Los Factores Genéticos Que Influyen En La Morfogénesis y

Crecimiento De Suturas y Sincondrosis en el Complejo

Craneofacial
Lynne A. Opperman,* Peter T. Gakunga,† and David S. Carlson*

Esta revisión ofrece una visión amplia de lo que se conoce sobre el desarrollo y crecimiento de los
huesos intramembranosos de las suturas craneales y faciales, del cartílago y el hueso endocondral
de la sincondrosis de la base del cráneo. Después de una introducción concisa para el desarrollo
embrionario y fetal craneofacial, y el crecimiento postnatal, se describe el papel de los sincondrosis
la base del cráneo, y suturas craneales y faciales en estos procesos. Esta descripción es seguido
por una breve discusión de las futuras direcciones para la investigación sobre el crecimiento y
desarrollo craneofacial.
Semin Orthod 11:199–208 © 2005 Elsevier Inc. All rights reserved.

L a morfogénesis de los huesos, cartílagos del cráneo

y el esqueleto facial se inicia durante la
embriogénesis, continúa a través de la infancia, y se
completa durante la edad adulta. El crecimiento de estos
huesos y cartílagos se produce como resultado de
interacciones complejas entre los huesos y cartílagos a sí
mismos, y entre estos elementos esqueléticos y sus tejidos
circundantes. En los seres humanos, el punto final del
crecimiento de la bóveda craneal comienza con
obliteración de la sincondrosis de la base del cráneo entre
el 13 y 15 años de vida, y es esencialmente completa con
obliteración ósea (sinostosis) de las suturas craneales por
la tercera década de la vida. El crecimiento del complejo
del tercio medio facial, se completa generalmente en la
segunda década de la vida, sin embargo, los huesos
permanecen separadas por suturas fibrosas hasta la séptima
u octava década de la vida.
El neurocráneo, que incluye tanto la bóveda
craneal (desmocráneo) y la base del cráneo
(condrocráneo), es caracterizado por la expansión rápida y
significativa a principios de vida postnatal. A los 3 años de
edad en los seres humanos, la bóveda craneal es alrededor
del 86% de su tamaño final; la cara, por otro lado, tiene
alcanzado sólo el 66% de su altura final que tiempo. A los
5 años de edad, el neurocráneo ha alcanzado el 90% de su
*Department of Biomedical Sciences, Baylor College of Dentistry, Texas
A&M University System Health Science Center, Dallas, TX.
†University of Texas at San Antonio Health Science Center, San Antonio, TX.
Address correspondence to Lynne A. Opperman, PhD, Texas A&M
University
System Health Science Center, Baylor College of Dentistry, Department
of Biomedical Sciences, 3302 Gaston Ave, Dallas, TX 75246;
Phone: (214) 828-8134; Fax: (214) 828-8951. E-mail: lopperman@
bcd.tamhsc.edu
último tamaño, crece con la cara un 80%. Por medio de la
segunda década, el neurocráneo ha alcanzado plenamente
dimensiones adultas y la cara es de aproximadamente 95%
de su tamaño adulto.
El crecimiento del neurocráneo se caracteriza por
esqueleto génesis en las sincondrosis la base del cráneo y
en las suturas de la bóveda craneal. Crecimiento del
esqueleto mediofacial ocurre principalmente en las suturas
faciales. La remodelación esquelética representa el tamaño
adicional y cambio de forma de la bóveda craneal y el
esqueleto facial después del final de la segunda década en
los seres humanos, y de hecho puede seguir un pequeño
grado durante toda la vida, especialmente en los machos.
El crecimiento postnatal de la base del cráneo se
produce por la expansión de la sincondrosis de la base del
cráneo principalmente a través del potencial de
crecimiento intrínseco de los sincondrosis cartilaginosos,
en lugar de como una respuesta secundaria a los estímulos
externos. El crecimiento se inició y procede por el factor
de crecimiento continuo, la señalización entre las células
del pericondrio y condrocitos de los cartílagos. Una vez
que la expansión tiene lugar dentro del cartílago, el
cartílago se sustituye por hueso a través de la formación de
hueso endocondral, similar a la observada en el
crecimiento de las placas epifisarias en huesos largos. En
contraste, el crecimiento postnatal de los huesos craneales
y faciales membranosas se produce secundariamente en
respuesta a factores extrínsecos. Estos factores extrínsecos
inducen la formación de hueso en los bordes de los huesos
a cada lado de las suturas fibrosas que unen los huesos
membranosos. En general, se cree que el crecimiento del
hueso en las suturas craneales y faciales se produce cuando

Figura 1. Representación esquemática de la base del cráneo de la
rata. El cartilaginoso sincondrosis se indican con flechas.
Intersphenoid sincondrosis (ISS) se posiciona entre el presfenoide
(ps) y los (SPH) esfenoides. El sincondrosis esfeno-occipital (sos) se
encuentra entre el esfenoides (SPH) y los occipitales (oc) huesos.
Reproducido con permiso del Gakunga et al: J. Craniofac Genet Dev
Biol 20: 53-63, 2.000.
en el interior del hueso se ven cerca obligados
gradualmente por la expansión de los tejidos tales como el
cerebro, duramadre, y cartílagos nasales subyacentes,
ejerciendo así una fuerza global de tracción a los sitios de
crecimiento suturales . Sin embargo, incluso esto tiene un
componente intrínseco o genético subyacente, como la
expansión de los tejidos subyacentes estimulan la
expresión de factores de crecimiento que inducen la
formación de hueso dentro de las suturas
intramembranosas, lo que resulta en la expansión
concomitante y coordinada de los huesos que rodean.
Debido a las diferencias inherentes entre cartílago
y hueso, el crecimiento y el factor de transcripción
regulación de la base del cráneo se espera que la expansión
a través del crecimiento sincondrosal, ser diferente de su
regulación del crecimiento óseo membranosa en las
suturas. Sin embargo, se esperaría que el crecimiento y la
regulación del factor de transcripción de crecimiento de los
huesos craneales y en suturas faciales debe ser similar.
Base Craneal
La base del cráneo embrionario está formada por
la fusión de las placas paracordal alrededor de la
notocorda. Durante el periodo fetal, forman centros de
osificación dentro de esta estructura cartilaginosa, con
intervención de segmentos no osificante convirtiéndose en
la sincondrosis.
sincondrosis que separan los huesos de la base del cráneo
(Fig 1) crecimiento cartilaginoso relacionados con el
crecimiento. El sincondrosis interesfenoidal, entre el
presfenoide y basiesfenoide, se fusiona alrededor del
momento del nacimiento en los seres humanos y por lo
tanto no contribuye al crecimiento postnatal. La
sincondrosis esfeno-etmoidal, que se encuentra entre el
esfenoides y el etmoides, es el más activo con respecto al
crecimiento de la base del cráneo prenatal y
aproximadamente 6 a 7 años de edad en los seres
humanos, cuando pierde su fenotipo cartílago y
eventualmente se fusiona. La sincondrosis esfeno-
occipital, entre el cuerpo de los huesos esfenoides y
occipital, es más prominente en todo el período de
crecimiento craneofacial activo, y se fusiona poco después
de la pubertad.
Una revisión de la literatura revela importantes
lagunas en el conocimiento sobre las sincondrosis la base
del cráneo, con muy pocas publicaciones de los últimos
años el uso de herramientas biología molecular para
estudiar los factores que influyen en su desarrollo y
crecimiento. Este es posiblemente el resultado de la
suposición no probada que las sincondrosis la base del
cráneo son homólogas a la placas de crecimiento
epifisarias de los huesos largos, o placas cartilaginosas
complejos como el cartílago trirradiado pélvico.
Los sincondrosis la base del cráneo son análogas
a las placas de crecimiento de los huesos largos, ya que
facilitan el crecimiento endocondral rápido del hueso y se
borran cuando el hueso se aproxima a su tamaño y forma
óptima. Las sincondrosis también son similares a las
placas de crecimiento de huesos largos morfológicamente,
en que los condrocitos se distribuyen en reposo,
proliferación, y zonas hipertróficas (Fig 2).
Aunque las grandes similitudes morfológicas
entre sincondrosis la base del cráneo y placas de
crecimiento epifisario son válidas, también hay diferencias
significativas. Una importante diferencia morfológica es
que en los sincondrosis, dos proliferante y dos zonas
hipertróficas bordean una zona de reposo central,
formando imágenes de espejo de dos placas de crecimiento
de cartílago en el centro y el hueso en cada extremo. (Fig 2
A, B). La región cartilaginosa se enfundó por pericondrio,
mientras que la región ósea está cubierto por el periostio.
El crecimiento en las sincondrosis tiene la característica
única de ser bidireccional, a diferencia de crecimiento a la
placa epifisaria, que es unidireccional.

Hay tres principales bases craneales placas o

Figura 2 (A) Microfotografía que muestra la organización bipolar histológico general de una sincondrosis base del cráneo. (h) Zona de la
hipertrofia en el hueso esfenoides (SPH) y el hueso occipital (CO) de las sincondrosis; (p) zonas de proliferación; (r) (centro) zona de descanso; y
(m) Zona de maduración. (B) Representación esquemática de un sincondrosis base craneal. Flechas indicar el crecimiento bidireccional de la
sincondrosis.
 El cartílago de crecimiento dentro de las placas
epifisarias de los huesos largos se ha definido como un
sistema simple. El elemento proliferativo cilíndrico son
unipolar, y hay una sencilla relación matemática entre la
división celular y crecimiento lineal del hueso. Si esta
relación también es válido para el trastorno sincondrosis
bipolar de la base del cráneo, esto proporcionaría
exquisita mecanismos de control sobre el crecimiento de la
base del cráneo, y presumiblemente estos mecanismos se
replican para control bidireccional. Conceptualmente, esto
sería un único mecanismo birreguladora, y una novela de
uno a descifrar.
Estudios de cultivo de órganos demuestran que las
sincondrosis de la base del cráneo tienen potencial de
crecimiento independiente. Esta conclusión se ve reforzada
por la observación de que el crecimiento en las
sincondrosis continúa incluso después de que el cerebro ha
cesado. Los cartílagos base del cráneo sincondrosal se
extienden esencialmente de forma lineal como parte del
cráneo como una estructura tridimensional rígida, y
contribuyen principalmente a la longitud crecimiento de la
condrocráneo. Estas demandas únicas en las sincondrosis
pueden ser la base de las diferencias en los mecanismos de
control y el crecimiento potencial de estos centros de
crecimiento en comparación con largas placas de
crecimiento óseo.
La morfogénesis de la base del cráneo de la rata
ha sido descrita, y es generalmente reconocido como un
apropiado modelo de crecimiento de la base del cráneo
humano. El primordio de la base del cráneo se puede
observar en el día 14 embrionario (E14), en el lado oral de
la notocorda. El presunto sincondrosis esfeno-occipital es
notable en E15. En E16 el pericondrio que rodea la base
del cráneo se interrumpe en las regiones donde las
sincondrosis fueron formando. Erosión vascular en la base
del cráneo se puede detectar en E18, E19, E20 y para la
basioccipital, basiesfenoide, y presfenoide,
respectivamente. En E20, tres zonas de células marcan la
zona sincondrosal: una zona central de las células del
cartílago aleatorios con abundante matriz extracelular, y
zonas rostral y caudal en donde las células están dispuestas
en filas irregulares. El período crítico para la estabilización
de las sincondrosis está entre día E18 y E20. Durante este
período de tiempo, hay un cambio aparente en el
mecanismo de crecimiento, desde el crecimiento
intersticial generalizada de los cartílagos basales al
crecimiento bidireccional más ordenada. Cinco sitios de
formación de hueso endocondral son evidentes en el
nacimiento: una en el extremo rostral del basioccipital, dos
en los extremos caudal y rostral de la basiesfenoide, y dos
en los extremos caudal y rostral de la presfenoide. El
esfeno-occipital y sincondrosis interesfenoidal están
plenamente establecidos en la rata por día postnatal 4 (P4).
La secuencia de desarrollo de la base del cráneo del ratón
ha sido recientemente caracterizado, y es similar a la rata,
pero con diferencias en el momento.
erturbación en cualquiera de los sincondrosis
puede resultar en el cráneo deformación en el crecimiento.
Retrognatia en la cara media de ratones mutantes
brachyrrhine ha sido asociada con el crecimiento anormal
en el pre-esfenoide, mientras que los ratones que llevan la
acondroplasia (Ach) de visualización fusión mutación
prematura de la sincondrosis esfeno-occipital. Esto se
refleja en los pacientes con acondroplasia que también
muestran la fusión prematura de la sincondrosis esfeno-
occipital. Los defectos que interrumpir el crecimiento
normal y el desarrollo del resultado de la base del cráneo
endocondral en una variedad de fenotipos asociados con
varios síndromes de malformaciones craneofaciales. Estos
incluyen la acondroplasia, síndrome de Apert, displasia
cleidocraneal, el síndrome de Crouzon, y Disostosis
mandibulofacial.
En la bóveda craneal, el estímulo del crecimiento
primario es el la expansión de cerebro. A medida que el
cerebro se expande y la sincondrosis de la base craneal se
prolonga la duración de las suturas craneales responden
mediante la adición de hueso intramembranoso en los
bordes del hueso frontal. Hay, por lo tanto, las relaciones
de desarrollo entre los centros de crecimiento de la base
del cráneo y las otras estructuras craneofaciales tejidos
blandos y óseos, especialmente las suturas craneales.
Como resultado, los defectos en el crecimiento y
desarrollo de las suturas craneales pueden reflejan como
malformaciones secundarios en la base del cráneo. Por
otro lado, las malformaciones primarias de las sincondrosis
la base del cráneo pueden causar craneoestenosis
secundariamente. Estas deformaciones secundarias
hipotéticamente podrían deberse a la transmisión de las
fuerzas mecano-tracción aberrantes a través de la
duramadre que lleva a construcción suturas craneales.
Las moléculas y cascadas de señalización
moleculares implicados en la regulación del crecimiento
del cartílago siguen siendo descifrado principalmente del
esqueleto apendicular (ver Spears y Svoboda, este tema,
para su revisión). Los mecanismos generales descritos
hasta ahora afirman que el péptido relacionado con la
hormona paratiroidea, (PTHrP) estimula la proliferación
de condrocitos e inhibe la hipertrofia de condrocitos.
Indian hedgehog (Ihh) controla tanto la proliferación de
condrocitos y la hipertrofia través de circuitos moleculares
con PTHrP y receptor de la hormona paratiroidea (PTHR).
Proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) estimulan la
diferenciación de los condrocitos, hipertrofia, y la
mineralización. Factores de crecimiento de fibroblastos
(FGF), señalización a través de receptores del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGFR), inhiben la
proliferación de condrocitos. Factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β) Estimula la diferenciación de
los condrocitos, mientras que juega un papel en la
inhibición de la proliferación de condrocitos, hipertrofia, y
la mineralización.
Esta evidencia experimental indica claramente
que la regulación del crecimiento en el cartílago es una
serie compleja de interacciones moleculares. En un
esfuerzo para definir los controles moleculares de
crecimiento a las sincondrosis, un sistema de cultivo de
explante de la base del cráneo se ha optimizado. Usando
este sistema, se determinó que el hialuronano y CD44
juegan un papel crítico en el crecimiento sincondrosal.
Hyaluronan estaba presente exclusivamente en la zona
 Figura 4. Diagramas que muestran la distribución de factores de crecimiento y de transcripción en suturas. (A) que muestra la sutura
abierta presencia de Twist, Noggin, y TGF? 3 en la matriz de sutura (área gris claro), Fgfr2 en los bordes de los frentes de hueso,
Runx2, Bmp2, Msx2 y Fgfr1 en los huesos (área gris medio que abarca la zona de color gris claro), y Fgf2, TGF-beta 2, y TGF-beta 3
en la duramadre (área blanca debajo de las regiones grises). (B) de sutura fusión mostrando en la regulación de Twist, Noggin,
y TGF-beta 3, y la regulación positiva de Bmp2, TGF-beta 2, y Fgf2 en los restos de la matriz de sutura.
hipertrófica, pericelular de los condrocitos hipertróficos. una mayor expresión de Sox, el colágeno de tipo II,
Función estudios perturbadores demostraron que fosfatasa alcalina, y el colágeno de tipo X, lo que indica
hialuronano y los mecanismos de CD44 mediada que BMPs son necesarios para el mantenimiento del
controlado alargamiento de la base del cráneo. crecimiento en las sincondrosis la base del cráneo.
En un estudio diseñado para dilucidar el papel de
TGF? en el control del crecimiento sincondrosal Los estudios descritos anteriormente son el
craneofacial y desarrollo, rata de base craneal explantes de comienzo de un esfuerzo por comprender los controles
cartílago se establecieron en cultura en E16.5.9 Los moleculares que regulan el crecimiento y el desarrollo en
explantes crecieron y diferenciada en cultura, exhibiendo los cartílagos la base del cráneo. Los resultados iniciales
etapas definitivas de hueso endocondral formación. El sugieren que mecanismos similares a los que operan en el
tratamiento de los explantes con TGF-? 1 durante 5 días esqueleto apendicular son también importantes en la base
atenuado significativamente el crecimiento longitudinal de del cráneo. Sin embargo, es claro que estos estudios son
la craneal base. Hubo proliferación de condrocitos todavía preliminares, y un factor de confusión será, los
reducida, y la zona hipertrófica fue disminuido estímulos biomecánicos secundarios de las suturas
significativamente. Significante reducción de tamaño craneales, lo que no sería una influencia en huesos largos
lagunas en la zona hipertrófica se observó y es probable cartílagos placa de crecimiento.
responsable de la reducción en el alargamiento del tejido
base del cráneo. Estos resultados fueron similares al papel
descrito para TGF? 1 en las placas de crecimiento del Los efectos de la estimulación mecánica en el
esqueleto apendicular. crecimiento de la base del cráneo no han sido ampliamente
investigados. Wang y Mao trató grupos de conejos en
Shum y colaboradores (2003) cultivadas ratones crecimiento jóvenes con estática y fuerzas cíclicas
perinatal explantes de la base del cráneo en la presencia de exógenos (0-2 Newtons, 20 minutos / día para 12 días).
Bmp4 o noggin, un inhibidor de BMP. El crecimiento de Ellos encontraron que el tratamiento con fuerzas cíclicas
los explantes la base del cráneo fue inhibida por el dado lugar a un aumento significativo en los parámetros
tratamiento con noggin, mientras que la adición de Bmp4 métricos generales de los sincondrosis comparación con el
estimuló el crecimiento dependiente de la dosis del tratamiento con fuerzas estáticas y fuerza cero. Fuerzas
cartílago, la deposición de matriz, y la proliferación de cíclicas también dio lugar a un aumento significativo en la
condrocitos. El tratamiento óptimo con Bmp4 resultó en proliferación de los condrocitos. Estos estudios son
 Figura 5 Diagrama y micrografías de desarrollo transpalatal de sutura en la rata. (A) El diagrama muestra la asociación entre los cartílagos
nasales capsulares (NCC) y la media palatina (MP) y transpalatinos (TP) suturas. (B) de baja potencia
imagen de la cabeza de rata E16; el área del recuadro muestra la región de imágenes de alta potencia. (C) Las pequeñas islas de la osificación
(asteriscos) que representa la placa palatina futuro del maxilar superior y la placa horizontal del hueso palatal se puede ver en cada lado de la
sutura presuntiva indicado por las flechas. (D) Por E18, el proceso palatino del maxilar y la placa horizontal del hueso palatino fueron
mineralizada en placas de hueso (asteriscos) y la sutura transpalatina tenido comenzado a desarrollar (indicado por las flechas). (E) Los huesos
procedieron a crecer y se superponen entre sí, con una alargada sutura transpalatina continuos para formar entre ellos (flechas), los huesos
palatinos, A, de las vías respiratorias; O, la cavidad oral.
importantes ya que desafían la definición de sincondrosis mesenquimales durante el 8 al 12 semanas de vida
la base del cráneo como simples centros de crecimiento intrauterina. Estas condensaciones comienzan a
con potencial de crecimiento intrínseco. Sin embargo, mineralizar, y expandir por deposición radial alrededor de
queda por determinar qué genes y vías de señalización en los bordes de la condensaciones. A eso de las 14 a 16
los condrocitos synchondrosal son provocados por la semanas de gestación, la huesos craneales aproximada el
estimulación mecánica. uno al otro, y la formación de sutura
se inicia. Mientras que algunos la formación de hueso
Las Suturas Craneales continúa en estas suturas antes del nacimiento, es durante
Las suturas son los principales sitios de crecimiento de los el período postnatal que la mayor expansión craneal se
huesos durante el desarrollo craneofacial. Teniendo en produce por deposición ósea en las suturas.
cuenta la rata como modelo para los seres humanos, una La presencia de la duramadre se ha encontrado
vez más, durante la morfogénesis de la sutura coronal, se que es esencial para el desarrollo y mantenimiento de
acercan a los frentes frontales y hueso parietal de día craneal normales suturas bóveda. Morfogénesis de sutura
embrionario 19 (E19) calvaria están separados por matriz craneal y el mantenimiento de las suturas craneales como
de sutura presuntiva (Fig 3). Las puntas de los dos frentes sitios de crecimiento de hueso patente están regulados por
de hueso contienen grandes números de células interacciones de tejido con la duramadre subyacente. Esta
osteoprogenitoras y osteoblastos grandes cúbicas. Por día regulación resulta de la secreción de solubles factores de la
postnatal 1 (P1), 72 horas más tarde, los dos frentes de duramadre, presumiblemente en respuesta al crecimiento
hueso que se superpongan entre sí y una matriz de sutura señales de la expansión, neurocráneo subyacente. La
altamente celular se observa separación de los frentes de craneosinostosis u obliteración prematura de las suturas
hueso. Mientras que una capa perióstica fibrosa distinta se cables con la morfogénesis compensatoria anormal en todo
observa alrededor de los frentes de hueso aproxi- el Los factores de crecimiento head.4,50 tales como factor
apareamiento de huesos faciales, 43 no hay tales capas de crecimiento transformante beta 1 (TGF? 1), TGF? 2,
intermedias se observan en las suturas craneales en TGF? 3, proteína morfo genética ósea 2 (BMP2), Bmp7,
desarrollo. Durante rápida expansión de la neurocraneo factor de crecimiento de fibroblastos 4 (Fgf4), factor de
rata, la sutura sigue siendo altamente celular, pero como la crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), y Sonic
expansión craneal ralentiza por P21, el número de células hedgehog (Shh) se encuentran en la sutura y subyacente
que recubren los frentes de hueso disminuye y los duramadre (Fig 4). De éstos, la adición de TGF? 2 y Fgf4
estrechos de sutura y comienza a alcanzar su forma más de rata o ratón Calvaria inducir la fusión de la sutura
madura. craneal, al igual que la eliminación de TGF? 3 actividad,
similar a la eliminación de la duramadre. La
Desarrollo y crecimiento de suturas humanos sigue un sobreexpresión de factores de transcripción Runx2 y Msx2
patrón similar a la observada en la rata, con ajuste de la induce la obliteración de la sutura, mientras que la
temporización para la duración de la gestación. Los huesos haploinsuficiencia de la torcedura o Noggin resultados en
del cráneo aparecen como inicial condensaciones la obliteración de la sutura.
Figura 6 (A, B) Baja micrografía poder de una cultura de control (A) y un cultivo experimental (B) después de 3 días, mostrando TP sut uras (entre
flechas) que forman entre frentes óseos que están comenzando a superponerse entre sí. (C, D) de alta potencia micrografías de secciones que se
muestran en (A) y (B), respectivamente. (E) Baja micrografía poder de una demostración cultura de control frentes de hueso altamente superpuestas
separadas por una sutura TP alargada (entre flechas). (F) Baja micrografía poder de una cultura experimental después de 5 días, que muestra la
región entre los frentes de hueso colindante donde falta la sutura (entre las flechas). (G, H) micrografías de alta potencia de secciones que se
muestran en (E) y (F), respectivamente. Arrowhead en (H) apunta a la región en la que la sutura ha sido borrado. b, hueso; s, de sutura; oe, epitelio
oral. Ampliación: A, B, E, H, x 50, Bar= 125 µm; C, D, G, H,x 100, Bar= 250 µm.
 Las mutaciones en genes para los receptores de
factor de crecimiento fibroblástico 1, 2, y 3 (FGFR1,
FGFR2, FGFR3 y) están asociados con craneosinostosis en
los seres humanos. Estos son la activación de mutaciones,
ya sea a través de vías activación constitutiva, la
regulación negativa de crecimiento de los huesos, la
represión de los genes de desarrollo o aumento de la
afinidad por el ligando. Las mutaciones en MSX2, y los
genes TWIST también se asocian con hombre
craneosinostosis, pero mientras que MSX2 mutado se
somete manera prolongada unión a su sitio de unión al
ADN, las mutaciones en consecuencia TWIST en formas
truncadas de la proteína, resultando en la
haploinsuficiencia TWIST. Muchos de estos productos
génicos interactúan para regular la expresión de uno al otro
a través de interacciones tejido entre duramadre, frentes de
hueso, y las suturas.
Las Suturas Faciales
Las anomalías craneofaciales asociados con varios
síndromes incluyen el desarrollo y el crecimiento anormal
de la bóveda y del tercio medio facial craneal hipoplasia.
La craneosinostosis asociado con anomalías craneales es
frecuente y bien descritos. Sin embargo, la obliteración
prematura de las suturas faciales es muy poco común, y
sólo breves referencias hechas a la fusión postnatal de
suturas faciales en Crouzon y Apert syndromes. No hay
ninguna mención en la literatura de la fusión de la sutura
facial asociada con cualquier otro síndrome en los que el
crecimiento facial anormal se lleva a cabo.
Se cree generalmente que las suturas faciales
funcionan de la misma manera que las suturas craneales
durante el crecimiento óseo craneofacial. También similar
a las suturas craneales, de crecimiento de hueso asociada
con suturas faciales se piensa que es un proceso pasivo,
compensatoria que se produce en respuesta a las fuerzas
extrínsecas. Se piensa generalmente que el crecimiento del
tabique nasal cartilaginoso proporciona el estímulo
primario para el crecimiento óseo sutural en la cara (Fig
5). Sin embargo, la naturaleza de este estímulo sigue
siendo controvertido. Casi toda la investigación anterior se
ha centrado en la hipótesis de que los factores mecánicos
solos asociados con el crecimiento anteroinferior del
tabique nasal simplemente hacen que los huesos de la cara
media para separar en las suturas, la colocación de la
tensión en la sutura y estimular el crecimiento óseo, es
decir, la nasal hipótesis septum. Sin embargo, esto deja
abierta la fuente del análogo de la duramadre, que se sabe
que es la fuente del crecimiento factores esenciales para el
desarrollo y el crecimiento de las suturas craneales. bóveda
Suturas faciales no contactan la duramadre y el tejido
equivalente a la duramadre en el complejo facial fue
postulado para ser el capsular nasal (NC) cartílagos. Por lo
tanto, es posible que las suturas craneales y faciales son
regulados de manera diferente, y pueden expresar
diferentes factores de crecimiento y de transcripción
durante su desarrollo y crecimiento.
Los cartílagos del tabique nasal y la cápsula (NC)
son tejidos que se encuentran dentro del complejo facial
que forman parte de la condrocráneo y, por tanto, parecen
tener el potencial de crecimiento intrínseca significativa.
Estos cartílagos están estrechamente asociados con varias
suturas faciales. Es posible, por tanto, que los cartílagos
NC tienen un papel regulador en la morfogénesis de sutura
facial y la permeabilidad similar a la regulación de la
duramadre de las suturas craneales.
Esta hipótesis fue investigada recientemente en nuestro
laboratorio utilizando la rata como modelo experimental.
Se encontró que la continuación de la presencia de
cartílagos NC es necesaria para mantener las suturas
transpalatinos en vitro. En presencia de cartílagos NC, se
formó una sutura similar a la observada in vivo, mientras
que en la ausencia de cartílagos NC, los frentes de hueso
se superponen sólo marginalmente y en muchos lugares se
fusionaron entre sí, borrando la sutura (Fig 6). Esto era
similar a la obliteración de las suturas sagital y coronal
cuando fueron cultivadas en ausencia de duramadre. Por lo
tanto, es probablemente los cartílagos NC desempeñan un
papel similar en transpalatina morfogénesis de sutura a la
de la duramadre durante coronal o posterior morfogénesis
de sutura frontal.
En apoyo de esta idea, se encontró que las suturas
frontonasal y sus tejidos circundantes expresan el mismo
crecimiento factores como las suturas craneales, pero su
localización durante la sutura morfogénesis y el desarrollo
postnatal son diferentes. Algunos de estos factores son
similares a las señales solubles expresados por la
duramadre que son capaces de mantener el suturar abierta.
Es posible, por tanto, que los cartílagos NC secretar
señales similares, capaces de mantener las suturas faciales
en su estado de patentes. Sin embargo, queda por
demostrar que los cartílagos NC rescatar suturas faciales
de obliteración mediante la secreción de factores solubles
como se ha demostrado para craneal suturas utilizando
experimentos de cocultivo después de quitar duramadre, o
utilizando medio dura acondicionado.
Los niveles de expresión prenatales de Msx2,
TGF-beta 1, TGF-beta 2, y TGF? 3 en suturas
transpalatinos in vivo fueron similares a las visto en
frontonasal sutures.86 alta expresión de estos ARNm se
observó antes del nacimiento, durante el período de la
sutura morfogénesis, y en el período posnatal durante
activa crecimiento con una elongación del hocico.
Curiosamente, el descenso
en la expresión del ARNm visto al nacer en suturas
frontonasal No se vio en suturas transpalatinos. Una
posible explicación de la disminución observada en las
suturas frontonasal superficiales es el trauma del
nacimiento como la cabeza se deforma a través del canal
de parto. Las suturas transpalatinos estarían protegidos de
las fuerzas ejercidas en la cabeza al nacer, ya que son lo
profundo de los tejidos craneofaciales cerca de la base del
cráneo.
La expresión de ARNm y los niveles de proteína en
suturas transpalatinos era más similar a los niveles de
expresión observados en suturas coronal y sagital que los
de las suturas frontonasal. Las diferencias en la expresión
de proteínas entre las suturas frontonasal y la transpalatina,
coronal y sagital suturas pueden reflejar diferentes
patrones de crecimiento y las tasas de crecimiento de los
huesos en la cara y la cabeza. La mayor parte de los huesos
bóveda craneal de la rata hallan establecido después del
nacimiento como se complete el crecimiento del cerebro
antes del destete, similar al rápido crecimiento postnatal de
la bóveda craneal visto en los seres humanos. Sin
embargo, los huesos faciales de los seres humanos y ratas
crecen a un ritmo más lento. Desde el paladar tiene que
crecer rápidamente poco después del nacimiento para dar
cabida a los dientes, su tasa de crecimiento sería más
similar a la bóveda craneal creciente para acomodar la
expansión neurocráneo, en lugar de la cara de crecimiento
más lento. Por lo tanto, se esperaría que la apariencia y la
distribución de factores de crecimiento dentro de las
suturas transpalatinos a ser más similar a la observada en
suturas coronal y sagital en lugar de en frontonasal suturas.
Orientaciones futuras de Investigación Craneofacial
En los últimos 10 años, los avances significativos
se han hecho en la comprensión de cómo diversos tejidos y
factores interactúan para regular la permeabilidad de
sutura. Ahora estamos empezando a determinar qué tejidos
y los factores podría ser utilizado para prevenir o fusión de
retardo de sutura, potencialmente como un tratamiento
para suturas craneosinostosis o mal crecimiento.
Varios estudios han informado sobre la capacidad
de diversos factores o anticuerpos capaces de rescatar a las
suturas de obliteración. El cultivo in vitro de rata y ratón
calvaria fetales han demostrado que tanto TGF? 3 y
anticuerpos neutralizantes a TGF? 2 se puede utilizar para
rescatar suturas coronal de obliteración. Los estudios de
seguimiento en animales intactos en nuestro laboratorio
mostraron que estos factores son capaces de retrasar o
incluso prevenir obliteration.90 sutura En estos estudios,
se utilizó una esponja de colágeno slowrelease para
entregar TGF-beta 3 debajo del periostio que recubre
suturas craneales que fusionan normalmente a P15, y son
borradas por P21. Se encontró que las suturas tratadas
permanecieron patente a través de P24, lo que demuestra la
fusión de la sutura retardada. Mooney y sus colegas
reportaron hallazgos similares en un modelo de conejo se
caracteriza por destrucción prematura de la sutura coronal.
Del mismo modo, el grupo de Longaker demostró que la
entrega viral a las suturas de Noggin, un inhibidor de la
proteína de la actividad Bmp2 y Bmp4, podría prevenir la
obliteración normal de suturas en ratas.
Una vez que la biología de la respuesta de sutura a factores
de crecimiento se entiende mejor, será posible aplicar estos
factores a sujetos humanos con obliteración prematura de
la sutura. Sin embargo, esto requiere un conocimiento
adicional significativo sobre información tal como la edad
óptima a la cual los factores de crecimiento se debe
aplicar, cómo deben ser aplicadas, y si o no se requiere la
separación quirúrgica inicial de huesos fusionados para
factores de crecimiento para tienen un efecto sobre la
permeabilidad de sutura. También lo hará ser necesario
para asegurar que los factores que se aplica a las suturas no
tienen efectos adversos, tanto en los tejidos circundantes y
sistémicamente.
Alguna vez se pensó que la destrucción prematura de la
sutura producido como respuesta pasiva a las limitaciones
biomecánicas, por lo que es difícil, si no imposible
corregir suturas craniosynostotic sin cirugías largas. Con
una mayor comprensión de la biología de sutura, y la
disponibilidad de nuevos métodos sofisticados de la
entrega de los factores a los entornos de tejido localizadas,
es posible que en el futuro cercano métodos menos
invasivos para tratar el cierre prematuro de la sutura
estarán disponibles.
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