferior a 5
se prefiere realizar el procedimiento en pa- cm, Golfieri et al.66 observaron más necrosis
cientes Child A, aunque no se puede excluir completa en el primer grupo (53,8% frente a
a los Child B con una reserva hepática aún 29,8%; p=0,013). Cuando se evaluó la co-
adecuada.9,58,59 rrelación entre necrosis y diámetro tumoral,
Tanto en la encuesta epidemiológica sobre el se observó que esta fue de 59,6% en tumores
CHC realizada por la Sociedad Brasileña de menores de 2 cm; de 68,4% en aquellos en-
Hepatología60 como en el estudio prospectivo tre 1-3 cm y de 76,2% en los que tenían un
sobre el tumor realizado en América Latina diámetro superior a 3 cm.
por la Asociación Latinoamericana para el Esto se atribuyó a la vascularización arterial
Estudio del Hígado,61 la TACE fue el pro- más abundante en los tumores mayores. Hubo
cedimiento terapéutico más utilizado como mayor necrosis en los tumores de más de 3
tratamiento del CHC. cm con el tratamiento selectivo/superselectivo
Los metaanálisis de siete estudios controlados (91,8% frente a 66,5%). Los autores conclu-
y randomizados con 516 pacientes mostraron yen que la TACE selectiva/superselectiva debe
un aumento de la supervivencia con la utili- utilizarse en neoplasias mayores de 3 cm y la
zación de TACE (20 meses x 16 meses).58 En ablación percutánea cuando el CHC tenga un
general, se observa una respuesta parcial en diámetro inferior a 3 cm.
15-55% de los pacientes, y el gran mérito de Se debe estar alerta a los efectos secundarios
esta terapia parece ser el retraso en la progre- del procedimiento. Generalmente, son simila-
sión del tumor y la invasión vascular.62 res a aquellos inducidos por la quimioterapia
Cuando se evaluó el impacto del tratamiento sistémica, y la obstrucción arterial causada
en 336 pacientes con CHC no resecable por la embolización puede estar asociada al
205
síndrome posembolización. Este último se cuando la evaluación del paciente impide un

produce en 50% de los pacientes y se mani- retratamiento seguro.21
fiesta por hipertermia y dolor abdominal. El Cabe señalar que la quimioembolización
síndrome posembolización es generalmente puede estar asociada a otros procedimientos
autolimitado y la intensidad de los síntomas terapéuticos. Lencioni et al.72 evaluaron el pa-
por lo general retrocede en menos de 48 pel de la TACE con microesferas de liberación
horas.67 lenta tras la radiofrecuencia en pacientes con
Un inconveniente importante de la TACE es la tumor único (3-7cm) y con tumor residual.
alta tasa de recurrencia tumoral, lo que limita No constataron complicaciones mayores o
la supervivencia de estos pacientes.14 Incluso empeoramiento de la función hepática, ha-
en pacientes que responden inicialmente al biendo un aumento en el volumen de necrosis
tratamiento, la probabilidad acumulativa de en 60,9% y una respuesta completa en 60%
recurrencia del tumor es de alrededor de de los casos. Los autores concluyen que la
65%.68 quimioembolización ha aumentado el efecto
de la RF. La TACE también puede llevarse a
El desarrollo de esferas de clorato de polivinil
cabo antes de la RF con el fin de minimizar la
que liberan quimioterápicos ha permitido la
pérdida de calor debido a la perfusión de los
reducción de los efectos secundarios, ya que
tejidos, aumentando así los efectos terapéu-
aminoran el paso del fármaco a la circulación
ticos de esta técnica de ablación.14
sistémica. Además, como estas esferas pueden
ser calibradas, el grado de obstrucción arterial Más recientemente, ha ganado prestigio en
se puede predecir y el procedimiento se homo- la literatura la realización de otro tipo de
geneiza sin pérdida de eficacia. Por lo tanto, procedimiento: la radioembolización con
la quimioembolización con microesferas de microesferas de Ytrio-90. Cuando se eva-
liberación lenta permite una alta concentra- luó a 291 pacientes tratados con Y-90,73 se
ción de fármacos a nivel tumoral con pocos observó respuesta en 42% (criterios de la
efectos sistémicos.69 OMS) o 57% (criterios de la EASL) de los
casos. El tiempo de progresión tumoral fue
Cuando se comparó la eficacia de la TACE con
de 8 meses y la supervivencia en los pacien-
microesferas y la TACE convencional70 en un
tes Child A de 17 meses, y en los Child B sin
estudio retrospectivo, se observó una mayor
trombosis o sin metástasis de 14 meses (en
supervivencia con el primer procedimiento
los Child B con trombosis portal fue reducida
(403 a 114 días; p=0,01). Por otro lado, un
a 5 meses). Los efectos secundarios fueron
estudio prospectivo randomizado y multicén-
discretos: fatiga (57%), dolor (23%), vómitos
trico (estudio de fase II, precisión V) evaluó
(20%) y aumento de la bilirrubina (19%).
los dos procedimientos en 212 pacientes Child La mortalidad a los 30 días fue de 3%. Un
A/B; ECOG 0/1 y no hubo diferencia en la estudio europeo74 que evaluó a 108 pacientes
respuesta entre ambos, aunque se ha encon- tratados con Y-90 subrayó algunas ventajas,
trado una mejor tolerancia y menor toxicidad como que esta técnica podría ser realizada en
hepática, así como un menor número de efec- CHC avanzado (51% de los casos BCLC-C),
tos sistémicos de la doxorrubicina cuando se tumores con o sin invasión vascular (31%
utiliza TACE con microesferas.71 con trombosis porta), en no elegidos para
Es importante recordar que la TACE no debe TACE (47% de los casos) y en aquellos con
repetirse en pacientes que no demuestran una función hepática deteriorada. Parece ser de
necrosis significativa después de dos sesiones interés el estudio multicéntrico75 que indica
de tratamiento, cuando se observa un fracaso que la radioembolización puede traducirse
para producir necrosis significativa en los una mayor supervivencia en pacientes con
sitios donde el tumor está progresando, y tumores avanzados (BCLC-C).
206
Antes de realizar el proceso de radioemboli- observacionales han demostrado que los

zación se debe tener en cuenta la existencia tratamientos locorregionales disminuyen la
de derivación hepatopulmonar. Asimismo, la tasa de exclusión. Por lo tanto, en aquellos
cateterización se debe llevar a cabo con téc- centros donde el tiempo de espera excede los
nicas modernas para evitar la deposición de seis meses puede considerarse la realización
las microesferas en el tracto gastrointestinal. de esta forma de tratamiento.2,76,77
Cuando no se toman precauciones, pueden Reducir el estadiaje de una neoplasia en pa-
sobrevenir importantes complicaciones de- cientes que sobrepasan los criterios de Milán
rivadas de la irradiación como: colecistitis, también es un tema que debe ser estudiado
úlcera gástrica, gastroduodenitis, pancreatitis, con mayor profundidad, a fin de establecer
neumonitis actínica.59 una conducta definitiva.2,76-78 De cualquier
En un estudio retrospectivo73 que compara manera, la Conferencia Internacional de Con-
la radioembolización con la quimioemboli- senso en Trasplante de Hígado para el CHC79
zación, aunque la respuesta y la sobrevida sugiere la utilización de la TACE, a pesar de
hayan sido similares, el tiempo de progresión la discusión existente en la literatura. Debe
del tumor ha sido mayor en los pacientes que respetarse un período mínimo de observación
realizaron la radioembolización, lo que podría de tres meses entre la reducción del estadiaje
ser favorable con miras a un posible trasplante exitosa y el trasplante.
de hígado en un futuro cercano.
Este estudio tuvo varias limitaciones metodo- CONTROL POST-TRATAMIENTO
lógicas como, por ejemplo, el hecho de que los
La respuesta a los tratamientos percutáneos y
pacientes del grupo de la radioembolización
a la TACE se evalúa por la disminución de los
fueran en su mayoría personas mayores, las
niveles de los marcadores tumorales y por la
cuales toleran mejor esta técnica. Una evalua-
identificación de áreas con necrosis dentro del
ción adecuada de la supervivencia requiere de
tumor y no solo por la reducción de su diáme-
una población de 1000 pacientes.
tro, características que son determinadas en
La radioembolización con esferas Ytrio exámenes dinámicos: TC y RM.27 El US con
muestra necrosis tumoral extensa y un perfil contraste también ha demostrado resultados
de seguridad aceptable. Pero como no hay similares a la TC en un análisis realizado en
estudios que demuestren un mayor impacto Barcelona.80
en la sobrevida, aún no debe ser recomendada
La necrosis del tumor parece ser el paráme-
fuera de los ensayos clínicos.
tro más importante a evaluar, y se estima
Con el objetivo de disminuir el abandono de por la ausencia de captación del contraste
los pacientes en lista de trasplante de hígado, cuando se realizan exámenes radiológicos
se está evaluando el papel del tratamiento dinámicos. El RECIST (Response Evaluation
neoadyuvante. Entre los procedimientos Criteria in Solid Tumors) modificado, pese a
preconizados, la ablación por radiofrecuencia sus limitaciones, es una de las herramientas
parece ser el que ofrece el mejor resultado, de evaluación propuesta.81 El primer control
proporcionando una necrosis completa de de imagen no se debe realizar antes de 4 a 6
tumores con diámetro inferior a 3 cm. Asi- semanas tras la terapia, dado que después de
mismo, se puede utilizar la alcoholización e la ablación se producen una reacción hiper-
incluso la quimioembolización. Sin embargo, émica y derivaciones arteriovenosas como
es difícil evaluar el reflejo en la superviven- resultado de la punción en la periferia de la
cia de estos métodos por la ausencia de zona tratada, las que persisten alrededor de
estudios aleatorizados con una casuística un mes y pueden dar una falsa idea de tumor
adecuada. No obstante, diversos estudios residual (figura 4).
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Tratamiento molecular del carcinoma hepatocelular / Mónica Tapias M., Víctor Idrovo C.
Tratamiento molecular
del carcinoma hepatocelular
Mónica Tapias M., Víctor Idrovo C.
El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno células tumorales. En los últimos años, el co-
de los tumores más frecuentes en el mundo: nocimiento de la genómica y transcripciones
ocasiona cerca de medio millón de muertes de las células cancerosas ha permitido avan-
al año.1 zar en la comprensión de la carcinogénesis,
La prevalencia sigue siendo elevada en el este permitiendo así mejorar la clasificación tu-
de Asia y en África, similar a la del Japón en moral, la identificación de biomarcadores
los últimos treinta a cincuenta años. A su vez, para la detección temprana, la sensibilidad
se ha estabilizado en otros países como Es- a los medicamentos, la predicción, el pro-
tados Unidos de Norteamérica (EE. UU.) y nóstico, y lo más importante, el desarrollo de
Europa, donde se ha visto disminuir la infec- agentes terapéuticos específicos.4,5,6
ción por el virus de la hepatitis B y hay ma-
yor efectividad en las nuevas modalidades de HEPATOCARCINOGÉNESIS
tratamiento para la hepatitis C. Sin embargo, MOLECULAR
aparte de la infección viral, otras etiologías
La patogénesis molecular del CHC involu-
de hepatopatía avanzada como el alcohol, la
cra diversas alteraciones en múltiples vías de
enfermedad grasa no alcohólica (EHGNA)
señalización y genera heterogeneidad en tér-
y otros trastornos metabólicos son los prin-
minos biológicos. Al respecto, en los últimos
cipales factores de riesgo para desarrollar
años se han hecho varias revisiones.7-11 Se ha
hepatocarcinoma.2,3
considerado que la hepatocarcinogénesis es
Las estrategias terapéuticas para curar el un proceso de múltiples pasos originado des-
CHC incluyen la resección quirúrgica, la de los hepatocitos maduros en enfermedades
ablación por radiofrecuencia y el trasplante crónicas que genera inflamación, estrés oxi-
hepático. La detección tardía o la enfermedad dativo, seguidos de muerte celular, regene-
avanzada de base en el momento del diag- ración y proliferación no restringida de los
nóstico hace que en muchas ocasiones no se hepatocitos en la remodelación permanente.
pueda ofrecer ninguno de estos tratamientos. El daño hepático crónico producido por los
El CHC es altamente resistente a la terapia virus de las hepatitis B y C, el consumo de al-
sistémica convencional, sin embargo, hay te- cohol y algunos metabolitos como en el caso
rapias novedosas y en desarrollo dirigidas a de la hemocromatosis hereditaria, dan lugar
muchos sitios moleculares expresados en las a una alteración permanente del hepatocito
213
seguida de una proliferación masiva y rege- del p53, generando un aumento del estrés
neración en respuesta a la estimulación por oxidativo. En el alcoholismo crónico se ha
citoquinas. Finalmente, la fibrosis y la cirro- estudiado un fenómeno similar al descrito.
sis producen una remodelación permanente Finalmente, la acumulación de las alteracio-
dirigida principalmente a la síntesis de los nes genéticas y epigenéticas produce la acti-
componentes de la matriz extracelular des- vación de oncogenes y la inhibición de genes
de las células estrelladas. En este ambiente supresores acompañadas de la inestabilidad
carcinogénico, el desarrollo de nódulos hi- genética, generando una disrupción en las
perplásicos y displásicos genera una con- vías de señalización de sitios promotores de
dición preneoplásica. Sin embargo, la acu- hepatocarcinogénesis denominada prolifera-
mulación secuencial de eventos moleculares
ción celular y neoangiogénesis.12
en los diferentes estadios de la enfermedad
hepática, como el paso de tejido hepático Sin embargo, como se sabe desde los estu-
normal a hepatitis crónica y cirrosis, de nó- dios de expresión genética, no existe ningún
dulos hiperplásicos a displásicos y de estos a receptor dominante o vías de señalización en
cáncer invasivo, son eventos que no han sido el CHC, y el concepto de un proceso multi-
cabalmente comprendidos. La inestabilidad paso explica por qué los agentes dirigidos a
genómica se produce por alteraciones en la un solo sitio de acción molecular no logran
regulación del ciclo celular, en la angiogéne- la respuesta completa en el tratamiento del
sis, resistencia a la apoptosis y reactivación hepatocarcinoma.
de transcriptasa de la telomerasa reversa Las alteraciones moleculares podrían diferir
(TERT) causada por la deleción/amplifi- dependiendo de los factores de riesgo sub-
cación cromosomal, mutaciones puntuales, yacentes y la etiología, influenciando poten-
inestabilidad microsatelital, pérdida de la he- cialmente la respuesta a la terapia. Por lo
terogeneidad, activación de telomerasas que tanto, en adelante será necesario clasificar a
inhiben el acortamiento de la telómera.12 los hepatocarcinomas en grupos de acuerdo
Los eventos epigenéticos como la hipermeti- con su perfil genómico y proteómico.
lación aberrante de regiones promotoras de La identificación de vías de señalización/
los genes y la desacetilación de las histonas receptores/moléculas y la evaluación de su
son las alteraciones moleculares más fre- relevancia como blancos potenciales será el
cuentes en el desarrollo de CHC.11,12 principal reto del futuro. Definir los agentes
Existe a su vez el hallazgo específico de al- efectivos dirigidos a blancos moleculares es-
teraciones moleculares según la etiología pecíficos para un determinado subgrupo nos
de la enfermedad hepática. Por ejemplo, el conducirá probablemente a un tratamiento
virus de la hepatitis B genera proteínas con “personalizado”.
propiedades oncogénicas como HBx, la cual
se une e inactiva el gen de la supresión tu-
moral p53 e induce el estrés oxidativo. La Factores de crecimiento / angiogénicos
integración del genoma de este virus se ha y vías de señalización implicadas
asociado con inestabilidad de los cromoso- en la hepatocarcinogénesis (figura 1)
mas. La carcinogénesis inducida por hepati- Aunque los hepatocarcinomas son tumores
tis C se debe particularmente a la apoptosis heterogéneos fenotípica y genotípicamen-
y regeneración causada por una respuesta te, diversas vías de señalización —como la
inmunológica exagerada. Además, el virus vía MAP kinasa, la vía de fosfatidil inosi-
interactúa con componentes de la proteína tol 3 kinasa (PI3k)/Akt/mTOR y la vía de
kinasa activación-mutagénica (MAPK por WNT/β-catenina— han sido continuamente
sus siglas en inglés) o interactúa por la vía identificadas como las más importantes para
214
Factores de sobreexpresión ha demostrado ser un factor

pronóstico negativo independiente para la
crecimiento y
factores
angiogénicos
recurrencia temprana del tumor y las metás-
tasis extrahepáticas.14
El EGFr es el blanco tanto para el anticuer-
po monoclonal cetuximab como para las
Degradación β
moléculas de menor tamaño que inhiben la
catenina
tirosina kinasa intracelular (erlotinib, gefini-
tib, lapatinib). Las vías de las MAP kinasas,
frecuentemente activas en el CHC, incluyen
una cascada de fosforilación de cuatro ki-
Apoptosis, regulación ciclo nasas intracelulares: Ras, Raf, MEK y ERK.
celular, síntesis de proteínas
Los ligandos EGF, VEGF, PDGF y el fac-
tor de crecimiento hepatocitario HGF, entre
Proliferación
Traslocación nuclear
de factores implicados otros, activan esta vía e inducen la transcrip-
celular en el ciclo celular
ción de genes de la familia AP-1, al igual que
Figura 1. Bases moleculares del hepatocarcinoma y C-fos y C-jun, implicadas en la proliferación
vías de señalización y diferenciación del CHC.15 Dentro los agen-
tes actuales más prometedores contra esos
sitios de acción molecular en esta vía está
el inhibidor de la Raf kinasa sorafenib, que
la proliferación celular y la angiogénesis en
adicionalmente se dirige contra los residuos
el CHC.12
tirosina kinasa de VEGFr y PDGFr.
Adicionalmente, ha sido reconocida la rele-
La angiogénesis juega un rol esencial en
vancia de los factores de crecimiento vascu-
cada paso de la formación del hepatocar-
lar y sus receptores, como el factor de cre-
cinoma porque este es un tumor altamente
cimiento endotelial vascular (VEGF por sus
vascularizado. Los inhibidores angiogénicos
siglas en inglés), el factor de crecimiento son una nueva clase de terapia relevante en
derivado de plaquetas (PDGF por sus siglas este caso. VEGF es un mediador central de
en inglés) y particularmente el receptor del la angiogénesis y su medición se correlacio-
factor de crecimiento epidérmico (EGF por na con la densidad microvascular, la activi-
sus siglas en inglés). dad angiogénica, la progresión vascular, y
El CHC es altamente vascularizado; depende por ende, con un peor pronóstico.16,17,18 Sus
del aporte sanguíneo para la neoangiogéne- efectos se explican a través de su interacción
sis y para la proliferación celular, necesarios con los receptores tirosina kinasa, VEGFR-1
para su iniciación y progresión. De allí que (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1/Kdr) y VEGFR-3
la terapia dirigida para el CHC requiera la (Flt-4), localizados en las células endotelia-
inclusión de ambos aspectos (proliferación les. La angiogénesis, y particularmente la vía
celular y angiogénesis). Los receptores de de señalización VEGFR, puede ser bloquea-
señalización de los VEGF/EGF y la vía de la da tanto por el anticuerpo monoclonal be-
MAP kinasa han tomado gran importancia vacizumab como por la inhibición de la vía
en este escenario clínico.12,13 Varios miem- intracelular de las tirosina kinasas por molé-
bros de la familia EGF, en particular EGF culas pequeñas como sorafenib o sunitinib.
y el factor transformante alfa, han mostrado Otras moléculas importantes para la angio-
un rol crucial en la proliferación del CHC. El genésis son el factor de crecimiento deriva-
receptor para EGF (EGFr) está frecuente- do de las plaquetas (PDGF),19,20 el factor de
mente expresado en el hepatocarcinoma y su crecimiento fibrobástico básico (bFGF),19
215
el factor de crecimiento de los hepatocitos temsirolimus y everolimus están bajo inves-

(HGF)21 y las angiopoietinas.22 tigación. Más del 25% de los hepatocarcino-
La vía PI3k/Akt/mTOR, localizada intra- mas tienen mutaciones activas en el factor de
celularmente para varios receptores tiro- transcripción β-catenina, un miembro de la
sina kinasa como el EGFr, está activa en vía de señalización Wnt, que se trasloca del
una pequeña proporción de pacientes con citoplasma al núcleo luego de la estimulación
hepatocarcinoma y controla la proliferación del receptor frizzled.26 Dentro de los blancos
celular, la progresión en el ciclo celular y la genéticos transactivados por β-catenina hay
apoptosis. La PI3K está regulada en parte varios oncogenes (C-MYC), así como la ci-
por la acción de la fosfatasa supresora de tu- clina D, que regulan el ciclo y la prolifera-
mores (PTEN), la cual está frecuentemente ción celular. Existen actualmente protocolos
mutada en el hepatocarcinoma.23 La activa- que investigan esta vía como potencial blan-
ción de PI3K activa la Akt, la cual fosforila co terapéutico (tabla 1).27
e inactiva varias proteínas antiapoptóticas.
Corriente abajo de Akt está el m-TOR, un EFICACIA CLÍNICA DE LAS TERAPIAS
regulador central de la proliferación celular MOLECULARES DIRIGIDAS
y la angiogénesis, las que están presentes en
Durante los últimos años, una serie de agen-
un subgrupo de CHC;24,25 m-TOR es en este
tes moleculares dirigidos han sido evaluados
momento el blanco molecular más promete-
en ensayos clínicos para hepatocarcinoma. A
dor de esta vía.25
pesar de la muy modesta tasa de respuesta
La rapamicina, un antibiótico macrólido objetiva (<10%) de acuerdo con los Crite-
que inhibe la actividad de m-TOR, es usa- rios de Evaluación de Respuesta en Tumores
da en la clínica como agente inmunosupre- Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés),28
sor luego del trasplante de órganos sólidos. diversos estudios fase I-II demostraron re-
Muestra una actividad antiproliferativa, lo sultados halagüeños en materia de sobrevi-
que permite su uso también como un inmu- da, prolongación del tiempo de progresión
nosupresor post-trasplante por hepatocarci- (PTP) y estabilización de la enfermedad
noma.25 Otros inhibidores del m-TOR como (EE). Dentro de los agentes moleculares
Tabla 1. Moléculas y sus rutas más ampliamente aceptadas en el CHC
Señal Proceso Ruta fenotípica

P53 Ciclo celular; daño DNA, estabilidad telómero Se pierde en la progresión tumoral, diri-
ge mutación (codón 249) en la aflatoxi-
na B1 en inducción tumoral.
Wnt/β-catenina Clave para activación genética (MycmCyclina CHC temprano y tardío, estabilidad ge-
D1,E-cadherina) nómica, células madre de cáncer.
EGFR Proliferación/sobrevida (vía AKT,STATs, RAS/RAF) Fenotipo agresivo.
IGF Proliferación Lesiones preneoplásicas, CHC temprano.
HGF/c-MET Proliferación, migración, morfogénesis Invasión, potencial metastásico.
TGF-B Desarrollo, diferenciación y migración Mal pronóstico, metástasis.
Nf-kB Inflamación, proliferación, sobrevida Inflamación crónica/progresión tumoral.
VEGF Neoangiogénesis Fenotipo agresivo, mal pronóstico.
Hippo Control crecimiento, contacto celular, proliferación Expansión celular.
216
dirigidos más prometedores para el CHC 2,8 meses, indicando un aumento de 44% en
avanzado se encuentra el sorafenib, amplia- la sobrevida global y de 73% de la PTP.31
mente estudiado en ensayos clínicos I, II y El sorafenib fue el primer agente que demos-
III. Otros nuevos agentes igualmente pro- tró una mejoría estadísticamente significati-
metedores están ingresando a la fase III de va en la sobrevida global para pacientes con
los estudios clínicos. hepatocarcinoma avanzado y también para
aquellos con progresión luego de terapias lo-
Sorafenib corregionales, y fue aprobado en 2007 para
pacientes con CHC por la EMEA (Europa)
El sorafenib es un inhibidor oral multiki- y la FDA (EE. UU.). Recientemente, un es-
nasa que bloquea la proliferación celular y tudio fase III realizado en el Asia Pacífico32
la angiogénesis a través de la acción sobre apoya el uso de sorafenib como el tratamien-
la kinasa serina/treonina Raf-1/B-raf y las to de referencia para estos pacientes. A di-
tirosin kinasas de VEGFr-2/-3 y PDGFr- ferencia del estudio SHARP —realizado en
Beta.29 En un estudio fase II de 137 pa- países occidentales donde las principales
cientes con CHC avanzado,30 el tratamiento etiologías de la cirrosis hepática subyacente
con 400 mg dos veces al día con sorafenib eran la hepatitis C y el alcohol—, este ensayo
resultó en una mediana de 9,2 meses para fue desarrollado en áreas endémicas para he-
la sobrevida global y una mediana de 4,2 patitis B. La mejoría absoluta en la sobrevida
meses para la PTP. Las reacciones adversas global fue menor a 2,5 meses y no mejoró el
relacionadas con el medicamento incluye- tiempo en la progresión sintomática; sin em-
ron fatiga en 9,5%, diarrea en 8% y reac- bargo, los pacientes que recibieron sorafenib
ciones en manos y pies en 5,1%. No hubo lograron una sobrevida mediana global de
diferencias farmacocinéticas significativas 6,5 meses, significativamente mejor que la
entre los pacientes cirróticos Child-Pugh A obtenida con placebo (4,2 meses), p=,014.
ni B. Resulta interesante que los pacientes
con biopsias tumorales que mostraban ERK La mediana para la PTP del sorafenib fue de
altamente fosforilada tenían una PTP sig- 2,8 meses comparada con 1,4 meses de pla-
nificativamente más larga (178 frente a 46 cebo (p=0,0005). Un 3,3% de los pacientes
días), sugiriendo la inhibición de raf como tuvo una respuesta parcial y 54% mostró es-
un mecanismo importante de la acción del tabilización de la enfermedad. En contraste
sorafenib y la fosforilación de ERK como un con el estudio SHARP, las reacciones más
marcador potencial de respuesta. frecuentes fueron lesiones en manos y pies,
seguidas de diarrea y fatiga.
Con base en estos datos, se condujo un gran
estudio multicéntrico fase III aleatorizado y El sorafenib también fue aprobado en com-
doble ciego controlado (SHARP: Sorafenib binación con quimioterapia sistémica con-
Hepatocellular Carcinoma Assesment Ran- vencional. Un estudio fase I evaluó el sorafe-
domized) para evaluar más a fondo la efica- nib en combinación con doxorrubicina en 18
cia y la seguridad de 400 mg bid de sorafenib pacientes:33 61% presentó neutropenia, sin
en 602 pacientes (299 recibieron el fárma- embargo, el perfil de toxicidad fue maneja-
co) con CHC y falla hepática crónica com- do sin clara evidencia de toxicidad sinérgi-
pensada (Child-Pugh A).31 Se observó una ca. La tasa de respuesta objetiva fue de 6%.
respuesta parcial en 2,3% de los pacientes y Adicionalmente, 63% de los pacientes logró
EE en 71%. La mediana de sobrevida global estabilización de la enfermedad (duración
fue de 10,7 meses con sorafenib y de 7,9 mediana 17,2 semanas).
meses con placebo (p<0,001). La mediana Los resultados de un estudio fase II alea-
de la PTP fue de 5,5 meses comparada con torizado y doble ciego de doxorrubicina +
217
sorafenib frente a placebo + doxorrubicina significativas entre los pacientes con cirrosis
en 96 pacientes con CHC avanzado también Child-Pugh A y B en estudios fase II, la tasa
fueron alentadores (PTP 8,6 frente a 4,8 de sobrevida global claramente difirió entre
meses, y sobrevida global de 13,7 frente a ellos (41 frente a 14 semanas). Adicional-
6,5 meses). Sin embargo, debido a la falta de mente, los pacientes con cirrosis Child-Pugh
un brazo con sorafenib como monoterapia B presentaron más hiperbilirrubinemia, en-
en dicho estudio, es necesario evaluar más a cefalopatía y ascitis. Se ha reportado expe-
fondo el efecto sinérgico de la doxorrubicina riencias de uso de sorafenib en pacientes
y el sorafenib.34 con CHC en diferentes estadios de cirrosis.
Aunque el sorafenib ha mejorado significati- En varios estudios, el empeoramiento de la
vamente el tratamiento de los pacientes con disfunción/falla hepática fue más frecuente
CHC avanzado, aún permanece pendiente en los pacientes con cirrosis hepática Child-
una serie de retos. El beneficio de sobrevida Pugh B y C comparados con pacientes con
global del sorafenib es solo moderado y la cirrosis compensada.
mediana de sobrevida de la terapia con este Wörns et al.35 trataron a 34 pacientes con
inhibidor en la práctica clínica es a menudo CHC avanzado independientemente del es-
mucho más baja que aquella reportada en el tado de la función hepática y el tratamien-
estudio SHARP. Esto puede deberse a una to previo. El empeoramiento en la función
cirrosis hepática avanzada o a un estadio hepática fue más frecuente en los pacientes
más avanzado del tumor con una mayor tasa Child B y C comparado con los pacientes
de diseminación extrahepática. Por lo tanto, Child A. La sobrevida media fue de 7,2 me-
urgen terapias más eficaces. Como se expli- ses para los pacientes con función hepática
cará más adelante, hay varias terapias mole- más conservada frente a 3,3 y 3,4 meses para
culares dirigidas en investigación que vienen aquellos Child B y C, respectivamente. Por
demostrando resultados prometedores en lo tanto, los pacientes con cirrosis hepática
estudios fase I-II; sin embargo, su eficacia avanzada deberían ser tratados con precau-
y seguridad deben ser probadas en estudios ción hasta que estudios más grandes aporten
aleatorizados fase III. datos sobre la seguridad y el beneficio de la
Sorafenib es el medicamento de primera lí- terapia con sorafenib. Los pacientes con ci-
nea y cualquier agente o régimen nuevo debe rrosis hepática Child-Pugh C probablemente
ser comparado directamente con él, ya sea no se beneficien de recibir sorafenib.
solo o en combinación con este. El nuevo Otra interrogante a despejar es la evaluación
agente/régimen debe ser también probado de la respuesta tumoral en la era de las tera-
en la población refractaria a sorafenib, pues pias dirigidas. Como el sorafenib raramente
hasta ahora no existe terapia de segunda lí- disminuye el tamaño del tumor, no se debe
nea luego de la falla con sorafenib. esperar respuesta completa y solo en una
La seguridad y la eficacia del sorafenib en pequeña proporción se esperaría respuesta
pacientes con cirrosis hepática descompen- parcial. Establecer la respuesta tumoral de
sada (Child-Pugh B y C) no han sido com- acuerdo con los criterios RECIST no con-
pletamente establecidas, ya que la mayoría templaría los sutiles efectos del sorafenib
de los pacientes del estudio SHARP presen- para prevenir la progresión. Emplear crite-
taban cirrosis hepática Child-Pugh A.31 Sin rios radiológicos incluidos en RECIST para
embargo, con base en reportes de caso, los evaluar la respuesta tumoral, conduciría a la
pacientes con cirrosis Child-Pugh B/C re- descontinuación de la terapia con sorafenib
ciben tan solo un modesto beneficio en lo luego de varios meses de terapia, lo que, en
que respecta a la sobrevida. Aunque no se ha la mayoría de casos de la práctica clínica,
documentado diferencias farmacocinéticas eventualmente negaría la oportunidad a los
218
pacientes de beneficiarse del sorafenib y de presentar más efectos colaterales en los pa-
su mejoría en las tasas de sobrevida. Por eso, cientes con CHC a diferencia de los tratados
los pacientes usualmente son tratados con por otros tumores.
sorafenib a pesar de la progresión radioló- Un estudio de fase II evaluó la administración
gica debido al beneficio esperado en la so- de sunitinib a 50 mg diarios por 4 semanas y
brevida o la ausencia de un tratamiento de la no medicación por 2 semanas en pacientes
segunda línea. con CHC irresecable. Enroló a 37 pacien-
En la era de la terapia dirigida, se ha reporta- tes, obteniéndose una sobrevida media de 8
do un beneficio significativo en la sobrevida meses y una alta incidencia de efectos adver-
solo con respuestas radiológicas margina- sos.37 En cuanto a los desenlaces clínicos, se
les en ciertos tumores seleccionados. Dicho ha registrado medianas de PTP de 5,3 meses
esto, una respuesta tumoral basada en los y una supervivencia global de hasta 9,3 me-
criterios RECIST podría no ser la medición ses. Más importante aún, en cerca de la mitad
más apropiada del beneficio clínico y de los de los pacientes se ha visto una disminución
cambios morfológicos dentro del tumor, así del tamaño tumoral (regresión de densidad
como la densidad tumoral o la inducción tumoral hasta de 30%).38 Hay evidencia clara
de necrosis deberían ser tenidos en cuenta de que los biomarcadores antiangiogénicos
como recomienda el panel de expertos en con efecto sobre la inhibición de la tirosina
CHC. Únicamente reunir más experiencia kinasa pueden ser correlacionados con la
con criterios modificados de respuesta ra- respuesta tumoral. Con base en estos datos,
diológica, junto a la identificación de bio- es necesario llevar adelante más estudios que
marcadores apropiados (pERK, alfafetopro- comparen el sunitinib con el sorafenib.
teína), podrían constituirse en herramientas
útiles para guiar la toma de decisiones de los
clínicos dedicados al manejo del CHC. Bevacizumab
Es un anticuerpo monoclonal humaniza-
do que actúa sobre el VEGF. Es uno de los
Sunitinib tratamientos de elección en tumores metas-
Sunitinib es un inhibidor multikinasa apro- tásicos en cánceres colorrectal y pulmonar.
bado para el tratamiento de tumores gastro- Inhibe el crecimiento tumoral y las metás-
intestinales de origen estromal (GIST por tasis y puede aumentar la disponibilidad del
sus siglas en inglés) que progresan o no to- agente quimioterapéutico al normalizar su
leran el imatinib. También es utilizado en los vasculatura.39 Siegel et al.40 reportaron una
carcinomas de células renales metastásicos. sobrevida media sin progresión de enferme-
El sunitinib bloquea diversos receptores de dad de 6,9 meses y una sobrevida media de
la trirosina kinasa como el VEGFr1/2 y el 12,4 meses en 46 pacientes. Sin embargo, se
PDGFR-alfa/beta, implicados en la prolife- registró una tasa de hemorragias severas de
ración del CHC y la angiogénesis. También 11%, con un paciente fallecido por várices
se ha identificado que actúa inhibiendo el re- esofágicas.
ceptor del factor de las células madre (c-kit), También se ha estudiado el bevacizumab en
FMS-like tirosin kinasa-3(flt3) y el receptor combinación con otras terapias. En un estu-
de las células gliales derivado de los neutró- dio fase II, Zhu et al.41 evaluaron la combina-
filos (RET).36 El sunitinib ha demostrado en ción de bevacizumab con gemcitabina y oxa-
forma preliminar una actividad antitumoral liplatino en pacientes con CHC avanzado.
con un aceptable perfil de seguridad en es- La sobrevida media fue de 9,6 meses, menor
tudios fase II en pacientes con CHC avan- que la reportada en el estudio SHARP con
zado; sin embargo, parece ser más tóxico y solo sorafenib.31 Un 27% de pacientes tuvo
219
enfermedad estable, con una mediana de 9 de seno, y se han evaluado en estudios fase II
meses. Otro estudio evaluó la combinación en pacientes con CHC avanzado43,44 (tabla 2).
de bevacizumab con un inhibidor de VEGF Estos estudios mostraron una sobrevida de
(erlotinib) en pacientes con CHC avanza- 13 meses (erlotinib) y de 6,5 meses (gefti-
do.42 La tasa de respuesta fue de 25%, con nib). Se concluyó que este último agente no
una mediana de sobrevida sin progreso de es apto para el manejo del CHC avanzado.
enfermedad de 9 meses y una sobrevida total
de 15 meses, siendo todos estos parámetros
mejores que los mostrados con sorafenib. Sin Otras estrategias en investigación
embargo, la tasa de hemorragias digestivas Aparte de los anteriormente mencionados,
severas fue de 12,5% (similar a la reportada
hay otros agentes en investigación para ser
por Siegel et al.40). Si bien estas combinacio-
utilizados en el CHC avanzado. Están en
nes aparentan ser eficaces, sus efectos adver-
curso protocolos que evalúan agentes anties-
sos potencialmente letales en comparación
trógeno o antiandrógeno (terapia hormonal),
con el sorafenib dictan la necesidad de con-
agentes antiangiogénicos, inhibidores del
tar con más estudios antes de recomendar su
mammalian target of rapamycin (mTOR),
utilización para el CHC avanzado.
inmunoterapia con citoquinas o células den-
dríticas presentadoras de antígenos.38
Erlotinib y otros agentes contra EGFr
Erolitinib (OSI774) y gefitinib (ZD1839) CONCLUSIONES
son algunos de los inhibidores duales de tiro-
Después de muchos años de carecer de op-
sina kinasa 1 y EGFry 2 aprobados para cán-
ciones terapéuticas debido a la marcada
cer de célula no pequeña de pulmón y cáncer
toxicidad de la quimioterapia convencional,
el conocimiento de la hepatocarcinogénesis
y sus bases moleculares ha permitido abrir el
Tabla 2. Agentes terapéuticos para carcinoma horizonte en el tratamiento del CHC avan-
hepatocelular zado. Hay estudios en curso que evalúan
Fármaco Sitio de acción agentes solos o en combinación, lo que per-
mitirá aumentar la eficacia y la respuesta al
Sorafenib VEGF-R2/3, PDGF-R, raf
tratamiento, y realizar en el futuro un mane-
Sunitinib VEGF-R1/2, PDGF, c-kit, FLT, RET3
jo más individualizado para así elevar la ex-
Bevacizumab VEGF pectativa de vida de los pacientes con CHC
AZD2171 VEGF-R1-3, PDGF-R, c-kit avanzado.
PTK787 VEGF-R1-3, PDGF-R, c-kit
El CHC es una neoplasia heterogénea que
BMS-582664 VEGFR-2/FGFR-1 ocurre en un grupo heterogéneo de pacien-
Vandetanib VEGFR, EGFR, RET tes, en su mayoría cirróticos. Por lo tanto, es
Erlotinib EGFR-R1 imperativo que el manejo de esta compleja
Cetuximab EGFR-R1 neoplasia sea realizado por un equipo multi-
Gefitinib EGFR-R1 disciplinario conformado por oncólogos clí-
nicos, patólogos, cirujanos y radiólogos.
Lapatanib EGFR-R1, HER-2/neu
Dasatinib BCR/ABL
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Mónica Tapias M.
Víctor Idrovo C.
222
Ascitis: patofisiología y manejo convencional / Javier Díaz Ferrer
Sección IV
La cirrosis y sus complicaciones
223
224
Sección IV. LA CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES
Ascitis: patofisiología
y manejo convencional
Javier Díaz Ferrer
La ascitis, definida como la presencia de líqui- Teoría del llenado insuficiente

do en el espacio peritoneal, es generalmente Esta teoría data de la década de 1960 y su-
consecuencia de una enfermedad hepática giere que la trasudación de agua y sodio en la
crónica, aunque puede ocurrir también en cavidad abdominal debida a la obstrucción ve-
enfermedades no relacionadas con el hígado
nosa hepática y la hipertensión portal (HTP)
como el cáncer, la pancreatitis, la insuficiencia
produce hipovolemia y retención secundaria
cardiaca, la insuficiencia renal, el síndrome
de agua y sodio.
nefrótico y la tuberculosis. Se estima que
entre 50 a 70% de los pacientes cirróticos Las fuerzas que regulan el movimiento de los
compensados desarrollará ascitis después del fluidos en el compartimiento extracelular se
diagnóstico. La ascitis está asociada no solo denominan fuerzas de Starling. Estas fuerzas
a una pobre calidad de vida sino a un riesgo incluyen la presión hidrostática del sistema
incrementado de infecciones, falla renal, y vascular y la presión oncótica de las proteínas
consecuentemente, de muerte.1-3,5-7 Se ha del plasma; la primera facilita la salida de lí-
establecido que el desarrollo de la ascitis en quido al extravascular y la segunda favorece
pacientes con cirrosis ocurre en asociación el movimiento de líquidos al intravascular.
con varias características, siendo las más im- La HTP (que condiciona el incremento de la
portantes la hipertensión portal y la disfunción presión hidrostática) y la hipoalbuminemia
hepática, lo que condiciona una disfunción
(que condiciona la disminución de la presión
circulatoria que conduce a la estimulación de
oncótica) alteran el equilibrio en las fuerzas
sistemas vasoactivos endógenos, el sistema
de Starling en la microcirculación esplácnica,
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
y este desequilibrio genera el incremento de
el sistema nervioso simpático y la hormona
linfa esplácnica.
antidiurética, así como a la alteración de la
función renal con retención de agua y sodio.2,3 En los casos en que la HTP es leve, el in-
cremento del drenaje linfático a través del
conducto torácico compensa el exceso de
TEORÍAS SOBRE EL DESARROLLO DE formación de fluido en la cavidad abdominal y
LA ASCITIS no se produce la ascitis. Sin embargo, cuando
Las teorías más importantes que explican el la HTP es severa, el exceso de flujo de linfa
desarrollo de ascitis en los pacientes cirróticos causa el movimiento de fluidos del espacio
consideran las siguientes hipótesis: intersticial de los órganos esplácnicos a la
225
cavidad abdominal, lo que secundariamente incremento del volumen del líquido extracelu-
altera la función circulatoria y produce asci- lar. Sin embargo, estos cambios son ineficaces
tis. El volumen plasmático y el gasto cardiaco por la ausencia de respuesta a los factores
incrementado, así como la resistencia vascular humorales debido al daño renal. En el segun-
periférica disminuida, son factores que abogan do tipo, conocido como edema secundario,
a favor de esta hipótesis. la retención de sodio ocurre por el disturbio
primario en la circulación sistémica que lleva a
la activación de mecanismos antinatriuréticos
Hipótesis del exceso de flujo que permanecen persistentemente activados a
Esta hipótesis se basa en el hecho de que los pesar de la expansión progresiva del volumen
pacientes cirróticos con ascitis presentan un del líquido extracelular.
volumen sanguíneo total incrementado. Los La presencia de retención renal primaria de
autores sugieren que la formación de ascitis
sodio en cirróticos con ascitis fue propuesta
no está relacionada con el volumen intra-
para explicar la paradójica coexistencia de
vascular disminuido sino, más bien, es un
retención de sodio y volumen plasmático
fenómeno secundario a la retención primaria
incrementado en pacientes con ascitis.
de sodio y agua. La causa de esta retención
primaria sería un reflejo hepatorrenal que pre- De acuerdo con esta teoría, la expansión
domina sobre los mecanismos de regulación del volumen plasmático podría producir el
normal de la volemia. incremento del gasto cardiaco y la reducción
de la resistencia vascular sistémica como
En la cirrosis, la retención de sodio ocurre en
mecanismos circulatorios de adaptación al
el contexto de una marcada alteración en la
exceso de volumen o exceso de fluido dentro
circulación sistémica, caracterizada princi-
la cavidad peritoneal.
palmente por una reducción en la resistencia
vascular sistémica total y un aumento del La evidencia acumulada en las dos últimas
gasto cardiaco. La clave en la patogénesis de décadas ha demostrado que las características
la ascitis está en la relación entre las anor- hemodinámicas de los pacientes cirróticos no
malidades en la función renal y los cambios corresponden a lo sostenido por esta teoría,
circulatorios. debido a que el compartimento vascular arte-
rial no se encuentra sobrellenado y la presión
Se han propuesto dos mecanismos principales
arterial es baja en la mayoría de pacientes a
para explicar la retención de sodio en estados
pesar del volumen plasmático y el gasto car-
ascítico-edematosos mayores: una anorma-
diaco incrementado. Además, esta teoría no
lidad primaria del riñón y una anormalidad
secundaria, que es la respuesta renal a un ofrece una explicación lógica de la disfunción
disturbio en la circulación sistémica.1 En el renal.2-4,8
primer tipo, conocido como edema primario, Por otro lado, en la clásica teoría del exceso de
existe un defecto primario en la excreción flujo no existe correspondencia con las anor-
renal de sodio, lo que resulta en la subse- malidades hemodinámicas sistémicas asocia-
cuente expansión del fluido extracelular y, das a la cirrosis. Si esta teoría fuese correcta,
por tanto, la formación de edema y ascitis. El los cambios en la circulación sistémica consis-
incremento en el volumen plasmático conduce tirían en la reducción del volumen plasmático
a la elevación del gasto cardiaco, hipertensión y el gasto cardiaco, y en el incremento de la
arterial, la supresión de vasoconstrictores y resistencia vascular sistémica. Sin embargo,
sistemas antinatriuréticos (SRAA y sistema los hallazgos en pacientes cirróticos con as-
nervioso simpático) y la activación de sistemas citis son exactamente opuestos: incremento
natriuréticos (péptido natriurético) como res- del volumen plasmático y del gasto cardiaco
puesta homeostática para prevenir el excesivo y resistencia vascular sistémica reducida.1-3,29
226
Teoría de la vasodilatación arterial activación del sistema simpático, SRAA y

periférica niveles elevados de la hormona antidiurética,
La teoría más aceptada que explica la dis- retención de sodio y agua.
función circulatoria y la formación de ascitis Los mecanismos por los cuales la HTP es
en pacientes con cirrosis se conoce como la asociada con la vasodilatación arterial esplác-
teoría de la vasodilatación arterial periférica. nica no son totalmente entendidos. Algunos
Esta constituye la base racional para el tra- estudios la han asociado al incremento de
tamiento moderno de la ascitis y el síndrome vasodilatadores circulantes como glucagón,
hepatorrenal (SHR). prostaglandinas, péptido natriurético atrial
Esta teoría incluye características de las teorías (PNA) y péptido relacionado al gen de la
previas, y considera que el evento primario de calcitonina. Otros estudios sostienen que el
la retención de sodio y agua es la vasodilata- principal mecanismo es el exceso de síntesis
ción esplácnica secundaria a la HTP. En fases de vasodilatadores locales como el óxido nítri-
iniciales, cuando la ascitis no está presente, co. Esta teoría es la base del nuevo concepto
la función circulatoria es mantenida por el en la fisiopatología de la ascitis.1,2,9 (figura 1).
desarrollo de un estado hiperdinámico. Sin Esta teoría, como hemos mencionado, tie-
embargo, a medida que la enfermedad pro- ne en cuenta las siguientes características:
gresa y la vasodilatación arterial esplácnica (i) la formación de ascitis se desarrolla en
aumenta, este mecanismo compensatorio se el contexto de HTP y ruptura del equilibrio
torna insuficiente, se desarrolla hipotensión, de Starling en la circulación esplácnica;
Hipertensión portal sinusoidal
Vasodilatación arterial esplácnica
Volumen sanguíneo arterial efectivo disminuido
Presión elevada mediada por la activación de

barorreceptores/SRAA/SN
simpático/S.arginina-vasopresina
Retención de sodio y agua
Homeostasis circulatoria Homeostasis circulatoria

adecuada inadecuada
Incremento en el volumen plasmático
Normalización de la Activación persistente de

actividad de los sistemas
de retención de agua y sistemas de
sodio retención de agua y sodio
Excreción de sodio Retención de sodio

Vasoconstricción renal
y agua normal y agua continua
No ascitis Formación de ascitis Síndrome hepatorrenal
Figura 1. Patogénesis de la formación de ascitis: teoría de la vasodilatación arterial periférica (adaptado de Ginès,
Arroyo, et al.1)
227
(ii) existe una relación cronológica entre la Tabla 1. Estado de la ascitis y su tratamiento
retención de sodio, la alteración en la función Estado Severidad Tratamiento
circulatoria y la formación de ascitis; (iii) la
Solo detectable Restricción de sal
disfunción circulatoria en la cirrosis se debe Grado I
por ecografía (dieta)
a la vasodilatación arterial en la circulación
Ascitis Diuréticos y
esplácnica secundaria a HTP; la evidencia Grado II
moderada restricción de sal
sugiere que esta se debe a un incremento en
Ascitis severa/ Diuréticos/
la producción de vasodilatadores (óxido ní- Grado III
a tensión paracentesis/dieta/TIPS
trico, glucagón, prostaglandinas, sustancia P
Ascitis
y endotoxinas). Las resistencias vasculares en Refractaria resistente o
Paracentesis
el riñón, el cerebro, los músculos y la piel son intratable
terapéutica/TIPS/TOH
normales y en fases avanzadas se encuentran
aumentadas; (iv) el bloqueo del efecto vascu-
lar de la angiotensina II, la norepinefrina y la
hormona antidiurética es asociado con una
respuesta hipotensora marcada, indicando (ii) Ascitis refractaria: se denomina así a la
que la disfunción circulatoria sería más severa ascitis que no puede ser movilizada o que
si estos sistemas no estuvieran estimulados recurre tempranamente (después de la para-
para mantener la presión arterial; (v) el grado centesis terapéutica) y no puede ser satisfac-
de alteración en la función renal (retención toriamente prevenida por la terapia médica.
de sodio, alteración en la excreción de agua A su vez, este tipo de ascitis puede dividirse
libre, disminución en la perfusión y tasa de fil- en dos subgrupos:
tración glomerular) se relaciona con el grado •• Ascitis resistente a diuréticos: definida
de actividad de los sistemas neurohormales; como la ascitis que no responde a la
y (vi) la permeabilidad capilar esplácnica se adecuada restricción de sal en la dieta
incrementa con el aumento de la presión (menos de 90 mmol/día) ni al tratamien-
portal y la vasodilatación arterial periférica.3,4,9 to intensivo con diuréticos (160 mg/d de
furosemida y 400 mg/d de espironolac-
tona) al menos por una semana.
DEFINICIONES
•• Ascitis intratable con diuréticos: esta
Los términos empleados definen algunas ascitis es la que no puede ser removida
características importantes de los pacientes debido al desarrollo de complicaciones
con ascitis (tabla 1). como consecuencia del uso intensivo de
(i) Ascitis no complicada: se denomina así a estas drogas.4-8,11,12
la ascitis no infectada y que no es asociada al
desarrollo de SHR. Puede ser graduada de la
siguiente manera: EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO
•• Grado 1 (leve). Ascitis solo detectada Aproximadamente el 85% de los casos de as-
por ecografía. citis en los Estados Unidos de Norteamérica
son de etiología cirrótica.2,6,7,11 Por lo tanto,
•• Grado 2 (moderado). Ascitis que causa la evaluación de la etiología puede resultar
una distensión moderada del abdomen obvia después del examen físico. Sin em-
y provoca una deformación simétrica bargo, es importante realizar el diagnóstico
de este. diferencial excluyendo otras posibles causas.
•• Grado 3 (severa). Ascitis a tensión, es Las investigaciones iniciales al momento de
decir que causa una tensión severa del la admisión deben incluir obligatoriamente
abdomen y dificulta la deambulación. la paracentesis diagnóstica, donde debemos
228
realizar la valoración de la albumina, proteínas encuentra dentro de las medidas utilizadas

totales, el conteo celular de neutrófilos (para actualmente en la práctica clínica.
la identificación de la peritonitis bacteriana
espontáneaa),32,36 amilasa, DHL y glucosa,
así como la evaluación citológica o PAP de Terapia no diurética
este líquido cuando exista la sospecha de •• Restricción de sodio en la dieta: la re-
neoplasias malignas. tención renal de sodio es el principal
La valoración de la albúmina nos permitirá fenómeno responsable de la retención
calcular la gradiente de albúmina (gradiente de líquidos y la formación de ascitis,
sérico - líquido ascítico = albúmina sérica - y sucede meses antes del deterioro del
albúmina líquido ascítico). Si la gradiente es aclaramiento de agua libre. La pérdida
de >1,1 g/dl existe HTP; si es de <1,1 g/dl de líquido y los cambios en el peso están
no existe HTP (con 97% de exactitud). Otros por tanto directamente relacionados con
exámenes deben incluir: ultrasonografía ab- el equilibrio de sodio. La reducción de
dominal para evaluar las características del la ascitis y los edemas requiere entonces
páncreas, la presencia de nódulos linfáticos, la inducción de un balance negativo de
esplenomegalia o tumoraciones hepáticas; sodio. Esto significa que la excreción
análisis sanguíneos para la valoración de urea, urinaria de sodio, sumada a las pérdidas
creatinina, electrolitos, perfil hepático, tiempo insensibles de este, debe exceder las in-
de protrombina y hemograma completo para gestas de sodio a fin de reducir la ascitis.
valorar el recuento plaquetario, y si realizamos •• Restricción de líquidos: no se indica a me-
cultivo de líquido ascítico, este debe hacerse nos que el sodio sérico sea <120 mmol/l
en frascos de hemocultivo para mejorar el (aclaramiento de agua libre disminuido).
rendimiento de la prueba. En la actualidad se viene utilizando agen-
Las complicaciones serias de la paracentesis tes diuréticos acuosos (“acuaréticos”)
son extremadamente raras (se ha reportado como los antagonistas de los receptores
hemoperitoneo y perforación abdominal en V2 (vaptanes) o los receptores agonistas
1/1000 procedimientos). La paracentesis no de kappa-opioide con resultados alenta-
está contraindicada en pacientes con coa- dores en un porcentaje de pacientes en
gulopatía, excepto si hay coagulación intra- los que la hiponatremia hipervolémica es
vascular diseminada (CID), y generalmente la manifestación principal.
no requiere el uso de transfusión de plasma
fresco congelado o plaquetas.2-8,30,31,33 Terapia con diuréticos
Una terapia inicial convencional consiste en
TRATAMIENTO dosis individuales por la mañana de espirono-
El tratamiento de la ascitis en el paciente lactona 100 mg, o espironolactona 100 mg +
cirrótico se puede dividir en dos etapas: furosemida 40 mg. Si la pérdida de peso y la
en la primera no necesitamos hacer uso de natriuresis son inadecuadas, la dosis de espi-
diuréticos y en la segunda usamos este tipo ronolactona en monoterapia se aumentará a
de fármacos. Cabe destacar que el reposo 200 mg diarios y en caso necesario hasta 400
absoluto, que antes se planteaba como un mg diarios, o las dosis de ambos, furosemida
mecanismo que favorecería la diuresis, no se y espironolactona, se aumentarán simultánea-
mente, manteniendo la proporción entre las
dos dosis (100/40, 200/80 mg/d, etc.) para
a Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan J.
facilitar el mantenimiento de normokalemia.
Suárez Martínez y María J. Suárez Dávalos, p. 241. Las dosis máximas son de 160 mg/día para
229
furosemida y 400 mg/día para espironolacto- tratamiento inicial para aliviarlos se puede
na. Se ha propuesto la dosis diaria única por realizar una paracentesis de gran volumen
la mañana porque maximiza la adherencia y (>5 l) con seguridad, sin afectar negativa-
previene la nicturia. mente la hemodinámica. Sin embargo, es
Preferimos usar la terapia combinada porque aconsejable la infusión endovenosa de albú-
nos permite la remoción más rápida de la mina a razón de 6-8 g/l de líquido ascítico
ascitis y prevenir los transtornos hidroelectro- extraído. Para prevenir la acumulación de
líticos así como los efectos indeseables de la líquidos, se instaurará una dieta libre de sodio
espironolactona (hiperkalemia y ginecomastia y un tratamiento con diuréticos siguiendo las
dolorosa). La espironolactona no actuará sino consideraciones anteriormente mencionadas.
hasta después de unos días de haber empe-
zado el tratamiento, por eso la corrección de Indicaciones para descontinuar
las dosis no debería realizarse antes del quinto los diuréticos
día de tratamiento.6-8
Los diuréticos deberán ser descontinuados
Amiloride y triamterene son sustitutos de si durante su uso se presenta algunas de las
la espironolactona y pueden ser utilizados siguientes condiciones clínicas: encefalopa-
para aminorar los efectos adversos de este tía, sodio sérico <120 mmol/l a pesar de
fármaco. La furosemida puede mantenerse la restricción de líquidos, creatinina sérica
temporalmente como monoterapia si existe >2,0 mg/dl, manifestaciones secundarias
hipokalemia. Si hay edema, no existe límite clínicamente importantes producidas por
para la pérdida de peso diario (aunque algu- la espironolactona (ginecomastia dolorosa,
nos autores recomiendan no exceder 1 kg/d). hipercalemia y acidosis metabólica).
Una vez solucionado el edema, la pérdida
máxima de peso diario debe ser de alrededor
de 0,5 kg para evitar el aumento de la uremia Tratamiento de la ascitis refractaria
por la depleción del volumen intravascular. La ascitis refractaria se define como una
Si el paciente responde al tratamiento médico sobrecarga de líquidos que no responde a la
no es necesaria la hospitalización. Se hace se- restricción sódica en la dieta de 88 mmol/día
guimiento del peso, los síntomas ortostáticos, ni al tratamiento diurético con dosis máximas
los electrolitos séricos, la urea y la creatinina; (furosemida 160 mg/d + espironolactona
la concentración de sodio en orina se mide si 400 mg/d), en ausencia de la toma de in-
la pérdida de peso es inadecuada. Si el sodio hibidores de la prostaglandina tales como
en orina es >0 y <100 mmol/l, o si se sospe- antiinflamatorios no esteroideos. La ascitis
cha ascitis refractaria o no cumplimiento de la también se considera refractaria cuando hay
dieta, se debe medir la excreción de sodio en intolerancia a los diuréticos o cuando existe
orina en 24 horas. Los pacientes que excretan recurrencia temprana (p. ej., tras una para-
>78 mmol/día y que no están perdiendo peso, centesis terapéutica). Los indicadores de falla
deben recibir consejos sobre la restricción de del tratamiento diurético incluyen la pérdida
la ingesta de sodio. Los pacientes que no pierde peso mínima o nula acompañada de ex-
den peso pero excretan <78 mmol/día, deben creción inadecuada de sodio en orina (<78
ser tratados con dosis más altas de diuréticos. mmol/día). Menos del 10% de los pacientes
con ascitis como complicación de una cirrosis
cumple el criterio de la definición de ascitis
Paracentesis seriadas de gran volumen refractaria.20-27,35,37
Si existe ascitis a tensión que provoque Las opciones de tratamiento para pacientes
síntomas clínicamente significativos, como refractarios incluyen:
230
Paracentesis total / seriadas de gran Shunt portosistémico intrahepático

volumen transyugular (TIPS)
La paracentesis terapéutica total (extracción El TIPS es un procedimiento radiológico
completa de la ascitis en una única sesión) o invasivo que se comporta funcionalmente
las paracentesis seriadas de gran volumen (6- como una anastomosis latero-lateral entre
10 litros) son seguras y efectivas en el control la vena porta y la vena hepática. Disminuye
de la ascitis refractaria.6-8,13,37 significativamente la presión portal sinusoidal
En pacientes sin excreción de sodio urinaria y y mejora la excreción renal de sodio.11,16-20
con una dieta de 88 mmol de sodio diario, la Los TIPS han demostrado ser mejores que las
frecuencia necesaria de la paracentesis es de paracentesis en el control a largo plazo de la
una cada dos semanas, aunque esto varía de ascitis; sin embargo, tienen algunas desventa-
acuerdo con la magnitud de las extracciones. jas y contraindicaciones (tabla 2) y no parecen
Además, la frecuencia está influenciada por mejorar de manera significativa la sobrevida
el grado de cumplimiento de la dieta baja en en comparación con las paracentesis evacua-
sodio. El contenido de sodio en el líquido torias. Existe un 20 a 30% de posibilidades de
ascítico es de alrededor de 130 mmol/l. Por desarrollar encefalopatía después de la colo-
lo tanto, 6 litros de paracentesis eliminarán cación de TIPS y hasta 70% de posibilidades
780 mmol de sodio. de oclusión al primer año de instalados si se
usa dispositivos no recubiertos.17-23,35
Los pacientes que ingieran 88 mmol de sodio
por día y excreten 10 mmol de sodio en pér-
didas no debidas a la orina y sin sodio en la Anastomosis peritoneovenosa
orina, retienen 78 mmol de sodio por día. Por
lo tanto, una paracentesis de 6 litros elimina La anastomosis peritoneovenosa (p. ej. Le-
el sodio retenido por un período de 10 días, y Veen o Denver) ha demostrado tener una
una paracentesis de 10 litros elimina el sodio escasa permeabilidad a largo plazo. Está
retenido de aproximadamente 17 días. asociada a demasiadas complicaciones, inclu-
yendo la fibrosis peritoneal, y no confiere una
Los pacientes con excreciones de sodio mayo- relativa ventaja en la supervivencia a la terapia
res de cero requieren paracentesis con menos estándar. La anastomosis peritoneovenosa
frecuencia. debe reservarse para aquellos pacientes resis-
Los pacientes que requieran paracentesis de tentes a los diuréticos que no son candidatos a
10 litros con mayor frecuencia que cada dos trasplante hepático, a TIPS, ni a paracentesis
semanas probablemente no están cumpliendo seriadas de gran volumen debido a sus múlti-
con la dieta baja en sodio. ples cicatrices quirúrgicas.23,25,26
Una reposición de coloide intravenosa (p.
ej. albúmina 6-8 g/l) es recomendable in- Tabla 2. Contraindicaciones para el uso de TIPS
mediatamente después de una importante
paracentesis (>5 l) para minimizar una hi- •• Edad >65-70 años
povolemia intravascular, activar los sistemas •• Insuficiencia cardiaca congestiva
vasoconstrictores y antinatriuréticos, y evitar •• Sepsis
un fallo de la función renal. •• Trombosis portal con transformación caver-
nomatosa
Si la paracentesis es <5 l, es innecesario un
•• Child - Pugh >12
reemplazo con albumina y puede utilizarse •• Encefalopatía grado III-IV
haemacel o poligelina a razón de 150 ml •• Poliquistosis hepática
de estas soluciones por cada litro de ascitis •• Tumores malignos de hígado
extraído.
231
Trasplante hepáticob 10. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gen-
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En un paciente con cirrosis, el desarrollo de criteria of refractory ascites and hepatorrenal
una ascitis refractaria con una terapia médica syndrome in cirrhosis. International Ascites
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Javier Díaz Ferrer
233
Sección IV. LA CIRROSIS Y LAS COMPLICACIONES
Síndrome hepatorrenal
Juan J. Suárez Martínez, María J. Suárez Dávalos
DEFINICIÓN CLASIFICACIÓN
El síndrome hepatorrenal (SHR) se define El SHR se ha clasificado en los tipos 1 y 2
como un trastorno funcional potencialmente (tabla 1). El tipo 1 se caracteriza por un ini-
reversible y recidivante de aparición espon- cio brusco y ascenso rápido y progresivo de
tánea o secundario a un factor precipitante. la creatinina sobre 2,5 mg/dl (al doble de la
Se caracteriza por un conjunto de síntomas cifra inicial) en un período corto de tiempo
y signos de falla renal aguda: oliguria-anu- (menos de 2 semanas). Suele presentarse
ria, elevación de azoados y disminución de en el contexto de una insuficiencia hepática
la diuresis. aguda grave. La supervivencia es muy baja
El desarrollo del SHR se relaciona con mayor (menor a 2 semanas) si no se trata o se rea-
frecuencia a cirrosis hepática descompensa- liza un trasplante hepático (TH).
da, hipertensión portal y ascitis; también a El tipo 2 es de aparición más insidiosa, con
insuficiencia hepática aguda grave o en el una reducción moderada y estable de la fun-
contexto de una hepatitis alcohólica severa. ción renal y un ascenso más lento y mante-
Se asocia a una disfunción extrema hepática, nido de la creatinina (entre 1,5 y 2mg/dl).
circulatoria sistémica y renal. Constituye una Suele ocurrir en pacientes con una función
complicación de mal pronóstico.1,2
Tabla 1. Tipos de SHR
INCIDENCIA Tipo 1: Alteración rápida y progresiva de la fun-
Según las estimaciones realizadas, el SHR ción renal definida por la duplicación de
la creatinina sérica inicial hasta un valor
se presenta aproximadamente en 10% de los superior a 2,5 mg/dl (220 μmol/l) o la re-
pacientes hospitalizados con ascitis. ducción del 50% en el aclaramiento ini-
cial de creatinina en 24 horas hasta un
Estudios más recientes establecen que está valor inferior a 20 ml/min en un período
presente en el 22% de pacientes con ascitis inferior a 2 semanas.
seguidos por un período de 3,5 años y en el Tipo 2: Alteración lenta y progresiva de la función
49% de los pacientes hospitalizados conse- renal definida por una creatinina sérica
superior a 1,5 mg/dl (130 μmol/l)
cutivamente por falla renal, 38% de las cua-
les se asociaron a infección.3,4 Fuente: Reproducido de Guevara6 con modificaciones.
234
Síndrome hepatorrenal / Juan J. Suárez Martínez, María J. Suárez Dávalos
Figura 1. Patogenia y propuestas de tratamiento del SHR en la cirrosis hepática (reproducido de

Guevara6 con modificaciones)
hepática más conservada, frecuentemente severa vasoconstricción periférica (extremi-

acompañando a la ascitis refractaria al tra- dades y cerebro) e hipovolemia efectiva. Por
tamiento diurético. La sobrevida es de hasta lo descrito, guarda una estrecha relación con
6 meses.1,2,5 la presencia de hipertensión portal severa,
En ambos tipos, la elevación de azoados el desarrollo importante de ascitis de difícil
(creatinina, nitrógeno ureico) es discreta y manejo o refractaria e hiponatremia dilucio-
no alcanza los niveles observados en la insu- nal (figura 1). En diversas circunstancias se
sumará un factor precipitante que empeora y
ficiencia renal aguda de otras etiologías. Esto
desencadena este síndrome.2,7-9
se debe a la disminución de la producción de
estos compuestos de degradación proteica a
nivel muscular y de su metabolismo hepáti- FACTORES PRECIPITANTES
co, relacionados con la atrofia muscular y el
El SHR generalmente se presenta sin un
fallo en el ciclo de la urea en el hígado.
desencadenante específico, aunque en otros
casos concurren factores que lo precipitan.
PATOGENIA Las infecciones, en especial la peritonitis
bacteriana espontánea (PBE), se relacionan
La patogenia del SHR está relacionada con
con la presencia de este síndrome hasta en la
una disfunción circulatoria extrema cuyo tercera parte de los pacientes a pesar del tra-
escenario es el lecho vascular renal, carac- tamiento adecuado, es decir sin antibióticos
terizada por una vasoconstricción severa a nefrotóxicos.1,2,10,11
nivel de la corteza renal. Es provocada por la
activación intensa de los sistemas regulado- Otro factor claramente precipitante del
res presores y de volemia (simpático, renina- SHR, observado hasta en el 15% de los ca-
angiotensina-aldosterona y vasopresina) que sos, es el tratamiento de la ascitis a tensión
supera a los mediadores contra-reguladores o refractaria con la realización de una para-
vasodilatadores (prostaglandinas, factor na- centesis evacuadora, cuando esta supera los
triurético atrial, etc.). Estos factores generan 5 litros y no se ha administrado un expansor
un desequilibrio hemodinámico mantenido e de volumen.12,13
intenso, con vasodilatación esplácnica, circu- El diagnóstico del SHR plantea dificultades
lación hiperdinámica, gasto cardiaco elevado, cuando hay otros factores intercurrentes
235
debido a la mala indicación de algunos fár- furosemida para el tratamiento de la ascitis

macos como los antiinflamatorios no esteroi- y edema en extremidades; y uso eventual de
deos (AINES) y los antibióticos nefrotóxicos AINES o antibióticos nefrotóxicos. Asimis-
como los aminogucósidos. También los epi- mo, algunos factores etiológicos de hepato-
sodios de sangrado digestivo —que ocurren patías pueden provocar glomerulopatías con
aproximadamente en el 10% de los pacientes deterioro de la función renal relacionada con
con cirrosis— pueden provocar hipovole- depósitos de inmunoglobulinas, como la IgA
mia, hipotensión y azotemia prerrenal o ne- en los alcohólicos, inmuno-complejos en la
crosis tubular aguda. Por otra parte, el uso hepatitis B o crioglobulinemia en la hepatitis
de diuréticos, en especial de los más poten- C.1,2,17-19
tes de ASA como la furosemida, puede pro- El diagnóstico del SHR exige la correcta ela-
vocar también hipovolemia y la consecuente boración de la historia clínica, un adecuado
falla renal. Todos estos factores deben ex- control de la diuresis diaria y la realización
cluirse para realizar un diagnóstico correcto de exámenes de laboratorio básicos: azoados
del SHR, sin embargo, pueden actuar como (creatinina y BUN), electrolitos (Na y K),
posibles contribuyentes en algún momento.14 osmolaridad en sangre y orina, elemental y
microscópico de orina (EMO), proteinuria
en 24 horas (en caso de indicios de proteinu-
FACTORES PREDICTIVOS
ria en el EMO), y una ecosonografía renal;
Se ha descrito varios factores predictivos que todos los cuales permitirán aplicar criterios
guardan relación con la disfunción circu- diagnósticos de confirmación o exclusión.
latoria renal para el desarrollo del SHR en
pacientes con cirrosis y ascitis, a saber: una
severa retención urinaria de sodio, la presen-
cia de hiponatremia dilucional, hipotensión Tabla 2. Criterios diagnósticos del SHR según el
arterial (presión arterial media <80 mmHg) Club Internacional de la Ascitis
y bajo gasto cardiaco.15,16
Criterios mayores:
•• Creatinina sérica mayor de 1,5 mg/dl (133 μmol/l)
y/o aclaramiento de creatinina menor de 40 ml/min
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
en 24 horas.
Para precisar el diagnóstico del SHR y des- •• Ausencia de mejoría (descenso de creatinina y me-
cartar otras posibles causas que podrían jora en el aclaramiento de cretinina) luego de 48
presentar los pacientes con hepatopatía agu- horas de suspender diuréticos y administración de
albúmina como expansor plasmático (1 g/kg/d hasta
da y crónica relacionada con falla renal, se un máximo de 100 g/d).
han desarrollado criterios diagnósticos.2,17 •• Ausencia de shock, deshidratación o tratamiento
En 1996, el Club Internacional de la Ascitis actual con medicamentos nefrotóxicos.
estableció que los pacientes debían cumplir •• Ausencia de enfermedad parenquimatosa renal,
todos los criterios mayores; los menores solo manifestada por proteinuria inferior a 500 mg/24h
y/o microhematuria (<50 hematíes/campo), y de
actuarían como refuerzos diagnósticos (ta- signos de uropatía obstructiva demostrada en una
bla 2). Gran parte de los criterios mayores ecografía renal.
están dirigidos a descartar otras posibles Criterios menores:
causas de falla renal que pueden ocurrir •• Volumen urinario ≤500 ml/24h.
en estos pacientes, como: azotemia prerre-
•• Sodio urinario (NaU) inferior a 10 mEq/l.
nal secundaria a hipotensión e hipovolemia
•• Hiponatremia menor de 130 mEq/l.
por sangrado digestivo; deshidratación por
•• Osmolaridad urinaria mayor que la plasmática.
diarrea secundaria a dosis excesiva de laxan-
tes (lactulosa o lactitiol); diuréticos como la Fuente: Cárdenas, et al.20
236
TRATAMIENTO de la angiotensina (IECA) con incluso efecto

Hasta hace algunos años, el SHR no tenía deletéreo.21-24
un tratamiento efectivo y se consideraba una También se ha probado que la utilización
situación muy grave pre TH o pre mortem. de procedimientos de filtración y sostén de
Actualmente sigue siendo una condición de la función renal —como la hemodiálisis, la
mal pronóstico con clara indicación de TH, diálisis peritoneal y la hemofiltración arte-
pero con algunas posibilidades de revertir, rio-venosa y veno-venosa— no han mostra-
mejorar y actuar como puente hacia el TH do beneficios significativos.25 La restitución
y mejorar la supervivencia de los pacientes de la volemia con la propia ascitis mediante
(tabla 3). una derivación peritoneo venosa (DPV) de
El profundo conocimiento de su fisiopatolo- Le Veen o Denver se ha abandonado por
gía impulsó el uso de medicación previa, la sus efectos adversos.26 Nuevos métodos de
que fue parcialmente efectiva y en otros ca- filtración como el MARS y el Prometheus
sos ineficaz, como los vasodilatadores rena- están todavía por demostrar su utilidad.27,28
les (p. ej. la dopamina), la inyección de pros- La corrección de la hipertensión portal me-
taglandinas intravenosas o intraarteriales diante la derivación percutánea porto-sisté-
(PGA1 y PGE2), el misoprostol (un análogo mica intrahepática (TIPS por sus siglas en
de la PGE1), la N-acetil-cisteína y el capto- inglés) ha demostrado algún efecto positivo
pril, un inhibidor de la enzima de conversión y resultados variables, pero todavía por ser
evaluados en estudios comparativos más am-
plios. Es posible que en el SHR tipo 2 tenga
Tabla 3. Tratamientos del SHR mayor indicación, pero se requieren mayores
Vasoconstrictores
evidencias.29
•• Terlipresina: 1 mg/4-6 h en bolo IV Recientemente, el uso de vasoconstrictores
Incrementar a 2 mg/4-6 h al 3.er día con efecto selectivo sobre la circulación es-
si no hay respuesta plácnica ha pasado a ser el mejor tratamien-
+ albúmina 1 g/kg/d, seguida de
20-40 g/d* to. En la literatura se ha probado y descrito
•• Norepinefrina: 0,5-3 mg/h en infusión continua IV
el uso de agonistas alfa-adrenérgicos como
+ albúmina 1 g/kg/d, seguida de la norepinefrina o midrodine, un análogo de
20-40 g/d* la somatostatina como el octreotide y análo-
•• Midodrine: 7,5 mg 3 veces al día por vía oral gos de la vasopresina como la ornipresina y
Incrementar a 12,5 mg 3 veces al terlipresina.
día si no hay respuesta
+ octreotide 100 μg (hasta 200 μg) De todos los descritos, los análogos de la
3 veces al día
vasopresina, en especial la terlipresina, han
+ albúmina 1 g/kg/d, seguida de
20-40 g/d** ganado aceptación general, basada en los
Trasplante hepático resultados publicados sobre todo en Euro-
Otros:
pa. Estos análogos tienen una acción pre-
•• Derivación percutánea portosistémica intrahepática dominante sobre los receptores vasopresina
(TIPS)*** 1 (V1), suprimiendo los sistemas vasocons-
•• Derivación peritoneo venosa (Le Veen o Denver) ?
trictores endógenos activados, y mejorando
•• Terapia de reemplazo renal y otras:
-- Hemodiálisis ? la volemia efectiva, la perfusión renal y el
-- Diálisis peritoneal ? filtrado glomerular, con descenso y norma-
-- Hemofiltración (MARS, Prometheus) ? lización de los azoados.8,13 De la experiencia
* Guidelines EASL-2010; ** Guidelines acumulada y publicada se aprendió que su
AASLD-2009; *** posible utilidad en el SHR tipo 2.
prescripción está indicada en el SHR tipo 1.
Fuente: Traducido y modificado de Pereira39 También se ha demostrado que su uso debe
237
ser prolongado —entre 7-15 días—, pues Unidos de Norteamérica, donde el uso de la
las alteraciones no se corrigen en forma in- terlipresina aún no ha sido aprobado.36
mediata. Las dosis no han sido del todo de- El TH sigue siendo el tratamiento de elec-
terminadas y probablemente deban ser indi- ción para los pacientes con insuficiencia he-
vidualizadas y ajustadas de acuerdo con la pática aguda grave y cirrosis que desarrollan
respuesta. Este tratamiento no está exento el SHR porque cura la enfermedad hepática
de efectos adversos —sobre todo de isque- causante del fallo funcional renal. Sin em-
mia cardiaca— en aproximadamente el 10% bargo, el TH en pacientes con SHR se asocia
de los pacientes que recibe esta medicación. con una mayor morbimortalidad (complica-
No existe suficiente evidencia que sustente ciones postoperatorias y mayor estancia en
que este tratamiento aumente la superviven- cuidados intensivos) y una supervivencia a
cia de los pacientes.30-33 largo plazo ligeramente inferior en compa-
El uso concomitante de albúmina como ex- ración con los trasplantados que no presen-
pansor de volumen tiene un efecto aditivo tan esta complicación. Lamentablemente, la
benéfico. La respuesta al tratamiento suele urgencia de esta complicación y la falta de
mantenerse con escasa recidiva y el retrata- donantes a tiempo limitan la aplicabilidad del
miento también es efectivo.30,31,33 TH en estos pacientes.37,38
La terlipresina se administra en bolos inter-
mitentes por vía intravenosa y tiene menos PREVENCIÓN
efectos adversos isquémicos que la ornipre-
La administración de albúmina como expan-
sina. Las dosis administradas fluctúan entre
sor plasmático en la realización de paracen-
0,5 a 2 mg cada 4 horas. Es conveniente co- tesis evacuadora mayor a 5 litros previene
menzar con dosis bajas de 0,5 a 1 mg cada 4 la disfunción circulatoria secundaria a este
a 6 horas, con aumentos escalonados según procedimiento, que llevaría a un SHR.40
la tolerancia y la respuesta, definida como También es efectiva la administración con-
una reducción mayor del 25% del valor de comitante de albúmina con los antibióticos
la creatinina sérica previa al tratamiento.32,33 en caso de PBE, como prevención indirec-
La ornipresina se administra en infusión ta, pues se ha confirmado que disminuye
continua intravenosa y tiene efectos adver- el desarrollo de SHR, incluso mejorando
sos isquémicos hasta en el 30% de pacientes. la supervivencia.11,41 Por otra parte, el uso
Las dosis fluctúan entre 1 y 6 UI/h. Se debe de pentoxifilina, un inhibidor del factor de
comenzar con dosis bajas de prueba y tole- necrosis tumoral alfa (FNT-α), ha probado
rancia inicial de 1 a 2UI/h, y aumentarlas de que disminuye en forma significativa el de-
acuerdo con la tolerancia y respuesta cada sarrollo de SHR en pacientes con hepatitis
2-3 días.34 alcohólica aguda grave.42
Como una alternativa menos costosa, aun-
que con menos publicaciones que evalúen PRONÓSTICO
su riesgo-beneficio, se plantea el uso de la Se ha mencionado varias veces en este artícu-
norepinefrina en dosis que varían entre 0,5 lo que el SHR tiene un pronóstico muy omi-
a 3 mg/h en infusión continua intravenosa. noso, con alta mortalidad a corto plazo e in-
Debería también usarse con albúmina.35 dicación preferente y a veces urgente de TH.
El midodrine a dosis de 7,5-12,5 mg 3 veces El 80-100% de los pacientes con SHR-1 sin
al día junto con octeotride a dosis de 100- tratamiento fallece a las 2 semanas. La morta-
200 μg subcutáneo 3 veces al día y albúmi- lidad es mayor en el SHR tipo 1 que en el tipo
na es el tratamiento preconizado en Estados 2: 1 mes frente a 6 meses aproximadamente.
238
Hoy en día, el tratamiento con medicación with the development of renal impairment and
vasoconstrictora y el TH han mejorado la su- mortality. Hepatology 1998;27(5):1227-32.
pervivencia de estos pacientes.3-5,8,10,16,41 12. Ginès P, Tito Ll, Arroyo V, et al. Randomized
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Juan J. Suárez Martínez
María J. Suárez Dávalos
240
Peritonitis bacteriana espontánea / Juan J. Suárez Martínez, María J. Suárez Dávalos
Peritonitis bacteriana espontánea

Juan J. Suárez Martínez, María J. Suárez Dávalos
DEFINICIÓN INCIDENCIA Y FACTORES

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) PREDICTIVOS DE RIESGO
se define como la infección del líquido ascí- La PBE se presenta en 23% de los pacientes
tico previamente estéril. Se caracteriza por hospitalizados con ascitis. Aproximadamente
la inflamación peritoneal provocada por una en la mitad de ellos (50-60%) la infección es
infección monobacteriana que coloniza el extrahospitalaria.4,7
líquido ascítico.1 Los estudios clínicos han delimitado un
En la actualidad, la PBE incluye las variantes subgrupo de pacientes con cirrosis hepática
de bacterioascitis y ascitis neutrocítica cultivo y ascitis que desarrollan con más frecuencia
negativa. La primera consiste en la coloniza- PBE. Más del 70% ocurre en pacientes con
ción del líquido ascítico por bacterias confir- una insuficiencia hepática importante (Child-
mada por cultivo en ausencia de una reacción Pugh C). También se considera un factor de
inflamatoria [polimorfonucleares (PMN) riesgo significativo el antecedente de una
<250/mm3], que se debe considerar como hemorragia digestiva. La PBE guarda una
una variante precoz de la PBE. En la segunda estrecha relación con el sobrecrecimiento
existe un proceso inflamatorio (PMN > 250/ bacteriano en el intestino delgado, que fa-
mm3) pero sin confirmación bacteriológica vorece la traslocación bacteriana, y con una
por cultivo, la que se acepta como una PBE disfunción de las células de Kupffer. Quizá
con cultivo bacteriano falsamente negativo.2,3 el factor predictivo más importante para el
La PBE se conoce también como peritonitis desarrollo de una PBE sea un bajo contenido
bacteriana primaria para distinguirla de la proteico (<10g/l) en el líquido ascítico, que
secundaria, que es provocada por distintos incrementa el riesgo en hasta 6-10 veces.8-12
procesos abdominales infecciosos secundarios
a una perforación intestinal, contaminación
CUADRO CLÍNICO Y FORMA
polimicrobiana y también irritación perito-
DE PRESENTACIÓN
neal. La PBE es una complicación infecciosa
frecuente, grave y con mal pronóstico en los En un número importante de enfermos,
pacientes que cursan con ascitis en el contex- la PBE puede cursar sin un cuadro clínico
to de una cirrosis hepática descompensada característico. Por eso, debe sospecharse en
con hipertensión portal, y tiene clara indi- todo paciente con ascitis que requiere hospita-
cación para enlistar y priorizar el trasplante lización, con mayor razón si existe deterioro y
hepático.4-6 hay falla renal o encefalopatía hepática. Hasta
241
un 13% puede ser totalmente asintomático, ETIOLOGÍA

por lo que se considera obligatorio realizar La PBE se relaciona con una infección bacte-
una paracentesis diagnóstica en todo paciente riana del líquido ascítico provocada por una
hospitalizado con ascitis.4 cepa de bacterias. Las predominantes son las
Por otro lado, hay pacientes que muestran un enterobacteriaceas gramnegativas (E. coli,
conjunto de síntomas y signos muy sugerentes Klebsiella), cuyos focos primarios de infec-
de este trastorno como: febrícula o franca ción suelen localizarse en el tubo digestivo
fiebre (recuérdese que una gran mayoría de o en las vías urinarias. En segundo lugar se
pacientes cirróticos suelen tener hipotermia), encuentran las bacterias cocobacilos gram-
dolor abdominal difuso (generalmente leve) positivos (neumococo, estreptococo), que
y signos de rebote peritoneal en presencia de suelen provenir de infecciones respiratorias o
ascitis casi siempre significativa. La ence- cutáneas. Menos comunes son las infecciones
falopatía hepática con alteración del estado por anaerobios del género Clostridium. En las
mental sin otra causa desencadenante puede formas nosocomiales, suelen predominar los
ser también una forma de presentación. En gérmenes más agresivos como el Stafilococo
pacientes ambulatorios, la detección de leu- aureus meticilin resistente o cepas encapsu-
cocitosis, acidosis metabólica y hiperazoemia ladas de E. coli, asociados con una mayor
como alteraciones en los exámenes de labora- mortalidad.13,14
torio también plantea la posibilidad de PBE.
El íleo paralítico, la hipotensión arterial y la
hipotermia pueden ser formas de presenta- PATOGENIA
ción en la PBE avanzada e implican un mal La patogenia de la PBE se ha dilucidado a par-
pronóstico.4 tir de la comprobación de varios fenómenos
Bacilos entéricos gramnegativos
Otras fuentes microbianas: Crecimiento bacteriano excesivo

piel, aparato respiratorio Alteración en permeabilidad intestinal
aparato urinario…. Traslocación bacteriana
Ganglios linfáticos Vena porta

mesentéricos
Disfunción de las
Circulación sistémica células de Kupffer
Bacteremia Ascitis
Disminución de Bacteriascitis
defensas sistémicas
Alteración de la
del huésped capacidad defensiva
del líquido ascítico
Bacteremia Peritonitis bacteriana
espontánea espontánea
Figura 1. Patogenia de la PBE (reproducido y modificado de Navasa y Arroyo8)
242
que facilitan la colonización bacteriana hacia Tabla 1. Diagnóstico de PBE

el líquido ascítico (figura 1). En primer lugar,
Ascitis + factores predictivos de riesgo + sospecha
depende de una falla del sistema de defensa
clínica o cuadro clínico sugerente: fiebre, dolor
retículo-endotelial hepático, por disfunción de abdominal, rebote positivo
las células de Kupffer, en la filtración de las •• Paracentesis diagnóstica (30 ml):
bacterias procedentes del tubo digestivo por
–– Recuento leucocitario y fórmula
vía portal.15,16 En segundo lugar, de caracte- (PMN ≥250/mm3)
rísticas del líquido ascítico que predisponen –– pH + estearasa leucocitaria (tira reactiva)
su colonización por bacterias, permitiendo –– Lactoferrina y pro-calcitonina
su proliferación. Estas características son: –– Gram + cultivo
un bajo contenido en proteínas y disminución •• Hemocultivos
del complemento con menor capacidad de
opsonización para el reconocimiento y muerte
bacteriana.12,17-19 En tercer lugar, de un fenó-
meno de paso de bacterias —sin necesidad y hemoperitoneo), perforación intestinal,
de perforación o disruptura parietal— desde infección en la zona de punción y peritonitis
la luz intestinal, a través de la pared intesti- secundaria. La corrección de los trastornos de
nal, hacia los ganglios mesentéricos, y por coagulación previa a su realización no parece
estos, a la linfa y el torrente circulatorio para ser costo-efectiva.4 El uso de una guía eco-
su posterior siembra en el líquido ascítico, sonográfica para la punción no es rutinario y
proceso conocido como traslocación bacte- solo se justificaría en casos de ascitis tabicada,
riana. Este fenómeno, a su vez, se asocia con punción fallida o líquido escaso.
hipomotilidad intestinal y sobrecrecimiento Se debe extraer una pequeña muestra de
bacteriano, ambos demostrados en pacientes líquido, generalmente 30 ml, para estudios
con cirrosis hepática, hipertensión portal, cito-químico-bacteriológicos que permitan
disfunción hepática (más intensa en pacien- realizar un recuento celular leucocitario
tes Child C) y ascitis.20 También han sido y su fórmula, para calcular el número de
asociados la disfunción de los neutrófilos, polimorfonucleares (PMN). Para descartar
factores iatrogénicos como la realización de la posibilidad alternativa de una peritonitis
escleroterapia endoscópica y la colocación de secundaria, también se solicita pH, glucosa y
una derivación intrahepática portosistémica o lactato deshidrogenasa.
peritoneo venosa.
Es habitual realizar determinaciones de pro-
teínas totales y albúmina en suero y líquido
DIAGNÓSTICO ascítico para caracterizar la ascitis en trasu-
dado o exudado y su relación causal con la
Luego de la sospecha clínica, el diagnóstico
hipertensión portal [índice de gradiente de
se confirma con una paracentesis diagnósti-
ca (tabla 1). Este procedimiento es simple, albúmina suero-ascitis (GASA)]. Se lleva a
bastante seguro y debe realizarse con una cabo otras tinciones (como BAAR) con la
adecuada asepsia en la cabecera del paciente. finalidad de descartar tuberculosis y se envía
La técnica aconseja realizar la punción gene- una alícuota a patología para realizar una cito-
ralmente en la fosa ilíaca izquierda, en el tercio logía y descartar un compromiso neoplásico.
distal entre la espina ilíaca antero superior y Hoy se acepta que un recuento de PMN
el ombligo. Los riesgos de la realización de ≥250/mm3 es diagnóstico de PBE. Debido
una paracentesis diagnóstica son muy bajos, a problemas relacionados con la estanda-
incluso con la presencia de trastornos de rización del recuento, se ha propuesto au-
la coagulación. Se han reportado casos de tomatizarlo para obtener un resultado más
sangrado (hematomas de la pared abdominal reproducible y confiable.21
243
La presencia de sangre que contamine la un descenso en el recuento de PMN por de-

muestra, sea por punción traumática al rea- bajo de 250/mm3, indicativo de respuesta al
lizar el procedimiento, coagulopatía severa o tratamiento.7,34-36
por una verdadera ascitis hemorrágica debida
a un carcinoma hepatocelular concomitante,
exige la corrección del recuento de PMN, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
restando un neutrófilo por cada 250 hematíes. El diagnóstico diferencial es muy importan-
Reportes recientes mencionan la utilidad de te y se debe distinguir de otras causas de
una prueba rápida y poco costosa, como la peritonitis infecciosas o tumorales, como la
determinación en tira reactiva de la estearasa tuberculosis peritoneal, la carcinomatosis
leucocitaria en el líquido ascítico. La positivi- peritoneal y en especial de la peritonitis bacte-
dad de la estearasa leucocitaria podría servir riana secundaria, generalmente de resolución
para tomar la decisión inmediata de iniciar el quirúrgica. Esta última deberá sospecharse
tratamiento antibiótico empírico en aquellos cuando en el estudio del líquido ascítico se de-
lugares donde no se disponga (medio rural o tecten: concentración de proteínas mayores a
pequeños hospitales) de un recuento celular 10 g/l, lactato deshidogenasa (LDH) superior
de PMN confiable. Sin embargo, revisiones a la plasmática, glucosa menor de 50 mg/dl,
sistemáticas más recientes consideran que no reporte polimicrobiano en el Gram, cultivos
debiera utilizarse como método único.22-28 La o ambos —en especial si se aíslan aerobios u
determinación combinada de pH ≤7,35 y es- hongos— y ante la falta de respuesta al tra-
tearasa leucocitaria parecería ser otra aproxi- tamiento convencional de la PBE.37,38
mación razonable al diagnóstico rápido de
PBE.4 También se ha preconizado la detección
de lactoferrina y pro-calcitonina en el líquido TRATAMIENTO
ascítico como marcadores diagnósticos de la La PBE se trata con un régimen antibiótico
PBE, pero están menos disponibles y son más generalmente empírico de amplio espectro
costosos.29-31 que cubra los gérmenes gramnegativos y
Adicionalmente, el estudio se debe comple- grampositivos más frecuentes implicados en
mentar con una coloración Gram, cultivo esta infección (tabla 2). Los antibióticos con
del líquido ascítico y hemocultivos (50%
de los casos de PBE cursa con bacteremia),
que podrían confirmar el germen causal de
Tabla 2. Tratamiento de la PBE
la PBE.32 Desde hace tiempo se conoce el
bajo rendimiento diagnóstico de los métodos PBE complicada:
bacteriológicos como el Gram y los cultivos, Medicamentos:
solo positivos hasta en un 40%, lo que se Cefotaxima: 2 g IV cada 12 horas
explica por la baja concentración o dilución Ceftriaxona: 2 g IV cada 24 horas
de las bacterias en el líquido ascítico. Se ha Cefonicida: 2 g IV cada 12 horas
Amoxicilina-ácido clavulánico: 1 g/200 mg IV
reportado que la inoculación inmediata y
cada 8 horas
directa en medios de hemocultivos puede
PBE no complicada:
mejorar en más del 80% la detección del
agente infeccioso. Por todo ello, el diagnóstico Medicamentos:
de PBE no se debe basar en la confirmación Norfloxacina: 400 mg VO cada 12 horas
microbiológica, ni esperar su resultado para Ofloxacina: 400 mg VO cada 12 horas
Ciprofloxacina: 500 mg VO cada 12 horas
iniciar el tratamiento antibiótico empírico.4,5,33
Duración:
Se aconseja realizar una nueva paracentesis 5 días
de control a las 48 horas. Esta debería indicar
244
efectividad probada más descritos, que logran y quimiotaxis.53 Más recientemente, con base
concentraciones adecuadas en el líquido as- en estudios controlados, se ha añadido la in-
cítico, han sido las cefalosporinas de tercera fusión de albúmina, un expansor plasmático
generación, en especial la cefotaxima en dosis (1,5 g/kg IV en 6 horas el primer día y 1g/kg
de 2 g IV cada 12 horas por 5 días. También el tercer día), asociada al tratamiento antibió-
son efectivas la ceftriaxona (2 g IV cada 24 tico para prevenir una disfunción circulatoria
horas), cefonicida y cefatazidima (2 g IV sistémica que predisponga al desarrollo de
cada 12 horas).7,39,40-44 La amoxicilina-ácido síndrome hepatorrenal.54-58
clavulánico (1 g/200 mg IV cada 8 horas) ha
demostrado efectividad parecida, pero hay
menos estudios publicados.45,46 También se PREVENCIÓN
han reportado tratamientos con aztreonam, La prevención puede ser primaria y secun-
piperacilina/tazobactam y fluorquinolo- daria (tabla 3). La prevención primaria es
nas.47-50 En el pasado se usaron antibióticos aceptada en caso de hemorragia digestiva,
aminoglucósidos como la amikacina y to- utilizando norfloxacina (400 mg diarios) o
bramicina, ya abandonados por su potencial ciprofloxacina (500 mg cada 12 horas por
nefrotóxico.51,52 La ofloxacina, ciprofloxacina 7 días).59-63 De manera controvertida y no
y levofloxacina incluso se pueden administrar universalmente aceptada se ha preconizado el
por vía oral en la PBE no complicada a dosis tratamiento con norfloxacina a dosis de 400
de 400-750-500 mg cada 12 horas, respecti- mg diarios en forma continua en pacientes
vamente.48-50 El tiempo mínimo de tratamiento con bajo contenido proteico en el líquido as-
con todos estos fármacos debe ser de 5 días, cítico (menos de 10 g/l) y deterioro marcado
pero algunos lo prolongan hasta completar 7 de la función hepática, expresada por una
a 10 días. La tasa de respuesta y resolución al bilirrubina sérica mayor de 2,5-3 mg/dl y un
tratamiento antibiótico oscila entre 70 y 90%.8 recuento plaquetario menor a 90.000/mm3.58
Se ha propuesto también el uso de factores es- La profilaxis secundaria es aceptada en forma
timulantes de colonias granulocíticas y de ma- general; incluso está sustentada en estudios de
crófagos para revertir o mejorar la fagocitosis costo-beneficio y se asocia con una mejoría
en la supervivencia. Está indicada en todo
paciente que ha superado un episodio de PBE.
Tabla 3. Profilaxis de la PBE En estos casos se utiliza norfloxacina (400
Prevención primaria: mg diarios), ciprofloxacina (500 mg diarios o
•• Postsangrado gastrointestinal 750 mg una vez a la semana) y trimetropin/
•• Ascitis: proteínas <10 g/l, bilirrubina total
sulfametoxazol (160/800 mg diarios). El
>2,5-3 mg/dl, <90.000 plaquetas* tratamiento debería ser indefinido o hasta la
–– Norfloxacina: 400 mg VO cada 12 horas por realización del trasplante hepático (TH). Pare-
7 días ce razonable suspenderlo si el paciente perma-
–– Ciprofloxacina: 500 mg VO cada 12 horas nece sin ascitis durante un largo período.64-75
por 7 días
Existe mucha preocupación por la aparición
Prevención secundaria (indefinida o hasta TH):
de resistencia bacteriana cada vez más fre-
•• Norfloxacina: 400 mg VO QD cuente a las quinolonas, que exponen a un alto
•• Ciprofloxacina: 500 mg VO QD o riesgo de recidivas y complicaciones a estos
750 mg VO semanal
pacientes.76,77 Se ha propuesto la utilización
•• Trimetropin/sulfametoxazol: 160/800 mg alternativa de proquinéticos, probióticos y
VO QD
* No existe consenso fibra fermentable, aunque el tratamiento con
lactobacillus ha mostrado ser ineficaz.78-80
245
PRONÓSTICO 8. Navasa M, Arroyo V. Ascitis y peritonitis bac-

teriana espontánea. En: Schiff E, Sorrel M,
La PBE es una complicación infecciosa que Maddrey W, editores. Hígado. Marban; 2007.
tiene mal pronóstico, con una supervivencia p. 559-94.
hospitalaria de aproximadamente 30%. 7,8 9. Bleichner G, Boulander R, Squara P, Sollet JP,
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vieron el pronóstico sigue siendo malo, con 10. Morencos FC, De las Heras-Castaño G,
una mortalidad al año del 30 al 80%.7 El riesgo Martin-Ramos L, López-Arias MJ, Ledesma
de recurrencia anual de la PBE se sitúa en 40- F, Pons-Romero F. Small bowel bacterial over-
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Juan J. Suárez Martínez

María J. Suárez Dávalos
250
Manejo de la hemorragia digestiva por várices esófago gástricas / H.G. Cedrón Ch., J. Huerta Mercado T.
Sección IV. La cirrosis y sus complicaciones
Manejo de la hemorragia digestiva

por várices esófago gástricas
Hugo Guillermo Cedrón Cheng, Jorge Huerta Mercado Tenorio
La hipertensión portal (HTP) es la principal El 80,4% de cirróticos admitidos por cual-

responsable del desarrollo de las complica- quier motivo presentaba várices esofágicas y
ciones más severas de la cirrosis hepática, el 22,1% várices gástricas.2
que incluyen: ascitis, encefalopatía hepática El presente artículo hará primero una breve
y hemorragia digestiva secundaria a várices revisión de los principios de la fisiología de
esófago gástricas. la HTP, la historia natural de las várices esó-
En el año 2007, el sangrado variceal (eso- fago gástricas, y finalmente, el manejo del
fágico y gástrico) constituyó el 12,89% del sangrado variceal en sus tres áreas: la profi-
total de admisiones por hemorragia digestiva laxis primaria para la prevención del primer
en el Hospital Nacional Cayetano Heredia, sangrado, el manejo del cuadro de sangrado
siendo la segunda causa de sangrado luego agudo y la profilaxis secundaria o prevención
de la úlcera péptica. Además, el 19,04% de de la recurrencia de sangrado en pacientes
los fallecimientos por hemorragia tuvo como con cirrosis hepática.
causa las várices esofágicas.1
En la mayoría de las series, la hemorragia FISIOPATOLOGÍA
digestiva por várices esófago gástricas es la DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL
causa más común de muerte en los pacientes La presión portal es producto de los cambios
con cirrosis hepática. La hemorragia diges- en el flujo sanguíneo portal y la resistencia
tiva por várices es una emergencia médica y vascular frente a este flujo. La gradiente de
representa entre 10 al 30% de los pacientes presión portal sigue los principios de la ley
que acude por hemorragia digestiva alta a la de Ohm.
sala de urgencias. Su mortalidad es elevada
ΔP = Q x R
—de aproximadamente 20% a las 6 semanas
del sangrado inicial— a pesar de todos los Donde:
avances en su manejo. ΔP es la gradiente de presión en la circula-
En la serie sobre complicaciones de pacien- ción portal, calculada como la diferencia de
tes cirróticos en el Hospital Edgardo Reba- presión existente entre la presión portal y la
gliati Martins de Lima, se encontró que el presión en la vena cava inferior;
principal motivo de hospitalización fue el Q es el flujo sanguíneo en el interior del sis-
sangrado por várices, que ascendió al 38%. tema venoso portal; y
251
R es la resistencia de todo el sistema venoso mayor flujo de circulación venosa portosis-

portal. témica así como el mayor riesgo de ruptura y
Si hay una regulación adecuada, los incre- complicaciones. Desafortunadamente, a pe-
mentos del flujo portal generan disminución sar del desarrollo de una importante circula-
de la resistencia periférica, y por ende, cam- ción colateral, la HTP por lo general persiste
bios mínimos en la presión portal. Los pa- y progresa.
cientes con cirrosis hepática que desarrollan Aun cuando se trata de un método indirecto
HTP presentan un incremento progresivo e invasivo, la forma más utilizada de valorar
tanto del flujo venoso portal como de la rela HTP es la gradiente de la presión venosa
sistencia vascular. hepática (GPVH). La presión venosa portal
El incremento del flujo venoso portal (circu- normal oscila entre 3 a 5 mmHg. El desa-
lación hiperdinámica) se caracteriza por la rrollo de várices esófago gástricas requiere al
vasodilatación periférica y esplácnica, la re- menos una GPVH de 10 mmHg y se necesi-
ducción de la presión media y una elevación ta como mínimo 12 mmHg para que exista
del gasto cardiaco. La vasodilatación esplác- riesgo de sangrado variceal. La determina-
nica es la que permite el incremento del flujo ción de la presión en pacientes cirróticos
de la circulación sistémica a la circulación permite establecer el pronóstico, y las medi-
portal. ciones repetidas posibilitan el monitoreo de
una adecuada respuesta farmacológica y la
El incremento de la resistencia vascular es progresión de la enfermedad hepática.4 Cabe
estructural, asociado con la distorsión de la precisar que la medición de la GPVH solo se
arquitectura vascular secundaria a la fibrosis puede realizar en centros especializados que
hepática y los nódulos regenerativos, y diná- cuenten con suficientes recursos para ofre-
mico debido al incremento del tono vascular cer la seguridad necesaria al paciente.
por la disfunción endotelial y la disminución
en la biodisponibilidad del óxido nítrico.
En condiciones normales, existe un discreto HISTORIA NATURAL DE LAS VÁRICES
flujo venoso de bajo volumen entre la circu- La frecuencia de las várices esofágicas en pa-
lación sistémica y la portal. En el contexto cientes cirróticos se estima entre 30 a 70%, 9
de la HTP, cuando la gradiente de presión a 36% de las cuales son de alto riesgo. Aque-
portal se incrementa, se empiezan a desa- llos pacientes cirróticos que en la evaluación
rrollar los vasos colaterales que conectan el inicial no presentan várices, desarrollan en-
nuevo sistema portal de alta presión con el fermedad variceal a una tasa de 5 a 8% por
sistema venoso sistémico de baja presión, y año.5 Entre 4 a 30% de los pacientes con vá-
así se forman las várices, proceso que está rices pequeñas desarrollará várices grandes
modulado por factores angiogénicos.3 cada año y tendrá riesgo de sangrar.
Las nuevas colaterales producidas por la La presencia de várices esófago gástricas se
HTP se manifiestan en: (i) el recto, generan- correlaciona con la severidad de la enferme-
do várices rectales; (ii) el ombligo, donde se dad hepática: 40% de los pacientes cirróticos
permeabiliza el vestigio de la vena umbilical en estadio Child A tiene várices, a diferen-
originando el “caput medusae”; (iii) el retro- cia de 85% de aquellos en estadio Child C.6
peritoneo, donde las colaterales, en especial Sin embargo, esto no es constante. Algunos
en las mujeres, comunican los vasos ováricos pacientes con cirrosis biliar primaria pueden
y la vena iliaca; y (iv) a nivel de la unión del desarrollar várices y hemorragia digestiva en
esófago distal con el estómago proximal, oca- fases tempranas de la enfermedad, e incluso
sionando las várices esófago gástricas. Estas en ausencia de enfermedad hepática severa o
últimas son las colaterales que presentan el cirrosis.7
252
El sangrado se asocia con una mortalidad a la reducción del riesgo de desarrollar as-
de aproximadamente 20% a las 6 semanas, citis, peritonitis bacteriana espontánea y de
a pesar de que el 40% de los sangrados cede muerte.13-15 En los pacientes con cirrosis, la
espontáneamente. El sangrado variceal cons- determinación de una GPVH superior a 20
tituye la complicación más común que con- mmHg en las primeras 24 horas posteriores
duce a la muerte de los pacientes con cirrosis. a la hemorragia variceal inicial está relacio-
El 30% de los pacientes con cirrosis Child C nada con un mayor riesgo de presentar re-
fallece dentro de las 6 semanas posteriores a sangrado dentro de la primera semana (83%
un episodio de sangrado.8 Alrededor del 60% frente a 29%), y también con una tasa mayor
de los pacientes no tratados adecuadamente de mortalidad al año (6% frente a 20%).16
desarrollará un nuevo episodio de sangrado El menor consumo de alcohol se asocia con
en los próximos 12 meses luego del episodio la disminución del riesgo de progresión y
inicial. 9-11 hasta con la desaparición de las várices.
La tensión de la pared es el principal factor
asociado con la ruptura y el desarrollo de
sangrado digestivo. Cuando la várice crece, PROFILAXIS PRIMARIA PARA
la pared se adelgaza, el diámetro se incre- LA PREVENCIÓN DEL PRIMER
menta y la presión de la pared aumenta, ge- SANGRADO VARICEAL
nerando la ruptura. Si consideramos que las Todos los pacientes con cirrosis hepática de-
várices están a igual presión, las más largas ben ser sometidos a un despistaje de vári-
tienen mayor probabilidad de romperse que ces al momento del diagnóstico. El estudio
las más cortas. Luego de la tensión, la grade la etiología de la enfermedad hepática es
diente de presión es el otro factor que deter- importante, porque tratar la causa de la en-
mina la ruptura. Las várices no sangran si la fermedad hepática subyacente puede reducir
GPVH es inferior a 12 mmHg.12 El riesgo la HTP y prevenir sus complicaciones. La
de resangrado disminuye significativamen- medición de la GPVH en la profilaxis prima-
te si logramos bajar la presión a menos de ria solo se recomienda en el caso de ensayos
12 mmHg, o por lo menos logramos dis- clínicos. Es materia de controversia y estudio
minuirla a menos 20% de la basal. Además, qué hacer con los pacientes con cirrosis he-
la disminución de la presión está asociada pática y GPVH entre 6 y 10 mmHg (tabla1).
Tabla 1. Profilaxis primaria contra el sangrado variceal10
Régimen Dosis Objetivo Duración Seguimiento

Aumentar hasta la dosis máxima Evaluar el pulso
Comenzar con
tolerable o hasta tener una en cada visita; no
Propanolol dosis de 20 mg Indefinido
frecuencia cardiaca de 55 latidos requiere endoscopía de
VO cada 12 horas
por minuto. seguimiento.
Aumentar hasta la dosis máxima Evaluar el pulso
Comenzar con
tolerable o hasta tener una en cada visita; no
Nadolol 40 mg VO cada Indefinido
frecuencia cardiaca de 55 latidos requiere endoscopía de
24 horas
por minuto. seguimiento.
Realizar la primera
Hasta lograr endoscopía de
Ligadura la obliteración seguimiento 1-3
Cada 2 a 4
endoscópica Obliterar várices de las várices meses después de la
semanas
de várices (usualmente de obliteración, luego
2 a 4 sesiones) cada 6 a 12 meses
indefinidamente.
253
Pacientes que no presentan várices pacientes y la presencia de efectos ad-

•• Los pacientes que no presentan várices versos o contraindicaciones de algunos
esófago gástricas tienen un bajo riesgo de los tratamientos mencionados.
de sangrado y muerte. •• Un metaanálisis de once estudios que
•• En estos pacientes no se recomienda incluyó 1189 pacientes demostró que
el tratamiento preventivo con betablo- los betabloqueadores reducen significa-
queadores no selectivos porque no se tivamente el riesgo del primer sangrado
ha demostrado su utilidad en la preven- en aquellos con cirrosis hepática y vá-
ción de la formación de várices y por- rices medianas o grandes (14% de los
que estos se asocian con el desarrollo pacientes con betabloqueadores tuvo
sangrado frente a 30% de los contro-
de efectos colaterales.10-11,17
les), y que se evita un episodio de san-
grado por cada 10 pacientes tratados
Pacientes con cirrosis hepática que con betabloqueadores. La mortalidad
presentan várices pequeñas también disminuyó en el grupo tratado
con betabloqueadores comparado con
•• Los pacientes con várices pequeñas de
el grupo placebo.3
alto riesgo (presencia de puntos rojos
sobre las várices o Child B o C) tienen •• La ventaja de los betabloqueadores es
un riesgo incrementado de sangrado que al reducir la presión portal se redu-
y deben recibir betabloqueadores no ce también el riesgo de desarrollar com-
selectivos. plicaciones (ascitis, gastropatía hiper-
tensiva y peritonitis bacteriana espontá-
•• Los pacientes con várices pequeñas de
nea). Su desventaja es el desarrollo de
bajo riesgo (ausencia de puntos rojos y
efectos adversos, que ocurren en 15 a
de enfermedad hepática severa - Child
20% de los pacientes.
A) pueden recibir betabloqueadores
no selectivos para intentar retrasar su •• Los betabloqueadores no selectivos
crecimiento y prevenir la posibilidad de (propranolol y nadololol) reducen la
ruptura y sangrado. Sin embargo, es un presión portal, disminuyendo el gasto
área controversial que requiere mayor cardiaco (efecto β1), y producen vaso-
información y su empleo se considera constricción esplácnica (efecto β2), re-
opcional. duciendo la circulación esplácnica. Los
betabloqueadores no selectivos (ateno-
lol y metoprolol) son menos efectivos
Pacientes con cirrosis hepática que en la profilaxis primaria. Carvedilol es
presentan várices medianas o grandes una alternativa que requiere mayor es-
•• Se recomienda el uso de betabloquea- tudio en la prevención primaria.19
dores no selectivos o la ligadura de vá- •• Las terapias de derivación, la realiza-
rices para la prevención del sangrado. ción de escleroterapia y el uso de mono-
La evidencia demuestra que la eficacia nitrato de isosorbide no han demostra-
de ambos es similar y no hay diferencia do utilidad en la prevención primaria.
en la sobrevida.18 •• Existe poca evidencia para recomendar
La elección entre el tratamiento con el uso de betabloqueadores en combi-
betabloqueadores no selectivos o la en- nación con mononitrato de isorbide,
doligadura depende de los recursos lo- espironolactona o la ligadura de várices
cales, la experiencia de los operadores, en pacientes para profilaxis primaria de
las preferencias y características de los sangrado.
254
TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA •• Se debe realizar la transfusión de paque-

VARICEAL AGUDA (tabla 2) tes globulares.
Medidas generales El objetivo de hemoglobina debe ser
•• En todo paciente que presente hemo- entre 7 a 8 g/dl, aunque se debe indi-
rragia digestiva, lo primero es siem- vidualizar a cada paciente en función
pre restituir la volemia con el objetivo de sus comorbilidades, edad, estado
de mantener una adecuada perfusión hemodinámico y presencia de sangrado
tisular. continuo.
Tabla 2. Manejo de primera línea contra el sangrado variceal agudo10
Régimen Dosis Duración Seguimiento Comentarios

Vasoconstrictor
El bolo se puede repetir
a la hora si el sangrado
50 μg en bolo seguido de variceal no se controla;
Octeotride 2 a 5 días
50 μg/h en infusión si el resangrado ocurre
durante la terapia,
considerar TIPS.
2 mg EV cada 4 horas por Si el resangrado ocurre
Terlipresina 48 horas y luego 1mg EV 2-5 días durante la terapia,
cada 4 horas considerar TIPS.
El bolo se puede repetir
a la hora si el sangrado
Bolo de 250 μg seguido
variceal no se controla;
Somatostatina de infusión de 2-5 días
si el resangrado ocurre
250-500 μg/h
durante la terapia,
considerar TIPS.
Bolo EV de 50 μg seguido Si hay resangrado, No está disponible en
Vapreotide 2-5 días
de infusión de 50 μg/h considerar TIPS. el Perú.
Antibiótico
Usado en pacientes
No requiere antibiótico con enfermedad
5-7 días o a largo plazo a menos hepática avanzada
Ceftriaxona 1 gr EV cada 24 horas
hasta el alta que ocurra peritonitis o alta probabilidad
bacteriana espontánea. de resistencia a
quinolona, o ambas.
Usado en pacientes
No requiere antibiótico con enfermedad
400 mg VO cada 5-7 días o a largo plazo a menos hepática avanzada
Norfloxacino
12 horas hasta el alta que ocurra peritonitis o alta probabilidad
bacteriana espontánea. de resistencia a
quinolona, o ambas.
Terapia endoscópica
Al momento del Hasta lograr la Requiere un

Ligadura de Si hay resangrado durante
diagnóstico por obliteración de endoscopista con
várices la terapia, considerar TIPS.
endoscopía las várices experiencia.
Usada cuando no
se puede realizar
Al momento del Solo en la Continuar con ligaduras
Escleroterapia una ligadura de
diagnóstico por endoscopía hasta que se asegure la
de várices várices. Requiere un
endoscopía diagnóstica obliteración.
endoscopista con
experiencia.
255
•• No existen recomendaciones sobre el administración de norfloxacino oral

manejo de la coagulopatía y la trom- o ciprofloxacino endovenoso.10
bocitopenia en los estudios actuales.11
El INR o tiempo de protombina (TP)
no son indicadores del estado de coa- Prevención de la encefalopatía hepática
gulación en los pacientes con cirrosis No existen mayores datos para definir una
hepática. conducta protocolar.11
Profilaxis antibiótica Evaluación del pronóstico

•• Hasta 20% de pacientes con hemorra- •• Una GPVH mayor de 20 mmHg, ci-
gia presenta alguna infección bacteria- rrosis estadio Child C y sangrado ac-
na al momento de la hospitalización. En tivo al momento de la endoscopía son
estos, el riesgo de infección bacteriana las variables que mejor predicen la falla
nosocomial es de casi 50% en compara- al tratamiento dentro de los 5 primeros
ción con el riesgo de 5 a 7% observado días.
en la población general.20,21 •• Cirrosis Child C, puntaje MELD mayor
•• El metaanálisis de Bernard et al.,22 que a 18 y falla en el control de sangrado o
evaluó a 534 pacientes, demostró que resangrado son las variables asociadas
al menos a corto plazo la profilaxis an- con mortalidad a las 6 semanas.
tibiótica disminuye la incidencia de in-
fecciones bacterianas e incrementa la
Tratamiento farmacológico
tasa de supervivencia. La profilaxis an-
tibiótica tiene un efecto de reducción de •• El tratamiento farmacológico debe ini-
riesgo absoluto de muerte del 7%. ciarse inmediatamente ante la sospecha
de hemorragia por várices, incluso an-
•• Los antibióticos evaluados en los estu-
tes de su confirmación por endoscopía.
dios han sido fluoroquinolonas, amoxi-
cilina/clavulánico, ceftriaxona, impe- •• Las drogas vasoactivas (terlipresina,
nem, entre otros. Hasta la fecha no se somatostatina, octeotride, vapreotide)
ha determinado cuál es el mejor régi- deben ser usadas en combinación con el
men antibiótico. tratamiento endoscópico y pueden man-
tenerse hasta por 5 días.
En conclusión:
•• La vasopresina es un péptido endógeno
-- Debe administrarse profilaxis anti-
que genera vasoconstricción esplácni-
biótica en todo paciente con cirrosis
ca y reduce el flujo sanguíneo portal y
y hemorragia digestiva alta desde su
la presión portal. Sin embargo, es una
hospitalización.10,11 droga asociada con efectos adversos sis-
-- La profilaxis antibiótica debe dirigir- témicos (isquemia intestinal, isquemia
se a bacilos gramnegativos y cocos miocárdica, bradicardia, infarto mio-
grampositivos. cárdico, hiponatremia e insuficiencia
-- Los consensos recomiendan el uso de renal).
ceftriaxona en pacientes con enfer- •• La terlipresina mejora el control de la
medad hepática severa, en especial si hemorragia y la supervivencia, e impi-
han estado recibiendo quinolonas de de el fallecimiento de uno de cada seis
manera profiláctica. De lo contra- pacientes tratados.23 El aumento de la
rio, también se puede considerar la presión arterial y la vasoconstricción
256
esplácnica causados por la terlipresina de somatostatina (octeotride y vapreo-

se asocian con una mejora significati- tide) no disminuyeron significativa-
va de la función renal, constituyendo mente la mortalidad, aunque hubo una
un factor protector ante el desarrollo pequeña reducción de las transfusiones
de un síndrome hepatorrenal.24,25 Se sanguíneas.
ha observado efectos adversos en 25% •• La somatostatina es un péptido de 14
de los pacientes. Los efectos leves más aminoácidos. Su vida media en sangre
frecuentes son: calambres, diarrea, es de 1 a 3 minutos, por lo que se han
bradicardia e hipertensión. Entre 2 a elaborado varios análogos con mayor
4% presentan efectos adversos severos vida media (octeotride, lanreotide y va-
cardiovasculares (arritmias, angina, is- preotide). La somatostatina tiene una
quemia) que obligan a interrumpir el eficacia similar a la vasopresina respec-
tratamiento. En la revisión Cochrane to al control definitivo de la hemorra-
de Ioannou et al.23 se concluye que no gia, aunque es superior en el control
hay evidencia suficiente para decidir si inmediato. Ambos fármacos son equi-
la terlipresina es mejor o peor que los valentes en materia de mortalidad, pero
otros tratamientos disponibles. la somatostatina se asocia con efectos
•• El octeotride es un octapéptido sin- adversos menos frecuentes y graves.29
tético similar a la somatostatina. Sus La somatostatina fue comparada con
efectos son parecidos, pero tiene una la terlipresina en tres estudios de 302
vida media mayor. La infusión de oc- pacientes; no se observaron diferencias
teotride (con las dosis utilizadas en el en el control de la hemorragia, la tasa
tratamiento de la hemorragia por vári- de recidivas y la mortalidad.27
ces o incluso con dosis mayores) no ha •• La elección de la droga vasoactiva de-
demostrado una disminución sostenida pende del conocimiento que tenga el
de la presión portal y del flujo sanguí- personal médico sobre sus usos y com-
neo en el sistema venoso de las ácigos. plicaciones, del costo y de la posibilidad
Se ha observado una rápida desensibi- de conseguirla en el mercado.10
lización frente a los efectos hemodiná-
micos tras su administración intrave-
nosa.26 La eficacia del octeotride como Tratamiento endoscópico
único tratamiento es controversial, pero •• Se recomienda la endoscopía en todo
cuando se ha estudiado junto a la liga- paciente con hemorragia digestiva. Se
dura o la escleroterapia sí se ha obser- debe realizar tan pronto como sea po-
vado efectos significativos, lo que indi- sible, idealmente dentro de las primeras
ca que el octeotride mejora los efectos 12 horas.
del tratamiento endoscópico. El octeo-
tride no ha eliminado la posibilidad de •• La endoligadura de várices es el trata-
recidivas de la hemorragia ni ha redu- miento recomendado. Puede conside-
cido la mortalidad.27 En comparación rarse la escleroterapia en el contexto de
con otros vasoactivos, octeotride ha una ligadura técnicamente difícil.
sido mejor que placebo y vasopresina, •• En el metaanálisis Cochrane de
y ha tenido un efecto equivalente al de D’Amico et al.,30 la escleroterapia no es
la terlipresina. En la revisión Cochrane superior al uso de drogas vasoactivas en
de Gotzche y Hrobjartsson,28 que abar- lo que respecta al control del sangrado,
có veintiún estudios e incluyó a 2588 número de transfusiones, sangrado a
pacientes, se concluye que los análogos los 42 días y mortalidad. Además, los
257
efectos adversos son más frecuentes y gástricas aisladas o asociadas con vá-
severos en el grupo de la escleroterapia rices esofágicas. El sangrado de las vá-
en relación con las drogas vasoactivas. rices gástricas fúndicas es más severo y
tiene una mayor tasa de mortalidad en
comparación con el sangrado por vári-
Colocación temprana de TIPS ces esofágicas.33
(derivación intrahepática
portosistémica transyugular) • El tratamiento endoscópico consiste en la
colocación de N-butil-cianoacrilato, que
•• En pacientes con alto riesgo de falla al es superior a la colocación de endoliga-
manejo (Child C o Child B con sangra- duras tanto para controlar la hemorragia
do activo), debe considerarse la coloca- como para prevenir el resangrado.34,35
ción temprana de TIPS dentro de las 72
horas (idealmente menos de 24 horas). • También se usan las drogas vasoactivas,
aunque no hay estudios a gran escala
•• El TIPS es la medida de rescate en 10 sobre su utilidad.10
a 20% de los pacientes que fallan a la
terapia convencional. Existen dos estu- • La terapia endoscópica con adhesivos
dios sobre la colocación temprana de tisulares (N-butil-cianoacrilato) está
TIPS (dentro de las primeras 24 a 48 recomendada en el sangrado agudo por
horas de admisión) en pacientes de alto várices gástricas aisladas o en várices
riesgo (GPVH mayor de 20 mmHg o esófago gástricas tipo 2 (GOV2) que
cirrosis Child C) con buenos resulta- se extienden más allá del cardias. En el
dos; sin embargo, se necesitan estudios sangrado de várices esófago gástricas
de mayor alcance.31,32 tipo 1 (GOV1) puede utilizarse la en-
doligadura o el adhesivo tisular.
• Los TIPS también son efectivos en los
Uso del balón (sonda de episodios de sangrado por várices fún-
Sengstacken-Blakemore) dicas. En estudios recientes, la terapia
•• Solo se usa como medida temporal en endoscópica con cianoacrilato controló
caso de sangrado masivo hasta instalar la hemorragia aguda; sin embargo, los
un tratamiento definitivo (máximo 24 TIPS fueron más efectivos que la tera-
horas, en el contexto de una unidad de pia endoscópica en la prevención del
cuidados intensivos). resangrado.36
Manejo de los tratamientos fallidos Falla en el tratamiento de la

•• Un sangrado que persiste a pesar del hemorragia digestiva variceal aguda
tratamiento farmacológico y endoscó- La presencia de un nuevo episodio de san-
pico se debe manejar con TIPS. grado dentro de las 120 horas siguientes al
•• Si ocurre un resangrado temprano an- episodio inicial se define como falla del tra-
tes del quinto día, se puede hacer un se- tamiento. Ello genera la necesidad de cam-
gundo intento endoscópico; si este fa- biar de terapia cuando se cumple uno de los
lla, está indicada la colocación de TIPS. siguientes criterios:
•• Hematemesis fresca o aspiración por
sonda nasogástrica de sangre fresca
Pacientes con várices gástricas mayor a 100 ml luego de 2 horas de
• Alrededor del 20% de pacientes con iniciar el tratamiento médico específico
cirrosis hepáticas presenta várices o la terapia endoscópica.
258
•• Desarrollo de shock hipovolémico pos- posible, usualmente al sexto día posterior al

terior al tratamiento inicial. episodio de sangrado inicial.
•• Descenso de hemoglobina de 3 g (he- En aquellos pacientes que no se puede reali-
matocrito 9%) en un período de 24 ho- zar ligadura de várices, la mejor opción es el
ras sin administración de transfusiones. tratamiento con betabloqueadores junto con
mononitrato de isosorbide. Además, en pa-
cientes que no presentan una buena respues-
Prevención del resangrado
ta hemodinámica con los betabloqueadores,
Los pacientes que presentan sangrado vari- la adición de mononitrato de isosorbide
ceal inicial tienen una alta tasa de recurrencia mejora la eficacia. La respuesta hemodiná-
si no son tratados, por tanto, son candidatos mica a las drogas provee información sobre
a recibir tratamiento a largo plazo posterior la posibilidad de resangrado y sobrevida. En
al alta hospitalaria (tabla 3). los pacientes con hemorragia, una GPVH
El metaanálisis de González et al.37 demos- superior a 20 mmHg (medidos en las pri-
tró que las tasas de resangrado son menores meras 24 horas luego de la admisión) es el
cuando se combina la terapia endoscópica mejor predictor de mala respuesta. Reducir
con los fármacos, a diferencia de cualquier la GPVH a menos de 12 mmHg o reducir la
opción por separado. La profilaxis secun- presión a 20% menos que la basal disminuye
daria debe iniciarse tan pronto como sea el riesgo de sangrado y mejora la sobrevida.
Tabla 3. Prevención de la recurrencia del sangrado variceal10
Régimen Dosis Objetivo Duración Seguimiento

Betabloqueador
Asegurarse en cada visita

Aumentar a la dosis
clínica de que las metas
Comenzar con máxima tolerada o
de valores de frecuencia
Propanolol 20 mg VO hasta que la frecuencia Indefinida
cardiaca se logren; no se
2 veces al día cardiaca sea de 55
necesita endoscopía de
latidos por minuto.
seguimiento.
Asegurarse en cada visita

Aumentar a la dosis
clínica de que las metas
Comenzar con máxima tolerada o
de valores de frecuencia
Nadolol 40 mg VO hasta que la frecuencia Indefinida
cardiaca se logren; no se
2 veces al día cardiaca sea de 55
necesita endoscopía de
latidos por minuto.
seguimiento.
Primera endoscopía
Usualmente 2
de seguimiento a 1-3
Ligadura a 4 sesiones
Ligar cada 2 a 4 meses después de la
endoscópica de Obliterar las várices hasta que se
semanas obliteración, luego
várices obliteren las
cada 6 a 12 meses
várices.
indefinidamente.
10 mg VO en
la noche, con Asegurar el cumplimiento
Mononitrato de Aumentar hasta la
un incremento de la medicación
isosorbide en dosis máxima tolerada,
escalonado a una Indefinido en cada visita; no
asociación con un manteniendo la presión
dosis máxima de necesita endoscopía de
betabloqueador arterial en >95 mmHg
20 mg 2 veces seguimiento.
al día
259
Criterios de falla de profilaxis platelet-derived growth factor blockade in

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analogues for acute bleeding oesophageal va- fluoroethylene-coated stents for TIPS: re-
rices (Cochrane Review). Cochrane Database sults of a randomized study. Gastroenterology
Syst Rev 2008; Issue 3. Art. n.° CD000193. 2004;126(2):469-75.
Hugo Guillermo Cedrón Cheng
261 Jorge Huerta Mercado Tenorio
Encefalopatía hepática
Carla Bustíos Sánchez
La encefalopatía hepática (EH) se define La EH puede ser categorizada en tres grupos:

como el espectro de anormalidades neu- tipo A, que ocurre cuando hay falla hepática
rosiquiátricas en pacientes con disfunción aguda; tipo B, que ocurre en pacientes con
hepática (SONIC por sus siglas en inglés: comunicaciones portosistémicas; y el más
Spectrum of Neurologic Impairment in Hepa- frecuente, reconocido como tipo C, que
tic Encephalopathy) después de la exclusión ocurre en pacientes con enfermedad hepática
de otras enfermedades cerebrales. Se caracte- crónica4 (tabla 1). La EH afecta varias áreas
riza por un amplio rango de síntomas: desde neurológicas, incluyendo la conciencia, la
alteraciones mínimas de la función cerebral personalidad, el estado emocional, la memoria
hasta el coma profundo.1 Afecta a 45% de los y las funciones motora y cognitiva.
pacientes cirróticos (figura 1) y se asocia a un En este artículo se tratará fundamentalmente
incremento de los riesgos de hospitalización, la EH tipo C, asociada con la cirrosis hepática.
morbilidad y mortalidad.2 En nuestro medio
se reportan cifras similares.3
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Aun cuando es una patología frecuente y de
Ascitis
características clínicas definidas, los meca-
100
Ictericia nismos etiológicos precisos involucrados en
90
la EH no han sido totalmente establecidos.
Probabilidad complicaciones %
Encefalopatía hepática
80
70
Sangrado gastrointestinal Sin embargo, estudios en modelos animales
60 han identificado algunos elementos esen-
50 ciales para que se produzca la EH como,
40 por ejemplo, la alteración en la depuración
30 hepática de metabolitos nitrogenados y las
20 comunicaciones portosistémicas. Estas últi-
10 mas pueden ser también iatrogénicas y ser
0 producidas quirúrgicamente o por una deri-
0 20 40 60 80 100 120 140 160 meses vación portosistémica intrahepática (TIPS por
sus siglas en inglés). Estas observaciones no
Figura 1. Complicaciones en pacientes con cirro-
sis hepática. (Fuente: Ginès P, et al. Hepatology explican aspectos potencialmente importantes
1987;7(1):122-8.) como las alteraciones del metabolismo de la
262
Encefalopatía hepática / Carla Bustíos Sánchez
Tabla 1. Clasificación de la encefalopatía hepática
Tipo de EH Nomenclatura Subcategoría Subdivisiones

A Asociada a falla hepática aguda
Asociada a comunicaciones porto-sistémicas
B
y no a enfermedad hepatocelular
Precipitada
Episódica Espontánea
Recurrente
Asociada a cirrosis e hipertensión portal /o
C Leve
comunicaciones portosistémicas
Persistente Severa
Dependiente de tratamiento
Mínima
Fuente: 11.º Congreso mundial de Gastroenterología, Viena, 1998
energía cerebral y el incremento de la per- que lleva a un aumento de la glutaminasa,

meabilidad de la barrera hematoencefálica, con incremento del riesgo de desarrollar EH
que facilitarían el pasaje de neurotoxinas y clínica en los cirróticos.11,12
falsos neurotransmisores al cerebro. Una vez que los enterocitos y las bacterias han
Sobre esta base, en los últimos años se ha pro- generado el amonio en el intestino, este es
puesto un gran número de teorías en las que llevado a través del sistema venoso esplácnico
el amonio y otras toxinas han sido frecuen- a detoxificarse al hígado.13 Normalmente, el
temente implicadas.5 Hay otros mecanismos amonio es detoxificado en el hígado en los
que incluyen a los mediadores inflamatorios, hepatocitos de la zona 1 por conversión a
ciertos aminoácidos, manganeso, etc. urea mediante el ciclo de Krebs-Henseleit y
a glutamina en la zona 3. En la enfermedad
hepática, o en presencia de comunicaciones
Amonio portosistémicas, el amonio sérico no es efi-
El amonio es producido en el tracto gastroin- cientemente metabolizado, lo que incrementa
testinal por especies bacterianas colónicas que sus niveles en sangre.
poseen la enzima ureasa, predominantemente
anaerobios gram negativos como Enterobac- Flujo renal del amonio
teriaceae, Proteus y Clostridium.6-8
En estados fisiológicos normales, el riñón
Las investigaciones han demostrado que ade- puede remover una importante cantidad de
más de esta importante fuente de producción amonio en la orina en forma de ión NH4+ o
de amonio, los enterocitos del intestino delga- de urea. Los riñones pueden también generar
do generan una gran cantidad de glutamina en amonio por metabolismo de la glutamina a
glutamato y amonio.9 Estos trabajos apoyan través de la glutaminasa, el bicarbonato y el
la importancia de la glutaminasa intestinal en glutamato. La amoniagénesis primariamente
la fisiopatología de la EH, encontrando que el tiene un rol en la homeostasis ácido-base,
gen que codifica la glutaminasa podría estar de manera que el bicarbonato también es
sobrerregulado en los pacientes con cirrosis producido durante la reacción. La amoniagé-
hepática, particularmente en aquellos que nesis sirve como amortiguador de la acidosis
tienen EH mínima.10 Además, se ha hallado sistémica ya que libera iones de hidrógeno
una correlación entre las variaciones genéticas en forma de NH4+ en la orina. El amonio
específicas en la región promotora de este gen renal es liberado en la orina o retornado a la
263
circulación a través de la vena renal, lo que de- en la producción de la EH, los mecanismos
pende de varios factores, entre ellos del pH.14 celulares precisos no son bien conocidos. Se
En contraste, la alcalosis disminuye significa- postulan múltiples efectos neurotóxicos, que
tivamente la pérdida urinaria de amonio y, por incluyen el desarrollo de astrocitosis Alzhei-
tanto, puede contribuir a la hiperamonemia.15 mer tipo II, edema cerebral con alteraciones
La alcalosis está también involucrada en el en el transporte de aminoácidos, agua y elec-
desencadenamiento de episodios de EH debi- trolitos a través de la membrana neuronal11 y
do a la disminución de la cantidad de amonio toxicidad de los astrocitos por estrés oxidativo
gaseoso (NH3) que es protonizado a NH4+. y nitrosativo producido por el amonio debi-
En el pH fisiológico, aproximadamente el 2% do al incremento del calcio intracelular, que
de amonio existe como NH3 gaseoso y 98% es lleva a disfunción mitocondrial y falla en la
ión amonio. En este contexto, la exacerbación producción de energía celular.
de la EH se puede explicar porque el NH3 Otros mecanismos propuestos en la dis-
neutral se mueve más fácilmente a través de función neuronal incluyen la oxidación de
la barrera hematoencéfalica que el NH4+. RNA inducida por amonio, la activación de
Finalmente, el impacto de la hipokalemia en proteínas quinasa activadas por mitógeno y
la exacerbación de la EH es modulado a nivel la activación del factor nuclear-κβ, todos los
renal. Si menos potasio alcanza los túbulos cuales llevan a un aumento de la actividad de
colectores, más iones de hidrógeno son lleva- las citoquinas y de la respuesta inflamatoria
dos dentro de la célula, produciendo un estado con deterioro de las señales intracelulares.12
de relativa acidosis intracelular. Los riñones Los argumentos contra la hipótesis del amo-
luego generan más amonio y glutamato a par- nio incluyen: la observación de que aproxima-
tir de glutamina en un esfuerzo por balancear damente el 10% de pacientes con EH muestra
el estado ácido-base del paciente. A través niveles normales de amonio sérico; el hecho
de este complejo mecanismo de homeostasis de que muchos pacientes tienen elevados ni-
ácido-base, los riñones tienen la capacidad de veles de amonio sin evidencia de EH, además
mejorar y exacerbar el balance del amonio. de que el amonio, cuando es administrado a
pacientes cirróticos, no induce los cambios
clásicos electroencefalográficos asociados
Flujo del amonio en el músculo
con la EH.15,16
El tejido muscular también participa de
manera importante en el metabolismo del
amonio sintetizando glutamina a través de Otras toxinas
la glutamina-sintetasa. El amonio puede ser GABA (ácido gamma-aminobutírico)
captado o liberado del músculo. Durante el
El GABA es una sustancia neuroinhibitoria
ejercicio se ha observado un incremento del
nivel de amonio en sangre, probablemente producida en el tracto gastrointestinal. De
relacionado con la activación del ciclo nu- todas las terminaciones nerviosas cerebrales,
cleótido purina, y también en pacientes con 24 a 45% son GABAérgicas. En pacientes con
enfermedad hepática crónica avanzada con cirrosis se ha observado un incremento del
poca masa muscular, asociado a una menor tono GABAérgico, posiblemente por la dismi-
síntesis de glutamina.16 nución del metabolismo hepático del GABA.15
Cuando el GABA cruza la barrera hemato-
encefálica extrapermeable en los pacientes
Toxicidad del amonio con cirrosis, interactúa con receptores post-
A pesar de la amplia evidencia que implica sinápticos supersensibles. Los receptores
al amonio como el factor más importante GABA, en asociación con receptores para
264
benzodiazepinas y barbitúricos, regulan un compitiendo con neurotransmisores cate-

canal selectivo del ión cloro. La unión del colaminérgicos normales como la dopamina
GABA a su receptor permite el ingreso de por el mismo sitio del receptor. La depleción
iones de cloro a la neurona postsináptica, cerebral de dopamina y el desplazamiento
generando un potencial postsináptico inhibi- de esta por neurotransmisores falsos puede
torio. La administración de benzodiazepinas llevar a un deterioro en la neurotransmisión
y barbitúricos a pacientes con cirrosis incre- dopaminérgica. La octopamina es también
menta el tono GABAérgico y predispone a la producida fuera del cerebro por las bacterias
depresión del estado de conciencia.16 intestinales, y debido al deterioro del meta-
Se ha observado además que el incremento bolismo hepático, su concentración en sangre
puede incrementarse. Esta teoría ha estimula-
de amonio aumenta la síntesis y liberación de
do numerosos estudios para definir el rol de
neuroesteroides en la membrana externa de la
los cambios en los patrones de aa y el deterioro
mitocondria astroglial. Algunos neuroesteroi-
de la neurotransmisión dopaminérgica, cuyos
des —como tetrahidroprogesterona (THP) y
resultados son aún controversiales.12,17
tetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC)—
son potentes agonistas del complejo receptor
GABA, en donde hay sitios específicos para Glutamato
los neuroesteroides distintos a los de las ben-
Es el más importante neurotransmisor exci-
zodiazepinas y barbitúricos. Los niveles de
tatorio del cerebro de los mamíferos. Como
estos neuroesteroides están incrementados en
otros neurotransmisores, el glutamato está
modelos de ratones con insuficiencia hepática
presente en varios compartimentos. Solo el
y se ha observado que al inyectárseles THP o
glutamato del compartimento neuronal es
THDOC a ratones normales se indujo cam-
biológicamente activo; el glutamato en el com-
bios en los astrocitos y sedación.17
partimento glial es un importante metabolito
Cada una de estas alteraciones en el sistema y está involucrado en la fijación de amonio
de neurotransmisión GABA potencialmente en el cerebro. Estudios en animales con EH
incrementa la neurotransmisión inhibitoria, muestran disminución en el número y afinidad
contribuyendo a las manifestaciones de la EH de receptores de glutamato en el cerebro, lo
en los pacientes con cirrosis hepática. que lleva a alteraciones en la neurotransmisión
glutaminérgica. Estos hallazgos, junto con los
cambios en la neurotransmisión GABAérgica,
Falsos neurotransmisores
producen alteraciones en la neurotransmisión
La alteración de la concentración de cateco- excitatoria e inhibitoria en la EH.11
laminas puede jugar un rol en la patogénesis
de la EH y está asociada con alteraciones en
el metabolismo de los aminoácidos. En la ci- Manganeso
rrosis hepática se ha encontrado niveles bajos El manganeso aumenta la síntesis de neuroes-
de aminoácidos (aa) de cadena ramificada teroides a través de la activación de proteínas
(valina, leucina e isoleucina) y elevación del traslocadoras en la membrana del astroci-
nivel de aa aromáticos y triptofano en sangre to.18,19 Su incremento ha sido demostrado en
y en cerebro. Las altas concentraciones de la hepatitis aguda, la hepatitis crónica y en los
fenilalanina en el cerebro pueden inhibir la desórdenes congénitos como el síndrome de
tirosina 3-hidroxilasa, la enzima llave para la Alagille. Se ha reportado un alto contenido de
síntesis de neurotransmisores catecolaminér- manganeso en el globus pallidus de animales
gicos. Otras aminas —como tiramina, octo- así como en el tejido cerebral de pacientes que
pamina y feniletanolamina— son sintetizadas fallecieron por EH. Además, se ha observado
por vías metabólicas alternas de la tirosina, que los mineros con exposición crónica a
265
manganeso desarrollan encefalopatía y ca- crónica conduce a la depleción de los osmoli-

racterísticas extrapiramidales similares a la tos, y los astrocitos no pueden compensar estos
EH. Asimismo, se postula que el manganeso cambios en los períodos de hiperamonemia o
deteriora el metabolismo oxidativo neuronal.20 inflamación, lo que genera edema de astroci-
El rol del manganeso en la patogénesis de la tos, edema cerebral de bajo grado, estrés oxi-
EH y la posibilidad de su quelación como dativo y nitrosativo y disfunción del astrocito.
tratamiento necesitan ser evaluados en futuros La hiponatremia puede no ser suficiente para
estudios. explicar la EH, sin embargo, se ha demostrado
que es un predictor significativo del desarrollo
de EH clínica en pacientes con cirrosis.22,23
Zinc
El zinc es un elemento esencial y funciona
como antioxidante. En pacientes con cirrosis, Inflamación
particularmente en aquellos con EH, se han En la actualidad se reconoce que las infeccio-
reportado bajas concentraciones de zinc. Los nes pueden empeorar la progresión de la EH y
pacientes con falla hepática aguda y subaguda el edema cerebral. Además, varias citoquinas
han mostrado tener bajos niveles séricos de —como IL-1B y TNF-α— se unen a recep-
zinc, y en animales experimentales los suple- tores en el cerebro y activan señales inflama-
mentos de zinc han conducido a la reducción torias, liberando citoquinas proinflamatorias
del amonio sérico. El déficit de zinc llevaría adicionales. Las alteraciones en el receptor
a una alteración de los neurotransmisores tipo toll-4, un receptor responsable del reco-
parecida a la producida por el GABA y la nore- nocimiento de las bacterias gram negativas,
pinefrina.20,21 El rol del zinc en la patogénesis pueden provocar parcialmente el estado infla-
de la EH aún requiere ser más estudiado. matorio en el paciente cirrótico. En pacientes
con cirrosis, el polimorfismo de este receptor
Hiponatremia puede incrementar el riesgo de infección y de
EH.24 El bloqueo de este receptor está siendo
La hiponatremia (concentración sérica menor investigado como un mecanismo para tratar
de 130 mmol/l) es frecuente en pacientes con tanto la EH en la insuficiencia hepática aguda
cirrosis hepática e hipertensión portal debido como en la crónica.
a la activación de la hormona antidiurética
(vasopresina) secundaria a la disminución
del volumen arterial efectivo relacionado con Flujo sanguíneo cerebral
la vasodilatación arterial esplácnica. Desafor- Se ha reportado que con el uso de la tomogra-
tunadamente, la hiponatremia crónica lleva fía por emisión de positrones (PET scan) con
a depleción de los osmolitos intracelulares oxígeno (flujo) y nitrógeno (metabolismo de
orgánicos, de los cuales el mioinositol juega amonio) en pacientes con cirrosis se demues-
un rol primario en la regulación del agua tra una redistribución del flujo sanguíneo de
intracelular. Los osmolitos presentes en los
la corteza cerebral a áreas basales, como el
astrocitos proveen un mecanismo de defensa
tálamo y el cerebelo, con alteraciones del me-
celular contra el edema intracelular, pudiendo
tabolismo de la glucosa. Estas diferencias re-
ser rápidamente acumulados o depletados de
flejan los diferentes niveles de metabolismo del
acuerdo con lo detectado por los sensores
amonio en zonas con distintos flujos. También
osmóticos. Una teoría es que la hiponatremia
es posible que así como la vasoconstricción
renal se asocia al síndrome hepatorrenal,a la
vasoconstricción cerebral en la EH refleja una
a Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan J.
Suárez Martínez y María J. Suárez Dávalos, p. 234. respuesta a la vasodilatación sistémica.
266
Estrés oxidativo cerebral para excluir otras enfermedades. Se debe

El estrés oxidativo ha sido implicado en la tener en cuenta los cambios sutiles en la vida
patogénesis de un número importante de diaria, la alteración del ritmo del sueño, el
desórdenes neurológicos. Los mecanismos deterioro del estado de conciencia y de la
potenciales del estrés oxidativo podrían incluir función cognitiva. En el examen de la fun-
la alteración del flujo sanguíneo, la compleja ción motora se puede encontrar aumento del
respuesta metabólica a los cambios en el meta- tono muscular, reducción de la velocidad de
bolismo sistémico y la liberación de citoquinas los movimientos, ataxia, deterioro postural
en el cerebro. Las reacciones de nitrosilación o reflejos posturales, así como la presencia
también producen estrés oxidativo con efectos de movimientos anormales como tremor
deletéreos similares en el cerebro.25 y particularmente asterixis.27 Dentro de la
categoría C de la EH puede haber diferentes
patrones de presentación (tabla 2). Algunos
Microflora intestinal pacientes sufren de EH episódica o intermi-
La influencia de la microflora intestinal es tente con episodios que son precipitados o
reconocida en varias entidades, como en la espontáneos. Los cuadros de EH pueden ser
enfermedad inflamatoria intestinal, el colon eventos aislados o recurrentes seguidos de
irritable y la obesidad. La flora bacteriana jue- períodos con funcionalidad cognitiva aparen-
ga un rol importante en la génesis del amonio temente normal. Otra forma de presentación
y de otros mediadores circulantes en la EH, es la EH persistente o crónica, caracterizada
además de contribuir a la adaptación intestinal porque los síntomas asociados al déficit en la
del cirrótico. La cirrosis está asociada con la funcionalidad neurosicológica nunca llegan a
alteración en los ácidos biliares secundarios alcanzar una completa resolución.
que tienen que ver con la modulación de la Finalmente, hay pacientes en quienes la EH
flora intestinal. Además, los disturbios en la no es identificable por una historia clínica
motilidad promueven cambios en la calidad y detallada y un examen neurológico completo,
cantidad de la flora intestinal. El incremento y solo se detecta por anormalidades en las
de la permeabilidad intestinal secundaria a pruebas neurosicométricas o neurofisiológicas
la hipertensión portal también promueve la en ausencia de otras causas conocidas. Esta
traslocación bacteriana, con aparición de EH se conoce con el nombre de EH subclínica
sepsis y respuesta inflamatoria sistémica. Los o mínima (EHM).
productos bacterianos tienen efectos bioló-
La severidad de la presentación de la EH
gicos complejos que incluyen cambios en el
también varía entre pacientes. Puede ir desde
endotelio, en la función de los macrófagos,
en el metabolismo hepático y cerebral y en la
inflamación.26 Tabla 2. Encefalopatía hepática asociada a cirrosis
hepática o tipo C
DIAGNÓSTICO Precipitada: con factor descompensante

Episódica Espontánea: sin factor descompensante
Los síntomas de la EH son inespecíficos y Recurrente: dos episodios dentro de un año
pueden ser desde muy leves alteraciones de la
Defectos cognitivos que impactan
función cerebral hasta el coma profundo. Por negativamente en su funcionamiento
eso, la presencia simultánea de estos síntomas Persistente social y ocupacional.
y de la enfermedad hepática crónica no es Leve: EH grado I
Severa: EH grado II-IV
suficiente para hacer el diagnóstico de EH.
No tiene síntomas clínicamente reconocibles
Es importante realizar una cuidadosa eva- Mínima
de disfunción cerebral.
luación neurológica y de la función motora
267
Tabla 3. Criterios de West Haven episodio de EH clínica. Además, el 84%

de los cirróticos que desarrollan EH en
Euforia o ansiedad, leve falta de atención
Grado I
Deterioro del desempeño de adición el seguimiento presentaban EHM en el
estudio basal.28
Letargia o apatía
Desorientación mínima en tiempo o lugar •• La presencia de EHM provoca un de-
Grado II Cambio sutil de personalidad terioro de la calidad de vida, con mayor
Comportamiento inapropiado
Deterioro del desempeño de sustracción
alteración en los rubros tiempo libre,
alerta, sueño y descanso, interacción so-
Somnolencia a semiestupor, pero respuesta cial, gestión del hogar, comportamiento
verbal a estímulo
Grado III
Confusión emocional y trabajo. Además, altera la
Desorientación grosera habilidad para conducir vehículos.29
Grado IV Coma
Pruebas de laboratorio
Tabla 4. Condiciones que pueden aumentar En cerca del 90% de pacientes con EH se
el nivel de amonio puede encontrar incremento de amonio ar-
•• Sobrecrecimiento bacteriano terial, sin embargo, este también puede estar
•• Citrulinemia aumentado en pacientes con cirrosis hepática
•• Toxicidad por drogas (ácido valproico) sin signos de EH. Su medición, a veces va-
•• Ejercicio extremo
•• Falla hepática fulminante
riable por algunas condiciones (tabla 4), no
•• Dieta rica en proteínas ayuda a evaluar la evolución de la EH ni la
•• Desórdenes inherentes del ciclo de la urea respuesta a la terapia13 (figura 2).
•• Alteración en la técnica de muestreo (torniquete
prolongado, trasporte de la muestra sin hielo) Ninguna prueba de laboratorio por sí sola
•• Comunicaciones portosistémicas hace el diagnóstico de EH. El valor principal
•• Síndrome de Reye de las pruebas de laboratorio es su utilidad
•• Déficit de zinc
para el diagnóstico diferencial de otras ence-
falopatías metabólicas o la detección de causas
precipitantes de la EH.15
desorientación severa, confusión hasta coma.
Típicamente, se usan los criterios de West
Haven para categorizar a los pacientes con Pruebas neurosicológicas
EH clínica (tabla 3), aunque en la actualidad Para medir las anormalidades cognitivas en
se están estudiando escalas más precisas.4,27 pacientes sin evidencia clínica de EH, se
utiliza un gran número de pruebas neurosi-
cológicas. Su función es identificar selecti-
Importancia del diagnóstico temprano vamente anormalidades en áreas tales como
de la EH la atención y la función motora fina, que son
Hasta hace poco, la EH se diagnosticaba con características de la EHM.
la clásica presentación inicial de la EH clínica, Entre las más comúnmente utilizadas tene-
pero cada día se está poniendo más énfasis mos la prueba de puntajes sicométricos de
en la detección de la EH en estadios más EH (PSE), que incluye conexión numérica
tempranos (EHM) por dos razones: o conexión de figuras; la prueba de símbolos
•• El desarrollo de EH tiene mal pronós- digitales; la prueba de punteado serial y la
tico, estimándose que la supervivencia prueba de trazado lineal. El diagnóstico de
del paciente con cirrosis hepática es de EHM se hace cuando hay alteraciones en al
25% a los 3 años después del primer menos tres de los cuatro exámenes.
268
• Sangrado digestivo • Sangrado • Anastomosis portocava

• Azotemia • Infección, sepsis • Insuficiencia metabólica
• Alta carga proteica • Catabolismo y atrofia muscular • Acidosis
• Estreñimiento • Azotemia • Diuréticos
Incremento Incremento Reduccción

intestinal extra-intestinal detoxificación
formación de formación de de amonio
amonio amonio
Intestino Estómago/Intestino Riñones Músculo Hígado Músculo

Hiperamonemia
Figura 2. Causas de hiperamonemia
Pruebas neurofisiológicas Tomografía computarizada

En el electroencefalograma (EEG) y en la Evalúa síntomas neurológicos agudos y des-
prueba de potenciales evocados, los hallazgos carta otras enfermedades asociadas a confu-
son inespecíficos y no hacen el diagnóstico de sión y coma, como el hematoma subdural, el
EH. Los cambios clásicos en el EEG asocia- absceso cerebral o los tumores. La tomografía
dos con la EH (las ondas de baja frecuencia también puede demostrar edema cerebral.13
y alta amplitud y las ondas trifásicas) también
están presentes en otras encefalopatías. La
respuesta visual evocada también demuestra Resonancia magnética nuclear
un patrón clásico asociado con la EH. Estas Los pacientes con cirrosis sin evidencia clí-
pruebas no son de utilidad clínica.2 nica de EH exhiben anormalidades de alta
señal, simétricas en el globus pallidum en las
imágenes T1. La inspección profunda de las
Análisis de frecuencia crítica de parpadeo señales T1 muestra un incremento en la sus-
Recientemente se están introduciendo en la tancia blanca y estructuras extrapiramidales.
práctica clínica nuevas herramientas para el Estas anormalidades se hacen más evidentes
diagnóstico de la EHM, como la medición
de la frecuencia crítica de parpadeo (CFF) 42
mediante el Hepatonorm TM Analyzer® (R&R 40 EHM
EHM EHO
Medi-Business Freiburg GmbH, Friburgo, EHI EHM

CFF (Hz)
38
Alemania). Las ventajas fundamentales del
36
uso de esta nueva herramienta radican en que EHI
el método es simple, exacto y seguro para el 34
-1 1 3 5 7 9
diagnóstico de la EHM así como para el se- Días
guimiento (figura 3), y no está influenciado CFF en falla hepática aguda mostrando recuperación
por la edad o la educación y podría predecir Figura 3. CFF para el monitoreo de EH. (Fuente Kir-
el desarrollo de episodios de EH.30 cheis G, et al. Hepatology 2002;35:357-66).
269
cuando la disfunción hepática aumenta. La Tabla 5. Diagnóstico diferencial de la

acumulación de manganeso puede explicar encefalopatía hepática
también los hallazgos en T1.31 Enfermedad Prueba diagnóstica
Lesiones intracraneales
•• Trauma Tomografía
Resonancia magnética nuclear •• Sangrado
con espectroscopía •• Infarto cerebral
•• Tumores
Con apropiado control de calidad y estandari- •• Absceso
zación, esta prueba puede ayudar a cuantificar Infecciones
sustancias químicas en el cerebro. En la EH se •• Meningitis Punción lumbar
ha demostrado un incremento de glutamina •• Encefalitis Pruebas virológicas
y una disminución de la concentración de •• Hemorragia Tomografía, punción
subaracnoidea lumbar
mioinositol y colina.13
Encefalopatías metabólicas
•• Anoxia Pruebas séricas
•• Narcosis por CO2
Tomografía con emisión de positrones •• Uremia
Esta técnica provee imágenes del cerebro que •• Cetoacidosis
•• Hipoglicemia
reflejan un específico proceso fisiológico o bio- •• Desbalance electrolítico
químico. Ofrece la posibilidad de investigar el •• Hiperamonemia sin falla
flujo sanguíneo cerebral, el consumo de gluco- hepática
sa y oxígeno, la disponibilidad neurorreceptora - Errores innatos del
ciclo de la urea
y la utilización neurotransmisora.32 - Síndrome de Reye
- Ureterosigmoidostomía
•• Endocrinopatías
Diagnóstico diferencial Encefalopatías tóxicas
Distinguir la EH de otras causas agudas y •• Alcohol Alcohol sérico,
Intoxicación aguda tomografía,
crónicas de alteración del estado mental puede Síndrome de abstinencia administración de
ser difícil en pacientes con cirrosis hepática. Síndrome de Wernicke tiamina
Algunas de las enfermedades que figuran en •• Drogas Exámenes
la tabla 5 pueden ser diagnosticadas con la Tranquilizantes toxicológicos
Sicoactivos
ayuda de la tomografía cerebral y de pruebas Salicilatos
séricas apropiadas.
Desórdenes neurosiquiátricos ¿?
Encefalopatía EEG
posconvulsiones
TRATAMIENTO
El manejo de la EH consiste en corregir los
factores precipitantes y en actuar directamen-
te sobre los mecanismos fisiopatológicos invo- parámetros metabólicos (electrolitos y glucosa
lucrados en esta. Los objetivos del tratamiento entre otros) y manejar los problemas asocia-
son: mantener la función neurocognitiva, dos con la enfermedad hepática crónica como
revertir las alteraciones del sensorio, mejorar la ascitis, la hemorragia digestiva alta y las
la calidad de vida y reducir el impacto de la infecciones virales hepatotrópicas, entre otras.
enfermedad en el paciente y su familia.
Identificar y tratar los factores

Medidas generales precipitantes
Es importante monitorizar las funciones car- En muchos pacientes, la EH es resultado
diovascular, respiratoria y renal; mantener los de factores precipitantes. Gran parte de las
270
Tabla 6. Factores clínicos que pueden precipitar Varios estudios han evaluado los efectos de los
la encefalopatía hepática aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en
los pacientes con EH. Los preparados orales
•• Uremia y azoemia
•• Hemorragia gastrointestinal
con alto contenido de AACR y una reducida
•• Deshidratación cantidad de aminoácidos aromáticos pueden
•• Alcalosis metabólica mejorar los síntomas neurológicos, aseguran-
•• Hipokalemia do un adecuado aporte de proteínas. Once
•• Estreñimiento estudios ramdomizados controlados que
•• Exceso de proteína en la dieta administraron AACR parenteral u oralmente
•• Infección
confirmaron que estos mejoran en forma
•• Sedantes, benzodiazepinas, barbitúricos
•• Hipoxia
significativa la EH, aunque sin evidencia de
•• Hipoglicemia aumentar la sobrevida.34 Se recomienda una
•• Hipotiroidismo dieta con proteínas de origen vegetal, la que
•• Anemia es mejor tolerada que las proteínas animales
debido al mayor contenido de fibra y los bajos
niveles de aa aromáticos.
causas son tratables y la terapia está asociada

Suplementos de zinc
con una rápida mejoría de la EH. Los factores
precipitantes (tabla 6) deben ser identificados El déficit de zinc es frecuente en los pacientes
y corregidos antes del diagnóstico final. cirróticos, pero este debe corregirse solo si ha
sido confirmado. El acetato de zinc se usa a
dosis de 220 mg dos veces al día.
TERAPIAS ESPECÍFICAS DISPONIBLES
El tratamiento específico tiene como finalidad
Reducción de amonio y otras toxinas
actuar sobre los mecanismos involucrados en
la patogénesis de la EH. Disacáridos no absorbibles
La lactulosa (galactósido-fructosa) y el lactitol
son disacáridos que no pueden ser hidroliza-
Corrección de las deficiencias nutricionales
dos por las disacaridasas intestinales; son con-
Proteínas y aminoácidos de cadenas vertidos en el colon a ácido láctico y acético
ramificadas Estos disacáridos estimulan la incorporación
Los pacientes con cirrosis frecuentemente de amonio dentro de las proteínas bacteria-
tienen una pobre reserva nutricional debido nas, reduciendo la cantidad disponible para la
a la anorexia, pobre dieta, mala absorción absorción intestinal. Además, la fermentación
y alteración en el estado metabólico. Por el bacteriana disminuye el pH colónico, lo que
rol de las proteínas en la amoniogénesis, en reduce la absorción del amonio por difusión
el pasado se recomendaba rutinariamente la no-iónica y promueve también el crecimiento
restricción de las proteínas. de lactobacilos no productores de amonio.35
Sin embargo, se ha demostrado que es más El problema de su uso son los efectos adversos
importante disminuir la producción de ami- (diarrea, meteorismo o dolor abdominal). La
noácidos a partir de proteínas endógenas que lactulosa se utiliza a dosis de 30 a 45 ml por
restringir las proteínas de la dieta.33 Por lo vía oral o por sonda nasogástrica de 2 a 4
tanto, se recomienda que tan pronto se pueda veces al día hasta lograr 2 a 3 deposiciones
reiniciar la vía oral, se aumente progresiva- por día. El lactitol se administra a dosis de 10
mente las proteínas hasta alcanzar 1-1,5 g/ gr cada 6 horas o 67 gr/100 ml hasta lograr
kg/día o la dosis máxima tolerada. 2 deposiciones diarias.
271
L-ornitina L-aspartato La rifaximina es un compuesto sintético

Es una sal estable de aminoácidos: orniti- pobremente absorbido que tiene cobertura
na y ácido aspártico. Su uso se basa en el contra bacterias aeróbicas-anaeróbicas gram
concepto de que la ornitina y el aspartato positivas y negativas.
son convertidos a glutamato, reduciendo las El derivado rifampin se une a la subunidad
concentraciones de amonio. beta del DNA dependiente del RNA polimera-
Está disponible en formulaciones vía oral y sa de la bacteria.42 En estudios ramdomizados
los resultados de su uso son alentadores.38,39 controlados ha demostrado una significativa
La dosis de ornitina aspartato es de 18 a 30 reducción de los episodios de EH y disminu-
gr/día por vía oral. ción de las hospitalizaciones en un período
de 6 meses de seguimiento en pacientes con
EH recurrente.
Benzoato de sodio Además, se puede usar asociado a la lactulosa
Forma el ácido hipúrico después de la inte- con buena tolerancia.43 Los efectos adversos
racción con glicina. El hipurato es un fijador más comunes son cefalea, constipación y
de amonio que es excretado por los riñones. vómitos. Se recomienda dosis de 550 mg dos
Su uso es limitado debido a la carga de sodio veces al día.
que contiene. Se utiliza a dosis de 5 g dos
veces al día por vía oral.
Uso de prebióticos y probióticos
Los disacáridos pueden funcionar como
Alfa-ceto análogos de aminoácidos prebióticos. Probióticos como el Lactoba-
Derivados de aminoácidos deaminados, co- cillus acidophilus inhiben el crecimiento de
nocidos como cetoácidos; se combinan con bacterias protolíticas, reduciendo los niveles
el amonio para generar aminoácidos.40 Sin de producción de amonio.37
embargo, los resultados de estudios publica- Su uso en la EH clínica aún no debe ser reco-
dos no han sido concluyentes, por lo que no mendado por la falta de estudios controlados.
se recomiendan en forma rutinaria. En EHM, dos estudios sugieren que puede ser
efectivo en mejorar las pruebas sicométricas.
Modulación de la flora bacteriana fecal
Antibióticos Acarbosa
Los antibióticos de elección son los no absorbi- La acarbosa inhibe la alfa glicosidasa y la
bles, como la neomicina, que actúa a nivel de las hidrolización de carbohidratos a monosacá-
bacterias colónicas deteriorando la actividad de ridos. Reduce además la flora bacteriana que
la glutaminasa en las vellosidades intestinales. produce sustancias similares a las benzodiaze-
pinas, mercaptanos y amonio. Su uso requiere
Actualmente casi no se administra porque su mayores estudios. Los efectos adversos más
uso prolongado puede causar nefrotoxicidad frecuentes son flatulencia y diarrea. La dosis
y ototoxicidad. Otro antibiótico utilizado es utilizada es de 150 a 300 mg/día.
el metronidazol, que actúa reduciendo la
amoniogénesis, sin embargo, puede asociarse
a neurotoxicidad y provocar mala absorción Modulación de la neurotransmisión
intestinal o superinfección por estafilococos.36 El flumazenil ha sido usado en varios estudios
La dosis utilizada de neomicina es de 3-6 g para el tratamiento de la EH, especialmente
al día por un período de 1-2 semanas y la de la EH aguda. Una revisión sistematizada ha
metronidazol es de 250 mg dos veces al día. identificado su beneficio en el manejo de los
272
síntomas de la EH. Sin embargo, su efecto Cirrosis alcohólicos Cirrosis no alcohólicos

es corto debido a la vida media del fármaco.
20% de habilidad 40% de habilidad 20%
La alteración de la neurotransmisión dopa- cuestionable cuestionable de inhabilidad
minérgica ha sido implicada en la génesis de
los efectos similares al Parkinson asociados
con la EH.
No obstante, los datos disponibles del uso de
80% de inhabilidad 40% de habilidad
bromocriptina no apoyan el empleo de agonis- para conducir cuestionable
tas dopaminérgicos en el tratamiento de la EH.
Figura 4. EHN y habilidad para conducir. (Fuente: Scho-
merus H, et al. Dig Dis Sci 1981;26(7):622-30.)
RECOMENDACIONES
EN EL MANEJO DE LA EH
EH episódica
EH mínima
La EH puede deberse a factores precipitantes
o espontáneos. También puede haber uno o La EHM es la principal causa de disfunción
más eventos de EH durante un año. En estos cognitiva en pacientes con cirrosis. Estos
casos la terapia recomendada será: pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar
EH, además de la disminución de la calidad
•• Medidas generales. de vida, alteraciones en su situación socio-
•• Identificar y tratar los factores precipi- económica y mayor riesgo de accidentes
tantes. vehiculares (figura 4) y de mortalidad si
•• Iniciar lactulosa o rifaximina como tera- tienen un accidente. Estudios ramdomizados
pia de primera línea. han demostrado que la rifaximina y la
lactulosa mejoran las pruebas sicométricas en
•• Si no hay respuesta a una droga, con- pacientes con EHM. La rifaximina también
siderar la combinación de las terapias. ha probado mejorar la capacidad de conducir
vehículos.42,43 Sin embargo, faltan mayores
EH persistente estudios para recomendar terapias específicas.
Por lo general, se manifiesta como una altera-

ción permanente del estado mental en sujetos EH después de la derivación transyugular
con cirrosis. Estos pacientes pueden tener portosistémica (TIPS)
comunicaciones portosistémicas espontáneas Un tercio de sujetos que recibieron TIPS
o enfermedad hepática avanzada, frecuen- desarrollaron EH.44 Los factores de riesgo
temente asociada a desnutrición severa. La para EH son: edad, disfunción hepática se-
terapia recomendada es: vera, tamaño de la derivación e historia de
•• Medidas generales. EH previa al TIPS. Se ha reportado que las
•• Identificar y tratar los factores preci- prótesis recubiertas se asocian con menos EH,
pitantes; si hay presencia de comuni- sin embargo, un estudio informó que 50% de
caciones portosistémicas anatómicas pacientes que recibieron prótesis recubiertas
definidas, estas deben ser corregidas. desarrolló EH.45 La profilaxis con lactulosa
o rifaximina no ha demostrado ser útil. Sin
•• Iniciar lactulosa o rifaximina. embargo, si la EH ocurre, usualmente respon-
•• Si la función hepática está muy deterio- de a las terapias recomendadas. Si la EH es
rada, puede recomendarse el trasplante refractaria a ambas drogas, debe reducirse el
hepático. tamaño de la derivación.
273
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Carla Bustíos Sánchez
275
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Trasplante de hígado / Luis S. Marsano Obando
Sección V
Trasplante hepático
277
278
Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO
Trasplante de hígado
Luis S. Marsano Obando
Los primeros intentos de trasplante de híga- CUIDADO BÁSICO DEL PACIENTE QUE
do fueron hechos en 1963 por el Dr. Thomas SERÁ TRASPLANTADO
Starzl en la Universidad de Colorado. Su Los pacientes con cirrosis deben ser pro-
éxito fue limitado, pero con los avances de tegidos de infecciones recibiendo vacunas
la técnica quirúrgica y en materia de inmu- contra hepatitis A,1,2 hepatitis B,3 neumoco-
nosupresión los resultados mejoraron, hasta co, pertusis, difteria, tétano e influenza. No
que en 1983 la Conferencia de Consenso de deben comer productos de mar sin cocinar
los Institutos Nacionales de Salud de los Es- (p. ej., cebiche, sushi) por el riesgo de adqui-
tados Unidos de Norteamérica (EE. UU.) rir infecciones letales por vibrión vulnificus
declaró que “el trasplante de hígado es una o vibrión arginofilicus; todos los productos
modalidad de tratamiento para pacientes de origen animal deben ser bien cocinados
con enfermedad terminal del hígado”. y las frutas y vegetales lavados cuidado-
En el año 2010 se efectuaron 6291 trasplan- samente. Los productos lácteos deben ser
tes hepáticos en EE. UU., 282 de estos de pasteurizados.
donante vivo, aunque desgraciadamente la Es necesario realizar estudios de parásitos en
lista de espera ese mismo año era de 16.148. heces en los pacientes con eosinofilia; la bús-
El aumento explosivo en la cifra de candi- queda del Strongyloides es especialmente im-
datos supera ampliamente el número de portante por el riesgo de autoinfección por
hígados disponibles para trasplante, lo que el uso de drogas inmunosupresoras después
empeora la mortalidad de quienes están en del trasplante.
“lista de espera”. Ello ha conducido al uso de Para evitar la pérdida de masa muscular, el
órganos que son menos que ideales y a divi- paciente debe comer tres comidas y cuatro
dir órganos, dando parte del hígado a niños entremeses al día.4 La dieta debe tener en-
pequeños y parte a un adulto. tre 1,2 a 1,5 gramos de proteína por kilo de
Otra modalidad que ha ayudado a atenuar peso y una cantidad adecuada de calorías. En
el déficit de órganos es el uso de “donantes el cirrótico con evidencia de malnutrición,
vivos”, que consiste en que un adulto sano esta cantidad oscila entre 30-40 kcalorías por
dona gran parte de su hígado, quedándose kilogramo de peso.5 Para aumentar la masa
con una porción menor, la que aumentará de muscular, los pacientes deben recibir 500 a
tamaño por regeneración. 750 kcalorías de las calorías necesarias con
279
por lo menos 20 g de proteína antes de acos- volumen con reemplazo de albúmina endove-
tarse (esto se hace fácilmente administrando nosa (8 g por litro removido de ascitis) des-
2 latas de Glucerna® o Ensure-Plus®, p. ej.).6 pués de descontinuar los diuréticos si produ-
Los pacientes con ascitisa deben limitar su cen azotemia o si la excreción de sodio es de
ingesta de sodio a 88 mEq (2 gramos) al menos de 30 mmol al día.9
día.7 El agua debe restringirse solo si el pa- El TIPS (derivación intrahepática portosis-
ciente tiene hiponatremia hipervolémica di- témica transyugular) puede ser necesario
lucional (Na ≤120 – 125 mEq/l).8 La ascitis si la ascitis está tabicada o si el paciente re-
se trata con diuréticos, generalmente espiro- quiere paracentesis muy seguida pero tiene
nolactona en combinación con furosemida, un puntaje MELD (puntaje de enfermedad
en dosis única en la mañana. La dosis usual terminal hepática de la Clínica Mayo – Mayo
de inicio es de 100 mg de espironolactona End Stage Liver Disease Score) de 15 o me-
más 40 mg de furosemida, y se incremen- nos y una bilirrubina de 4 mg/dl o menos.
ta siguiendo la misma proporción hasta un
Con MELD entre 15 y 18, o con bilirrubi-
máximo de 400 mg de espironolactona y
na entre 4 y 5 mg/dl, el riesgo de colocar
160 mg de furosemida al día. Para evaluar
un TIPS aumenta y su uso es controversial.
la respuesta al diurético, se puede medir la
Puntajes de MELD mayores de 18 o de crea-
concentración de Na y K en la orina en una
tinina mayores de 5 mg/dl contraindican el
alícuota obtenida antes de la siguiente do-
TIPS. El uso de midodrina cada 8 horas
sis matutina de diuréticos (más de 22 horas
puede ayudar en el manejo de la ascitis re-
después de la dosis previa de diuréticos). Si
fractaria.10 Los pacientes que desarrollan
la concentración de Na es mayor que la de
disfunción renal con creatinina de menos de
K, la dosis debe ser corregida para controlar
1,5 mg/dl pero depuración de creatinina dis-
la ascitis si el paciente sigue una dieta de 88
minuida con valores entre 80 y 40 ml/minuto
mEq de Na al día. Si el paciente no pierde
pueden mejorar con el uso continuo de pen-
peso y su eliminación de Na en orina de 24
toxifilina 400 mg 3 veces al día.11
horas es mayor de 78 mmol, o si su relación
Na/K es >1 en una muestra de orina antes Todo cirrótico que desarrolla ascitis por pri-
de la dosis matutina de diuréticos, eso indica mera vez, y todo aquel con ascitis que es ad-
que está ingiriendo más de 2 g (88 mmol) de mitido al hospital o que empeora mientras
Na al día.8 está hospitalizado, debe ser sometido a una
Se debe utilizar la dosis más baja posible de paracentesis diagnóstica.
diuréticos para minimizar el potencial de Si no hay infección pero la concentración
daño renal. La meta es una pérdida de peso de proteína en el líquido es <1,5 g/dl, debe
de 500 g al día en pacientes sin edema y de dársele profilaxis con norfloxacina 400 mg
1000 g al día en aquellos con edema. Si el al día mientras permanezca hospitaliza-
paciente desarrolla ascitis refractaria, definido. Los pacientes con ascitis con proteína
da como aquella que no se controla siguien- <1,5 g/dl y cirrosis muy avanzada, defini-
do una dieta de 2 g de sodio además de la da como con puntaje de Child-Pugh >/= 9
dosis máxima de diuréticos ya mencionada, puntos, sea con bilirrubina >3 mg/dl o con
o aquella que produce elevación de la crea- disfunción renal (creatinina >1,2 mg/dl, ni-
tinina de más de 0,3 mg/dl antes de llegar trógeno ureico >25 mg/dl o hiponatremia
a la dosis máxima de diuréticos, el pacien- </= 130 mEq/l) pero sin previo episodio
te puede tratarse con paracentesis de gran de peritonitis bacteriana espontánea (PBE),
deben ser considerados para profilaxis con
a Sobre el manejo de la ascitis, véase el artículo del Dr. Javier
norfloxacina 400 mg al día, que ha demos-
Díaz Ferrer, p. 225. trado disminuir la mortalidad a 3 meses y la
280
frecuencia del primer episodio de PBE y de refractaria y de pentoxifilina por largo tiem-
síndrome hepatorrenal.8,9 po en pacientes con disfunción renal leve.
Si el paciente presenta evidencia de PBE Debe tratarse en forma temprana desconti-
y creatinina >1 mg/dl, nitrógeno de urea nuando los diuréticos, expandiendo el volu-
>30 mg/dl o bilirrubina >4 mg/dl, debe men intravascular con albúmina endovenosa
recibir albúmina endovenosa 1,5 g/kg el día y utilizando vasopresores (midodrina, nora-
del diagnóstico y 1 g/kg dos días después drenalina o terlipresina). Los estudios más
(tercer día), además del antibiótico apropia- extensos han sido realizados con el uso de
do (generalmente cefotaxime o ceftriaxona). albúmina más terlipresina. La posibilidad de
respuesta a la terapia aumenta si el pacien-
La paracentesis debe repetirse después de te logra una presión arterial media sostenida
48 horas de tratamiento para asegurar que el de 80 a 85 mmHg. El TIPS se puede colocar
paciente está respondiendo apropiadamente: después de revertir el síndrome hepatorrenal,
la caída del conteo de neutrófilos debe de ser para prevenir su recurrencia.12 Es muy im-
a valores menores del 25% del valor original; portante optimizar la función renal inmedia-
de lo contrario, debe modificarse la terapia tamente antes y después del trasplante hepá-
y evaluar la posibilidad de peritonitis secun- tico, pues de eso dependerá la función renal
daria. Después del primer episodio de PBE, futura. Un estudio reciente halló que más de
el paciente debe mantenerse en profilaxis se- cinco años después del trasplante hepático
cundaria permanente con norfloxacina 400 la enfermedad renal es la segunda causa de
mg al día. muerte, siendo inferior solo a la recurrencia
Los cirróticos que desarrollen derrame pleu- de la enfermedad hepática.13 En los pacien-
ral deben ser evaluados con una cintigrafía tes que están esperando trasplante hepático
de medicina nuclear, después de remover y desarrollan síndrome hepatorrrenal que no
parte del líquido torácico con una toracen- responde a terapia médica y necesitan hemo-
tesis e inyectar el marcador radiactivo en el diálisis, si el período de hemodiálisis es me-
abdomen para establecer la presencia de hi- nor de 8 semanas, solo requieren trasplan-
drotórax cirrótico por la migración del mar- te hepático, pero si es mayor de 8 semanas
cador radioactivo desde el abdomen hasta necesitarán trasplante simultáneo de hígado
la cavidad pleural. El hidrotórax cirrótico se y riñón.14 De manera similar, los pacientes
trata con restricción de sodio y con diuréti- que necesitan trasplante hepático a causa de
cos, y si no responde, con TIPS. La coloca- una cirrosis deben tener trasplante simultá-
ción de tubo de drenaje torácico en pacientes neo de hígado y riñón si tienen enfermedad
con hidrotórax cirrótico está absolutamente renal crónica con biopsia renal que demuestre
contraindicada. glomeruloesclerosis >30% o fibrosis >30%,
El síndrome hepatorrenal es una causa fre- o aquellos que tienen tasa de filtración glo-
cuente de mortalidad y morbilidad. Sucede merular renal </= 30 ml/minuto.
habitualmente en pacientes con ascitis re- A todo cirrótico se le debe realizar endos-
fractaria, hiponatremia, infección (especial- copía alta para el despistaje de várices gra-
mente PBE), sangrado del tracto digestivo, do F ≥2 (5 mm de diámetro o más), en
o por el empleo exagerado de diuréticos. cuyo caso debe recibir betabloqueadores
Puede prevenirse con la administración de no selectivos como nadolol, propranolol o
albúmina endovenosa durante el tratamien- carvedilol. Si las várices tienen signos en-
to de la PBE, el uso de antibióticos en caso doscópicos de sangrado inminente como
de sangrado del tracto digestivo, con el em- “puntos rojos o marcas rojas de látigo”, o
pleo juicioso de diuréticos, y con la utiliza- si el paciente corresponde a la clasificación
ción de midodrina en pacientes con ascitis Child-Pugh B o C, puede recibir profilaxis
281
con betabloqueadores no selectivos o con li- obliteración total. La adición de simvastatina

gadura endoscópica cada dos semanas hasta puede reducir aún más la hipertensión portal
su obliteración total.15 Los pacientes con vá- y mejorar la perfusión hepática.17
rices <5 mm de diámetro pero con evidencia Frecuentemente el cirrótico desarrolla hipo-
de “puntos rojos o marcas rojas de látigo”, natremia, la que tiene mal pronóstico. Debe
con sangrado varicoso previo, o aquellos pa- diferenciarse la hiponatremia hipovolémi-
cientes que están dentro de la clasificación ca (debida a diuréticos, diarrea o ingestión
Child-Pugh B o C, deben recibir betablo- pobre, y sin evidencia de ascitis ni edema)
queadores no selectivos. de la hiponatremia hipervolémica dilucional
Si el paciente presenta sangrado del tracto (debida a ingestión excesiva de líquidos o
digestivo, inmediatamente debe recibir pro- disminución de la eliminación renal de agua
filaxis con cefotaxime o ceftriaxona endove- libre, frecuentemente en pacientes con asci-
nosa por 7 días. Además, debe recibir tra- tis). La primera se trata con solución sali-
tamiento empírico con terlipresina, octretido na o albúmina endovenosa, la segunda con
o somatostatina por 5 días o hasta que esté restricción de líquidos a un litro por día o
betabloqueado si el sangrado es varicoso; si con tolvaptan;9 estos pacientes también pue-
el sangrado no es varicoso, estas drogas se den ser tratados como si tuvieran síndrome
descontinuarán. Durante el sangrado vari- hepatorrenal.
coso deben hacerse transfusiones de sangre Una complicación común de la cirrosis es el
con una “meta conservadora” (mantener la síndrome hepatopulmonar. Se debe sospe-
hemoglobina alrededor de 8 g/dl), ya que char cuando la oximetría de pulso es <96%
un reemplazo excesivo aumenta el riesgo de respirando aire ambiental.18 Se confirma ob-
resangrado.b teniendo gases arteriales que muestran un
Los cirróticos deben tener endoscopía tem- PaO2 <70 mmHg o una gradiente de oxíge-
prana, con ligadura de várices esofágicas si no alvéolo-arterial de >20 mmHg en la pre-
estas son la causa del sangrado. Si el san- sencia de un ecocardiograma “con inyección
grado es de várices gástricas, estas se puede burbujas” de suero salino que demuestre
den inyectar con cianoacrilato o se debe ha- pasaje de dichas burbujas al lado derecho del
cer TIPS de emergencia. Los pacientes con corazón entre el tercer y sexto latido. El 6%
sangrado de várices esofágicas que tienen de los cirróticos evaluados para trasplante
riesgo muy alto de resangrado (Child-Pugh hepático tiene PaO2 <60 mmHg. Si el PaO2
B o C) y además tienen puntaje MELD de es <60 mmHg, el paciente tiene mortalidad
15 o menos, deben ser considerados para re- aumentada y recibirá puntos MELD adi-
cibir un TIPS cubierto con PTFE (politetra cionales. Estos pacientes necesitan oxígeno
fluoroetileno), que disminuye el resangrado suplementario. Los pacientes con síndrome
y mejora la sobrevida ya que dicha cubierta hepatopulmonar empeoran su oxigenación
sintética reduce la tasa de oclusión por creen un promedio de 5 mmHg por año. La
cimiento de pseudoíntima dentro del stent.16 hipoxemia generalmente mejora después
Si el paciente sangró por várices esofágicas del trasplante hepático, pero los pacientes
y no ha recibido TIPS, debe recibir profilaxis pueden tener complicaciones postoperato-
secundaria continua con betabloqueadores rias que incluyen desaturación de oxígeno
no selectivos más ligadura endoscópica de que requiera ventilación mecánica prolon-
várices esofágicas cada 2 semanas hasta su gada, hipertensión pulmonar y embolismo
cerebral. La pentoxifilina puede mejorar el
síndrome hepatopulmonar leve, pero no es
b Sobre el manejo de las hemorragias digestivas, véase el artículo
de los doctores Hugo Guillermo Cedrón Cheng y Jorge Huerta
bien tolerada en pacientes con enfermedad
Mercado Tenorio, p. 251. más avanzada.19,20
282
Otra complicación es la hipertensión porto- ecografía del hígado cada 6 meses. Las lesio-
pulmonar, que ocurre en 2 a 5% de los pa- nes sospechosas deben evaluarse con medi-
cientes con hipertensión portal. Esta se debe ción de niveles de alfa-fetoproteína y tomo-
considerar cuando el paciente tiene disnea grafía axial computarizada con multidetector
con el ejercicio o cuando el ecocardiograma en cuatro fases con “protocolo de masa he-
con “burbujas continuas de suero salino” pática”, o con imagen por resonancia mag-
demuestra que la presión arterial pulmonar nética dinámica con contraste en tres fases
sistólica es de más de 40 mmHg. La hiper- siguiendo “protocolo de masa hepática”.23
tensión pulmonar debe confirmarse con ca- Rara vez es necesaria la biopsia de la masa,
teterización cardiaca del lado derecho que la que debe hacerse solo si es indispensable.
demuestre presión pulmonar arterial media El diagnóstico de tejido debe confirmarse
elevada >25 mmHg, con presión pulmo- con coloraciones de glypican 3, heat shock
nar capilar en cuña <15 mmHg y aumento protein 70 y sintetasa de glutamina.
de la resistencia vascular pulmonar >240 El paciente cirrótico tiene alto riesgo de de-
dinas.s.cm-2. Las presiones pulmonares >35 sarrollar colitis pseudomembranosa, espe-
mmHg aumentan la mortalidad del tras- cialmente si está recibiendo inhibidores de
plante y deben ser controladas antes de la la bomba de protones.24 Estas drogas deben
operación. Si el paciente responde a la te- administrarse solo cuando es indispensable
rapia y su presión pulmonar cae por debajo para controlar síntomas de reflujo gastroeso-
de 35 mmHg, se le otorgan puntos MELD fágico o enfermedad péptica.
adicionales.21 Estos pacientes no son buenos
candidatos para el uso de warfarina, beta- Los pacientes con hepatitis Bc deben tratarse
bloqueadores o bloqueadores del canal de con entecavir o tenofovir incluso si sus ami-
calcio. notransferasas ALT o AST son normales y
su carga de VHB-ADN es <2000 UI/ml.
La encefalopatía se trata con azúcares no ab- La meta es lograr un VHB-ADN menor de
sorbibles (lactulosa, lactitol, sorbitol), anti- 2000 UI/ml, e idealmente debe ser no detec-
bióticos (neomicina, rifaximina, metronida- table. Si el VHB-ADN es no detectable antes
zol) y suplementos de zinc. Ocasionalmente del tratamiento, no se necesita terapia.
se utiliza acarbosa, L-carnitina, benzoato
de sodio, l-ornitina l-aspartato (LOLA), Los pacientes cirróticos con hepatitis B cróni-
fenil-acetato o fenil-butirato. Una vez que ca muy bien compensada pueden tratarse muy
un paciente ha tenido su primer episodio cautelosamente con interferón o Peg-interfe-
de “encefalopatía obvia”, el uso prolongado rón, pero si tienen cualquier grado de des-
de lactulosa más rifaximina 550 mg 2 veces compensación, este tratamiento puede cau-
al día disminuye el número de recaídas y sar descompensación severa o muerte.25
hospitalizaciones.22 Los pacientes con hepatitis Cd pueden ser
Todos los cirróticos tienen alto riesgo de de- tratados si tienen un puntaje de Child-Pugh
sarrollar carcinoma hepatocelular. Estos pa- menor de 7 (Child-Pugh A), no tienen ascitis
cientes deben estar en un programa de des- y su puntaje MELD es de 18 o menos. Tratar
pistaje para detección temprana mediante a aquellos con puntaje de Child-Pugh entre
7 y 10 y MELD entre 19 y 24 es contro-
versial por su alto riesgo de descompensa-
ción. Un puntaje MELD de 25 o más es una
c Sobre la hepatitis B, consúltese los artículos de los doctores
contraindicación para el tratamiento. Las in-
Jorge Ferrándiz, Cecilia Cabrera, Verónica Paz y Bertha Cárde- fecciones con el genotipo 1 se tratan por 48
nas, p. 16; y Hugo Cheinquer, p. 28.
d Sobre la hepatitis C, véase los artículos de las doctoras Rossana
semanas con terapia triple de Peg-interferón,
Román Vargas, p. 40, y Milagros Dávalos Moscol, p. 46. ribavirina y boceprevir o telaprevir, con una
283
respuesta virológica sostenida de 42-50%. nantemente en el hígado, asociada con dis-

Los cirróticos presentan más problemas de minución de la expectativa de vida.
anemia severa durante la terapia triple que En 1997 se definieron los “criterios míni-
con la doble. Los pacientes con infección mos” para entrar en lista espera de trasplan-
por los genotipos 2, 3, 4, 5 ó 6 se tratan con te hepático.26 Estos son:
Peg-interferón más ribavirina. La duración
del tratamiento depende de qué tan rápido •• Necesidad inmediata de trasplante he-
se vuelve no detectable el VHC-RNA, pero pático, o
nunca es de menos de 24 semanas para los •• Enfermedad hepática crónica con so-
genotipos 2 y 3, o menos de 48 semanas brevida esperada de un año de menos
para los otros genotipos. Algunos pacientes de 90%, o
se benefician con tratamientos de hasta 72 •• Puntaje de Child-Pugh de 7 o más (ta-
semanas. La severidad de la anemia, leuco- bla 1), o
penia o trombocitopenia puede hacer impo-
sible el tratamiento. •• Sangrado debido a hipertensión por-
tal o episodio de peritonitis bacteriana
En los mayores de 50 años o en aquellos que espontánea.
tienen enfermedad inflamatoria intestinal
se debe realizar colonoscopía de despistaje.
También se debe hacer despistaje de cáncer Enfermedad terminal hepática y
de mama, de cuello uterino y de próstata, enfermedad metabólica o neoplásica
como en el paciente sano. originada o localizada dominantemente
Los únicos analgésicos recomendados son en el hígado que acorta la expectativa
paracetamol (en dosis de hasta 2 gramos de vida
al día) y tramadol. No se debe usar antiin- Uno de los grandes problemas ha sido cate-
flamatorios no esteroideos por el riesgo de gorizar en forma objetiva la gravedad de la
daño renal y de sangrado. enfermedad de los pacientes cirróticos. Este
problema se ha resuelto con el desarrollo del
puntaje MELD, que utiliza parámetros bio-
INDICACIONES PARA EL TRASPLANTE químicos menos susceptibles de manipula-
HEPÁTICO ción para obtener un resultado que permita
Hay tres grupos de indicaciones: (i) enfer- categorizar a los pacientes de acuerdo con
medad terminal del hígado; (ii) falla hepá- su riesgo de muerte en tres meses o un año.
tica aguda; y (iii) enfermedad metabólica Este puntaje ha demostrado ser válido en pa-
o neoplásica originada o presente domi- cientes con enfermedad hepatocelular o con
Tabla 1. Escala de Child-Pugh
1 Punto 2 Puntos 3 Puntos

Grado de encefalopatía Ninguna 1ó2 3ó4
Ascitis Ninguna Leve Moderada
Bilirrubina (mg/dl) hepatocelular 1-2 2,1-2,9 >/= 3
[colestática] [<4] [4-10] [>10]
Albúmina (mg/dl) >/= 3,5 2,8-3,49 < 2,7
Prolongación tiempo de protrombina (seg) 1-4 4,1-6 >/= 6,1
[INR] [<1,7] [1,7-2,3] [>2,3]
Child-Pugh: A = 5-6 puntos; B = 7-9 puntos; C = 10-15 puntos.
284
enfermedad colestática, sean hospitalizados La fórmula se ha validado prospectivamente

o ambulatorios.27 Un puntaje MELD entre en 3437 pacientes, con los resultados que se
15 y 17 equivale a riesgo de mortalidad qui- describen en la figura 1.28 El puntaje MELD
rúrgica del trasplante hepático. La mayoría no refleja en forma adecuada todos los facto-
de centros no trasplantan a pacientes con res que aumentan la mortalidad del cirrótico.
puntajes por debajo de este nivel, a no ser Por eso se han desarrollado “excepciones”, que
que reciban “puntaje por excepción”. aumentan el puntaje MELD en situaciones es-
La aplicación del puntaje MELD ha tenido pecíficas como las que aparecen en la tabla 2.
consecuencias positivas: (i) los pacientes La sobrevida después del trasplante hepático
son ahora trasplantados con puntajes MELD inicial es de 83% a un año, 73% a cinco años
más altos que en el pasado; (ii) el número y 67% a los diez años. La sobrevida del in-
de pacientes eliminados de la lista debido a jerto hepático es de 70% después de un año.
muerte por enfermedad extrema ha dismi-
nuido de 25,9% a 6,7%; (iii) la sobrevida
de los pacientes ha mejorado ligeramente; y Tabla 2. Excepciones para el puntaje MELD29
(iv) el número de trasplantes por carcinoma Puntos adicionales para enfermedad hepática
hepatocelular con características de buen avanzada
••Carcinoma hepatocelular
pronóstico post-trasplante ha aumentado y ••Síndrome de hígado “pequeño para el tamaño”
su tiempo de espera ha disminuido. ••Síndrome hepatopulmonar con PaO2 <60
••Hipertensión portopulmonar con PAPm =
La fórmula del puntaje MELD es la siguiente: 25-35 mmHg
MELD = 3,8 log (e) bilirrubina (mg/dl) + 11,2 ••Fibrosis quística con daño hepático, con VFE1 <40%
••Enfermedad poliquística del hígado
log (e) INR + 9,6 log (e) creatinina (mg/dl) ••Colangitis bacteriana recurrente con bacteriemia o
En esta fórmula, los valores de bilirrubina o complicación
••Sangrado gastrointestinal porto-hipertensivo
creatinina menores de 1 se redondean a 1, y refractario
los valores de creatinina >4 se redondean a ••Ascitis refractaria
4. El INR es el tiempo de protrombina ex- Puntos dados en ausencia de enfermedad hepática
presado como “proporción internacional de avanzada
••Polineuropatía familiar amiloidosa
normalización” (international normalization
••Hiperoxaluria primaria tipo I
ratio), una manera de estandarizar interna- ••Telangiectasia hemorrágica hereditaria
cionalmente la medición del tiempo de pro- ••Colangiocarcinoma (en protocolo terapéutico
trombina entre los distintos laboratorios, y especial)
••Carcinoide neuroendocrino, después de extirpar
más utilizado que el tiempo de protrombina tumor primario y sin enfermedad extrahepática
en segundos. ••Hemangioendotelioma epitelioide hepático, incluso
con enfermedad extrahepática
••Adenoma en paciente con enfermedad por
almacenamiento de glicógeno
••Tirosinemia tipo 1
••Criggler-Najjar tipo I
••Hipercolesterolemia homocigótica familiar
••Enfermedad con orina de jarabe de arce
••Defectos de mitocondria confinados al hígado
••Desórdenes del metabolismo de ácidos grasos
No hay excepciones para:
••Encefalopatía hepática
••Displasia en colangitis esclerosante primaria
••Prurito intratable
••Síndrome de Budd-Chiari
••Tumores neuroendocrinos distintos al carcinoide
Figura 1. Mortalidad a tres meses en 3437 pacientes de ••Cistadenocarcinoma biliar
acuerdo con su puntaje MELD28
285
Falla hepática aguda Tabla 4. Indicación para trasplante hepático en la

enfermedad de Wilson
La falla hepática aguda (FHA) se define
como el desarrollo de encefalopatía hepáti- Puntos Bilirrubina (mg/dl) AST INR
ca y coagulopatía (INR >1,5) dentro de las 0 <5,84 <100 <1,3
26 semanas iniciales desde la aparición de 1 5,85-8,7 100-150 1,3-1,6
2 8,8-11,6 151-200 1,6-1,9
ictericia en un paciente sin previa enferme-
3 11,7-17,5 201-300 1,9-2,4
dad hepática crónica.29 En EE. UU. ocurren
4 >17,5 >300 >2,4
2300-2800 casos por año, siendo responsa-
ble del 6% de trasplantes en adultos y del 6%
de las muertes por enfermedad hepática. El
tiempo transcurrido entre el inicio de la icte-
ricia y el desarrollo de encefalopatía divide la Un puntaje de 11 o mayor en la tabla modi-
falla hepática aguda en tres grupos: ficada de Nazer31 descrita, o un tiempo de
protrombina con INR >7, son indicaciones
(i) Hiperaguda, si se desarrolla en menos
para trasplante urgente.
de 8 días; en este grupo se incluye a la
mayoría de pacientes con daño debido En general, estos factores son muy buenos
a paracetamol. La sobrevida espontánea para predecir quién morirá sin trasplante,
es de 35%. es decir, tienen un valor predictivo positivo
(VPP) alto, pero no son útiles para predecir
(ii) Aguda, si se desarrolla entre los días 8 y
quién sobrevivirá sin trasplante, es decir, tie-
28. La sobrevida espontánea es de 5%.
nen un valor predictivo negativo (VPN) bajo.
(iii) Subaguda, si se desarrolla entre el día Los parámetros que pueden ayudar a prede-
29 y la semana 26. La sobrevida espon- cir la sobrevida sin trasplante son una ele-
tánea es de 15%. vación de alfa-fetoproteína al triple del valor
Para decidir qué pacientes tienen riesgo de inicial entre los días 1 y 3, o un valor de alfa-
muerte inminente, se han desarrollado varios fetoproteína por encima de 3,9 mcgl/l un día
factores de predicción, los que se describen después al que se alcanzó el valor máximo
en las tablas 3 y 4. de ALT.32
En EE. UU., el tiempo medio de espera para
trasplantes en falla hepática aguda es de 3,3
días. La sobrevida esperada del paciente a un
Tabla 3. Indicaciones para trasplante hepático en
FHA año es de 82% y la del injerto de 75%.
Paracetamol (VPP: 0,95, VPN: 0,78) Las causas comunes de FHA se nombran en
pH <7,3, o tiempo de protrombina con INR >6,5 + la tabla 5.
creatinina >3,4 mg/dl
No paracetamol ni enfermedad de Wilson (VPP: 1,

VPN: 0,3) EL PACIENTE CANDIDATO
Edad <30 con factor V <20 mg/dl, o Debido al limitado número de órganos dis-
Edad >30 con factor V <30 mg/dl, o
T de protrombina con INR >6,5, o ponibles para trasplantar y de recursos para
Tres de los siguientes: ofrecer un trasplante de hígado, es imperati-
- Edad <10 o >40 vo seguir un proceso de selección que iden-
- Reacción a droga/medicación o causa de FHA no tifique al candidato que recibirá mayor be-
determinada
- Ictericia por >7 días antes de desarrollo de neficio (sobrevida adecuada) y que cuidará
encefalopatía el órgano y su propia salud.
- T de protrombina con INR >3,5
- Bilirrubina >17,6 mg/dl
El primer paso es una evaluación financie-
ra que demuestre que el paciente tendrá los
286
Tabla 5. Causas de falla hepática aguda
Virales Reacción Enfermedades metabólicas Botánicos y suplementos
Hepatitis A idiosincrática a droga Enfermedad de Wilson Ajonjera
Hepatitis B +/- Hepatitis D Amoxicilina/clavunato Enfermedad neonatal de (Atractylis gummifera L.;
Hepatitis E Abacavir almacenamiento de hierro Gum Thistle)
Hepatitis C (muy rara) Ácido nicotínico Deficiencia de anti- Bai-Fang Herbs (nombre de
Herpes simplex Ácido valproico tripsina alfa1 marca)
Citomegalovirus Alopurinol Galactosemia Camedrio
Varicela-zóster Amiodarona Intolerancia a la fructosa (Teucrium chamaedrys; pata
Epstein-Barr Anfetamina Tirosinemia de gallo, Germander)
Adenovirus Carbamazepina Cascabel fétido
Paramixovirus Ciprofloxacino Enfermedades debidas al (Crotalaria retusa;
Fiebre amarilla Co-trimoxazol embarazo cascabelillo, Rattleweed)
Fiebre de Ébola Dapsona Hígado graso agudo Casquete de perro rabioso
Fiebre de Lassa Diclofenaco Síndrome HELLP (Scutellaria lateriflora;
Fiebre de Marburg Didanosido Skullcap)
Fiebre del Valle del Rift Disulfiram Enfermedades neoplásicas Celidonia
Doxiciclina (Chelidonium majus; Greater
Linfoma
Drogas y toxinas debido Ecstasy celandine)
Metástasis hepáticas
a dosis Efavirenz Charmac
(pulmón, mama,
Amanita Estatinas (Heliotropium popovii y
melanoma)
CCl4 Etodolaco H. lasiocarpum; Heliotrope)
Fósforo amarillo Etoposido Consuelda
Causas misceláneas
Paracetamol Fenitoína (Symphytum officinale L;
Flutamida Enfermedad de Still del Comfrey)
Toxina de bacilo cereus
Gemtuzumab adulto Efedra
Halotano Golpe de calor (Ephedra sinica; Ma Huang)
Drogas que causan
Imipramina Hepatitis autoinmune Gobernadora
isquemia
Isofluorano Hígado de shock (Larrea tridentata; jarrilla,
Cocaína Síndrome de Budd-Chiari
Isoniazida Chaparral)
Metanfetamina Síndrome de obstrucción
Itraconazol He Shon Wu (Polygonum
Niacina de acción sinusoidal (veno-oclusiva)
Ketoconazol multiflorum; Fo-Ti)
prolongada Síndrome de Reye
Labetalol Herbalife
Lisinopril (nombre de marca)
Metformina Hierba cana
Metildopa (Senecio vulgaris; azuzón,
Nefazodona Senecio)
Nitrfurantoína Huamanripa
Ofloxacina (Senecio tephrosioides)
Pirazinamida Hydroxycut
Propiltiouracilo (nombre de marca)
Quetiapina Impila
Rifampin/isoniazida (Callilepis laureola)
Sulfasalazina Jin Bu Huan
Sulfonamida (nombre de marca)
Terbinafina Kava-kava
Tolcapona (Piper metysticum)
Troglitazona LipoKinetix
(nombre de marca)
Menta poleo
(Mentha pulegium;
Pennyroyal)
Matracas
(Crotalaria juncea; crotalaria,
sonajuelas, Sunn hemp)
Té verde - extracto
(Camellia sinensis)
287
recursos y el apoyo necesarios para cubrir los aspectos anatómicos y técnicos. El cirujano
costos del trasplante y los medicamentos, in- debe discutir los riesgos quirúrgicos con el
cluyendo los inmunosupresores. Esto gene- candidato.
ralmente implica un seguro privado o apoyo Los pacientes con problemas sicológicos,
del Estado o del sistema de seguridad social. de adaptación o con historia de enfermedad
Luego viene la evaluación médica general, mental o de abuso de alcohol o drogas ile-
que incluye la hepatológica, para asegurar gales deben ser evaluados por un psiquiatra,
el diagnóstico y evaluar todas las comorbi- quien determinará si existen contraindica-
lidades que puedan afectar la sobrevida del ciones psicosociales y ayudará en el manejo
paciente o aumentar las complicaciones. del paciente.
Además, se debe evaluar el estado de salud Un trabajador social debe evaluar los as-
con procedimientos acordes con la edad y pectos sicológicos y sociales que afectarán
género del paciente, como son mamografía, al paciente y su familia. Asimismo, un con-
Papanicolaou, examen de próstata, radiogra- sejero financiero debe ayudar al paciente y
fía de tórax, densitometría ósea, y colonos- su familia a entender los costos asociados al
copía para los mayores de 50 años o los que trasplante, y también a planificar el manejo
tienen colangitis esclerosante primaria. de estos para asegurar que el paciente reci-
Durante esta evaluación, se debe actualizar ba la medicación necesaria a largo plazo. Un
las inmunizaciones necesarias y hacer una nutricionista debe contribuir a optimizar el
prueba de tuberculina o de QuantiFERON. estado nutricional antes y después del tras-
Los pacientes con factores de riesgo o edad plante, y a comprender las modificaciones
mayor de 40 años pueden necesitar una de la dieta necesarias después del trasplante
prueba de esfuerzo cardiaco. hepático.
Todos los pacientes generalmente se reali- Antes de ser incluido en una lista de espera,
zarán un ecocardiograma de 2-dimensio- el paciente debe ser evaluado por el anes-
nes con estudio continuo de burbujas para tesiólogo para hacer los planes de manejo
evaluar si hay hipertensión pulmonar o sín- intraoperatorio.
drome hepatopulmonar, además de un elec- Las pruebas de laboratorio incluyen las re-
trocardiograma. El hígado y sus vasos tam- queridas para establecer el diagnóstico y la
bién deben ser evaluados con ecografía del evaluación de otras causas comunes de en-
abdomen con doppler y una tomografía axial fermedad hepática. Además, se necesitan
computarizada del abdomen con 4-fases o serologías para procesos que puedan reac-
una resonancia magnética del abdomen con tivarse después del trasplante (CMV, virus
contraste en 3-fases, para evaluar la posibili- Epstein-Barr, herpes simplex, hepatitis B,
dad de carcinoma hepatocelular. sífilis, tuberculosis, VIH); los pacientes de
Si hay síntomas o anormalidades radioló- zonas endémicas pueden necesitar la evalua-
gicas en los pulmones, es necesario reali- ción de enfermedades parasitarias (malaria,
zar pruebas de función pulmonar y gases Strongyloidiasis entre otras) y por hongos.
arteriales. Además, son necesarias pruebas de grupo
ABO-Rh, depuración de creatinina, análisis
Dependiendo de los hallazgos iniciales, se de orina y prueba toxicológica en orina. Des-
pueden necesitar evaluaciones de subespecia- pués de la inclusión en una lista de espera, es
listas en medicina como cardiólogos, neumó- útil repetir periódicamente las pruebas que
logos, neurólogos, oncólogos, infectólogos. componen el puntaje MELD para revaluar el
Luego viene la evaluación del cirujano de riesgo de mortalidad y priorizar al paciente
trasplante, quien se concentrará en los en forma apropiada.
288
El 25% de las muertes después de un tras- desorden de personalidad y falta de percep-

plante hepático se debe al incumplimien- ción del problema. Los pacientes dependien-
to del régimen terapéutico ordenado.33 Un tes del alcohol con riesgo de recidiva necesi-
buen candidato debe ser capaz de demostrar tan participar en programas que promuevan
que tomará sus medicaciones, acudirá a las la abstinencia.
visitas médicas, se sujetará a las pruebas y Si definimos una unidad de alcohol como 12
análisis necesarios, se abstendrá de usar sus- onzas de cerveza o 1,5 onzas de licor o 5
tancias nocivas y cuidará su salud siguiendo onzas de vino, después del trasplante por en-
las dietas y ejercicios indicados. fermedad hepática alcohólica el 69% de los
Varios factores ayudan a identificar al pa- pacientes se mantienen abstinentes, el 10%
ciente con alto riesgo de incumplimiento, consume menos de 14 unidades de alcohol
estos son: comportamiento hostil, falta de por semana y el 21% consume más. Solo
apoyo de quien lo cuida, falta de apoyo de en el último grupo el alcohol contribuye a la
amistades, ausencia de estrategias activas mortalidad.
para tolerar dificultades y uso de estrategias Los pacientes que abusan de medicaciones
que solo evitan enfrentar los problemas. El adictivas o drogas ilegales necesitan participar
riesgo de incumplimiento es de 30% con un en programas que promuevan la abstinencia y
factor o menos, de 50% con 2 a 3 factores y deben ser sometidos a muestreos al azar para
de 80% con 4 factores o más. detectar el consumo de estas drogas. Es im-
El candidato requiere de apoyo social para portante tener en cuenta que ciertas medica-
cumplir con su cuidado básico, transporte, ciones o comidas pueden dar pruebas falsas
verificación de medicación y soporte emo- positivas para algunas de estas drogas (tabla
cional. Este apoyo puede venir de familiares, 6), lo que debe ser investigado antes de reti-
amigos, colegas de trabajo, organizaciones rar a un paciente de la lista de trasplante por
religiosas o sociales. Es muy importante iden- incumplimiento de la abstinencia.
tificar dos o más personas dispuestas a ayu- Los pacientes que han abusado de los nar-
dar con el cuidado antes, durante y después cóticos pero tienen una razón médica para
del trasplante, hasta que el paciente pueda su uso, deben recibir esta medicación de un
valerse por sí mismo. Los pacientes con buen solo médico, quien idealmente será un psi-
apoyo social muestran mayor cumplimiento quiatra especialista en adicción o en dolor.
terapéutico, baja tasa de recidiva, menos de- Igualmente, debe proveerse de esta medica-
presión y mejor sobrevida del injerto. ción de una sola farmacia. Es también im-
La dependencia y el abuso del alcohol son portante investigar si el paciente está toman-
problemas crónicos con recurrencias y remi- do la medicación por una razón equivocada
siones. Solo el 75% de los alcohólicos satis- (p. ej., uso de un narcótico para tratar ansie-
face los criterios para el diagnóstico de de- dad) o a una dosis excesiva. Los pacientes
pendencia. Los pacientes que han mantenido que toman metadona para tratar su adicción
la abstinencia por más de 5 años tienen poco a los opioides pueden ser trasplantados con
riesgo de recaída. Todos los demás deben ser un bajo riesgo de recaída o de incumplimien-
considerados para despistaje de consumo de to terapéutico.
alcohol antes y después del trasplante. Hasta 63% de cirróticos sufren de depre-
Los factores que incrementan el riesgo de sión, condición que disminuye su calidad de
recaída en los alcohólicos son: dependencia vida, aumenta las quejas de malestar o do-
del alcohol, abuso de varias sustancias, his- lor y reduce su capacidad para sobreponerse
toria familiar de alcoholismo, depresión, fal- a la situación médica.34 Tratar la depresión
ta de apoyo social estable, abuso del tabaco, ayuda a que el paciente sea más cumplido
289
Tabla 6. Pruebas en orina para despistaje de drogas de abuso
Duración de
Droga Falsos positivos
detectabilidad
Efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, selegilina, cloropromazina,
Anfetaminas 2 a 3 días
trazodona, bupropion, desipramina, amantadina, ranitidina
Ligera: 2-3 días
Cocaína Anestésicos tópicos con cocaína
Intensa: 8 días
Ligera: 1-7 días Ibuprofeno, naproxeno, dronabinol, efavirenz, pantoprazol, aceite de
Marihuana
Intensa: 1 mes semilla de cáñamo
Rifampicina, floroquinolonas, semilla de amapola, agua tónica con
Opiáceos 1-3 días
quinina
Fenilciclidina 7-14 días Ketamina, dextrometorfano
con su manejo. Los pacientes con historia Tabla 7. Contraindicaciones para el trasplante hepático
de ideación suicida necesitan una evaluación Absolutas
intensa; sin embargo, un intento aislado de •• Enfermedad maligna extrahepática (excepto
suicidio no es una contraindicación para hemangioendotelioma epitelioide)
•• Colangiocarcinoma (excepto en protocolo especial)
el trasplante. Los pacientes con patrón de •• Hemangiosarcoma
comportamiento autodestructivo no deben •• Sepsis no controlada
ser considerados para trasplante. •• Hipertensión portopulmonar con PAPm >35 mmHg
a pesar del tratamiento
Los pacientes con enfermedad de Wil- •• Abuso activo de alcohol u otras sustancias de abuso
son pueden tener diversas manifestaciones •• Enfermedad avanzada cardiaca o pulmonar
•• Incapacidad de cumplir con la terapia de
psiquiátricas, las que no deben contrain- inmunosupresión
dicar el trasplante porque son parte de la •• Anormalidad anatómica que impide la cirugía
enfermedad. •• Complicación neurológica irreversible en falla
hepática fulminante (PIC >50 mmHg > de 2 horas,
Los pacientes con esquizofrenia, desorden PPC <40 mmHg >2 horas)
esquizoafectivo, enfermedad bipolar o des- •• Obesidad extrema (IMC >/= 40)
•• Obesidad con IMC 35-39,9 con diabetes mellitus o
órdenes de personalidad que estén bien con- hiperlipidemia, y además
trolados y estables pueden ser trasplantados -- Macroalbuminuria
si cumplen con su tratamiento, tienen buen -- Microalbuminuria >300 mg/dl
-- Insuficiencia renal (excluyendo el síndrome
soporte social y familiar y trabajan en forma hepatorrenal)
armoniosa con el equipo de trasplante. -- Retinopatía
-- Enfermedad coronaria arterial
El consumo de tabaco (fumado, masticado o -- Enfermedad vascular periférica
inhalado) aumenta el riesgo de trombosis de -- Isquemia cerebral transitoria o accidente
la arteria hepática,35 de enfermedad cardiaca vascular cerebral
-- Neuropatía autonómica
y pulmonar y de cáncer, siendo este último
incluso mayor después del trasplante.36 Los Relativas
pacientes deben hacer lo posible por dejar de •• SIDA
•• Edad avanzada (>65 años)
fumar. Muchos programas no trasplantan a •• Apoyo social pobre
estos pacientes. •• Enfermedad maligna extrahepática reciente (<4-5
años para colon, melanoma, mama; < de 2 años
para otras)
•• Cortocircuito (bypass) quirúrgico portosistémico
CONTRAINDICACIONES •• Síndrome hepatopulmonar con PaO2 <50 mmHg
Las contraindicaciones absolutas y relativas •• Malnutrición severa
•• Obesidad con IMC >/= 35 sin otras complicaciones
figuran en la tabla 7.
290
Una situación especial que puede requerir 11. Tyagi P, Sharma P, Sharma BC, et al. Pre-
recomendaciones más específicas es la que vention of hepatorenal syndrome in patients
with cirrhosis and ascites: a pilot rando-
considera el riesgo de recurrencia en caso de
mized control trial between pentoxifylline
trasplante a un paciente con historia de neo- and placebo. Eur J Gastroenterol Hepatol
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Luis S. Marsano Obando
292
Complicaciones médicas y cuidados post-trasplante hepático / Federico Piñero, María Pía Raffa, Marcelo Silva
Complicaciones médicas y cuidados

post-trasplante hepático
Federico Piñero, María Pía Raffa, Marcelo Silva
En 1963, Thomas Starzl realizó el primer en el pronóstico del paciente. Durante la fase
trasplante hepático del mundo en Pittsburgh, de reperfusión del injerto, suele producirse
Estados Unidos de Norteamérica.1-3 En la injuria del parénquima hepático mediada por
actualidad el trasplante hepático (TH) re- mecanismos citotóxicos a través de la libera-
presenta la única terapéutica curativa para ción de radicales libres de oxígeno. Esta fase
enfermedades del hígado en estado terminal, puede expresarse clínicamente con formas
sean agudas o crónicas. Gracias al TH, pa- muy variadas: simplemente con inestabilidad
cientes con una sobrevida a corto plazo infe- hemodinámica transitoria, fallo multiorgáni-
rior al 10% han pasado a tener una sobrevida co y/o fallo primario del injerto.4-6,7-12
cercana al 85% y 75% a 1 y 5 años, respec- Durante los primeros días post-trasplante es
tivamente. Sin embargo, si bien la calidad de habitual que el daño asociado a la reperfu-
vida y sobrevida en la mayoría de los casos sión produzca alteraciones del hepatograma
mejora considerablemente con el trasplante, con predominio colestásico tanto como his-
este no deja de tener complicaciones en el tológicas, caracterizadas por la presencia de
corto y largo plazo. isquemia centrolobulillar y daño ductal.
En este artículo detallaremos las complica- Falla primaria del injerto. Se trata de un sín-
ciones médicas no quirúrgicas tempranas y drome de fallo multiorgánico como conse-
alejadas relacionadas con el TH y desarro- cuencia de falla aguda del injerto que ocu-
llaremos pautas de seguimiento clínico en el rre durante las primeras 24 a 72 horas del
largo plazo. trasplante. No tiene una causa clara y es de
pronóstico ominoso de no mediar un retras-
plante urgente. Ocurre en un 2-5% del total
COMPLICACIONES TEMPRANAS de los TH. Aunque la fisiopatogenia y causa
Complicaciones no quirúrgicas de este síndrome no han sido bien estableci-
perioperatorias das, sí se conocen ciertos factores de riesgo,
como son la edad del donante >60 años, la
1. Complicaciones relacionadas con
esteatosis macrovacuolar >60%, las altera-
el injerto
ciones electrolíticas extremas y el uso de va-
El tiempo quirúrgico, el tiempo de isquemia sopresores en altas dosis en la procuración
fría (desde la ablación hasta la reperfusión) y en el donante. Otros factores de riesgo iden-
el de isquemia caliente son factores cruciales tificados son la mala preservación del injerto,
293
tiempos prolongados de isquemia fría, el grade la presencia de anticuerpos preformados

do de injuria-reperfusión, la severidad de la contra antígenos del endotelio vascular del
enfermedad hepática y el grado de falla renal donante, la activación del complemento y el
pretrasplante del receptor. Se ha establecido daño tisular debido a microtrombosis difu-
los siguientes criterios para su diagnóstico: sa.13-14 Estudios recientes con inmunohis-
TGO >5000 U/l, tiempo de protrombina toquímica denotan depósito y activación de
<20% y acidosis con pH <7,30. Una vez complemento (C4d) en la injuria temprana y
confirmado su diagnóstico, la indicación es tardía del injerto. En la anatomía patológica
el retrasplante de emergencia. Los primeros se suele observar áreas extensas de necrosis
signos del fallo hepático primario pueden isquémica centrolobulillar a panlobulillar.
manifestarse durante la cirugía en forma de Rechazo celular agudo temprano (RCA).
coagulopatía, inestabilidad hemodinámica Desde el Consenso de Banff (Canadá) en
y lactacidosis persistente luego de la reper- 1997,15 la mayoría de los centros hablan un
fusión. Asimismo, la pobre producción de mismo idioma en cuanto al diagnóstico y se-
bilis durante la cirugía es un signo de mal veridad del RCA. La incidencia de RCA es de
pronóstico. El cuadro sindromático también 20-60% según distintas series, y ocurre habi-
engloba otros signos de insuficiencia hepáti- tualmente durante los primeros tres meses y
ca como son la presencia de hipoglucemia, no antes del quinto día post TH (RCA tem-
hiperkalemia, insuficiencia renal y alteración prano). La presentación bioquímica es varia-
del estado de conciencia.7-10 ble, habitualmente con alteración mixta del
Necrosis hemorrágica masiva. Es una entidad hepatograma (aminotransferasas y enzimas
no frecuente y de etiología poco clara que pode colestasis), y con menos frecuencia, hi-
dría ser desencadenada por una severa lesión perbilirrubinemia aislada. La tríada histológi-
injuria-reperfusión. Habitualmente ocurre ca clásica incluye: infiltrado portal, colangitis
entre el tercer y séptimo día post-trasplante. linfocitaria y compromiso endotelial portal
Desemboca en falla hepática aguda y también o centrolobulillar (venulitis o endotelialitis).
Al menos dos de estos componentes deben
es otra indicación de retrasplante urgente.
estar presentes para confirmar el diagnósti-
Síndrome de “pequeño para el tamaño”. Se co. El infiltrado portal característicamente
trata de un síndrome de lesión por hiperflu- es mixto e incluye linfocitos, plasmocitos,
jo portal o hiperperfusión del injerto. Esta macrófagos, neutrófilos y eosinófilos en va-
complicación ocurre principalmente en re- riable proporción (figura 1). La presencia de
ceptores de injertos pequeños (volumen del un infiltrado mixto sugiere RCA temprano y
injerto <0,8% del peso corporal total), sean excluye otras causas de portitis (viral o au-
estos de donante cadavérico partido o de do- toinmune post-trasplante), en la que predo-
nante vivo. Se produce un hiperflujo abrup- mina el infiltrado mononuclear. El grado de
to portal con daño endotelial, hemorragia y inflamación portal, daño biliar y endotelial
daño isquémico secundario. Puede generar así como la presencia de venulitis centro-
insuficiencia hepática post-trasplante, hiper- lobulillar definen la severidad del rechazo y
tensión portal relativa con síndrome ascítico la necesidad de inmunosupresión adicional.
edematoso y tardíamente hiperplasia nodu- Rara vez el RCA temprano se manifiesta
lar regenerativa.12 como inflamación centrolobulillar aislada en
Rechazo inmunológico del injerto. El recha- ausencia de compromiso portal.15-17
zo hiperagudo o mediado por anticuerpos No existe consenso en lo que respecta a la
es poco frecuente (<1%) y puede deberse dosis y el esquema de tratamiento anti-re-
a incompatibilidad sanguínea ABO. El me- chazo. Los esquemas son distintos: metil-
canismo fisiopatogénico es consecuencia prednisolona en altas dosis (1 gr/día por 3
294
(a) ml) y/o rescate con anticuerpos depletores de

linfocitos (p. ej. timoglobulina).18-19
No hay acuerdo sobre el impacto a largo pla-
zo del RCA temprano tratado; si bien se sabe
que múltiples eventos de RCA predisponen a
rechazo crónico (RC), en la mayoría de las
series el RCA no implica un factor de riesgo
para pérdida del injerto.
PV Ascitis residual post-trasplante. Durante los
primeros días post-trasplante puede generar-
se un alto débito ascítico a través de los dre-
najes. Dicho débito disminuye gradualmente,
sin embargo, en una minoría de pacientes
(b) puede persistir. Se observa en aquellos pa-
cientes con marcada hipertensión portal pre-
trasplante y que reciben un injerto subóptimo
o que ha sufrido una importante injuria de
preservación. En algunos casos es necesario
descartar hipertensión portal extrahepática
(prehepática u obstrucciones en el tracto de
HV salida de las venas suprahepáticas). Si la cau-
sa de la hipertensión portal es la esplenome-
glia residual que genera hiperflujo esplácnico-
portal, la ascitis suele corregirse sola con el
tiempo, siendo cuestionable la indicación de
embolización esplénica distal.20
Figura 1. Rechazo celular agudo: (a) infiltrado mixto
portal con aislados eosinófilos y plasmocitos; daño
2. Complicaciones no relacionadas
ductal (flecha) y venulitis portal (PV). (b) Infiltrado
linfocitario, endotelialitis y necrosis centrolobulillar. con el injerto
(Fuente: Neil y Hübscher13) Los pacientes con hipertensión portal habi-
tualmente presentan un estado circulatorio
hiperdinámico con disminución de las resis-
días), dosis intermedias (1 gr y luego recicla-
tencias vaculares periféricas e incremento del
je) o dosis bajas (500 mg/día x 3 días). Ha-
bitualmente, el rechazo leve se trata ajustando volumen minuto cardiaco. En algunos casos,
la dosis de inhibidor de calcineurina, mientras tal estado hiperdinámico se acompaña de
que en RCA moderado-severo se requiere do- disfunción sistodiastólica miocárdica (mio-
sis adicionales de esteroides. En el subgrupo cardiopatía cirrótica), la que con frecuencia
de pacientes con recurrencia de hepatitis C se encuentra en estado subclínico. En el post
(VHC), la recomendación actual es única- TH inmediato, estos pacientes pueden poner
mente tratar aquel RCA moderado-severo en evidencia su miocardiopatía al no tolerar
debido al impacto negativo que la sobrein- el incremento de las resistencias periféricas
munosupresión tiene en la recurrencia viral inducido por la administración de inhibidores
post TH. Solo 10% de los eventos de RCA de calcineurina y el aumento de la volemia.21
temprano son córtico-resistentes, y requieren En 5-7% de los pacientes con hiperten-
altas dosis de tacrolimus (niveles >13 ng/ sión portal (con o sin cirrosis) existe un
295
incremento patológico de las resistencias esta condición es considerada una contra-

vasculares pulmonares, llamada hiperten- indicación para realizar el trasplante. Luego
sión portopulmonar (HPP). La HPP es una del trasplante, estos pacientes suelen tener
enfermedad progresiva que eventualmente estadías más prolongadas en unidades de
desencadena falla cardiaca derecha y no se cuidados intensivos y mayor tiempo de asis-
correlaciona con la severidad de la enfer- tencia ventilatoria mecánica, siendo la mor-
medad hepática. Su diagnóstico requiere un talidad hospitalaria post-trasplante inferior a
cateterismo derecho en reposo que arroje la de la HPP (16% frente a 36%).25 Habitual-
los siguientes valores: P Wedge (cuña) <18 mente, los pacientes con SHP son dados de
mmHg, presión media arterial pulmonar alta con oxigenoterapia ya que la corrección
>25 mmHg y resistencias vasculares pulmo- de la hipoxemia es gradual en los 18 meses
nares >240 dinas. Aproximadamente 20% subsiguientes.
de los candidatos a TH presentan hiperten- Otras complicaciones pulmonares post-
sión pulmonar por ecocardiograma, pero trasplante incluyen el desarrollo de edema
solo 5-6% tiene resistencias pulmonares al- pulmonar no cardiogénico asociado a trans-
tas (verdadera HPP).22-23 La HPP posee una fusiones (TRALI por sus siglas en inglés),
elevada mortalidad pre y post-trasplante. distress respiratorio, y en la mayoría de los
El territorio vascular pulmonar es habitual- pacientes, edema pleural derecho aislado.
mente un lecho de gran complacencia y de Injuria renal aguda post-trasplante hepático
resistencias vasculares bajas. El ventrículo (IRA). En distintas series,26-31 la injuria renal
derecho maneja gradientes de presión neta- aguda con requerimiento de reemplazo renal
mente inferiores a las sistémicas y es inca- post-trasplante hepático ocasionó mayor es-
paz de adaptarse a incrementos agudos de la tadía hospitalaria y en cuidados intensivos,
presión del lecho pulmonar. En el TH, luego mayor incidencia de sepsis y menor sobrevi-
del desclampeo portal hay un aumento sú- da post-trasplante. El impacto de la IRA en
bito en la precarga ventricular derecha. En el post TH es tal que en aquellos pacientes
aquellos pacientes con HPP, este aumen- con requerimiento dialítico post-trasplante
to del volumen sanguíneo puede generar el riesgo de mortalidad se incrementa cuatro
claudicación aguda del ventrículo derecho y veces en el post-trasplante inmediato (a 30
muerte. Actualmente, la HPP severa es una días) y la sobrevida anual disminuye del 92%
contraindicación para realizar TH debido a al 47%. Asimismo, es un factor de riesgo
su alto riesgo de mortalidad en el post TH y para el desarrollo de disfunción renal a largo
a que su reversión luego del trasplante por lo plazo en aquellos pacientes que sobreviven.32
general no es factible. El desarrollo de hiper- Eventos neurológicos post-trasplante hepá-
tensión pulmonar post-trasplante (idiopáti- tico. Son más frecuentes respecto de otros
ca) es anecdótico o en ocasiones relacionado trasplantes de órgano sólido, con una inci-
con hipertensión portal asociada a cirrosis dencia cercana al 13-47%. Los eventos neu-
del injerto (p. ej. recurrencia VHC+).24 rológicos mayores reportados con más fre-
Síndrome hepatopulmonar (SHP). La co- cuencia son el síndrome confusional, las con-
rrección de la hipoxemia generada por el vulsiones y los déficits motores. Los eventos
SHP es gradual en el post TH. Actualmen- neurológicos han sido descritos como fac-
te, los pacientes con SHP y con P02 entre tores de riesgo de mayor morbimortalidad,
50 y 60 mmHg reciben puntaje adicional estadía hospitalaria en cuidados intensivos,
(MELD 20 puntos) pues su mortalidad en incidencia de RCA y de menor sobrevida
lista es alta. Aquellos pacientes con hipoxe- del paciente y del injerto. Su frecuencia es
mia severa (P02 <50 mmHg) tienen una superior en los retrasplantes. El uso de in-
elevada mortalidad post TH, por eso hoy hibidores de calcineurina ha sido asociado
296
con el desarrollo de neurotoxicidad, funda- injerto sino también las posibles complica-
mentalmente en aquellos pacientes con otros ciones no relacionadas con este. La proble-
factores de riesgo del pretrasplante (ence- mática relacionada con el injerto incluye el
falopatía, hipocolesterolemia, hiponatremia, rechazo celular agudo tardío y crónico, la
hipomagnesemia), de la cirugía (tiempo pro- recidiva de las hepatitis C o B, la recurrencia
longado de isquemia reperfusión) y del pos- de la enfermedad de base o la presencia de
operatorio, como es el uso concomitante de hepatitis autoinmune de novo y la hepatitis
otras drogas potencialmente tóxicas para el idiopática post-trasplante. Los problemas
SNC (fluconazol, carbapenems).33-34 extrahepáticos más frecuentes están en gran
Las infecciones más prevalentes durante el parte relacionados con los efectos secunda-
primer mes post-trasplante son las que se rios de los inmunosupresores: infecciones,
localizan en el lecho quirúrgico (abscesos disfunción renal, osteoporosis, trastornos
intraabdominales bacterianos o fúngicos, metabólicos, riesgo cardiovascular y tumo-
infección de herida quirúrgica), la neumo- res de novo.
nía, las asociadas a catéteres y la infección
urinaria intrahospitalaria. La recurrencia
Problemas relacionados con el injerto
herpética orofaríngea es la infección opor-
tunista más frecuente durante el primer mes El rechazo celular agudo tardío ocurre habi-
post-trasplante.35 tualmente luego del sexto mes post TH y se
caracteriza por presentar signos no clásicos
histológicos de RCA. El RCA tardío puede
COMPLICACIONES Y SEGUIMIENTO presentarse como lesión histológica portal o
POST-TRASPLANTE ALEJADO centrolobulillar y con mayor frecuencia ve-
La mediana de hospitalización post-tras- nulitis centrolobulillar aislada. Existe menos
plante hepático bordea los 21 días y la es- infiltrado portal, con frecuencia sin compro-
tadía en cuidados críticos los 2-4 días. La miso biliar ductal ni venulitis portal con un
mortalidad post-trasplante durante el primer aspecto predominantemente lobulillar. Se
trimestre es de aproximadamente 5-10%, asocia con subinmunosupresión y suele tener
siendo la sobrevida al año entre 85-90% y a menor respuesta al tratamiento. Puede evo-
los 5 años cercana al 70%. lucionar a fibrosis centrolobulillar y preceder
En un paciente convencional y sin problemas el inicio o presentarse de manera concomi-
significativos, las visitas ambulatorias debe- tante con el rechazo crónico temprano.36
rían realizarse con frecuencias establecidas El rechazo crónico (RC) es antecedido co-
en cada centro. Habitualmente, una visita múnmente por episodios de RCA y RCA tar-
ambulatoria semanal durante el primer mes dío. El blanco inmunológico son los ductos
y quincenal durante el segundo y tercer mes. interlobares portales y el endotelio vascular
De no mediar ninguna complicación médica venular y arteriolar. Librado a su evolución y
o quirúrgica, el seguimiento debe ser men- sin tratamiento, el RC conduce a la pérdida
sual hasta el sexto mes y cada dos meses del injerto y cirrosis secundaria a ductopenia
hasta completar el año. Luego una visita am- y arteriopatía obliterativa. Actualmente, me-
bulatoria cada tres meses durante el segundo nos del 2-3% de los pacientes trasplantados
año post-trasplante y cada seis meses duran- de hígado pierden el injerto debido al RC.
te el tercer año. A partir de allí, siempre y Desde al año 2000 existe consenso sobre el
cuando no haya complicaciones, las visitas diagnóstico y estadificación del RC.36 Se es-
pueden espaciarse entre una y dos por año. tablece que hay ductopenia cuando en una
El seguimiento de los pacientes trasplanta- biopsia representativa (>10 espacios por-
dos de hígado no solo abarca el cuidado del ta) no se encuentran ductos interlobares en
297
>50% de los espacios porta. En sus formas de interfase y actividad pericentrolobulillar

tempranas, el RC se caracteriza por infiltra- asociados a la presencia de hipergammaglo-
do portal habitualmente mononuclear, cam- bulinemia policlonal y autoanticuerpos (ANA
bios degenerativos de los conductos biliares homogéneo, ASMA). Los diagnósticos dife-
y atrofia ductal. El RC suele no acompañarse renciales más frecuentes son la recurrencia
de proliferación ductular o de expansión fi- de hepatitis C, el RCA y la enfermedad lin-
brosa periportal. Cuando existe fibrosis pe- foproliferativa post-trasplante (PTLD). El
ricentrolobulillar y ductopenia, se efectúa el tratamiento se basa en la reinstauración de
diagnóstico de RC. Si bien el daño del RC esquemas inmunosupresores con esteroides,
puede ser irreversible, se intenta rescatar el antimetabolitos y el aumento de niveles en
injerto con altas dosis de tacrolimus, siempre sangre de inhibidores de calcineurina.
y cuando no exista cirrosis ya establecida del Anomalías microvasculares. Es habitual el
injerto, la cual es indicación de retrasplante. hallazgo inespecífico de dilatación sinu-
Los principales diagnósticos diferenciales de soidal, y en ocasiones en algunos injertos
RC son la recurrencia de cirrosis biliar pri- el desarrollo de hiperplasia nodular regene-
maria (CBP), colangitis esclerosante prima- rativa (HNR). Se postula que la HNR po-
ria (CEP), colangiopatía isquémica y esteno- dría llegar a ser una expresión poseventos
sis biliares. de RCA y RC con daño endotelial, micro-
Para muchos patólogos, el hallazgo (sin alte- trombosis y regeneración nodular de zonas
ración bioquímica del hepatograma) de una normoperfundidas.
hepatitis centrolobulillar aislada es una ex-
presión histológica o variante de RCA tardío Recurrencia de enfermedad de base diferente
(variante hepatítica). En estos casos, debe al carcinoma hepatocelular (CHC)
descartarse otras causas como isquemia arte- Recurrencia de hepatitis virales. Antes del ad-
rial, toxicidad por drogas, hepatitis viral o in- venimiento de la gammaglobulina anti-AgS
cluso alguna forma de hepatitis autoinmune VHB y de los análogos de nucleós/tidos, la
(HAI) de novo. La incidencia de esta entidad recurrencia de la hepatitis viral B (VHB) en
en distintas series es baja: aproximadamente el injerto implicaba un pronóstico ominoso.
de 10%. Se caracteriza por inflamación por- Por ese motivo, la hepatitis B era considera-
tal mononuclear, hepatitis de interfase, in- da una contraindicación absoluta para TH.
flamación lobulillar con necrosis y apoptosis Con las estrategias de profilaxis actuales (ga-
de hepatocitos. Característicamente no hay mmaglobulina anti-AgS VHB más la admi-
daño ductal ni venulitis asociadas.15,36 nistración de análogos de nucleós/tidos), no
Para algunos hepatólogos, la hepatitis auto- solo la recurrencia ha pasado a valores infe-
inmune de novo es una verdadera hepatitis riores al 5% sino que además se han podido
autoinmune nueva, mientras para otros es usar injertos de donantes con anti-HBc ais-
una variante atípica de rechazo celular agu- lado. Hoy en día la hepatitis B no representa
do tardío.37 El diagnóstico de hepatitis auto- contraindicación alguna para el TH.
inmune en un paciente no trasplantado es un Actualmente, la cirrosis por infección cróni-
diagnóstico de exclusión, siendo una patolo- ca por el VHC es la principal indicación de
gía que carece de signos específicos patog- trasplante en el mundo, siendo la recurrencia
nomónicos tanto serológicos como anáto- del virus en el injerto prácticamente univer-
mo-patológicos. El diagnóstico de HAI de sal. Su presentación clínica-histológica varía
novo en el post-trasplante se efectúa cuando desde hepatitis crónicas de leve a moderada
existe infiltrado portal predominantemente actividad inflamatoria y fibrosis, a formas
plasmocitario, actividad necroinflamatoria severas de hepatitis colestásica fibrosante y
298
de hepatitis lobulillar. La historia natural de de hepatitis autoinmune tienen una inciden-

la enfermedad en el injerto es de evolución cia de rechazo celular aumentada, por lo que
más agresiva y acelerada que la que cursa en conjunto se recomienda que los niveles de
habitualmente en el hígado nativo, ya que inmunosupresores estén en la zona alta del
el 20% de los pacientes desarrollará cirro- rango terapéutico deseado.
sis del injerto en 5 años.38-39 Las indicacio- La sobrevida post TH para los pacientes con
nes de tratamiento actuales se extrapolan de
cirrosis biliar primaria (CBP) es excelente:
la situación del pretrasplante, sin embargo,
80% a 5 años. La recurrencia de esta enfer-
autores como Berenguer et al.40 proponen
medad en una mediana de seguimiento de
el tratamiento precoz en estadios de fibro-
36 meses es de alrededor del 15%. Al igual
sis leve (F1) para optimizar los resultados.
que en la HAI, la suspensión de esteroides
Las presentaciones con recurrencia severa
es un factor de riesgo para el desarrollo de
en cualquiera de sus formas son indicación
la recurrencia. El tratamiento con ácido ur-
para tratamiento. La respuesta al tratamien-
sodesoxicólico (AUDC) es lo que habitual-
to es inferior al paciente no trasplantado,
mente se indica, aunque no hay datos sobre
pero superior al tratamiento de los pacientes
su beneficio en el largo plazo. La presencia
con cirrosis en lista de espera.41 Se espera
histológica de infiltrado linfocitario portal y
con entusiasmo el advenimiento de nuevos
colangitis linfocitaria acompañada de agre-
antivirales de acción directa, los que deberán
gados linfoides portales con proliferación
implementarse en el área del trasplante con
ductular son altamente sugestivos de recu-
cautela debido a la gran interacción farma-
rrencia de CBP. Debe diferenciarse en pri-
cocinética de estos nuevos fármacos con los
mer término de RCA tardío y RC.
inhibidores de calcineurina.
La recurrencia de la colangitis esclerosan-
Recurrencia de enfermedades autoinmunes
te primaria (CEP) es de aproximadamente
y colestásicas. Los resultados del TH en la
10% y sus principales diagnósticos diferen-
HAI son buenos, con una sobrevida del pa-
ciales son la colangiopatía isquémica y el
ciente y del injerto similar al resto de otras
RC. Se ha descrito una incidencia superior
etiologías. La tasa de recurrencia de la HAI
de RCA, RC y rechazo córtico-resistente en
a 5 años post TH es muy variable (17-
algunas series de pacientes portadores de
42%).42-45,47 Los criterios diagnósticos son
CEP. El uso de AUDC es controvertido y la
los mismos que para el hígado nativo, y su
cirrosis del injerto o la colangitis recurrente
progresión hacia la cirrosis es lenta y con-
son indicaciones de retrasplante.42-45,47
trolable con aumento de la inmunosupre-
sión. El tratamiento no está bien establecido Recurrencia de enfermedad alcohólica y es-
y se recomienda administrar corticosteroides teatohepatitis no alcohólica. Los pacientes
(0,5-1 mg/kg/día) y/o micofenolato. En este con cirrosis alcohólica tienen excelentes re-
subgrupo de pacientes se ha observado que el sultados post TH e incluso menor inciden-
mantenimiento con dosis bajas de predniso- cia de eventos de RCA. En una minoría de
na evita la recurrencia de HAI en el injerto. pacientes (<15%), la recurrencia alcohólica
Aquellos receptores con HLA-DR3 y HLA- acontece sin mayor impacto en la sobrevida
DR4 serían más susceptibles a la recurrencia del injerto. Sin embargo, aquellos pacien-
autoinmune. Los autoanticuerpos no siem- tes con recurrencia severa de la adicción
pre están presentes a títulos altos y los prin- pueden abandonar el tratamiento inmuno-
cipales diagnósticos diferenciales son el RCA supresor llevando a la pérdida del injerto
tardío, la recurrencia CBP-CEP, la enferme- por RC.42-44 La recuperación del peso post-
dad linfoproliferativa post TH y la toxicidad trasplante es la norma en la mayoría de los
por drogas. Los pacientes con antecedentes pacientes y la ganancia de peso exagerada
299
(sobrepeso-obesidad) es mayor en aquellos dependerá de la epidemiología, la inmunosu-

trasplantados por enfermedad grasa no al- presión y la magnitud de las complicaciones
cohólica (EHGNA). La esteatosis puede quirúrgicas post-trasplante (p. ej. compli-
recurrir habitualmente entre el sexto y dé- caciones vasculares-biliares).48-50 A medida
cimo segundo mes, sin embargo, suele no que disminuye el nivel de inmunosupresión,
generar un impacto negativo en la sobrevi- las complicaciones infecciosas se asemejan
da del injerto. Por el contrario, el síndrome a procesos intercurrentes comunes y con
metabólico sí constituye un factor de ries- una frecuencia similar a la población general
go adicional para eventos cardiovasculares (infecciones respiratorias, gastroenteritis o
post-trasplante.46 infecciones urinarias). Las infecciones opor-
Recurrencia de enfermedades metabólicas. La tunistas [citomegalovirus (CMV), P. jiroveci,
tirosinemia, el déficit de alfa 1 antitripsina, toxoplasma, herpes zóster y tuberculosis]
la enfermedad de Wilson y la polineuropatía suelen presentarse durante el primer semes-
amiloidótica familiar (PAF) habitualmente tre y generalmente son limitadas. Sin em-
no recurren en el post TH. Es de resaltar bargo, en aquellos trasplantados que requie-
que la enfermedad neurológica pretrasplante ren mayor grado de inmunosupresión por
en el caso de la enfermedad de Wilson o la eventos RCA-RC, el riesgo de infecciones
PAF puede no mejorar con el trasplante de oportunistas puede prolongarse en el tiem-
hígado. po. Alrededor del 55-70% de los pacientes
desarrollará algún evento infeccioso durante
el primer año post-trasplante. La profilaxis
Recurrencia del hepatocarcinoma (CHC) microbiana es similar a otros trasplantes: uso
post-trasplante de trimetropina-sulfametoxazol trisemanal o
La recurrencia del CHC es poco frecuente equivalentes (Pneumocystis jiroveci) o diaria
cuando se ha seleccionado adecuadamente a (P jiroveci + toxoplasmosis).
los pacientes utilizando los criterios de Milán La infección por CMV puede ser asintomáti-
(ausencia de invasión vascular, nódulo único ca o producir hepatitis del injerto o enferme-
≤5 cm o 3 lesiones ≤3 cm).a La inciden- dad gastrointestinal, que puede manifestarse
cia de recurrencia del CHC es de menos del como un síndrome de respuesta inflamatoria
25% a los 5 años. Tal incidencia es superior sistémica y potencialmente letal.
cuando se utilizan criterios expandidos en la En caso de falta de coincidencia (miss-
indicación de trasplante.57 match) para CMV (donante CMV+/recep-
tor CMV), se procederá a administrar gan-
Problemas no relacionados con el ciclovir y luego valganciclovir hasta cumplir
injerto: efectos relacionados con la 90 días post-trasplante. En los receptores
inmunosupresión CMV+, se puede utilizar la estrategia pre-
ventiva mediante el seguimiento con pp65
Infecciones post-trasplante. Se dividen en in- o en su defecto carga viral. Si se administra
fecciones por gérmenes habituales que ocu- anticuerpos policlonales depletores (timo-
rren dentro del primer mes posoperatorio, globulina), el uso de ganciclovir deberá rea-
y las oportunistas, pasado ese tiempo hasta lizarse de forma rutinaria hasta el tercer mes
el sexto mes post-trasplante. Tras el primer después de la última dosis.
mes, el desarrollo de infecciones oportunistas
Tumores post-trasplante. Los pacientes con
trasplantes de órganos sólidos presentan
a Consúltese al respecto el artículo de los doctores Javier Targa-
un riesgo incrementado de diversos tumo-
rona M., Gilbert Román H. y Guillermo Coaylla C., p. 192. res. Destacan el epitelioma basocelular y
300
espinocelular, el melanoma, el linfoma, el

sarcoma de Kaposi, el cáncer orofaríngeo, 100%
Creat >1,5
el cáncer vesical, el cáncer de cuello uteri- 80%
Diálisis
no y vulvo-vaginal, el cáncer de colon y el

cáncer de pulmón. Los tumores de novo 60%
más frecuentes post-trasplante hepático son 40%

los cutáneos no melanoma. Mención apar-
20%
te merece la enfermedad linfoproliferativa
post-trasplante o PTLD, cuya incidencia es 0%
no mayor al 3% en distintas series y ocurre MELD

9-11
MELD
12-14
MELD
15-20
MELD
20-24
MELD
25-29
MELD
30-39
MELD
40
entre los 12-24 meses post TH. Habitual-
mente está relacionada con infección por el Figura 2. Proporción de pacientes con creatinina >1,5
mg/dl en distintos rangos de valor de MELD. Se obser-
virus Epstein Barr (EBV). La mayoría de los va que a mayor puntaje prevalece la disfunción renal
casos son linfomas de estirpe B CD 20+ y en (adaptado de Sharma, et al.27)
una minoría son de estirpe T o plasmocítica.
Predomina la enfermedad extraganglionar
con compromiso hepático, siendo el trata- 100% Normal
miento inicial la disminución de la inmuno- 90% ClCr 69 - 42
supresión. En caso de no respuesta puede 80% ClCr 39 - 20

ClCr < 20
70%
indicarse ciclos de CHOP y/o rituximab.51-53 60%
50%
40%
Injuria renal aguda (IRA) y crónica (IRC) 30%
20%
La IRA y la IRC afectan, respectivamente, 10%
entre el 25-50% y 30-90% de los pacientes 0%
PNF Muerte 30 Pte 1 año Graft 1 año
trasplantados La disfunción renal post-tras- días
plante hepático es un evento frecuente, con
una tasa anual de reemplazo renal del 2-5%. Figura 3. Impacto de la función renal en los resultados
post-trasplante hepático (adaptado de Sharma, et al.27).
Cerca del 20% de los pacientes desarrollará
enfermedad renal terminal (ERT) a 10 años
de seguimiento.28 El impacto de la ERT es
importante porque tiene mayor riesgo de re- de vida a 10 años del 71% frente a 20% en
hospitalización, mayor mortalidad por even- distintas series. Por esto, el trasplante hepa-
tos cardiovasculares, y en algunas series dis- torrenal, beneficiado por el MELD, ha ido
función del injerto secundaria a enfermedad incrementándose exponencialmente en las
renal terminal. últimas décadas en Estados Unidos de Nor-
La creatininemia pretrasplante es un marca- teamérica y el resto del mundo.2-3
dor pronóstico de gran peso en la disfunción El uso generalizado de inhibidores de calci-
renal post-trasplante y la sobrevida pre y neurina (IC), pilar fundamental de la inmu-
post-trasplante.29-31 Asimismo, desde el ad- nosupresión, a largo plazo genera nefrotoxi-
venimiento de la categorización en lista con cidad crónica con fibrosis intersticial, glo-
el puntaje de MELD, los pacientes con dis- meruloesclerosis y arterioloesclerosis. Esta
función renal predominan en los rangos con nefropatía puede ser reversible o irreversible.
mayor puntaje de MELD (figura 2). Sin embargo, el deterioro de la función renal
El trasplante renal simultáneo o sucesivo es post TH suele ser multifactorial pues a la ad-
netamente superior al mantenimiento del ministración de IC se le suelen sumar otras
soporte renal dialítico, con una expectativa causas como las nefropatías hipertensiva, la
301
asociada a IgA, a diabetes o a crioglobuli- de basiliximab no asegura la preservación de

nemia asociada al VHC. Cuando la causa la función renal a largo plazo y no hay evi-
del deterioro de la función renal es clara, la dencia de que el cambio de IC por mTOR
biopsia renal puede no ser necesaria. sea superior como esquema. Más aún, tanto
La nefrotoxicidad por IC puede ser aguda y el everolimus con el sirolimus pueden desen-
crónica. La nefrotoxicidad aguda se debe a la cadenar y empeorar la función renal en pa-
vasoconstricción intensa de la arteriola afe- cientes con proteinuria previa.28 De todas las
rente glomerular, y genera una injuria renal variantes evaluadas, la que más aceptación
reversible dosis dependiente. El mecanismo tiene es el agregado precoz de micofenolato,
fisiopatogénico propuesto es la producción que permite disminuir la dosis de los IC y,
por lo tanto, evitar el componente de toxici-
de un desbalance de mediadores vasodila-
dad renal dosis dependiente.
tadores (óxido nítrico, prostaglandinas) y
vasoconstrictores (endotelina, angiotensina
II, tromboxano), con un resultado a favor de Eventos cardiovasculares post TH y
estos últimos. En cambio, la toxicidad cróni- desarrollo de factores de riesgo
ca es progresiva, irreversible y menos dosis/
Si bien la prevalencia de enfermedad cardio-
nivel dependiente. Los cambios estructura-
vascular en pacientes que ingresan en lista de
les producidos pueden llevar a enfermedad
espera para trasplante hepático es baja debi-
renal avanzada o terminal con el desarrollo
do a que quienes presentan estas condiciones
progresivo de arteriopatía obliterativa, daño
son excluidos, el avance terapéutico actual ha
glomerular isquémico, atrofia tubular y fi-
posibilitado el ingreso progresivo de pacien-
brosis intersticial. Los ensayos clínicos que
tes con antecedentes de enfermedad corona-
propusieron el bloqueo farmacológico del
ria tratada. Cerca de 15-30% de los pacientes
eje angiotensina-aldosterona tuvieron resul-
que ingresan en lista de espera tiene antece-
tados desalentadores.
dentes de enfermedad cardiovascular, cifra
En consecuencia, identificar pacientes con que posiblemente ascenderá en las próximas
susceptibilidad renal pretrasplante, el diag- décadas por el aumento de la prevalencia del
nóstico precoz de daño renal y la implemen- síndrome metabólico y la cirrosis por estea-
tación de esquemas inmunosupresores ne- tohepatitis no alcohólica.
froprotectores son estrategias fundamentales
Los eventos cardiovasculares [coronarios,
para evitar la progresión del daño renal irre-
accidente cerebrovascular (ACV), arritmias]
versible. En distintos trabajos publicados,53-55
durante el período post TH ocurren gene-
los factores de riesgo de injuria renal crónica
ralmente en el posoperatorio inmediato o
post-trasplante hepático son la edad del pa- durante el primer año. Su incidencia en dis-
ciente, la diabetes mellitus, la hipertensión tintas series bordea el 9-15% a 1 y 3 años,
arterial y la función renal al momento del respectivamente. La evaluación pretrasplan-
trasplante. Otro marcador precoz de suma te tiene enorme importancia, debiendo valo-
utilidad es la tasa de filtrado glomerular al rarse los antecedentes cardiovasculares, los
séptimo y trigésimo días post-trasplante.55 factores de riesgo para su desarrollo [diabe-
En un intento por reducir lo más posible el tes, hipertensión arterial (HTA), obesidad,
daño renal inducido por los IC, se aplican di- dislipidemia y tabaquismo], así como la pre-
versas estrategias inmunosupresoras como, sencia oculta de una miocardiopatía cirróti-
por ejemplo: la administración de basilixi- ca. En un estudio publicado en 2011, el nivel
mab en el post-trasplante inmediato, el agre- elevado de troponina I en el pre TH fue iden-
gado precoz de micofenolato o el cambio de tificado como factor de riesgo para el desa-
IC a mTOR (sirolimus-everolimus). El uso rrollo de eventos cardiovasculares post TH
302
inmediato.56 Algunos pacientes sin factores desnutrición, de enfermedades colestásicas o

de riesgo conocidos desarrollan insuficiencia por la misma cirrosis. En el post TH suele
cardiaca inexplicable en el post TH inmedia- exacerbarse por la administración de esteroi-
to. Es conocido que estos pacientes padecen des y el reposo debido al estado crítico del
una miocardiopatía asociada con hiperten- paciente. Esto conlleva un riesgo elevado de
sión portal, llamada hoy miocardiopatía ci- fracturas óseas en los primeros seis meses.
rrótica, la que se caracteriza por presentar Su tratamiento no difiere del que se utiliza
disfunción diastólica. Un estudio reciente56 en escenarios fuera del trasplante. El meta-
demostró la reversibilidad de la miocardio- bolismo fosfocálcico suele normalizarse lue-
patía cirrótica con mejoría gradual de la fun- go del año del trasplante.
ción sistólica y diastólica.
En el largo plazo, la prevención primaria de RECOMENDACIONES
los factores de riesgo cardiovascular durante Y SEGUIMIENTO ESPECÍFICO
el post-trasplante resulta clave. La prevalencia
Primer mes post TH
de diabetes mellitus, obesidad, sedentarismo,
• Control clínico y laboratorio completo
hipertensión arterial y dislipidemia es alta
semanal.
en el post TH. La hipertensión arterial pue-
• Valoración de complicaciones tempra-
de desarrollarse durante los primeros meses
nas: RCA, vasculares, biliares e infec-
y de forma gradual durante el seguimiento
ciones bacterianas-micóticas y CMV-
alejado. Factores etarios, socio-económicos y
HZV (virus herpes zóster).
los hábitos de vida sedentarios, junto con el
efecto indeseado de los IC y los esteroides, Segundo a tercer mes post TH
promueven el desarrollo de hipertensión ar- • Control clínico y laboratorio completo
terial. El manejo antihipertensivo debe ser quincenal-mensual.
individualizado y teniendo en cuenta que el • Valoración de complicaciones tem-
uso de inhibidores de la enzima convertido- pranas: RCA, vasculares, biliares e
ra de angiotensina junto con los IC suelen infecciones.
causar hiperkalemia. Asimismo, debido a • Valoración de la función renal (MDRD
hábitos alimenticios, el uso de esteroides, de o aclaramiento medido en orina).
IC o mTOR, la incidencia y prevalencia de • Densitometría ósea entre el tercer y
dislipidemia también es elevada. Se aconseja sexto mes. Medidas preventivas en
el empleo de hipolipemiantes menos hepato- aquellos con alto riesgo pretrasplante
tóxicos o en bajas dosis para evitar injuria en para osteoporosis.
el injerto. La recomendación es mantener un Tercer a sexto mes post TH
LDL colesterol <130 mg/dl en aquellos con • Control clínico y laboratorio completo
2 o más factores de riesgo cardiovascular o mensual.
<100 mg/dl en aquellos con diabetes mellitus • Valoración de complicaciones del injer-
o enfermedad cardiovascular. También es pri- to: RCA tardío, RC, estenosis no anas-
mordial la corrección de los factores del sín- tomóticas de la vía biliar, recurrencia
drome metabólico (triglicéridos >150 mg/dl, de enfermedades pre TH e infecciones
HDL<40 mg/dl, IMC >28, sedentarismo). oportunistas.
• Valoración de la función renal (MDRD
o aclaramiento medido en orina).
Metabolismo fosfocálcico y riesgo • Densitometría ósea entre el tercer y
de osteroporosis sexto mes. Medidas preventivas en
Durante el pretrasplante es frecuente la des- aquellos con alto riesgo pretrasplante
mineralización ósea, sea por la presencia de para osteoporosis.
303
Sexto mes al año post TH allograft outcome in patients undergoing or-

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Federico Piñero
María Pía Raffa
Marcelo Silva
306
Esquemas de inmunosupresión en el trasplante hepático / P. Martín Padilla Machaca, José C. Chaman Ortiz
Esquemas de inmunosupresión
en el trasplante hepático
P. Martín Padilla Machaca, José C. Chaman Ortiz
En ausencia de inmunosupresión, el órgano INMUNOBIOLOGÍA DE LOS

trasplantado sufre de manera invariable una TRASPLANTES: CONCEPTOS BÁSICOS
progresiva agresión mediada por el sistema •• Trasplante de órgano: tratamiento mé-
inmune y la pérdida del injerto. dico que consiste en extraer un órgano
En los últimos cuarenta años, los protocolos sólido del cuerpo de un ser humano,
de inmunosupresión han evolucionado con- llamado donante, e implantarlo en otro,
siderablemente, convirtiendo al trasplante llamado receptor.
de hígado en un procedimiento clínico con •• Injerto: órgano que se trasplanta.
resultados excelentes a corto, mediano y
•• Rechazo: reacción inmunológica del
largo plazo, en gran parte gracias a la mejor
receptor contra el injerto.
prevención y tratamiento del rechazo agudo.
•• Riesgo inmunológico: probabilidad de
Por el contrario, la etiopatogenia del rechazo un receptor de presentar rechazo.
crónico es una entidad pobremente definida,
mediada inmunológicamente pero con mala •• Inmunosupresor: medicamento que
respuesta a modificaciones del tratamiento actúa sobre el sistema inmune del re-
inmunosupresor. ceptor y que se usa para evitar o tratar
el rechazo.
El presente artículo presenta los conceptos
•• Protocolo de inmunosupresión: combi-
básicos de la inmunología del trasplante
nación de dos o más inmunosupresores
hepático y los tipos de rechazo que pueden
que se usan de acuerdo con las guías
ocurrir en el injerto; discute la evolución de la
clínicas y protocolos de trasplante
terapia inmunosupresora en el trasplante de
correspondientes.
hígado, mostrando especialmente los esque-
mas actuales de inmunosupresión y las pers- •• Monitorización de inmunosupresor:
pectivas futuras para minimizar el impacto medición de los niveles de un inmunosu-
de la inmunosupresión a largo plazo; analiza presor en la sangre del receptor mediante
las experiencia del uso de los medicamentos análisis de laboratorio.
copias y genéricos en los centros de trasplante •• Terapia de inducción: inmunosupresión
en América Latina y el mundo, y muestra las inicial dentro de los primeros 30 días
perspectivas futuras de la inmunosupresión. después del trasplante, período en el que
307
existe máxima aloreactividad. También de rechazo. La región del complejo mayor de

se refiere al efecto inmunosupresor que histocompatibilidad (MHC), especialmente
se obtiene en los primeros días post-tras- los genes de las moléculas de clase II (HLA
plante mediante el uso de anticuerpos DR) y en menor proporción los de la clase I
policlonales o monoclonales dirigidos (HLA A, B, C), contienen los genes más im-
contra componentes del sistema inmune portantes de la definición del rechazo.1
del receptor.
•• Terapia de mantenimiento: tratamiento MECANISMOS DE RECHAZO DEL
inmunosupresor crónico del receptor INJERTO
estable.
La respuesta inmune frente a la presencia de
•• Célula presentadora de antígeno (APC): antígenos extraños (HLA) del injerto hepático
usualmente un macrófago del donante o luego del trasplante ocurre a través de dos
receptor encargado de atrapar y presen- mecanismos de reconocimiento: directo e
tar los antígenos al linfocito T del recep- indirecto (tabla 1).
tor. Hay tres poblaciones principales de
células que reúnen estos requisitos: cé- Para que la respuesta inmune continúe, tie-
lulas dendríticas, monocitos-macrófagos nen que activarse tres señales inmunológicas
y linfocitos B. importantes:
•• Señal 1: las APC migran del hígado y
los tejidos circundantes a los órganos
La respuesta inmunológica linfoides secundarios. Allí, estas toman
en los trasplantes de órganos contacto con células T (no activadas
Una vez realizado el trasplante del órgano, y células memoria) e inician la res-
se produce una exposición y reconocimiento puesta inmune a través del complejo
de antígenos del injerto hepático por las APC TCR-CD3.2,3
del donante y del receptor: (i) antígenos •• Señal 2: los receptores CD80 y CD86
mayores de histocompatibilidad (HLA); en la superficie de las APC se unen a
(ii) antígenos menores (Ag HY, CD31, los receptores CD28 en las células T.4,5
GSTT1); (iii) otros antígenos (súper antíge-
nos, Sk y grupos sanguíneos). Esta exposición •• Señal 3: a través de la activación de la
origina una respuesta del sistema inmune del interleuquina 2 (IL2) y otras moléculas,
receptor, conocida como respuesta aloinmune se activa la vía de proliferación celular
o rechazo del injerto hepático. La intensidad (como consecuencia de la activación de
de esta respuesta está en relación con la dispa- las señales 1 y 2).5
ridad genética existente entre ambos. Así, los La proliferación de linfocitos T lleva a la dife-
órganos provenientes de gemelos univitelinos renciación y producción de gran número de
idénticos son aceptados sin mediar respuesta células B y T efectoras, macrófagos activados,
Tabla 1. Tipos de reconocimiento del aloantígeno y activación inmune
Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto

•• Péptidos del injerto son presentados por las APC •• Alopéptidos del injerto son presentados por las APC del
del donante receptor
•• Frecuencia: 90% •• Frecuencia: 1-10%
•• Activa células CD4 o CD8. •• Activa predominantemente células CD4
•• Predominio temprano •• Tiene rol en rechazo crónico
•• Responsable del rechazo agudo •• Probable rol en inducción de tolerancia
308
células B secretorias y células plasmáticas que •• Compatibilidad del grupo sanguíneo

se dirigen a dañar el órgano, produciendo (ABO) donante-receptor.
la secreción de numerosos factores como el •• Análisis de la compatibilidad del HLA:
factor de necrosis tumoral α y β (TNF α y mientras más compatible menos posibi-
β), la expresión del FAS ligando, además de lidad de rechazo.
la secreción de citoquinas como perforina y
grandzima F y de otros factores quimiotác- •• Estudio de los anticuerpos anti-HLA
ticos. De esta manera, la respuesta inmune preformados (PRA - Panel Reactive
determina el rechazo del injerto, definido Antibody): prueba in vitro. Se expone
como la invasión del hígado por linfocitos el suero del receptor a cien sueros de
activados (su blanco son las vénulas y el epi- potenciales donantes para determinar el
telio ductal biliar). porcentaje de Ac preformados. Valora el
riesgo inmunológico, especialmente en
El conocimiento de cómo se presentan los
el trasplante renal.
antígenos extraños del donante y cómo se
desencadena la respuesta inmune ha permiti- •• Estudio del cross match: es una prueba
do la aparición y el desarrollo de los fármacos cruzada entre el suero del receptor y los
inmunosupresores y sus combinaciones, re- linfocitos del donante para detectar la
duciendo la incidencia de rechazo del injerto presencia de Ac anti-HLA preformados.
trasplantado. La tabla 2 presenta en forma Su presencia se asocia a embarazos,
resumida los tipos de rechazo que pueden trasplantes y transfusiones previas. En
presentarse en el hígado trasplantado y sus algunos estudios se relaciona con mayor
características más importantes. incidencia de rechazo agudo, mayor gra-
vedad histológica y mayor frecuencia de
recurrencia, requiriendo tratamiento.6,7
Prevención y tratamiento del rechazo del
injerto hepático
En el trasplante de órganos sólidos una serie Tolerancia inducida por el hígado
de estrategias previenen la posibilidad del Es ampliamente conocido que el hígado es
inicio de una respuesta aloinmune contra el uno de los órganos con privilegio inmune. Una
órgano trasplantado, y son utilizadas antes serie de hipótesis explican los mecanismos de
del trasplante: inducción de tolerancia por el hígado, como la
Tabla 2. Tipos de rechazo contra el injerto hepático

Hiperagudo Agudo (celular) Crónico (ductopénico)
•• Frecuencia: raro •• Más frecuente: 30-60% •• Poco frecuente: 5%
•• Aparición: minutos-horas •• Días (5º-7º) a semanas •• >6 meses hasta años.
•• Historia: transfusiones, •• Inmunosupresión subóptima •• Múltiples episodios de rechazo
embarazos •• Ataque de CD4+ y CD8+. •• Intervienen: CD4, CD8 y Th2.
•• Mecanismo: Ac preformados, Macrófagos NK, células B Macrófagos, células B.
IgG, complemento, plaquetas, •• Reversible: 60% casos •• Pobre respuesta
trombosis •• Endotelitis, ductulitis •• Ductopenia progresiva hasta
•• Resultado: fatal •• Mantener óptima inmunosupresión llegar a severa, arteriopatía
•• AP: daño endotelial, trombosis •• Corticoides y optimizar el nivel del obliterativa, fibrosis.
intravascular masiva del injerto inmunosupresor en sangre •• Evitar rechazos múltiples,
•• Prevención: no realizar TH en •• En caso de resistencia a esteroides: infección CMV
cross match + Tx Ac policlonales (timoglobulina) •• No tiene tratamiento específico
•• Tratamiento: inespecífico u OKT3
309
producción de moléculas y células promotoras este biomarcador está en identificar quié-

de tolerancia (células endoteliales del injerto, nes son más susceptibles a complicaciones
APC, linfocitos CD4+CD25+FoxP3), la infecciosas.8-10
arquitectura de los sinusoides hepáticos, la Respecto a las drogas inmunosupresoras, la
pobre expresión de moléculas MHC de clase I mayoría son fármacos críticos debido a que
y II y la liberación de moléculas MHC clase I. tienen una estrecha ventana terapéutica, con
Asimismo, la presencia de gran masa hepática rangos muy cercanos entre los niveles de
y la capacidad de regeneración celular que sobreinmunosupresión y sus complicaciones
tiene el hígado. (toxicidad, alteraciones metabólicas, infec-
Por todo lo mencionado, comparado con ciones y neoplasias) y los niveles subóptimos
otros órganos, el trasplante de hígado presenta (riesgo de rechazo). Por eso, es imprescindible
particularidades, siendo importante señalar realizar el monitoreo de los niveles en sangre
lo siguiente: de dichos fármacos en forma periódica.
•• No requiere compatibilidad de HLA El tipo de combinación y la potencia de los
entre donante-receptor. esquemas inmunosupresores están definidos
•• Solo se necesita compatibilidad de grupo por el diagnóstico de la enfermedad de fondo y
sanguíneo donante-receptor. el estado inmunológico del receptor, los cuales
cambian con el tiempo después del trasplante.
•• Los estudios de compatibilidad, PRA y
cross match se tienen, en general, como
información adicional prospectiva. Fases de la inmunosupresión
•• Existe baja incidencia de rechazo hiper- Inducción. Inmunosupresión inicial dentro
agudo y crónico. de los primeros 30 días después del tras-
•• Un episodio de rechazo agudo no influye plante, período en el que existe máxima
en la evolución del injerto hepático. aloreactividad.
Usualmente consiste en un esquema triple:
un inhibidor de calcineurina (CNI) como
CONCEPTOS EN INMUNOSUPRESIÓN
base (ciclosporina o tacrolimus), corticoides
En la actualidad, aún no se han identificado y un antimetabolito (micofenolato mofetilo o
biomarcadores específicos relacionados con menos frecuentemente azatioprina). El uso de
el efecto de la inmunosupresión, rechazo y los anticuerpos monoclonales (basiliximab o
tolerancia, existiendo pobre correlación en- daclizumab) o policlonales (timoglobulina o
tre el rechazo y el grado de alteración de las linfoglobulina) es mucho menos frecuente en
pruebas de función hepática o los niveles de el trasplante de hígado a diferencia de otros
los inmunosupresores en sangre. órganos.
La biopsia hepática es el examen por excelen- Mantenimiento. Después de los 30 días post-
cia para el diagnóstico de rechazo del injerto trasplante y por tiempo indefinido. Durante
hepático. Por estas consideraciones, el manejo esta etapa se va reduciendo progresivamente
de la terapia inmunosupresora de los pacien- la dosis y el nivel de la inmunosupresión.
tes trasplantados todavía es el resultado de Así, al final del primer año la mayoría de los
una combinación de ciencia y arte. pacientes trasplantados solo reciben monote-
Recientemente se ha sugerido el monitoreo rapia con alguno de los inhibidores de calci-
de los niveles de ATP de los linfocitos CD4+ neurina. Usualmente, la minimización de la
como una alternativa para determinar el inmunosupresión con poca frecuencia causa
estado de inmunosupresión, sin embargo, rechazo del injerto (excepto en casos de retiro
otros autores proponen que la utilidad de completo o no cumplimiento del paciente).
310
Drogas inmunosupresoras •• Tacrolimus (Prograf©, Advagraf©).

El trasplante de órganos sólidos solo pudo ser 3. Impedir la unión de IL2 con su receptor
exitoso con la aparición de la ciclosporina A (anticuerpos contra el receptor de IL2):
(CsA) como inmunosupresor de base a fines •• Anticuerpo monoclonal anti-IL2R
de la década de 1970. A partir de este hito, quimérico: basiliximab (Simulect©).
la inmunosupresión ha ido evolucionando y •• Anticuerpo monoclonal anti-IL2R
ahora se cuenta con una serie de fármacos y humanizado: daclizumab (Zenapax©).
agentes biológicos (figura 1). 4. Bloquear la señal de proliferación (in-
hibidores de la señal de proliferación/
inhibidores de la proteína m-TOR):
Clasificación de las drogas •• Sirolimus (Rapamune©).
inmunosupresoras •• Everolimus (Certican©).
Los agentes inmunosupresores inhiben o 5. Interferir con la síntesis de los ácidos
disminuyen la respuesta del sistema inmune nucleicos (antimetabolitos):
a los aloantígenos del injerto. Pueden clasi- •• Azatioprina (Imuran©).
ficarse en siete grupos según su mecanismo •• Derivados del ácido micofenólico:
de acción: micofenolato mofetil (Cellcept©) y
1. Dificultar el reconocimiento del antígeno: micofenolato sódico (Myfortic©).
•• A n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - 6. Destruir los linfocitos circulantes y
CD3 OKT3: muromonab-CD3 los existentes en los órganos linfoides
(Orthoclone©). (agentes antilinfocitarios: anticuerpos
•• Gammaglobulina antitimocítica (Ti- monoclonales anti-CD3 y preparaciones
moglobulina©) (ATG). antilinfocitarias policlonales):
2. Inhibir la síntesis de interleucina-2 (in- •• A n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i -
hibidores de la calcineurina): CD3 OKT3: muromonab-CD3
•• Ciclosporina (Sandimmun Neoral©). (Orthoclone©).
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Figura 1. Evolución e hitos del trasplante hepático
311
•• Globulinas antilinfocitarias: globulina Protocolos de inmunosupresión en el

antilinfocítica (ALG©) y globulina an- trasplante de hígado
titimocítica (ATG©, ATGAM©). Los esquemas de inmunosupresión apli-
•• Anticuerpo monoclonal anti-CD25:
cados en los diversos centros de trasplante
alemtuzumab (Campath©).
de hígado varían ampliamente en el tiem-
7. Actuar a varios niveles: corticosteroides. po de inicio, dosis y el tipo de los agentes
En la tabla 3 se resumen las principales inmunosupresores utilizados. La mayoría
características de los fármacos inmunosu- de protocolos utilizan múltiples agentes
presores en lo que respecta a dosis, vías de dirigidos a las diferentes fases de la cascada
administración, niveles en sangre y formas de de activación de la respuesta inmune. Los
presentación farmacéutica. objetivos principales de un buen esquema
Tabla 3. Características principales de los fármacos inmunosupresores
Evero- Micofe- Prednisona Basili-

Fármaco Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus
limus nolato (equivalente) ximab
Dosis vía oral mg/kg/d mg/kg/d mg/d mg/d g/d mg/d mg/d
Inducción 15 0,1-0,15 - - 1 0,5-1 g SOP 20
Disfunción 7,5 0,05-0,1 2 0,75-1,5 1 - 20

renal
Nivel sangre Nivel 2 0,75-1,5 2 20 No
Mantenimiento sangre
Reciclo
Equivalencia No No No ester. 20
Dosis VO/EV: 3-4/1 0,01-0,03 P01 200
endovenosa (infundir: Infusión P02 160
6 h) continua P03 120
Infrecuente Infrecuente P04 80
P05 40
P06 20
Administración C/12 h C/12 h C/24 h C/12 h C/12 h C/12h Días: 0 y 4
Interacción 1 hora 1 hora 4 horas 4 horas 2 horas No No
alimentos y ayunas ayunas separados separados ayunas y
fármacos de CsA/ de CsA/ separado
TAC TAC de CsA y
TAC
Nivel en sangre (Nivel pico (Nivel (Nivel (Nivel valle)
C2) valle) valle) ng/ml
ng/ml ng/ml ng/ml
0-6 meses 800-1200 10-12 3-8 No No requiere No

6-12 meses 800 8-10 5-15 requiere monitoreo requiere
>12 meses 600 5-8 monitoreo monitoreo
Presentación Neoral Prograf Rapamune Certican Cell Cept Prednisona Simulect
Cápsulas VO 25 mg 0,5 mg 1 mg 0,25 mg 250 mg 5 mg No

50 mg 1 mg 2 mg 0,50 mg 500 mg 20 mg
5 mg 0,75 mg 50 mg
Frasco jarabe 100 mg/ml 0,5 mg/ml 2 mg/2 ml No No 5 mg/5 ml No

VO (Metilpredn)
Fco. ampollas 50 mg/ml 5 mg/ml No No No 500 mg/ml 20 mg/5ml

EV (1 ml)
312
Tabla 4. Efectos secundarios más frecuentes de los inmunosupresores
Toxicidad CsA TAC MTOR MMF AZA EST
Nefrotoxicidad ++ ++ No No No No
Hipertension arterial ++ No No No +++
Hiperlipidemia ++ + +++ No No ++/+++
Diabetes + ++ No No No ++/+++
Neurotoxicidad + + No No No No
Toxicidad hematológica No No ++ + ++ No
Toxicidad gastrointestinal + ++ ? ++/+++ ++ No

Hiperplasia gingival ++ No No No No No
Hirsutismo ++ No No No No No
Alopecia No + No No ++ No
Acné + No No No No ++
de tratamiento inmunosupresor deben ser: 2008 el uso de anticuerpos como agentes de

(i) asegurar la tolerancia del órgano tras- inducción fue de solo 26,7%. Comparativa-
plantado manteniendo una tasa razonable mente, en diez años de experiencia en nuestro
de rechazo; y (ii) minimizar los efectos centro solo lo hemos utilizado en el 5,5%.11 La
secundarios (infecciones, nefrotoxicidad, indicación de los anticuerpos monoclonales
hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, (basiliximab) está dirigida a: (i) retrasar el uso
neurotoxicidad, neoplasias de novo, recidiva de los INC en la fase post-trasplante temprana
de la enfermedad primaria) (tabla 4). (hasta el quinto día post TH)12 para prevenir
A continuación comentamos los diferentes el empeoramiento de la disfunción renal en
protocolos de inmunosupresión que hoy los receptores (enfermedad renal crónica,
pueden aplicarse a los pacientes sometidos a síndrome hepatorrenal, injuria renal aguda
trasplante hepático en el período postopera- peritrasplante);13 y (ii) reducir o evitar el uso
torio inmediato. de corticoides de forma temprana (hasta un
49,6% en 2008). Desde hace diez años, el uso
de timoglobulina (ATG) se incrementó de 2 a
1. Etapa de inducción (figura 2) 11% a pesar de no tener aún autorización de la
Inhibidores de calcineurina (INC). En la ma-
yoría de los centros de trasplante de hígado
se basa usualmente en el uso de un inhibidor
de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y
corticoides con o sin el empleo de un antime-
tabolito (AZA, MPA/MMF).
Anticuerpos monoclonales/policlonales. A y
diferencia de otros órganos sólidos, el uso
de anticuerpos monoclonales (basiliximab o
daclizumab) o policlonales (timoglobulina)
es poco frecuente y generalmente para casos 0 20 40 60 80%
específicos (figuras 2 y 3).10 En Estados Figura 2. Uso de esquemas de inducción en trasplante

Unidos de Norteamérica (EE. UU.), al año de hígado (adultos). (Fuente: OPTN/UNOS 2009)
313
FDA para trasplante hepático, siendo utilizado un efecto sinérgico con el interferón alfa. A
en protocolos libres de esteroides,14 especial- este potencial efecto beneficioso directo sobre
mente en pacientes pediátricos, y además para el virus habría que añadir la mejor prevención
retrasar el uso de INC (hasta el décimo día del rechazo y la reducción de la necesidad
post TH) en el contexto de disfunción renal de tratamiento antirrechazo. Sin embargo,
asociada.15 La experiencia con alemtuzumab algunos autores no han encontrado efecto
(anticuerpo recombinante humanizado mo- beneficioso.
noclonal anti-CD25) es muy pequeña (1%) El uso de azatioprina es poco frecuente en
y con resultados dispares. No se recomienda EE. UU., sin embargo, tiene indicación en el
su uso en los receptores con hepatitis C por caso de recurrencia de hepatitis autoinmune
presentar severa recurrencia.16,17 post-trasplante. Por otro lado, existe una clara
asociación entre la azatioprina y la aparición
2. Etapa de mantenimiento de neoplasias principalmente cutáneas, a la
vez que se le ha relacionado con el desarrollo
Inhibidores de calcineurina (INC). Es la base de leucemias y síndromes mielodisplásicos.
actual de la inmunosupresión. Al año 2008,
90% de los centros de trasplante de EE. UU. Inhibidores mTOR. El uso de inhibidores
utilizaban tacrolimus. Existe un estudio re- mTOR (sirolimus y everolimus) aún es re-
trospectivo de mejor aclaramiento del virus C ducido. Hasta el año 2008, en EE. UU. era
en los pacientes que usaron CsA.18 Este bene- de 2,2% al alta, 5,5% al año y solo de 8,3%
ficio no se ha podido demostrar en un metaa- a los dos años del trasplante; y de 4,4% en
nálisis reciente, que obtuvo tasas similares de nuestra experiencia. 11 Tendría indicación
fibrosis y disfunción del injerto a un año post potencial para reducir el riesgo de carcinoma
TH.19 En un análisis retrospectivo de la base hepatocelular (CHC) post TH.23 En un análi-
de datos del Scientific Registry of Transplant sis retrospectivo entre 2002 y 2009 de 2491
Recipients (SRTR) de EE. UU., los pacientes receptores de hígado con CHC de la base de
tratados con CsA tuvieron mayores OR de datos del SRTR que utilizaron basiliximab y
muerte y falla del injerto.20 Está pendiente la sirolimus, se logró mejoría en la sobrevida sin
publicación de un estudio comparativo de fase repercusión sobre el CHC. El tiempo de inicio
4 entre CsA y TAC de desarrollo de fibrosis de uso de los mTOR en los pacientes nuevos
a 12 meses de tratamiento.21 La tendencia aún es incierto. Actualmente está en curso un
actual es utilizar preferentemente tacrolimus, estudio prospectivo doble ciego multicéntrico
por su mejor perfil para reducir los factores comparando inmunosupresión con sirolimus
de riesgo cardiovascular y menor incidencia con inmunosupresión libre de mTOR en
de problemas estéticos como la hiperplasia pacientes trasplantados de hígado con CHC
gingival o el hirsutismo. en un seguimiento a cinco años.24 Existe una
segunda razón para el uso de los inhibidores
Antimetabolitos. Actualmente se hace mayor mTOR: preservar la función renal.25 Sin em-
uso de los antimetabolitos (MMF/MPA), bargo, algunos cuestionan esta indicación.26
combinados con tacrolimus y corticoides. Un
estudio prospectivo reciente con pacientes En la medida de lo posible hay que retrasar su
trasplantados de novo sugiere que la combi- introducción al menos hasta la sexta semana
nación con MMF y bajas dosis de tacrolimus post-trasplante, para evitar problemas en la
está asociada a resultados similares, pero cicatrización.
con mayores beneficios renales y metabólicos Asimismo, ante una cirugía programada, se
que el esquema convencional (tacrolimus y recomienda su retiro al menos 2 semanas
esteroides).22 Se le ha atribuido un efecto antes de la intervención y su reintroducción
antiviral similar a la ribavirina y parece tener pasadas también 2-3 semanas, siendo en este
314
caso necesaria una reconversión a un INC fondo, y menor riesgo los pacientes mayores
(recomendación de grupo de expertos). No y los que tienen enfermedad hepática por
existen estudios comparativos entre sirolimus alcohol.
o everolimus. Ambos tienen un perfil similar No existen diferencias entre los trasplanta-
de acción y de efectos secundarios, por lo dos con órganos de donante vivo frente a
que podremos emplear indistintamente uno u los de donante cadavérico, pero sí existe una
otro, teniendo presente que la farmacocinética correlación entre el tiempo de isquemia fría
del sirolimus permite su administración en prolongado y la aparición de rechazo agudo.
una única dosis a diferencia del everolimus
que precisa de dos tomas. Debemos prestar La mayoría de los episodios de rechazo ocu-
especial atención a la presencia o el desarrollo rre dentro de los primeros 45 días, siendo el
de proteinuria (>1 g/24 h), asociada a esta tiempo promedio de 12 días. Gran parte de
medicación. los episodios son leves y responden bien a
los bolos de corticoides aplicados de forma
Corticoides. Al 2008, según la base de datos interdiaria (hasta 3 dosis).29 Un 17% son re-
del SRTR, 80% de los trasplantados de hígado sistentes a esteroides, en cuyo caso se utilizan
recibe corticoides al alta, 33% los mantiene al anticuerpos depletantes de linfocitos. Menos
final del año y solo 23% a los dos años. En lo de un 7% de pérdidas tardías del injerto he-
que respecta al uso de corticoides y el VHC, pático se debe a rechazo crónico.11
se ha propuesto que evitar su uso reduciría
el impacto de la recurrencia del VHC post-
trasplante. Sin embargo, los resultados de un 4. Inmunosupresión “a la carta”
estudio doble ciego prospectivo sin esteroides
Consiste en individualizar la terapia inmuno-
no han mostrado modulaciones en la replica-
supresora teniendo en cuenta su riesgo inmu-
ción del virus, recurrencia histológica o en la
nológico (tabla 5), definido por: condición
sobrevida de los receptores VHC positivos.27
del receptor (electivo, urgencia, presencia
La hipótesis que se sugiere es que el retiro de disfunción renal o neurológica), etiología
rápido de los corticoides se asociaría a una (cirrosis por virus B o C, autoinmune o co-
reconstitución parcial del sistema inmunoló- lestásica), características del donante (edad,
gico que en presencia de una carga viral alta tiempo de isquemia), efectos secundarios de
sería insuficiente para aclarar el virus pero los inmunosupresores (diabetes, hipertensión,
suficiente para causar lesión hepática. trastornos metabólicos, hirsutismo), y riesgo
La mayoría de los estudios han demostrado de recidiva de la enfermedad primaria (VHC,
una clara correlación entre el empleo de CHC).
bolos de esteroides para el tratamiento del Se han descrito esquemas de inmunosupre-
rechazo agudo y una progresión acelerada de sión por tipo de paciente en función del daño
la hepatitis C, con mayor riesgo de fibrosis renal que presenten, estrategias establecidas
y mortalidad. para reducir la nefrotoxicidad asociada al uso
de inhibidores de calcineurina (tabla 6).
3. Tratamiento del rechazo agudo Por otro lado, mostramos algunos esquemas
La incidencia del rechazo agudo en el tras- de inmunosupresión diferenciados en caso de
plante de hígado ha evolucionado favorable- hepatitis viral (B y C), enfermedades autoin-
mente: de un 60-70% en la era ciclosporina munes y neoplasias post-trasplante hepático.
hasta un 30% en los esquemas que usan tres Cabe señalar que desde algunos años se
drogas.11,22,28 En cuanto a la etiología, tienen está investigando la posibilidad de conocer y
más riesgo los receptores jóvenes y los que manejar la tolerancia sin el uso de inmuno-
presentan una enfermedad autoinmune de supresión (tabla 7).
315
Tabla 5. Riesgo inmunológico del receptor de hígado
Alto riesgo inmunológico Bajo riesgo inmunológico
1. Enfermedades hepáticas autoinmunes: 1. Cirrosis por alcohol y VHB

cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante 2. Carcinoma hepatocelular independientemente de
primaria, hepatitis autoimune su tamaño
2. Insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) 3. Receptor de edad avanzada > 60 años
3. Incompatibilidad ABO 4. Insuficiencia renal post-trasplante
4. Cirrosis VHC
5. Isquemia fría prolongada
6. Donantes añosos: >60 años
7. Receptor femenino/donante masculino
8. Receptor de raza negra
9. Cross match positivo
10. Elevada histoincompatibilidad
Tabla 6. Posibles estrategias para reducir la nefrotoxicidad asociada con el uso de INC
Régimen Agentes Observaciones
Retraso INC por 5-7 días + terapia inducción: Este régimen se asocia a mejor
Retraso inicio INC
anti-IL2 o timoglobulina, TAC, esteroides y MMF función renal a 1 año.
Esquema triple estándar o Tx cuádruple con
Bajas dosis INC Nivel objetivo TAC: <8 ng/ml
inducción (anti-IL2 o timoglobulina)
Uso temprano sirolimus (<3 meses
Régimen libre de Usualmente se usa terapia de inducción + MMF
puede afectar cicatrización de
INC + esteroides sirolimus
heridas)
Existe una pobre correlación entre
Baja dosis INC (TAC: nivel <5 ng/ml) o CyA (<100
Reducción INC los niveles y la eficacia a bajo nivel
ng/ml) + MMF + esteroides o sirolimus
de los INC.
Mantenimiento: monoterapia MMF, MMF+ Monoterapia con MMF, asociado
Suspensión INC corticoides con mayor riesgo de rechazo (no se
Monoterapia sirolimus o esteroides + azatioprina recomienda).
Fuente: Neuberger J. New developments in immunosuppression. Liver Transpl 2010;16(S2):S77-S81.
Finalmente, presentamos el esquema general ya que la diferencia entre los excipientes o

utilizado en la mayoría de los centros en ma- el proceso de fabricación pueden alterar la
teria de inmunosupresión individualizada en velocidad de disolución y/o absorción.
el trasplante hepático (figura 3). Los estudios de bioequivalencia buscan
demostrar si dos formulaciones del mismo
USO DE COPIAS Y GENÉRICOS principio activo son terapéuticamente equi-
INMUNOSUPRESORES valentes, y por lo tanto intercambiables,
Los costos económicos del uso de fármacos basándose en concentraciones plasmáticas
inmunosupresores de por vida en los pacientes similares. Para lograr esto se requiere que las
trasplantados son considerables. Los medi- diferencias entre AUC y Cmax sean del 80 al
camentos genéricos tienen el potencial de 125%.30-32
proveer eficacia terapéutica equivalente a bajo En el año 2001, la Sociedad Americana de
costo.30 La equivalencia farmacéutica entre Trasplantes (AST) reunió a sus expertos
dos formulaciones no implica bioequivalencia, para analizar los resultados de la data y la
316
Tabla 7. Esquemas de inmunosupresión diferenciados experiencia en el uso de los inmunosupreso-
Inhibidor de calcineurina y retiro precoz de res genéricos, recomendándose lo siguiente:
esteroides (i) los medicamentos genéricos podrían ser
a. Hepatitis B: evitar mayor replicación viral usados en receptores de bajo riesgo; (ii) todas
b. Al 3.° - 6.° mes post TH las formulaciones deben tener estudios de
Inhibidor de calcineurina y retiro tardío de bioequivalencia, especialmente en los pacien-
esteroides tes pediátricos.33
a. Enfermedades hepáticas autoinmunes (mantener
a largo plazo) Una reunión de expertos latinoamericanos
b. Hepatitis C: mantener hasta el 6.º - 12.° mes (Argentina, Brasil, México, Colombia, Chile,
Inhibidor de calicineurina con bajas dosis y MMF Ecuador y Perú) realizada en Lima, Perú, en el
o mTOR año 2004, elaboró el documento denominado
a. En disfunción renal pre o post-trasplante Genéricos y bioequivalencia: Balance y pers-
Monoterapia con MMF o mTOR (sirolimus o pectivas en América Latina, donde concluyó
everolimus) lo siguiente: La bioequivalencia debe conside-
a. En caso de recidiva o aparición de neoplasias rarse una prueba “adicional” de calidad nece-
de novo
saria para determinados medicamentos cuyo
b. Mayor tasa de rechazo crónico
c. MMF más mTOR (sirolimus o everolimus) “margen terapéutico” o “ventana terapéutica”
es estrecha, debido a los riesgos que implican
Pautas tolerogénicas
para el paciente las ligeras variaciones de la
Uso de huella genética
concentración del fármaco en sangre.34
Inmunosupresión de inducción
(inmunosupresión individualizada)
Uso de anti-IL2/ATG + reciclo esteroides + retraso INC (PO5)

Disfunción renal peri-trasplante (SHR/IRA/ERC)
Inmunosupresión de mantenimiento
(continuar-adaptar pautas de inducción)
Hepatopatías
Hepatocarcinoma/
Esquema estándar autoinmunes Hepatitis C
Neoplasia de novo
(HAI, CBP, CEP)
INC + esteroides
(PDN 5 mg/d o
INC bajas dosis + MMF INC + esteroides INC a bajas dosis +
deflazacort 7,5 mg/d
(disfunción renal: largo (mantener esteroides a MMF (corto plazo)
plazo) largo plazo)
Retiro progresivo de
Hallazgo de recurrencia
esteroides hasta el año
INC monoterapia (largo INC + PDN + AZA/MMF CHC u otro tipo de
post Tx
plazo) en caso de recurrencia cáncer: potencial uso
HAI post Tx mTOR monoterapia
Evitar inducción con
Monoteraopia MMF/
timoglobulina/OKT3
mTOR: alto riesgo de CsA: valorar uso en CBP Iniciar > 6 semanas
rechazo (uso potencial post-trasplante
Evitar bolos esteroides
en pacientes con riesgo
inmunológico bajo) Vigilar proteinuria
Evitar cambios bruscos
en inmunosupresión
Figura 3. Esquema general de inmunosupresion individualizada en trasplante hepático
317
La mayoría de países de nuestra región exige En el año 2009 (ILTS Congress), la medicina
pruebas de bioequivalencia a estos productos, regenerativa aplicada a trasplantes propuso
pero en el Perú la legislación no ha deman- crear por bioingeniería un órgano a trasplan-
dado estos estudios durante los últimos diez tar sin uso de inmunosupresión con células
años. Esto ha originado el ingreso de múltiples madre del receptor para infundirlas en una
productos, la mayoría sin respaldo científico, matriz extracelular inerte de un órgano sin
creando múltiples problemas a los centros utilizar. Resultados preliminares en ratones y
de trasplantes: reportes de RAM frecuentes, cerdos muestran ultraestructura e histología
múltiples dosajes a los pacientes para obte- normales. Esperamos que en el futuro surjan
ner niveles estables en sangre, incremento más alternativas.
o disminuciones frecuentes en las dosis de
fármacos, consultas ambulatorias repetidas
y hospitalizaciones para comprobar y vigilar REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
las complicaciones relacionadas, todo lo cual 1. Wiesner H, Fung J. Liver transplant immuno-
incrementa el costo final del esquema de los suppression: Does one size fit all? Liver Transpl
inmunosupresores. Esperamos que con los 2011;17(11)(Suppl. 3):S1-S9.
nuevos ajustes en nuestra ley se pueda corre- 2. Choudori K, Wiseman D, Brown MH, Gould
gir esta situación. K, Van der Merwe PA. T cell receptor trig-
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nosupresores más específicos con perfiles de 2008;28:4040-51.
riesgo de potenciales complicaciones a largo 4. Wang D, Matsumoto R, You Y, Che T, Lin XY,
plazo en los pacientes trasplantados. Aún no Gaffen SL, Lin X. CD3/CD28 costimulation-
existe el inmunosupresor ideal. La reducción induced NF-kappaB activation is mediated by
o la suspensión de la inmunosupresión evita- recruitment of protein kinase C-theta, Bcl10,
ría efectos colaterales y ofrecería una mejor and IkappaB kinase beta to the immunologi-
cal synapse through CARMA1. Mol Cell Biol
calidad de vida del paciente. 2004;24(1):164-71.
Una meta es lograr la tolerancia inmune, la 5. Martínez OM, Rosen HR. Basic concepts in
que ha sido estudiada por décadas a través transplant immunology. Liver Transpl 2005;
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microgenéticos, proteómica (búsqueda de 6. Charco R, Vargas V, Balsels J, Lázaro JL, Mu-
genes de tolerancia y proteínas de tolerancia). rio E, Jaurrieta E, et al. Influence of anti HLA
Asimismo, con la aplicación de la farmaco- antibodies and positive T-Lymphocytotoxic
genómica, en los últimos años se han podido crossmatch on survival and graft rejections
in human liver transplantation. J Hepatol
identificar polimorfismos genéticos de interés
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en la inmunosupresión que podrían aplicarse
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aprobado por la FDA)]; proteínas reguladoras Transpl Surg 1998;4(4)280-4.
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P. Martín Padilla Machaca
José C. Chaman Ortiz
320
EsquEmas dE inmunosuprEsión En El trasplantE hEpático / P. Martín Padilla Machaca, José C. Chaman Ortiz
Bayer, MSD y Roche, laboratorios auspiciadores, propor-

Bayer, este
cionan MSD y Roche,
material laboratorios
como un servicioauspiciadores,
profesional apropor-
la co-
cionan este material como un servicio profesional a
munidad médica. La información relacionada con cualquier la co-
munidad mencionado
producto médica. La información
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podría ser inconsistente
con aquella para prescribir. Antes de recetar,inconsistente
producto mencionado en el texto podría ser consulte la
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información para prescribir.
aprobadaAntes de recetar,
de cualquier consulte la
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información completa aprobada de cualquier medicamento.
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Avances en Hepatología 2012

Al final de cada artículo, si hace click en la  (flecha) o el nombre del autor,

GASTROENTEROLOGÍA / HEPATITIS VIRAL HUMANA /

© Martín Tagle Arróspide, Alejandro Bussalleu Rivera

Corrección y cuidado de edición: Rosario Rey de Castro

El Dr. Figueroa Barrios, gran maestro y entusiasta hepatólogo, fundó y fue

Angelo Alves de Mattos / 198 

Juan Pablo Arab / 125 

Juan Pablo Arancibia Poch / 86 

Marco Arrese / 125 

Javier Brahm Barril / 86 

Fernanda Branco / 198 

Carla Bustíos Sánchez / 262 

Fernando H. Calmet Bruhn / 163 

Fernando H. Calmet Schwartzmann / 163 

Hugo Guillermo Cedrón Cheng / 251 

José C. Chaman Ortiz / 307 

Guillermo Coaylla C. / 192 

Milagros Dávalos Moscol / 46 

Javier Díaz Ferrer / 225 

Esteban Glasinovic / 125 

Jorge Huerta Mercado Tenorio / 251 

Víctor Idrovo C. / 213 

Raúl Lazarte Cuba / 142 

Adelina Lozano Miranda / 113 

Luis S. Marsano Obando, MD, FACG, AGAF, FASGE / 279 

Santiago Mestanza Vásquez / 183 

P. Martín Padilla Machaca / 307 

Claudia Pavez Azurmendi / 142 

Federico Piñero / 293 

Jaime Poniachik Teller / 142 

José Luis Pinto Valdivia / 10 

María Pía Raffa / 293 

Raúl Eduardo de los Ríos Senmache / 3 

Rossana Román Vargas / 40 

Gilbert Román H. / 192 

Marcelo Silva / 293 

María J. Suárez Dávalos / 234 y 241 

Juan J. Suárez Martínez / 234 y 241 

Eiji Suwa / 198 

Martín Tagle Arróspide / 54 y 181 

Mónica Tapias M. / 213 

Javier Targarona M. / 192 

Henrique Werlang / 198 

Prólogo / Milagros Dávalos Moscol y Santiago Mestanza......................................................xvii

•• Hepatitis A / Raúl Eduardo de los Ríos Senmache................................................................3

•• Enfermedad hepática grasa no alcohólica: epidemiología y pronóstico /

•• Estadiaje del carcinoma hepatocelular / Martín Tagle Arróspide........................................181

•• Ascitis: patofisiología y manejo convencional / Javier Díaz Ferrer..................................... 225

•• Trasplante de hígado / Luis S. Marsano Obando..............................................................279

La hepatología es una ciencia en permanente desarrollo. Son de

continentales. Consideramos un gran honor haber sido invitados

Milagros Dávalos Moscol Santiago Mestanza

Sección I. HEPATITIS VIRALES

BIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Patogénesis

de sangre recolectada en la fase virémica del e IgM anti-VHA. Se detectó anticuerpos en el

la ictericia y pueden durar hasta ocho sema- TRATAMIENTO

la vesícula, sugiriendo un efecto directo del la actividad inhibitoria migratoria de los

Raúl Eduardo de los Ríos

Sección I. HEPATITIS VIRALES

VHE en heces (de ~3-4 semanas

de hepatitis aguda asociada al VHE, docu- En las regiones mencionadas, la infección

Característica Áreas de alta endemicidad Áreas no endémicas