La genética de la adicción1

Nora D. Volkow2 • Maximilian Muenke3

Hum Genet (2012) 131:773–777

DOI 10.1007/s00439-012-1173-3
Published online: 5 May 2012
© Springer-Verlag (outside the USA) 2012

Al final de su informe sobre la exitosa reproducción selectiva de cepas de rata con alta
o baja susceptibilidad a la adicción a la morfina, Nichols y Hsiao (1967) conjeturan que "aunque
todavía no hemos aislado los factores responsables de la diferencia en la responsabilidad de la
adicción", parece que un factor se transmite de generación en generación. A pesar de la noción
de ''factor'', que es sorprendentemente optimista, este estudio seminal ofrece una de las
primeras evidencias experimentales de la naturaleza hereditaria de la adicción. Cuarenta años
después, y gracias a los hallazgos de los estudios epidemiológicos y genéticos, el concepto
general de que la adicción "corre en las familias" está fuera de discusión, pero el enfoque, la
fuerza y la naturaleza contingente de la contribución genética a la adicción siguen siendo el foco
de atención desafiante de la investigación.

Por lo general, es difícil establecer relaciones causales entre la variación genética / genómica y
el riesgo de padecer enfermedades complejas. Los factores que contribuyen a esto son muchos:
múltiples variantes genéticas comunes con pequeños efectos, interacciones no lineales entre las
variantes genéticas (epistasis) y la gravedad del fenotipo, redes complejas de interacciones gen-
gen y fenotipos similares que surgen de distintas variantes genéticas, solo para nombrar unos
pocos. En el caso de los trastornos por uso de sustancias (SUD, por sus siglas en inglés), el
poderoso papel modulador que desempeñan los factores ambientales complejos en los
procesos cerebrales, que confunde aún más la imagen, es particularmente relevante. Esto se
debe a que, en ausencia de exposición a drogas, en sí mismo un factor ambiental, el fenotipo
específico de adicción permanecería oculto, incluso en presencia de una carga genética
abrumadora. Por otro lado, el desarrollo y la arquitectura del cerebro, que están determinados
en parte por factores genéticos, pueden verse afectados por la exposición a los medicamentos.
Estas interacciones bidireccionales resaltan la importancia de los genes implicados en el
desarrollo del cerebro humano y su función en el surgimiento posterior de estilos de
personalidad y de reactividades emocionales y de comportamiento.

De hecho, la evidencia multidisciplinaria revela que el concepto engañoso y simple de "genética

de la adicción" contradice la existencia de una densa matriz de diferentes capas entretejidas con

1
Traducido de: Volkow, Nora D.; Muenke, Maximilian (2012): The genetics of addiction. Hum
Genet (2012) 131:773–777. DOI 10.1007/s00439-012-1173-3
2
N. D. Volkow
National Institute on Drug Abuse, National Human Research Institute, National Institutes of Health, U.S.
Department of Health and Human Services, Rockville, MD 20892-9581, USA
e-mail: nvolkow@nida.nih.gov
3
M. Muenke
Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, U.S.
Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, USA
e-mail: mamuenke@mail.nih.gov
que los genes, los procesos de desarrollo y los factores ambientales interactúan para aumentar
o disminuir el riesgo de SUD (Fig. 1a). En este número especial, hemos intentado reunir
estrategias de investigación diferentes pero complementarias cuyo objetivo final es comprender
mejor cómo los genes contribuyen a la SUD, incluidos sus efectos en las distintas capas que
determinan si la enfermedad de la adicción se manifestará y de qué forma (Fig. 1b). En esta
introducción utilizamos el término adicción en lugar del término "dependencia" como se
describe en el DSM IV para evitar la confusión con la dependencia física, que es neurobiológica
y clínicamente distinta de la adicción. Nos referimos a la adicción como el fenotipo caracterizado
por la administración compulsiva del fármaco y la pérdida de control sobre su ingesta a pesar de
sus consecuencias adversas para el individuo. Tenga en cuenta que, si bien es relevante, no
hemos incluido un documento sobre el papel de los genes en el desarrollo del cerebro; los
lectores interesados en este tema se remiten a varias revisiones publicadas en la literatura (Toga
y Thompson 2005; Hariri 2009; Jedema et al. 2010; Mochida y Walsh 2004).

Desarrollo Comorbilidades Resistencia Aversión al

cerebral de la personalidad al Estrés placer Neuroplasticidad Farmacogenómica

Fig. 1 La genética y la genómica de la adicción. a Existe evidencia significativa de que los genes
contribuyen a cerca de la mitad del riesgo de sufrir un trastorno por uso de sustancias (Volkow
y Li 2005). Pero esta relación robusta está lejos de ser una reflexión unívoca entre las
variaciones genéticas por un lado y las conductas adversas relacionadas con las drogas por el
otro. b Más bien, el poderoso papel de la genética refleja el impacto combinado de factores
que operan en muchos niveles fenomenológicos diferentes, y está mediado a través de la
codificación de múltiples procesos de desarrollo, fisiológicos y conductuales, así como también
de sus interacciones con factores ambientales igualmente poderosos, incluidos los
medicamentos. exposición. Agradecemos al Dr. Rubén Baler del Instituto Nacional sobre el
Abuso de Drogas que generó esta figura.
En este número, el primer artículo, de Merikangas y McClair (2012), resume las estrategias
epidemiológicas utilizadas para caracterizar la prevalencia de la SUD y las estimaciones de su
heredabilidad. Además de los estudios de gemelos clásicos, el uso de los estudios de adopción
y migración ha corroborado el papel crucial no solo de los genes sino también de los entornos
sociales para aumentar o disminuir el riesgo de SUD. Sin embargo, tales estudios aún no pueden
abordar la cuestión mecanicista crítica sobre cómo la diversidad genética influye en la
sensibilidad a los entornos adversos o de protección frente a las trayectorias de abuso y adicción.

En su artículo en este número, Vrieze et al. (2012) analizan estudios que abordan la interacción
entre la variación genética y el desarrollo en el contexto de la adicción a la nicotina. Utilizando
un diseño longitudinal elegante, evaluaron la contribución relativa de los genes frente al medio
ambiente a medida que los individuos progresan desde la adolescencia temprana hasta la edad
adulta temprana. Su estudio identifica los cambios asociados con el desarrollo en el impacto
diferencial de estos factores, de modo que su estudio demuestra que el ambiente desempeña
un papel más importante en el comportamiento del hábito de fumar durante la adolescencia,
mientras que el impacto de los factores genéticos aumenta a medida que pasan a la edad adulta.

Las dianas moleculares de las diversas sustancias de abuso han sido, en su mayor parte, bien
caracterizadas. Este conocimiento ofrece una oportunidad única para investigar cómo las
variaciones en estos objetivos influyen en las respuestas a las drogas de abuso. Dado que todas
las sustancias de abuso (tanto legales como ilegales) ejercen sus efectos gratificantes al
aumentar la dopamina (DA) en el núcleo accumbens -un nodo central en el circuito de
recompensa cerebral- las variaciones genéticas que afectan el sistema DA han sido un foco
natural y principal de tales esfuerzos. Sin embargo, las vías específicas utilizadas por las
diferentes sustancias de abuso para aumentar la DA varían entre las clases de drogas. Así, el
tetrahidrocannabinol (THC) en la marihuana aprovecha el receptor de cannabinoides tipo 1
(CB1), la heroína actúa a través de los receptores opioides mu y la nicotina a través de los
receptores nicotínicos; el alcohol afecta el sistema dopaminérgico a través de múltiples
objetivos, incluidos los receptores de GABA, N-metil-D-aspartato (NMDA), cannabinoides y
serotonina. Varias contribuciones a este número especial reflejan la importancia de investigar
cómo las variaciones alélicas en cada una de estas dianas, que, en virtud de su potencial para
modular la dopamina y otras vías de señalización, han sido el foco de muchos estudios de genes
candidatos en SUD.

En su artículo en este número, Gorwood et al. (2012) revisan las características de los genes que
son altamente relevantes para comprender el riesgo de SUD, particularmente aquellos que
influyen en los rasgos endofenotípicos, como la reactividad al estrés, la búsqueda de novedades
y la desinhibición / impulsividad del comportamiento. También discuten cómo la arquitectura
de estos genes puede afectar sus posibilidades de sufrir modificaciones epigenéticas, que han
surgido como un elemento crítico para entender cómo la exposición crónica a los medicamentos
está conectada a los cambios duraderos en la señalización y el rendimiento cognitivo de la DA (y
otros neurotransmisores) (Robison y Nestler 2011; DiNieri et al. 2011).

En su artículo en este número, Gorwood et al. (2012) revisan las características de los genes que
son altamente relevantes para comprender el riesgo de SUD, particularmente aquellos que
influyen en los rasgos endofenotípicos, como la reactividad al estrés, la búsqueda de novedades
y la desinhibición / impulsividad del comportamiento. También discuten cómo la arquitectura
de estos genes puede afectar sus posibilidades de sufrir modificaciones epigenéticas, que han
surgido como un elemento crítico para entender cómo la exposición crónica a los medicamentos
está conectada a los cambios duraderos en la señalización y el rendimiento cognitivo de la DA (y
otros neurotransmisores) (Robison y Nestler 2011; DiNieri et al. 2011).

La neurotransmisión opioide también es crucial para la señalización en la ruta de recompensa

del cerebro y, aunque es directamente relevante para la adicción a la heroína, esta ruta de
neurotransmisión también modula las respuestas agudas y crónicas a otras sustancias de abuso
(por ejemplo, alcohol, nicotina, cocaína y otras). En su artículo en este número, Levran et al.
(2012) revisan los diversos genes implicados en la neurotransmisión opioide y sus asociaciones
con SUD, incluida la respuesta a las intervenciones terapéuticas en el tratamiento del
alcoholismo y la adicción a la heroína.

La capacidad del alcohol para mejorar la neurotransmisión GABAergic (GABA actúa como el
principal neurotransmisor inhibitorio) se considera fundamental para sus efectos gratificantes.
Sin embargo, GABA también se ha implicado en los efectos gratificantes de otras sustancias de
abuso. Específicamente, experimentos recientes han revelado neuroadaptaciones en el sistema
GABAérgico que parecen estar involucradas de manera crítica en el desarrollo de la adicción a
la nicotina. Cui et al. La contribución (2012, este número) analiza el papel de los genes implicados
en GABA en el alcoholismo y la adicción a la nicotina.

Los genes que codifican las diversas subunidades que forman los receptores de nicotina (que
modulan la neurotransmisión colinérgica) también se han asociado con SUD (y específicamente
con la adicción a la nicotina). Los receptores de nicotina en las neuronas DA modulan la actividad
neuronal y, por lo tanto, es probable que también influyan en la vulnerabilidad a otros SUD (por
ejemplo, el alcoholismo), así como las comorbilidades frecuentes relacionadas con la adicción a
la nicotina y la adicción al alcohol y otras drogas. Gold y Lerman (2012, este número) analizan el
papel de los receptores de nicotina en el contexto de la farmacogenética con respecto a su papel
tanto en el proceso de la enfermedad en sí mismo (en el que la respuesta de un individuo a un
medicamento juega un papel determinante en la aparición de la enfermedad de adicción), así
como en la modulación de las respuestas del tratamiento a la adicción a la nicotina. De hecho,
no es sorprendente que los genes que codifican enzimas que metabolizan la nicotina puedan
estar implicados en la adicción (las variantes con baja actividad enzimática parecen conferir
cierto nivel de protección), así como la respuesta al tratamiento (por ejemplo, terapia de
reemplazo de nicotina). Por cierto, los estudios farmacogenéticos sobre el tratamiento de la SUD
se han centrado en las adicciones a la nicotina, el alcohol y la heroína, que son las únicas
adicciones para las que existen medicamentos aprobados.

Los individuos con SUD con frecuencia presentan una condición comórbida, ya sea una adicción
concurrente a una droga diferente u otro trastorno psiquiátrico. Esta realidad clínica apunta a la
existencia de factores genéticos comunes que subyacen a la vulnerabilidad a ambas condiciones
comórbidas. El artículo en este número de De Leon and Diaz (2012) analiza cómo se pueden
aprovechar las condiciones comórbidas para investigar la genética de la SUD (en este caso, la
comorbilidad de la esquizofrenia o los trastornos del estado de ánimo con adicción a la nicotina).
Aunque la adicción a la nicotina y la esquizofrenia demuestran las tasas más altas de
comorbilidad, otras enfermedades, y particularmente los trastornos del estado de ánimo,
también muestran tasas de prevalencia muy altas de tabaquismo. La carta al editor de Lawrence
et al. (2012) en esta edición proporciona evidencia de que la comorbilidad entre la adicción a la
nicotina y la depresión no se debe solo a las tasas más altas de abuso de otros fármacos
concomitantes a la nicotina en los pacientes deprimidos, sino también a los efectos directos de
la nicotina en sí. El artículo de Tsuang et al. (2012) analiza las complejas interacciones que
subyacen a la comorbilidad entre la adicción a la nicotina y la depresión, que se confunden con
los efectos antidepresivos del hábito de fumar (tanto a través de la nicotina como a través de la
inhibición de la MAO A por el humo del cigarrillo). También discuten el rol de causalidad
potencial que la exposición temprana a la nicotina puede tener para aumentar el riesgo de
depresión.

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad es otro trastorno psiquiátrico que se
asocia con un mayor riesgo de SUD. Arcos-Burgos et al. (2012, este número) analiza los genes
comunes que se han asociado con el TDAH y la SUD, así como con otros trastornos externos que
con frecuencia son comórbidos con el TDAH y la SUD. Curiosamente, sus estudios han
identificado genes que forman parte de las vías involucradas en la arquitectura sináptica y en la
neurotransmisión que también resultan útiles para predecir las respuestas al tratamiento del
TDAH.

Cuatro artículos en este número especial discuten y revisan el valor de los modelos animales
para estudiar la contribución de la variación genética al riesgo de SUD. El documento de Palmer
y de Wit (2012) proporciona ejemplos de cómo se pueden usar los hallazgos de modelos
animales (relacionados con los genes que afectan las respuestas a los medicamentos) para
interrogar al genoma humano (con el fin de identificar genes candidatos para estudios de
validación adicionales) y cómo los hallazgos de Genome Wide Association Studies (GWAS) en
SUD que descubren nuevos genes con función desconocida, se pueden utilizar para explorar su
papel en las respuestas de fármacos agudas o crónicas. Fowler y Kenny (2012) presentan cómo
se puede utilizar una amplia gama de ratones modificados genéticamente para investigar el
papel de genes específicos en las respuestas a los medicamentos. Estos incluyen ratones
knockout y knockin convencionales, y roedores transgénicos que expresan proteínas
modificadas (función alternativa o variante humana) o genes sin ligando endógeno (por ejemplo,
rodopsina de canal para estimulación optogenética o receptores de diseñador para activación
temporal con medicamentos de diseñador). Otro modelo animal para estudiar los efectos de las
manipulaciones genéticas en las respuestas farmacológicas es la mosca; El artículo de Kaun et
al. (2012) analiza el valor y las contribuciones de este modelo para identificar genes que modulan
la sensibilidad a los efectos farmacológicos de los medicamentos, incluidos sus efectos
gratificantes. En otro artículo, Klee et al. (2012) discuten el valor potencial del pez cebra para
estudiar el papel de los genes en la modulación de las respuestas agudas y crónicas a las drogas
de abuso, particularmente en los genes humanos que tienen parálogos de pez cebra.

Este número especial también incluye los resultados de un GWAS de adicción a la nicotina en
personas de ascendencia asiática (Yoon et al. 2012). Este GWAS identificó asociación con un gen
(FRMD4A) involucrado en el andamiaje de proteínas que es esencial para la plasticidad sináptica.
Los genes relacionados con la neuroplasticidad en la SUD se han identificado en estudios de una
amplia variedad de SUD (Uhl et al. 2008) y también es probable que contribuyan a la
comorbilidad (ver Arcos-Burgos et al. 2012). Además, se sabe que la naturaleza persistente de
los cambios inducidos por las drogas en la vía de recompensa cerebral (y otros circuitos), junto
con la cronicidad del proceso adictivo, están estrechamente vinculadas a la neuroplasticidad
patológica (Van den Oever et al. 2012; Kalivas y Volkow 2011).

Es importante señalar que, con la excepción de los genes involucrados en la protección contra
las adicciones al alcohol o la nicotina, a través de sus efectos en el metabolismo de los
medicamentos, el riesgo de SUD atribuibles a otras clases de genes identificados hasta la fecha
es muy pequeño. Sin embargo, los hallazgos de los estudios genéticos / genómicos han sido
extremadamente exitosos en ampliar nuestra comprensión de la neurobiología subyacente a la
adicción a las drogas y, al mismo tiempo, nos ayudan a identificar nuevos objetivos para el
desarrollo de medicamentos. También son el presagio de un futuro emocionante cuando la
información genética y genómica se utilizará para optimizar los ensayos clínicos de nuevos
medicamentos para la adicción y mejorar la prestación de atención médica a través de
intervenciones personalizadas de prevención y tratamiento de SUD.

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