INTRODUCCIÓN

Este tema es uno de los más interesantes y

cambiantes de la investigación biomédica actual, por

lo tanto es difícil desarrollarlo en su totalidad. El

objetivo de este tema es conocer las nociones más

importantes de la genética del cáncer de manera que

ustedes puedan entender los artículos recientes

relacionados con este tema.

OBJETIVOS

 Dar a conocer cuál es la base genética del cáncer.

 Dar a conocer cuáles son las causas por la cual se origina
el cáncer.

 Dar a conocer cuáles son los genes supresores de

tumores.
 GENÉTICA Y CÁNCER
Estudios que abarcan numerosas áreas activadas una comprensión fundamental
de la base genética del cáncer. Aunque los factores ambientales y dietarios, sin
duda, contribuyen al cáncer, se acepta que los cánceres surgen a través de un
proceso de múltiples pasos impulsado por cambios en los genes celulares y la
selección clonar de la variante de la progenie, que adquirió un comportamiento
cada vez más agresivo. Estas mutaciones se producen en tres clases de genes
celulares: oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación del
ADN. La gran mayoría de las mutaciones somáticas en cáncer, y el presente sólo
en las células tumorales. Una cantidad relativamente pequeña de estas
mutaciones puede estar presente en la línea germinal de los individuos y
predispone a varios tipos de cáncer.
Se considera que la proliferación de las células normales está regulada por los
promotores de los proto-oncogenes en voladizo por el crecimiento de los genes
supresores de tumores que restringen el crecimiento. Las mutaciones que
potencian las actividades de los proto -oncogenes, se convierten en los
oncogenes, que causan el crecimiento de células tumorales. A la inversa, las
lesiones genéticas que inactivan los genes supresores, liberan la represión de
células impuesta por estos genes, permite el crecimiento incontrolado de las
células cancerosas.

ONCOGENES

Proto- oncogenes organismo son genes normales implicados en la proliferación

celular. Un proto - oncogén se puede convertir de un gen celular normal en un
oncogén submicroscópica por una variedad de eventos, incluyendo mutaciones
puntuales, pequeñas deleciones , inserciones y solaparse con otras secuencias
cromosómicas . Este último evento se puede visualizar citogenéticamente como
una translocación o inversión. Además, la amplificación génica también puede
dar lugar a la sobreproducción de productos oncogénicos.

CAUSAS gen BREAKS FUSIONES

La leucemia mieloide crónica (LMC) fue la primera enfermedad neoplásica que
se asocia con una anomalía cromosómica, el cromosoma Filadelfia (Ph1), un
grupo cromosoma marcador T que ocurre en el 90 % de la médula ósea de
pacientes con LMC. La reordenación de este cromosoma específico ha
demostrado ser el resultado de la t (9; 22) (q34, q11).

La clonación de tales puntos de interrupción mostraron que el oncogén de

Abelson (ABL) se transloca de su ubicación normal en el cromosoma 9 al
cromosoma 22 (PH1). El gen se encuentra en el punto de ruptura del
cromosoma 22, que fue llamado BCR (“región del punto de quiebre " ), tienen
puntos de interrupción en muchos tumores malignos. La yuxtaposición de estos
genes conduce a la formación de un ARNm quimérico de 8.5 kb, más grande que
el ARNm de ABL normal. Este ARNm se traduce en una proteína ABL quimérico
(210 kDa ) , con aumento de la actividad de la tirosina quinasa .

Mapa de gen de fusión BCR-ABL en leucemia mieloide crónica.

(Formulario es un ADN quimérico que da lugar a una proteína quimérica
de 210 kDa).
Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuyas células tenían un
cromosoma Ph1 resulta de la translocación cromosómica típica fueron
estudiados, utilizando las mismas sondas. Tanto la LMC es el mismo que TODO
punto de interrupción entre los exones ABL 1 y 2, pero en el BCR punto de
interrupción para el TODO es de al menos 50 kb 5 'al punto de interrupción CML.
MRNA en la ALL es más pequeño que en la CML (70 kb) y la proteína quimérica
ABL es también más pequeño (190 kDa). En estos casos se altera la proteína.

Mapa de gen de fusión BCR-ABL en leucemia linfoblástica aguda.

(Formulario es un ADN quimérico que da lugar a una proteína quimérica
de 190 kDa).
Entre las condiciones en las que la concentración de proteínas se ve afectado es
el linfoma de Burkitt , el principal cambio es la translocación recíproca t (8; 14 ) (
q24 , q32 ) . El punto en el que el cromosoma se rompe 14 se encuentran entre
los genes que codifican las regiones variables y constantes de la cadena pesada
de la molécula de anticuerpo (a veces translocación implica los cromosomas 2 y
22 en lugar de 14 en las regiones que están involucrados la producción de
anticuerpos) . El oncogén c-myc está situado en el segmento corto del
cromosoma 8 que se transloca consistentemente en el cromosoma 14. La
proteína c-Myc es cualitativamente la misma tanto en las células normales y en
el linfoma de Burkitt , pero el oncogén activo reordenamiento debido a su
yuxtaposición a las secuencias " potenciadoras " que están activos en el tipo de
célula de la que se origina el tumor . El oncogén c - myc se expresa a
continuación, en el mismo grado en el que los genes de inmunoglobulina se
expresan en la célula B normal. Se convierte en parte de la función
especializada de la célula y su proteína se expresa en niveles inusualmente
altos.
Translocación recíproca entre los cromosomas 08:14 origina la mayoría
de los casos de linfoma de Burkitt , un tumor maligno de los linfocitos B
del sistema inmune humano . Un segmento del cromosoma 8 se rompe
y se mueve en el cromosoma 14 y por el contrario un segmento del
cromosoma 14 se mueve en el cromosoma 8. Translocación recíproca
Esto pone a un oncogen en el cromosoma 8 cerca de un gen en el
cromosoma 14 que codifica parte de la producción de molécula de
anticuerpo. Un mecanismo que permite la producción de anticuerpos en
normal y oncogén entonces activa la célula B.

Estos reordenamientos tienen dos posibles consecuencias:

 activación de genes clave en el control de la proliferación y la

diferenciación celular
 2) se rompe sin relación reordenamiento del gen, colocado en cada
cromosoma puntos de ruptura que luego se funden en un gen quimérico.
Al menos uno de los genes afectados tiende a codificar un factor de
transcripción quimérico.
Cuando se expresa, el producto de fusión a menudo retiene la especificidad de
unión de los genes de ADN de los padres, la activación de la transcripción de
forma inapropiada. Varios otros casos estos reordenamientos se han descrito en
detalle, tanto en el análisis citogenético , la molecular . Todos sus productos
tienen actividad transformante quimérica.
ONCOGENES IDENTIFICADOS POR ADN AMPLIFICACIÓN

Se identificaron varios alelo oncogénico ya que están contenidos en las

secuencias de ADN amplificados en células tumorales. En muchos casos, las
secuencias de ADN amplificados se dan a conocer por primera vez en el análisis
del cariotipo como elementos extracromosómicos denominan - dobles minutos y
regiones teñidas homogéneamente.
Minutos dobles (Dmin ) y tinción homogéneamente regiones ( HSR ) , que se
producen en muchos tipos de tumores son amplificaciones genómicas y
corresponde a una concentración inadecuada de oncogenes . Minutos dobles son
estructuras de ADN circular extracromosómico que consisten 1000000-2000000
pares de bases que se replican de forma autónoma, aproximadamente una vez
por ciclo celular y segregan al azar a las células hijas debido a la ausencia de
centrómeros. HSRS se amplifican intracromossomicas estructuras que no están
necesariamente situados en el locus del gen nativo. Ambos contienen genes que
confieren una ventaja selectiva a la proliferación de las células tumorales en el
que se producen. Existe una hipótesis de que las regiones de ADN se escinden a
partir del cromosoma como resultado de acontecimientos de recombinación en
el tenedor de replicación. Dependiendo de su tamaño, estas estructuras pueden
contener algunos genes cromosómicos amplificados estos genes y dar como
resultado una deleción de los loci correspondientes. Este modelo también
predice que epissomos multimerizam circular para formar estructuras más
grandes, Dmin, que pueden ser detectados citológicamente. Después de su
formación, estos elementos extracromosómicos de ADN pueden integrarse en el
cromosoma, dando como resultado la ISS.
Se cree que orgánica para la generación y el mantenimiento de las secuencias
de ADN amplificados en células tumorales se dirige al seleccionar el número de
copias mayores y mejoradas genes diana o genes dentro de una región de ADN
mayor expresión amplificada.
 GENES SUPRESORES DE TUMORES

Para una definición operacional, los genes supresores de tumores son elementos
genéticos cuya pérdida o inactivación permite a la célula que presente algunos
de los diversos fenotipos de la transformación neoplásica. Neoplasias como el
retinoblastoma, tumor de Wilms, meningioma , neuroma acústico, etc. Puede
tener una pérdida genética de ambos alelos de un gen determinado. La acción
de los alelos mutantes recesivos de los genes supresores de tumores permite
que los efectos resultantes sean retrasados durante largos períodos de tiempo
después de la concepción. El retinoblastoma es un tumor de la infancia y en el
20-30 % de los casos, ambos ojos están afectados. Todos estos casos bilaterales
y el 15% de los casos unilaterales se heredan de forma autosómica dominante.
El retinoblastoma proporcionado la primera sugerencia de que la inactivación de
un gen específico podría ser importante para el desarrollo del cáncer humano; el
gen Rb se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14) y tejido
tumoral, el producto de ARN mensajero y la proteína de este gen están
ausentes. La participación de la región 13q14 en la etiología de la RB se dedujo
por primera vez por la observación de las deleciones intersticiales
constitucionales de 13q14 en pacientes con retinoblastoma y anomalías
congénitas. Ambas formas hereditarias como el retinoblastoma esporádico
implican anomalías en esta región. Utilizando un modelo del retinoblastoma, se
postuló que se desencadena por dos lesiones sucesivas en el genoma de la
célula. El retinoblastoma es esporádico, ambas lesiones se producen en el linaje
de células de la retina como mutaciones somáticas se vuelva a producir, pero
justo después de la concepción. En el retinoblastoma familiar, una de las dos
mutaciones sería heredado de un padre o pudiera originarse durante la
gametogénesis; la segunda mutación requerida a continuación, se produce
como un acontecimiento somática. El primer paso sería la inactivación de un
gen supresor de tumores y el segundo paso sería para inactivar su alelo. Esta
inactivación puede ser cualquier disfunción (por ejemplo, metilación) o ausencia
(monosomía, supresión) del gen.
Modelo de desarrollo de retinoblastoma. En la parte superior izquierda,
2 cromosomas normales 13 están representados. La formación de un
tumor puede ser el resultado de un único cromosoma con un gen
mutante (RB). (Esto ya es la constitución de un individuo con una forma
hereditaria de retinoblastoma). La segunda modificación es la
inactivación de su alelo

Los productos de los genes supresores de tumores son componentes de las vías
de señalización intercelular que permiten a la célula para recibir y procesar las
señales inhibitorias a tu alrededor. Cuando la célula pierde componentes críticos
de esta red de señalización, se pierde la capacidad de responder a ciertas
señales extracelulares inhibidores de la proliferación, a pesar de que estas
señales están todavía presentes en el entorno.
La detención del crecimiento generalmente se logra a través de tres alternativas
de respuesta. Una célula en crecimiento exponencial puede parar en diferentes
etapas del ciclo celular. Una parada en el final de la fase G1, justo antes de la
síntesis de ADN se produce con frecuencia. Alternativamente, las células pueden
ser inducidas a sufrir fase terminal, la diferenciación de post- mitótico. Este es
un compromiso irreversible y otra vez sirve para limitar la proliferación celular.
Más dramático es el compromiso de la célula a la apoptosis o senescencia. En
conjunto, estas respuestas definen el área de acción de los genes supresores y
las proteínas codificadas por ellos.
El descubrimiento de que el mismo tipo de genes está mutado en muchos
tumores llevó a la conclusión de que el cáncer se logra a través de múltiples
pasos. El número de mutaciones requeridas para cada caso específico de cáncer
varía con los diferentes tipos de células. Un ejemplo de relevancia para el
fenómeno de múltiples pasos es el de los tumores colorectales. Estos tumores
parecen ser iniciado por mutaciones en el gen APC supresor de tumor (5q). Aún
no está claro si el segundo paso es una mutación en el alelo restante de APC,
resultando en la ausencia total de producto génico funcional o alguna mutación
en otro gen aún no identificado. Mutaciones de APC pueden ocurrir en la misma
manera que en el gen RB en la línea germinal o somática. Mutación de APC
conduce a la proliferación celular anormal. La hipometilación de ADN se asocia
entonces con la conversión de un epitelio proliferativo celular del pequeño
tumor benigno (adenoma). La activación de RAS (12p) de genes a menudo se
produce en estas células tumorales benignas, que conduce a un crecimiento
selectivo, lo que resulta en un tumor más grande y peor (aunque benigna) .
Entonces, una mutación en el gen DCC (18q) puede proporcionar un adenoma
de células de la ya creciente , la capacidad de proliferar anormalmente aún
más , dando lugar a un adenoma displásico que a su vez , afecta a la etapa de
carcinomatosa . La transición de adenoma a carcinoma avanzado se acompaña
a menudo, y tal vez impulsada por mutaciones en el gen p53 (17p) . Esto
también podría dar lugar a la invasión, u otros cambios sería necesario que se
alcance el proceso metastásico
Cualquier etapa de la tumorigénesis es estática, incluyendo fase maligna; se
producen mutaciones adicionales, lo que resulta en pequeñas subpoblaciones
que pueden permanecer subtipos clónales; que representan las mayores
dificultades en la oncología médica, porque los embalses son genéticamente
células heterogéneas con diferentes capacidades para la proliferación, la
diferenciación y la metástasis, y diferentes sensibilidades a las drogas, las
radiaciones y el ataque inmunológico.
En muchos tumores, las mutaciones en unas mutaciones genéticas específicas
parecen preceder a otros. Debido a que los oncogenes y genes supresores de
tumores controlan el crecimiento diferentes circuitos, tal vez el orden en el que
se interrumpen los circuitos no es importante, pero que un número suficiente de
vías críticas tiene una disfunción que se produce el crecimiento del tumor. Los
resultados citogenéticos en muchos tumores sugieren que sólo un conjunto de
vías genéticas puede iniciar los procesos tumorigénicos en tipos de células
específicos, y varios genes de la mutación confieren una ventaja de crecimiento
selectivo sólo en las etapas posteriores del desarrollo del tumor.
 BIOLOGIA Y MARCADORES CELULARES

Neoplasia se define literalmente como nuevo crecimiento, es la proliferación

incontrolada de células transformadas esta transformación es un proceso de
múltiples pasos durante el cual las células normales adquieren características
malignas.

Estas características malignas son: la autosuficiencia de las señales de

crecimiento, la evasión de la muerte celular programada, la huida del
reconocimiento y la destrucción inmunitarios, la capacidad de replicación
ilimitada, la angiogenia mantenida y la capacidad de infiltrar los tejidos y
generar metástasis.
Incidencia es el número de casos nuevos en un tiempo determinado y se
expresa como casos por 100000 habitantes.

Prevalencia es el número de pacientes con una enfermedad en una población.

Riesgo durante la vida se define como el riesgo que tiene una persona de
desarrollar o fallecer por un cáncer.
Riesgo relativo es la relación entre factores de riesgo específicos y un tipo de
cáncer concreto.
En varones los canceres más frecuentes afectan a la próstata, el pulmón, el
colon y recto y la vejiga urinaria.
En mujeres destacan por su frecuencia la mama, el pulmón, el carcinoma de
colon y recto y los tumores uterinos.

Envejecimiento y cáncer.

El cáncer afecta de forma desproporcionada a las personas de 65 años o más. La

vida media de edad en el momento de la muerte por los canceres comunes
entre ambos sexos (pulmón, colon y recto, páncreas, estomago, y vejiga
urinaria) oscila entre 71 y 77 años.

Obesidad y cáncer.

Se ha visto que la obesidad contribuye a un aumento de la incidencia , muerte o

ambos por cáncer de colon , mama , endometrio, riñón (células
renales),esófago( adenocarcinoma), cardias gástrico, páncreas, vesícula, e
hígado( hepatocarcinoma).
Los mecanismos por los cuales la obesidad aumenta el riesgo de cáncer parecen
relacionados con los efectos metabólicos y endocrinos de la obesidad por
alteraciones en las concentraciones de las hormonas peptidicas y esteroideas.
Se ha desmostrado que la hiperinsulinemia crónica incrementa el riesgo de
cáncer de colon y endometrio.
Las concentraciones circulantes de estrógenos se relacionan mucho con la
obesidad. En el cáncer de mama (en posmenopáusicas) y endometrio, el riesgo
viene mediado por las concentraciones levadas de estrógenos.

Biología tumoral

La transformación de una célula normal a una célula maligna se asocia a una

serie de cambios definidos en la fisiología celular.

Autosuficiencia de las señales de crecimiento: las células de los tejidos

normales están formadas para que crezcan en función de las señales paracrinas
o endocrina, funciona de igual manera en las células tumorales. El entorno
inmediato del tumor contiene células residentes no malignas, en algunos casos
estas células colaboradoras pueden transformarse al final y evolucionar con las
células tumorales manteniendo el crecimiento de las mismas. Las membranas
basales forman la matriz extracelular, que aporta un andamiaje para la
proliferación de los fibroblastos y las células endoteliales.
Las células tumorales secretan factores autocrinos que potencian el crecimiento
de las células neoplasicas, pero también pueden estimular a las células vecinas.
Además las células tumorales secretan factores paracrinos que actúan sobre la
matriz extracelular o las células huésped para crear un microambiente de
soporte. Entre estos factores paracrinos y autocrinos se incluyen:
Factores angiogenicos, factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas,
hormonas, enzimas, factores citolitícos etc.
Los factores paracrinos predominan en las fases iniciales del crecimiento del
tumor, al ir evolucionando los mecanismos autocrinos van adquiriendo
importancia. La presencia de metástasis sugiere que los mecanismos de
crecimiento autocrino predominan sobre los factores paracrinos.

Muchos canceres sobre expresan los receptores de los factores de crecimiento lo

que permite a la célula tumoral responder a concentraciones bajas de este
factor de crecimiento que no deberían ocasionar proliferación en condiciones
normales. Por ejemplo en el cáncer de mama se sobre expresan el receptor de
crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor HER2/neu.
Las células tumorales pueden también modular el medio ambiente estromal
mediante la secreción de factores como el de crecimiento básico de fibroblastos,
el derivado de las plaquetas, el TGF-B.

Falta de sensibilidad ante las señales de inhibición de crecimiento: la

división celular es un proceso ordenado y regulado. El ciclo celular se puede
dividir en una fase de interfase y otra de mitosis. La interfase a su vez se divide
en dos fases de separación G1 y G2 entre las cuales se produce la síntesis de
ADN (fase S).

Las señales contrarias al crecimiento pueden bloquear la división celular por dos
mecanismos:
 La célula puede ser forzada a salir del ciclo celular y entrar a una fase
quiescente (G0)

 La célula es inducida a entrar a en un estado posmitotico , en general

asociado a uan diferenciación terminal.

Las señales antiproliferativas implican a la proteína del retinoblastoma(pRb) y

dos miembros de su familia p107 y p 130. Las vías de transmisión de señales
anticrecimiento que convergen en RB y ek ciclo celular quedan alteradas en la
mayor parte de los canceres humanos.
Además de evitar las señales anti tumorales, las células tumorales pueden evitar
la diferenciación terminal, como sucede mediante la sobre expresión del
oncogen c- myc .

Evasión de la muerte celular programada: el crecimiento de los tumores

viene determinado por la capacidad de las células tumorales de proliferar,
contrarrestada por la muerte celular (apoptosis).
La apoptosis se caracteriza por la rotura de las membranas y la degradación de
los cromosomas en horas. Implica la liberación del citocromo C de las
mitocondrias con la consiguiente activación de diversas capasas, lo cual
determina la fragmentación del ADN con apoptosis.
La inducción de apoptosis puede ser de dos tipos, la vía extrínseca es por la
inducción de la apoptosis por un receptor, o puede ser independiente del mismo
(vía intrínseca).
Los receptores de muerte celular mejor conocidos son FAS y el DR-5 que se
unen al ligando FAS y TRAIL respectivamente, lo cual estimula la activación de
las cascadas de las procapasas, que culmina con la liberación del citocromo c y
la final apoptosis. (Vía extrínseca)
La vía intrínseca se activa por varias situaciones de estrés como la retirada de
los factores de crecimiento, la hipoxia, las lesiones del ADN y la inducción de
oncogenes. Esto hace que se liberen moléculas proapoptosis lo cual lleva a la
liberación del citocromo c de la mitocondria con la siguiente activación de la
caspasa9 que activa la caspasa3 y esta última origina la apoptosis.

El oncogen bcl-2 tiene propiedades antiapoptosis. Este oncogen potencia la

aparición de de los linfomas de linfocitos B.
La inactivación del gen supresor de tumores funcional p53 se encuentra en más
del 50 % de los canceres humanos. p53 es un regulador fundamental de la
apoptosis dado que percibe las lesiones del ADN que no se pueden reparar y
activa de este modo las vías de apoptosis.
Los tipos de muerte celular distintos de la apoptosis incluyen la necrosis, la
autofagia y la catástrofe mitótica. La necrosis suele producirse por procesos
infecciosos, la inflamación o la isquemia. La autofagia se caracteriza por
proteólisis de las proteínas de larga duración y organelas en los lisosomas. Las
mitosis aberrantes que son debidas al fallo del punto de control en G2 a la hora
de bloquear las mitosis cuando se lesiona el ADN pueden culminar en la muerte
celular y se denominan catástrofe mitótica.
Además de la muerte celular, las células pueden sufrir una detención
permanente del crecimiento que se llama senescencia y se debe al fallo de la
capacidad de reparación del ADN lesionado.

Potencial de replicación ilimitada: Cuando una célula supera un

determinado número de duplicaciones deja de crecer (senescencia). Salvo las
células madre, los linfocitos activados y las células de la línea germinal, las
células normales tienen una capacidad limitada de replicarse. Las células
totalmente diferenciadas no tienen ya la capacidad de replicarse.
El número de replicaciones viene controlado por los telomeros, estos impiden la
fusión termino-terminal de los cromosomas, sin embargo cada replicación se
asocia a pérdida de 50 a 100 pares de bases del ADN telomerico por lo que va
causando un acortamiento progresivo que termina provocando que pierda la
capacidad de proteger los extremos de ADN cromosómico esto causa la fusión
termino-terminal y conlleva de forma casi inevitable a la muerte de la célula
afectada.
Este acotamiento de los telomeros se compensa gracias a la enzima
telomerasa , que elonga el ADN telomerico. Muchos tumores se caracterizan por
una actividad aumentada de la telomerasa, por lo que al mantener la longitud
de los telomeros, las células tumorales desarrollan una capacidad ilimitada de
proliferación y se consideran inmortales.

Angiogenia mantenida: la actividad angiogenica se induce por factores de

crecimiento como el factor de crecimiento endotelial (VEGF), bFGF, FGF acida y
el factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Los inhibidores de la angiogenia controlan los tumores contrarrestando las
señales angiogenicas, estos se asocian a tejidos específicos o circulan por la
sangre. El primero en describirse fue el interferon a (IFNa) se conocen tambien
la tromboespondina , tumestatina, canestatina, endostatina(fragmento interno
de la colagena xviii) y angiostatina.

Capacidad de infiltrar los tejidos y generar metástasis: la formación de

metástasis tumorales se caracteriza por la suelta de células neoplasicas en el
tumor primario con infiltración del torrente circulatorio o los linfáticos
(intravasación). El proceso reciproco se produce en otras localizaciones del
cuerpo (extravasación).
La función de la E- cadheria se pierde en la mayor parte de los tumores
epiteliales durante la progresión maligna y puede ser incluso un requisito previo
para la infiltración por células tumorales y las metástasis.
Los cambios en la expresión de CAM de la superfamilia de las inmunoglobulinas
también parecen tener una importancia esencial en los procesos de invasión y
metástasis. Por ejemplo en el tumor de Wilms Cam neuronal sufre un cambio de
una isoforma muy adhesiva a otra poco adhesiva. En los carcinomas infiltrantes
del páncreas y colorrectales la expresión de N- Cam esta disminuida.

Crecimiento en sitios preferenciales.

Hipótesis de la semilla en la tierra: las células tumorales (semillas) solo crecerán

en un ambiente selectivo (tierra).
Ejemplos: cáncer de mama da metástasis a hígado, pulmón, hueso, suprarrenal
o encéfalo.
Melanoma causa metástasis cerebrales, el melanoma ocular suele causar
metástasis a hígado, el carcinoma de próstata da metástasis óseas.
3 teorías para explicar el crecimiento preferencial
 Factores de crecimiento: las células tumorales presentes en la sangre o en
los linfáticos infiltran los órganos con una frecuencia similar, pero solo en
aquellas que se encuentran factores de crecimiento favorables se
multiplican.

 Teoría de la adhesión: células endoteliales que revisten los vasos de

determinados órganos expresan moléculas de adhesión que se ligan a las
células tumorales y permiten su extravasación

 Teoría de las quimiocinas: las quimiocinas secretadas en un órgano diana

pueden penetrar en la circulación y atraer de forma selectiva a las células
tumorales que expresan receptores para ellas. Ejemplos CXCL12 presente
en metástasis de hígado, ganglios linfáticos y pulmón. CXCR4 enriquecido
en las células tumorales mamarias. CXCR4, CCR7 y CCR10 células del
melanoma expresan mayores concentraciones que los melanocitos
normales.

Genética del cáncer

En la transformación maligna de una célula se ven implicadas alteraciones a
nivel genético con ganancia de función de oncogenes o pérdida de función de
genes supresores tumorales.
Las mutaciones genéticas que se heredan de un progenitor y están presentes
en todas las células del organismo se llaman mutaciones en la línea germinal;
las mutaciones somáticas se adquieren a lo largo de la vida del individuo. Las
mutaciones somáticas representan la mayor parte de mutaciones implicadas
en el cáncer.
Un tumor que aparece en un individuo se puede clasificar en hereditario o
esporádico. Los hereditarios se deben a una mutación en la línea germinal, si
el paciente con un tumor no sufre una predisposición hereditaria y la
mutación genética presente en el tumor es de tipo somático el tumor se
considera esporádico.
P53 es el gen que con más frecuencia sufre mutaciones en el cáncer humano
y cuando se hereda de forma mutada, es responsable del síndrome de Li-
Fraumeni. La poliposis adenomatosa familiar es causada por una mutación en
el gen APC. La mutación del protooncogén RET es responsable de
predisposición a carcinoma medular de tiroides.
La predisposición a los síndromes de cáncer familiar se suele heredar de
forma autosomica dominante con la excepción de la ataxia telangiectasiay el
xeroderma pigmentoso que se transmiten de forma autosomina recesiva.
Existe una penetrancia del 100% en el carcinoma colorrectal asociado a la
PAF y del CTM en la neoplasia endocrina multiple tipo 2. A diferencia el
feocromocitoma de la neurofibromatosis tiene 50 % de penetrancia.
 Canceres hereditarios comparten los siguientes rasgos:
 Cáncer bilateral

 Multifocal

 Edades tempranas

Algunos síndromes de cáncer familiar seleccionados

Retinoblastoma

Tumor retiniano pediátrico con afectación del gen RB1 (primer gen supresor de
tumores que se ha clonado). Es detectable antes de los 7 años, pero los tumores
bilaterales se producen más rápido (es más frecuente bilateral y en el 1er año).
Se relaciona con otros tumores malignos extra oculares.

Síndrome de Li-Fraumeni

Síndrome que cursa con múltiples sarcomas, tumores, neoplasias, etc.

Autosómico dominante, con penetrancia del 50% a los 30 años, que el 50% tiene
mutación en el gen TP53, que produce la proteína p53.

Poliposis adenomatosa familiar

Ocasiona el 1% de todos los cánceres colorrectales. Es un cuadro Autosómico

Dominante por una mutación en APC del cromosoma 5q21, se desarrollan
cientos a miles pólipos adenomatosos, alrededor de la 2ª y 3ª década. Tiene una
penetrancia del 90%.
Las manifestaciones extracolónicas incluyen pólipos digestivos altos, tumores
desmoides y CA de tiroides. Los pólipos gástricos y duodenales están en el 90%
de los pacientes y 2/3 partes se localizan en la región periampular.
El adenocarcinoma es la tercera causa de muerte en la PAF, después del
carcinoma colorrectal metastásico y los tumores desmoides.

Carcinoma colorrectal no polipósico hereditario (CCRNPH)

También llamado “Síndrome de Lynch”, el CCRNPH causa del 5-10% de los

carcinomas colorrectales. Es un trastorno Autosómico Dominante en genes de
reparación del ADN. Los pacientes afectados se clasifican en tipo I
(exclusivamente carcinoma colorrectal) y en tipo II (también cánceres
extracolónicos

Síndrome de von Hippel-Lindau

Trastorno Autosómico Dominante, muy raro, caracterizado por tumores muy
vascularizados en múltiples órganos: hemangioblastomas de retina y SNC,
quistes renales que pasan a CA de células claras y feocromocitomas. Se debe a
una mutación en el gen VHL, cuyo producto pVHL funciona como supresor de
tumores; su penetrancia es del 90% a los 65 años y la edad promedio de
diagnóstico es 26 años.

Epigenética del cáncer

La epigenética del cáncer se define como la información celular distinta de la

secuencia de nucleótidos, que se hereda durante la división celular. Hay 3
formas: la metilación del ADN, la impronta genómica y la modificación de
histonas.

Carcinógenos

Cualquier agente que contribuye a la formación de tumores, puede ser una

sustancia química, física o biológica. Se dividen en 5 grupos:
- El grupo 1 contiene los carcinógenos humanos demostrados.
- El grupo 2A son carcinógenos probables en humanos, pero demostrados
en animales.
- El grupo 2B son carcinógenos probables en humanos, pero muy poco
demostrados en animales.
- El grupo 3 incluye carcinógenos cuyas pruebas de carcinogenicidad son
inadecuadas.
- El grupo 4 son carcinógenos que no está comprobado que sean
carcinógenos en humanos.

Sustancias químicas

Se distinguen dos grupos:

1) Compuestos con acción directa
2) Compuestos que producen metabolitos activos
Estos compuestos comparten la propiedad de ser electrófilos (pobres en
electrones) y muy reactivos, y que reaccionan con lugares nucleófilos (ricos en
electrones). El ADN es la diana principal de loscarcinogenos químicos, la
capacidad para inducir mutaciones se denomina potencial mutágeno y se valora
mediante la prueba de Ames que mide la capacidad para inducir mutaciones en
Salmonella typhimurium.

Carcinogenia por radiación

Las dos formas de radiación responsables de tumores malignos en humanos son
la ultravioleta y la ionizante.
La radiación UV es un factor de riesgo conocido de carcinoma epidermoide,
basocelular y posiblemente melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de
rayo, la intensidad de la exposición y la cantidad de melanina del individuo.
Existen tres tipos de rayos UV: UVA (320-400nm), UVB(280-320), UVC(200-280),
el más importante es UVB. La carcinogenicidad es debida a la formación de
dímeros de primidina en el ADN, cuando la exposición es excesiva la reparación
del ADN no es suficiente y sobreviene la mutación en la célula.
La radiación ionizante puede ser electromagnética (rayos x, gamma) o asociada
a partículas (alfa y beta, neutrones y protones). La exposición a dosis bajas
puede aumentar el riesgo de sufrir cáncer, a dosis altas consigue detener o
retrasar el crecimiento del tumor. Los tejidos más vulnerables son las líneas
celulares hematopoyéticas, seguidas de la tiroides, en el grupo de sensibilidad
intermedia esta la mama, el pulmón y las glándulas salivales. La piel, el hueso y
el aparato digestivo son resistentes a la radiación.

Carcinógenos infecciosos

Los agentes infecciosos pueden causar o aumentar el riesgo de transformación

maligna por una serie de mecanismos, como la transformación directa,
expresión e oncogenes que interfieren en los puntos de control o reparación del
ADN, expresión de citocinas o factores de crecimiento y por alteración del
sistema inmune.
Virus
El 15% de todos los tumores humanos se deben a virus, principalmente por dos
tumores el cáncer de cérvix (VPH) y el carcinoma hepatocelular (VHB y C)
Los virus se clasifican en acción directa (portadores de oncogenes) e indirecta
(sin oncogenes)
Virus de la hepatitis B
Las lesiones crónicas secundarias a la infección producen necrosis, inflamación y
regeneración de los hepatocitos al igual que la perdida de la estructura normal
de la MEC interfieren con la progresión normal del ciclo celular dando lugar a
mutaciones que no pueden ser reparadas, aunado a las secuencias integradas
del ADN viral producen una modificación de genes supresores tumorales o
activación de oncogenes que producen la carcinogénesis.
Virus ARN (virus 1 linfotropico de linfocitos T humanos y hepatitis C)
El ARN viral se transcribe en un ADN de doble cadena que se integra al ADN
humano, este ADN viral contiene oncogenes que participan en la transmisión de
señales mitogénicas y del control de crecimiento. En el caso del VHC no se
integra su ADN y el mecanismo de la carcinogénesis es indirecto.
Helicobacter pylori
Es el factor de riesgo más importante en la producción de carcinomas gástricos.
La respuesta inflamatoria crónica se considera un mecanismo por el cual se
produce la neoplasia, acompañado del medio ambiente gástrico como la
secreción de ácido al igual que la secreción de un producto por cepas de H.
pylori que contienen el gen del antígeno A asociado a citotoxinas.
Marcadores tumorales

Son indicadores de alteraciones celulares, bioquímicas o genéticas que permiten

reconocer una neoplasia.
La información que aportan puede ser diagnostica y distinguir entre
enfermedades benignas y malignas, correlacionarse con la carga tumoral,
permitir la clasificación en subtipos para una estatificación más específica, tener
valor pronóstico, dirigir la elección del tratamiento y predecir la respuesta
El marcador ideal tiene tres características definitorias
 Se expresa de forma exclusiva en un tumor determinado

 La recogida de la muestra es sencilla

 La prueba es reproducible, rápida y barata

Los marcadores se clasifican en tres categorías: proteínas, mutaciones y

cambios epigenéticos.
CONCLUSIONES

 Se dios a conocer cuál es la base genética del cáncer.

 Se dio a conocer las causas por la cual se origina el cáncer.
 Se dio a conocer que son los genes supresores de tumores.

BIBLIOGRAFIA

 http://www.nature.com/oncology/
 http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta_Pathways

 Genetic instabilities in human cancers. Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler &

Bert Vogelstein. Nature. 1998. Vol 396 : 643.

 Molecular Cell Biology, 4 edición. Harvey Lodish, Arnold Berk, S. Lawrence.

Zipursky, Paul Matsudaira, David Baltimore, and James Darnell