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Yu-Ting Jin, Department of Neonatology, The Second Affiliated Hospital and Yuying Children’s Hospital,
Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, Zhejiang Province, China;
Contributor Information.
Author contributions: Jin YT wrote the first draft; Duan Y and Deng XK contributed some sections of the draft;
Lin J initiated the project and finalized the manuscript.
Corresponding author: Jing Lin, MD, Associate Professor, Department of Pediatrics, Icahn School of Medicine
at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Place, New York, NY 10029, United States. jing.lin@mssm.edu
Received 2018 Aug 25; Revised 2018 Dec 31; Accepted 2019 Jan 28.
Copyright ©The Author(s) 2019. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
This article is an open-access article which was selected by an in-house editor and fully peer-reviewed by
external reviewers. It is distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC
BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially,
and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is
non-commercial.
Resumen
La enterocolitis necrotizante (NEC) se encuentra entre las enfermedades más comunes y devastadoras
que se encuentran en los bebés prematuros, sin embargo, la verdadera etiología sigue siendo poco
conocida a pesar de décadas de investigación. Recientemente, la disbiosis bacteriana intestinal se ha
propuesto como un factor de riesgo para el desarrollo de NEC. Con base en esta teoría, se han
propuesto y / o implementado varias mejores prácticas clínicas diseñadas para reducir el riesgo de
NEC. Esta revisión resume los resultados de ensayos clínicos recientes y metaanálisis que respaldan
algunas de las prácticas clínicas existentes para reducir el riesgo de ECN en bebés prematuros. Es
evidente que la alimentación con leche humana puede reducir la incidencia de NEC. Si bien la mayoría
de los estudios demostraron que la suplementación con probióticos puede reducir significativamente la
incidencia de NEC en bebés prematuros, Todavía hay algunas preocupaciones con respecto a la
calidad, la seguridad, la dosis óptima y la duración del tratamiento de las preparaciones probióticas. La
profilaxis antibiótica no reduce la incidencia de NEC, y el uso empírico inicial prolongado de
antibióticos podría de hecho aumentar el riesgo de NEC para los bebés prematuros de alto riesgo. Por
último, se recomiendan encarecidamente los protocolos de alimentación estandarizados, tanto para la
prevención de la restricción del crecimiento postnatal como para la NEC.
Palabras clave: enterocolitis necrotizante, prevención, alimentación con leche humana, probióticos,
antibióticos empíricos, protocolos de alimentación estandarizados
Sugerencia básica: en esta revisión, resumimos algunas de las prácticas clínicas recomendadas para
reducir el riesgo de enterocolitis necrotizante (NEC) en bebés prematuros. En primer lugar, es evidente
que la alimentación con leche humana puede reducir la incidencia de NEC. En segundo lugar, si bien la
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mayoría de los estudios demostraron que la suplementación con probióticos puede reducir
significativamente la incidencia de NEC en los bebés prematuros, todavía hay algunas preocupaciones
con respecto a la calidad de las preparaciones de probióticos, la seguridad, la dosis óptima y la duración
del tratamiento. En tercer lugar, el uso empírico inicial de antibióticos debe restringirse en la práctica
diaria para reducir la incidencia de ECN. Por último, se recomiendan protocolos de alimentación
estandarizados tanto para la prevención de la restricción del crecimiento postnatal como para la NEC.
INTRODUCCIÓN
La enterocolitis necrotizante (NEC) es una de las enfermedades más comunes y devastadoras que se
encuentran en los bebés prematuros, sin embargo, la verdadera etiología sigue siendo poco conocida, a
pesar de décadas de investigación. La prematuridad sigue siendo el factor de riesgo más constante,
aunque los bebés a término pueden desarrollar ECN con una incidencia mucho menor. Según un
estudio reciente de la Red Neonatal Canadiense, aproximadamente el 5.1% (1.3% -12.9%) de los bebés
con una edad gestacional <33 semanas desarrollan NEC, y la incidencia aumenta con la disminución de
la edad gestacional [ 1]] A pesar de los avances en la atención en la unidad de cuidados intensivos
neonatales (UCIN), la tasa de mortalidad estimada asociada con NEC oscila entre 20% y 30%, con la
tasa más alta entre los bebés que requieren cirugía. Después de la recuperación de la fase aguda de
NEC, las complicaciones a largo plazo incluyen estenosis intestinal y síndrome de intestino corto [ 2 -
4 ].
La presentación clásica de NEC incluye intolerancia alimentaria, distensión abdominal y heces con
sangre después de 8-10 días de edad cuando se alimenta enteralmente. Los signos y síntomas son
bastante variables, desde intolerancia alimentaria hasta evidencia de una catástrofe intraabdominal
fulminante con peritonitis, sepsis, shock y muerte. Muchas teorías han intentado dilucidar la verdadera
patogénesis desde que Santulli et al [ 5 ] describieron por primera vez una serie de casos de ECN en
bebés prematuros con síndrome de dificultad respiratoria. La mayoría de las teorías sobre la
patogénesis de NEC se han centrado en los factores de riesgo más importantes, como la inmadurez, la
alimentación con fórmula y la presencia de bacterias [ 6 ]. Más recientemente, la disbiosis bacteriana
intestinal se ha propuesto como el principal factor de riesgo para el desarrollo de NEC [ 7] En base a
esta teoría, se recomiendan varias mejores estrategias clínicas para reducir el riesgo de ECN. Estos
incluyen la alimentación con leche materna, el uso restrictivo de antibióticos, la suplementación con
probióticos y los protocolos de alimentación estandarizados (SFP). El propósito de esta revisión es
resumir los resultados de los ensayos clínicos recientes que proporcionan evidencia que respalda estas
prácticas en los bebés prematuros como métodos para reducir el riesgo de ECN.
REVISIÓN DE LITERATURA
Se realizó una búsqueda en PubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ) para estudios publicados
antes del 15 de junio de 2018. La búsqueda incluyó todos los términos relacionados con NEC e
intervenciones preventivas, incluida la alimentación con leche humana, probióticos , antibióticos
profilácticos y SFP, utilizando términos de PubMed MeSH y palabras de texto libre y sus
combinaciones a través de los operadores booleanos apropiados. Se utilizaron criterios similares para
buscar en MEDLINE. La revisión se limitó a estudios clínicos con seres humanos. Se accedió a todos
los artículos relevantes en texto completo siguiendo las directrices de PRISMA. La búsqueda manual
incluyó referencias de artículos recuperados. Reportamos los resultados en tablas y texto.
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a base de leche humana se asocia con una tasa significativamente menor de NEC que una dieta de leche
humana enriquecida con productos a base de leche bovina. La alimentación con leche humana también
reduce la incidencia de sepsis de inicio tardío en bebés prematuros [ 12 ].
tabla 1
Resumen de cinco ensayos controlados aleatorios de alimentación con leche humana sobre el
riesgo de enterocolitis necrotizante
BW: peso al nacer; LOS: sepsis de inicio tardío; NEC: enterocolitis necrotizante.
La leche de donante humano se considera una alternativa segura cuando la leche materna no está
disponible. Cuando el suministro de leche materna de la madre era deficiente, los resultados a corto
plazo relacionados con la seguridad y la eficacia fueron similares en los lactantes de muy bajo peso al
nacer (MBPN) que fueron alimentados con leche de donantes pasteurizada o con fórmula prematura en
los primeros 10 días de vida [ 8 ] Para alimentar a los recién nacidos extremadamente prematuros, la
leche de donantes ofrecía poca preponderancia a corto plazo sobre la fórmula prematura [ 8 , 11 ]. Sin
embargo, mediante el uso de la estrategia de búsqueda Cochrane Neonatal, Quigley et al [ 13]
realizaron una revisión sistemática y un metanálisis de la leche materna de fórmula versus donante para
la alimentación de lactantes prematuros o de bajo peso al nacer (BPN). Identificaron 11 ensayos
aleatorios o cuasialeatorios en los que participaron 1809 neonatos, y concluyeron que la alimentación
con leche de donantes disminuyó el riesgo de ECN según el metanálisis. Sin embargo, los lactantes
alimentados con fórmula tuvieron mayores tasas de aumento de peso en el hospital, crecimiento lineal
y crecimiento de la cabeza [ 13 ]. Además, los lactantes alimentados con fortificante a base de leche
humana donante tenían aproximadamente un 64% menos de probabilidades de desarrollar NEC en
comparación con los alimentados con fortificantes a base de bovino [ 14]] Está claro que la
alimentación con leche humana puede reducir el riesgo de NEC. Recientemente, la declaración de
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política de la Academia Americana de Pediatría sobre el uso de la leche materna humana establece que
los bebés prematuros solo deben recibir su propia leche materna o leche de donante humana
pasteurizada cuando la leche de su propia madre no está disponible [ 15 ].
ADMINISTRACIÓN DE PROBIÓTICOS
El establecimiento de una colonización microbiana intestinal normal después del nacimiento es vital
para la madurez adecuada del sistema inmune innato y el mantenimiento de la función de barrera
intestinal. Se ha propuesto que la interrupción de la formación normal de microbiota intestinal puede
desempeñar un papel importante en la patogénesis de NEC en bebés prematuros [ 17 ]. Los probióticos
son microorganismos vivos que, tras la ingestión en ciertas cantidades, confieren salud al huésped. Se
sabe que los probióticos pueden producir sustancias bacteriostáticas y bactericidas, por lo que tienen
efectos inmunomoduladores; Además, evitan la colonización de patógenos al competir por la adhesión
a la mucosa intestinal [ 18].] Una estrategia para prevenir el NEC es la administración oral de
probióticos para alterar el equilibrio del microbioma intestinal en favor de las bacterias no patógenas.
En las últimas dos décadas, se han realizado múltiples ensayos clínicos aleatorios en recién nacidos
prematuros para evaluar el efecto de la administración de probióticos en la prevención de NEC. Los
resultados de estos estudios se resumen en la tabla 2 . Un total de 10520 recién nacidos se han inscrito
en estudios de probióticos-NEC, y recientemente se publicó un metanálisis acumulativo de los efectos
de los probióticos en NEC [ 19].] En estos ensayos, se utilizó una amplia variedad de cepas, dosis y
duraciones de probióticos. A pesar de la heterogeneidad clínica, la conclusión del metanálisis
acumulativo fue que el tratamiento con probióticos disminuyó la incidencia de ECN (estimación
promedio del efecto del tratamiento, riesgo relativo: 0,53; IC del 95%: 0,42 a 0,66) [ 19 ]. Por lo tanto,
está claro que algunos probióticos orales pueden prevenir la ECN y disminuir la mortalidad en los
recién nacidos prematuros. Sin embargo, no está claro si un solo probiótico o una mezcla de
probióticos es más efectivo para la prevención de NEC. Además, algunas preguntas siguen sin
respuesta con respecto a la calidad de los productos probióticos, la seguridad, la dosis óptima y la
duración del tratamiento.
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Tabla 2
Resumen de 23 ensayos controlados aleatorios de probióticos sobre el riesgo de enterocolitis
necrotizante
S. boulardii
Güney- 2017 ≤ 32 ≤ 110 L. 00 10 si 1.4 2
Varal y 1500 rhamnosus,
col. [ 26 ] L. casei, L.
plantorum y
B. animalis
Xu y col. [ 2016 30-37 1500- 125 S. boulardii 00 00 No -
27 ] 2500
Hays y 2016 25-31 700- 199 B. lactis, B. 5.5 5.8 No -
col. [ 28 ] 1600 longum, B.
lactis y B.
longum .
Costeloe y 2016 23-30 - 1310 B. breve 9.4 10,0 No 8.3
col. [ 29 ]
Patole y 2014 <33 - 159 B. breve 00 1.3 No 00
col. [ 30 ]
Totsu y 2014 - <1500 283 B. bifidum 00 00 No 1.3
col. [ 31 ]
Benor y 2014 - ≤ 58 L. 44 18,2 No 1
col. [ 32 ] 1500 acidophilus y
B. lactis
Oncel y 2014 ≤ 32 ≤ 454 L. reuteri 4.0 4.0 5.0 No 7.5
col. [ 33 ] 1500
Jacobs y 2013 <32 <1500 1099 B. infantis, S. 2,0 4.4 si 4.9
col. [ 34 ] thermophilus
y B. lactis
Serce y 2013 ≤ 32 ≤ 208 S. boulardii 6.7 6.7 No 3.8
col. [ 35 ] 1500
Fernández- 2013 - <1500 150 L. 8.0 16,0 No 1.3
Carrocera acidophilus,
y otros [ L.
36 ] rhamnosus,
L. casei, L.
plantarum, B.
infantis y S.
thermophillus
Demirel y 2013 ≤ 32 ≤ 271 S. boulardii 4.4 5.1 No 3.7
BW: peso al nacer; LOS: sepsis de inicio tardío; NEC: enterocolitis necrotizante.
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Los probióticos no son todos igualmente efectivos para prevenir la ECN en los recién nacidos
prematuros. Se ha probado una variedad de cepas probióticas en diferentes ensayos. Recientemente, el
Grupo de Trabajo ESPGHAN sobre Probióticos, Prebióticos y Comité de Nutrición [ 20 ] realizó un
análisis detallado de los datos publicados sobre los efectos de los probióticos para bebés prematuros
con respecto a cepas probióticas específicas . Llegaron a la conclusión de que tanto Lactobacillus
rhamnosus GG como Bifidobacterium lactis Bb-12 / B94 parecían ser efectivos en la reducción de
NEC. Tanto la combinación de Lactobacillus rhamnosus GG con Bifidobacterium longum BB536
como la combinación de Bifidobacterium lactis Bb-12 conBifidobacterium longum BB536, sin
embargo, no mostró ningún efecto medible. Sugieren que necesitamos definir con mayor precisión las
estrategias de tratamiento óptimas antes de que se pueda recomendar el uso clínico de rutina de
probióticos en recién nacidos prematuros para la prevención de la ECN. Otro metaanálisis reciente
concluyó que múltiples cepas de probióticos se asociaron con una incidencia significativamente menor
de ECN, con un OR agrupado de 0.36 (IC 95%: 0.24-0.53; P <0.00001) [ 21] Como los probióticos no
son medicamentos ni dispositivos, caen en una categoría peculiar de intervención médica y, por lo
tanto, no están estrictamente regulados. Debido a que el costo de los probióticos es bajo y las
consecuencias del NEC pueden ser devastadoras, dada la evidencia disponible y el perfil de seguridad
de los probióticos de la gran cantidad de niños estudiados, se puede hacer un fuerte argumento para el
uso rutinario de los probióticos en todos los bebés prematuros durante su estadía en la UCIN [ 22 ]. Al
ofrecer leche de donantes a los lactantes con alto riesgo cuando no había leche materna disponible,
junto con el uso rutinario de probióticos, no se informaron casos confirmados de ECN en una UCIN en
Canadá durante más de un año [ 22 ]. También se observó una incidencia mucho menor de NEC en
Japón, donde el uso de probióticos en recién nacidos prematuros era rutinario [ 23] Sobre la base de
esta fuerte evidencia, el Dr. Taylor [ 22 ] argumenta que NEC puede prevenirse fácilmente mediante el
uso rutinario de la leche humana y los probióticos profilácticos.
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Tabla 3
Resumen de cinco ensayos controlados aleatorios de antibióticos profilácticos sobre el riesgo de
enterocolitis necrotizante.
BW: peso al nacer; LOS: sepsis de inicio tardío; NEC: enterocolitis necrotizante.
Por otro lado, restringir el uso del curso inicial de antibióticos empíricos puede ser importante. Cada
vez se reconoce más que el uso empírico prolongado de antibióticos podría aumentar el riesgo de ECN
para los bebés prematuros de alto riesgo. Cotton y col. [ 53] investigaron las prácticas empíricas
iniciales de antibióticos para 4039 recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer (ELBW), y
2147 bebés en la cohorte del estudio recibieron tratamiento antibiótico empírico inicial durante más de
5 días. Los datos sugieren que la administración de antibióticos empíricos durante más de 4 días
cuando el hemocultivo es negativo aumenta las probabilidades de NEC o muerte en los lactantes con
ELBW. Sugieren que la terapia antibiótica empírica inicial prolongada para bebés con cultivos estériles
puede estar asociada con un mayor riesgo de muerte posterior o ECN y debe usarse con precaución. En
otro análisis retrospectivo de casos de control 2: 1 de Yale, 124 casos de NEC se combinaron con 248
controles. Los lactantes con NEC tenían menos probabilidades de haber tenido síndrome de dificultad
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respiratoria ( P= 0.018) y más probabilidades de haber logrado una alimentación enteral completa ( P =
0.028) que los controles. El riesgo de ECN aumentó significativamente con la duración de la
exposición a antibióticos cuando los bebés con sepsis confirmada por cultivo fueron retirados de la
cohorte, y la exposición a antibióticos durante más de 10 días resultó en un aumento de
aproximadamente tres veces en el riesgo de ECN [ 54 ].
En 2015, un total de 482 neonatos se inscribieron en un estudio de paquetes de alimentación, que era
un proyecto de mejora de calidad prospectivo para estandarizar un protocolo para iniciar y avanzar la
alimentación enteral, y para mejorar la atención nutricional de los recién nacidos ingresados en la
UCIN [ 55] En este estudio, el paquete de alimentación incluyó la alimentación con leche materna, el
inicio de la alimentación dentro de las 24 h posteriores al nacimiento, el enriquecimiento de la leche
materna con calcio, fósforo y vitamina D adicionales, y el uso de alimentación trófica durante 5 días
para los lactantes con ELBW seguido de aumentos diarios de 10 a 20 ml / kg por día si se cumplen los
criterios de tolerancia. La tasa de NEC después de la implementación del paquete disminuyó en
comparación con la tasa de referencia de NEC antes de la implementación del paquete. Por lo tanto, los
autores sugieren que el inicio temprano y el avance de la alimentación enteral no aumentan el riesgo de
ECN, pero en realidad pueden mejorar los resultados [ 55 ]. En 2016, Gephart et al [ 14] revisaron los
artículos publicados y encontraron que los estudios mostraron consistentemente tasas de NEC más
bajas o sin cambios cuando se utilizaron SFP. Combinaron datos de nueve estudios observacionales de
bebés con un peso al nacer <1500 gy mostraron una reducción general de las probabilidades de ECN en
un 67% (OR = 0,33; IC del 95%: 0,17, 0,65, P = 0,001) cuando se utilizaron SFP. Por lo tanto, es
posible que las SFP reduzcan el riesgo de NEC.
CONCLUSIÓN
En esta revisión, resumimos los resultados de los ensayos clínicos y metaanálisis recientes que
respaldan algunas de las prácticas clínicas comunes para reducir el riesgo de ECN en recién nacidos
prematuros. En primer lugar, es evidente que la alimentación con leche humana puede reducir la
incidencia de NEC. Sugerimos un mayor apoyo a la lactancia en todas las UCIN, así como el
establecimiento de más bancos de leche humana en las UCIN. En segundo lugar, aunque la mayoría de
los estudios demostraron que la suplementación con probióticos puede reducir significativamente la
incidencia de NEC en los bebés prematuros, todavía hay algunas preocupaciones con respecto a la
calidad de las preparaciones de probióticos, la seguridad, la dosis óptima y la duración del tratamiento.
En tercer lugar, la profilaxis antibiótica no reduce la incidencia de ECN, y el uso empírico prolongado
de antibióticos puede de hecho aumentar el riesgo de ECN para los bebés prematuros de alto riesgo.
Por lo tanto, restringir el uso empírico inicial de antibióticos debe implementarse en la práctica diaria.
Por último, las SFP se recomiendan tanto para la prevención de la restricción del crecimiento postnatal
como para NEC.
AGRADECIMIENTOS
Nos gustaría agradecer al Dr. Robert Green por la revisión crítica del manuscrito.
Notas al pie
Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Lin no tiene nada que revelar. Los otros autores no proporcionaron
una declaración de conflicto de intereses.
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Grado A (Excelente): A
Grado C (Bueno): C
Grado D (justo): D
Grado E (pobre): 0
P-Revisor: DeLorenzo T, Gazzolo D, Klinger G, Nobile S S-Editor: Ji FF L-Editor: Filipodia E-Editor: Canción H
Yue Duan, Departamento de Neonatología, The Second Affiliated Hospital y Yuying Children's
Hospital, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, Provincia de Zhejiang, China.
Xiao-Kai Deng, Departamento de Neonatología, The Second Affiliated Hospital y Yuying Children's
Hospital, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, Provincia de Zhejiang, China.
Jing Lin, Departamento de Neonatología, The Second Affiliated Hospital y Yuying Children's Hospital,
Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, Provincia de Zhejiang, China. Departamento de
Pediatría, Icahn School of Medicine en Mount Sinai, Nueva York, NY 10029, Estados Unidos.
jing.lin@mssm.edu .
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Los artículos de World Journal of Clinical Pediatrics se proporcionan aquí por cortesía de Baishideng
Publishing Group Inc
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6477149/ 13/13