Fármacos activos sobre los receptores opioides.

Química Farmacéutica 2º curso grupo 1

D

Síntesis de fármacos relacionados con la morfina

A. Derivados semisintéticos

1. Síntesis de análogos semisintéticos agonistas

OH
N N
CH3 CH3 H2 , Pd
H2O2 ó K2Cr2O7
O OCH3 O O

OCH3 OCH3
tebaína

OH OH
N N
CH3 CH3
o
O O HBr, 120 C O O

OCH3 OH

oxicodona oximorfona

2. Síntesis de análogos semisintéticos antagonistas

a) cambio de la cadena hidrocarbonada sobre el nitrógeno

N N
CH3 NC HCl
BrCN OCOCH3
O OCOCH3 O

OCOCH3 OCOCH3
heroína

N N
H
O OH Br-CH2-CH=CH2 O OH

OH OH

normorfina nalorfina

b) Incremento de la potencia
Fármacos activos sobre los receptores opioides. Química Farmacéutica 2º curso grupo 2
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OH OH OH
N N N
CH3 Br
O O O O NaBH4 O OH

OH OH OH

oximorfona nalbufina

c) Antagonistas con esqueleto de oripavina

CH3
H
O
N O N
CH3 CH3
H2, Pd-C
O OCH3 O OCH3
Diels-Alder

OCH3 OCH3
1) (CH3)3CMgX
tebaína 2) BrCN
3) KOH, 
CH3 O CH3
H  H
O Cl CH3
OH CH3
N LiAlH4 N CH3
CH3
O OCH3 O OCH3
6) HBr

OCH3 OH

buprenorfina

B. Síntesis de derivados de morfina obtenidos por farmacomodulación

disyuntiva

1. Síntesis de morfinanos

La reacción de Bischler-Napieralski sobre un derivado N-acilado de una

ciclohexeniletilamina conduce a un sistema de octahidroisoquinoleína como intermedio

avanzado de la síntesis. En la Figura se indican las etapas finales de la síntesis del levorfanol.
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D

OCH3 CH3
N
NH N
1. POCl3 HCHO CH3 H3PO4
2. H2/Ni-Raney HCOOH
HN
OCH3 OCH3 HO
O
racemorfano

CH3
H N

H resolución racémica

HO
levorfanol

Aplicación de la reacción de Bischler-Napieralski en la síntesis de morfinanos

2. Síntesis de benzomorfanos

Los reactivos de Grignard reaccionan con las sales de piridinio con un equivalente del
reactivo, originando 1,2-dihidropiridinas. Éste es el fundamento de la síntesis de Grewe de
benzomorfanos. En este caso, la dihidropiridina intermedia se reduce en una etapa posterior
para dar la correspondiente 3-piperidina requerida para la ciclación final .
Síntesis de Grewe de benzomorfanos

ClMg
CH3 CH3
CH3 CH3
R
CH3 N
CH3 CH3O N NaBH4 N CH3
HBr
R R
MeOH
N CH3
R HO
benzomorfanos
CH3O CH3O

3. Síntesis de 4-fenilpiperidinas

Las 4-piperidonas son precursores de diversas familias de fármacos, entre ellos

determinado grupo de analgésicos análogos de prodina (4-fenil-4-aciloxipiperidinas). En este
caso, se requiere la transformación de las 4-piperidonas a los correspondientes
4-aril-4-piperidinoles por condensación con un reactivo arilorganometálico adecuado. Tal es el
caso de la alfaprodina, un analgésico cuya síntesis se indica en la Figura.
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Síntesis de la alfaprodina

Li
CH3 CH3 CH3
N N N
Ac2O
O
CH3 CH3 H2SO4 CH3
O HO O
CH3

(±)-alfaprodina

. Derivados de la 4-aril-4-cianopiperidina

Las 4-aril-4-cianopiperidinas constituyen intermedios de síntesis muy versátiles que se

han empleado frecuentemente para la obtención de fármacos estructuralmente relacionados
con analgésicos del grupo de la petidina y de la cetobemidona. Su versatilidad sintética se basa
en la posibilidad de transformar el grupo ciano en una cetona, por reacción con reactivos
organometálicos, o en un éster, por alcoholisis (Capítulo 2).

R1 R1 R1
O
COOR CN
R3

N N N
R2 R2 R2
petidinas 4-aril-4-cianopiperidinas cetobemidonas

Estructuras relacionadas con las 4-aril-4-cianopiperidinas

Las 4-aril-4-cianopiperidinas se obtienen por condensación entre un derivado del

fenilacetonitrilo y una N,N-bis(2-cloroetil)amina (Figura 4.19). La reacción es el resultado de la
doble alquilación del anión bencílico, formado por reacción del fenilacetonitrilo con amiduro
sódico, por la bis(-haloetil)amina.

R2 R1
N
R1 R1 CN
CN NaNH2 CN Cl Cl

N
R2
Síntesis de 4-aril-4-cianopiperidinas
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4. Síntesis de fenilpropilaminas
(metadona)

CH3
CH3 H3C CH3
N N CH N CH
Cl CH3 3 3
CN CH3 CH3
CN CN
NaNH2

i) CH3CH2MgBr
ii) H3O+

H3C CH3 H3C CH3

Resolución racémica
N CH N CH
3 3

O O