Cerebelo

El cerebelo es una región del encéfalo cuya función principal es de integrar las vías
sensitivas y las vías motoras. Existe una gran cantidad de haces nerviosos que conectan el
cerebelo con otras estructuras encefálicas y con la médula espinal. El cerebelo integra toda la
información recibida para precisar y controlar las órdenes que la corteza cerebral envía
al aparato locomotor a través de las vías motoras. Es el regulador del temblor fisiológico.
Por ello, lesiones a nivel del cerebelo no suelen causar parálisis pero sí desórdenes
relacionados con la ejecución de movimientos precisos, mantenimiento del equilibrio, la
postura y aprendizaje motor. Los primeros estudios realizados por fisiólogos en el siglo
XVIII indicaban que aquellos pacientes con daño cerebelar mostraban problemas
de coordinación motora y movimiento. Durante el siglo XIX comenzaron a realizarse los
primeros experimentos funcionales, causando lesiones o ablaciones cerebelares en animales.
Los fisiólogos observaban que tales lesiones generaban movimientos extraños y torpes,
descoordinación y debilidad muscular. Estas observaciones y estudios llevaron a la conclusión
de que el cerebelo era un órgano encargado del control de la motricidad.1 Sin embargo, las
investigaciones modernas han mostrado que el cerebelo tiene un papel más amplio, estando
así relacionado con ciertas funciones cognitivas como la atención y el procesamiento
del lenguaje, la música, el aprendizaje y otros estímulos sensoriales temporales.
Fue descrito por primera vez por Herófilo en el siglo IV a. C.

Características generales[editar]
El cerebelo es un órgano impar y medio, situado en la fosa craneal posterior, dorsal al tronco
del encéfalo e inferior al lóbulo occipital.

Desarrollo[editar]

División del tubo neural en vesículas encefálicas primarias. El cerebelo deriva del metencéfalo.

Al igual que el resto del sistema nervioso central y la piel, el cerebelo deriva de la capa
ectodérmica del disco germinativo trilaminar.
Durante las fases más tempranas del desarrollo embrionario, el tercio cefálico del tubo
neural presenta tres dilataciones (vesículas encefálicas primarias) lo que nos permite dividirlo
en tres segmentos distintos: prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. El rombencéfalo es el
segmento más caudal, y cuando el embrión tiene 5 semanas se divide en dos porciones: el
metencéfalo, y el mielencéfalo. El metencéfalo es la porción más cefálica y dará lugar a la
protuberancia (puente) y al cerebelo, mientras que del mielencéfalo se originará la médula
oblongada (bulbo raquídeo). El límite entre estas dos porciones está marcado por la curvatura
protuberencial.
Al igual que todas las estructuras que derivan del tubo neural, el metencéfalo está constituido
por placas alares y basales separadas por el surco limitante. Las placas alares contienen
núcleos sensitivos que se dividen en tres grupos: el grupo aferente somático lateral, el grupo
aferente visceral especial y el grupo aferente visceral general. Las placas basales contienen
núcleos motores que se dividen en tres grupos: el grupo eferente somático medial, el grupo
eferente visceral especial y el grupo eferente visceral general.

Visión posterior del mesencéfalo y del rombencéfalo. El rombencéfalo ya está divido

en mielencéfalo y metencéfalo, y se ven los primeros esbozos de lo que será el cerebelo (placa
cerebelosa).

Las porciones dorsolaterales de las placas alares se incurvan en sentido medial para formar
los labios rómbicos. En la porción caudal del mesencéfalo, los labios rómbicos están muy
separados, pero en la porción cefálica se aproximan a la línea media. Al ir profundizando el
pliegue protuberencial, los labios rómbicos se comprimen en dirección cefalo-caudal y forman
la placa cerebelosa. A las 12 semanas del desarrollo, en la placa cerebelosa se aprecia la
existencia de tres porciones: el vermis, en la línea media, y dos hemisferios, a ambos lados. Al
poco tiempo, una fisura transversal separa el nódulo del resto del vermis y los flóculos del
resto de los hemisferios.
Inicialmente, la placa cerebelosa está compuesta por tres capas, que de profunda a superficial
son: capa neuroepitelial, capa del manto y capa marginal. Aproximadamente a las 12 semanas
del desarrollo, algunas células originadas en la capa neuroepitelial emigran hacia la zona más
superficial de la capa marginal. Estas células conservan la capacidad de dividirse y empiezan
a proliferar en la superficie donde acaban formando la capa granulosa externa. En el embrión
de 6 meses, la capa granulosa externa comienza a diferenciarse en diversos tipos celulares
que emigran hacia el interior para pasar entre las células de Purkinje y dar origen a la capa
granular interna. La capa granulosa externa termina por quedarse sin células y da origen a la
capa molecular. Las células en cesta y las células estrelladas provienen de células que
proliferan en la sustancia blanca (capa marginal).
Los núcleos cerebelosos profundos, como el núcleo dentado, se sitúan en su posición
definitiva antes del nacimiento mientras que la corteza del cerebelo alcanza su desarrollo
completo después del nacimiento.
Origen y características de las células progenitoras
Contrario a la idea anatómica clásica; el cerebelo adulto no proviene únicamente del
metencefalo. Los estudios de Hallonet y Nicole M. Le Douarin a principios de la década de los
noventa mostraron que las células progenitoras del cerebelo provienen de la región caudal del
mesensefalo y la rostral del metencéfalo.2 Para mostrarlo, crearon diferentes quimeras de
pollo (Gallus gullus) y codorniz (Corurnir coturnir juponica), con injertos de las regiones
metencefalicas y mesensefálicas de interés. Debido a que las células de codorniz presentan
un núcleo en interfase con heterocromatina condensada, estas células son fácilmente
diferenciables de las células de pollo luego de una tinción de Feulgen (tiñe el DNA) (Ver
enlace externo). Haciendo uso de esta metodología, Hallonet y Le Douarin mostraron que las
células mediorostrales del cerebelo adulto provienen del área caudal del mesencéfalo,
mientras que el resto de las células progenitoras del cerebelo tienen origen en el área rostral
del metencefalo. Los autores hacen énfasis en el origen estrictamente metencefálico de las
células de la capa granular externa (EGL), que dará lugar a las células granulares en etapas
posteriores del desarrollo. Las demás células del cerebelo (células de Purkinje, por ejemplo)
provienen de las vesículas mes- y metencefalicas.
Gao y Hatten querían mostar la potencialidad de las células progenitoras provenientes de la
capa granular externa (EGL) y compararla con la potencialidad de las células progenitoras de
la zona ventral (VZ). Para ello, aislaron células precursoras de estas zonas a partir de ratones
E13, luego las implantaron en la capa granular externa de ratones postnatales y observaron
los tipos celulares en los cuales se diferenciaban estas células. Se observó que las células
progenitoras de la capa granular externa (EGL) eran unipotentes, produciendo únicamente
células granulares. En contraste las células provenientes de la zona ventral se diferenciaron
en neuronas de Purkinje, interneuronas, astroglia y células granulares, lo cual evidencia las
restricciones que se dan durante el desarrollo dependiendo de los contextos espaciales y
temporales en los cuales se desarrollan las células.3
Control genético del desarrollo del cerebelo
Una de las ventajas de la teoría evolutiva en la biología es la posibilidad de formulación de
hipótesis en otros grupos de organismos a partir del conocimiento en un grupo particular. El
cerebelo es ejemplo perfecto de lo anterior. Debido a la gran facilidad de obtener mutantes en
organismos como Drosophila, muchos genes involucrados en la identidad de segmentos
fueron identificados en la segunda mitad del siglo XX.4 Debido a que estos genes eran
capaces de establecer la identidad antero-posterior de los segmentos en Drosophila, varios
investigadores propusieron la hipótesis que los homólogos en mamíferos podrían controlar los
patrones de desarrollo. Los genes candidatos eran En (Engrailed), wingless y genes Pax. Al
buscar sus homólogos en vertebrados y analizar los mutantes se encontró una ruta muy fina
del control de desarrollo espacial y temporal del cerebelo en ratones.
Las mutaciones en el gen (-/-) generan un fenotipo que prácticamente no desarrolla cerebelo.
Mientras que mutaciones en el gen En-2 generan un fenotipo menos severo, con daños en la
formación de las estructuras foliares de los lóbulos cerebelosos. Mutantes condicionales para
En-1 activados en el día E-9 cuya expresión de En-2 es normal, presentan fenotipos casi
normales. Esto sugiere que En1 determina el ”Territorio” del cerebelo en etapas tempranas,
mientras que En2 es requerido en estadios posteriores.56Debido al efecto regulatorio de Wnt-1
(homólogo de wingless) y genes Pax sobre Engrailed, era predecible el fenotipo de mutantes
para estos genes. Mutantes homocigotos de Wnt-1 mostraron la perdida completa del
cerebelo, lo cual se correlaciona con la pérdida de expresión de En el “territorio cerebeloso”7
Programas de desarrollo en el cerebelo
La transición célula progenitora a neurona madura, implica una serie de cambios morfológicos
y moleculares altamente regulada espacial y temporalmente. Estos cambios incluyen el
arresto del ciclo mitótico, la formación de axón y dendritas, la expresión de proteínas
específicas como proteínas canal, en algunos casos migraciones y finalmente el
establecimiento de conectividad (sinapsis) con otras neuronas. A pesar de ser rutinas que
incluyen la mayoría de estos procesos, distintos tipos celulares presentan sus programas en
diferente orden. Por ejemplo, las células de Purkinje al igual que células del cortex cerebral
migran justo después de salir del ciclo celular y forman conexiones axonales en etapas
posteriores del desarrollo. Por el contrario, las células precursoras de células granulares
inician el crecimiento axonal al salir del ciclo celular y posteriormente inician su migración a la
capa interna (IGL).7A continuación se muestran algunas características del desarrollo de las
células granulares del cerebelo.
Células granulares
Los patrones de expresión génica durante el desarrollo de las células granulares, permite
establecer cuatro etapas: La neurogenesis, el inicio de la diferenciación neuronal, el
crecimiento axonal y migración y finalmente la formación de conexiones sinápticas. En la
figura 1 se muestran los marcadores específicos de cada etapa.
Proliferación
El proceso de proliferación ocurre principalmente en la capa externa del EGL (oEGL) durante
las tres primeras semanas postnatales en ratón. Los primeros estudios de proliferación in vitro
mostraron que estas células tienen la capacidad proliferativa en ausencia de mitógenos,
sugiriendo actividad autocrina en la regulación de la proliferación celular.8 Más recientemente
se han mostrado algunas moléculas de señalización cuya relación con la proliferación es más
clara. Wechsler y Scott de la universidad de Stanford mostraron la expresión de mensajeros
de Shh en células de Purkinje a nivel somático y dendrítico, por su parte las células granulares
expresaban el gen ptc (inhibidor de la ruta shh en ausencia de Shh) y los genes gli1/2 que
codifican factores de transcripción corriente abajo en la cascada de señalización de Shh.
Luego evaluaron el papel que juega Shh en la proliferación de las células granulares,
encontrando que la presencia de este factor incrementa la proliferación de estas células 100
veces. Este efecto fue específico para células granulares (no se vieron incrementos
significativos en la proliferación de células glia). Para dar validez biológica a los resultados in
vitro, los investigadores inhibieron la actividad de Shh con la expresión de anticuerpos anti-
Shh por parte de células de hibridoma inyectadas en los animales en el periodo postnatal
inicial.910 Dichos experimentos causaron una notable disminución en el grosor de la capa
granular externa (EGL), al igual que disminución en el número de células. Ello permite concluir
el efecto causal de la señalización de Shh en el estadio proliferativo de las células granulares.
La presencia de ptc2 en las células granulares es de relevancia, puesto que las células
granulares con la ruta de señalización Shh activa no entran en la etapa de diferenciación
celular, incluso mutantes para ptc generan meduloblastoma en ratones y en humanos. Por lo
tanto, la actividad de Shh es esencial en etapas iniciales del desarrollo (proliferación) de las
células granulares pero su inhibición y regulación posterior es necesaria para continuar el
curso del desarrollo normal de estas células. Un artículo reciente sobre el tema, que habla
sobre Shh y ATF5 en el control de la proliferación de células granulares puede ser
consultado11
Diferenciación
Dando continuidad al proceso, las neuronas granulares deben terminar la proliferación celular
inducida por agentes mitógenos como Shh. Sato y colaboradores mostraron el efecto
antagónico de JASP1 sobre Shh a través de la modulación de la actividad de JNK.La
activación de esta ruta de señalización por el factor de crecimiento fibroblástico FGF-2
produce una colocalización de JASP1 y las formas fosforiladas de JNK y ERK en la membrana
celular,12 que posteriormente dará lugar a la inhibición de la actividad mitógena de Shh
permitiendo salir del ciclo celular. Ello es evidenciado por un decrecimiento en la población de
células positivas para el factor Ki67 (proliferación) y el aumento de células positivas p27-Kip1
(represor del ciclo celular) y BrdU.13
Otro gen implicado en la interfase diferenciación-migración es el gen weaver. Mutantes para
este gen tienen proliferación de las células precursoras granulares normal (GCPs), sin
embargo estas células no pueden salir del ciclo celular y terminan muriendo. Estas células
pueden expresar algunos marcadores neuronales como N-CAM, L1 y MAP-2, pero la
expresión de genes tardíos como TAG-1 y astrotactina es eliminada.14
Migración
Las neuronas granulares inmaduras que inician la diferenciación celular, comienzan la
formación de un axón con la forma característica de T (ubicado hacia lo que será la capa
molecular). Este estadio del desarrollo es identificable por la presencia de TAG-1 en el axón
en formación. Del otro extremo, se inician translocaciones sucesivas y discretas del núcleo;
este proceso de migración desde el EGL hasta el IGL atravesando la capa de células de
Purkinje (PCL) implica la interacción y contacto directo entre células gliales de Berman y las
neuronas granuales. En 1988, a través de técnicas inmunológicas y de microscopía
Edmonson y colaboradores descubrieron la proteína de membrana astrotactina (ASTN1), una
glicoproteína de 100 kDa cuya función es estabilizar las uniones temporales entre la astroglia
y las neuronas granulares. En este artículo se muestra como los mutantes weaver,
mencionados en el apartado anterior no expresan esta proteína y paralelamente son
incapaces de unirse a las células gliales de Bergman e iniciar la migración.15
Estudios recientes realizados por el grupo de la Dr.Hatten han demostrado la actividad no
redundante de la ASTN2. Esta proteína fue descubierta a partir de análisis bioinformáticos de
homología. Increíblemente (como la misma autora dice), esta proteína no es expuesta a la
superficie celular como su homóloga ASTN1, y por lo tanto no pude tener una función directa
en la adhesión neuron-glia. En una primera fase del estudio se mostró el control dinámico en
la exocitosis endocitosis de vesículas con ASTN1, esta glicoproteína es exocitada en el área
distal del proceso líder (proceso citoplasmático que define la dirección de migración) donde es
requerido un punto de adhesión para aplicar las fuerzas que conducen la translocación
somática. Una vez se ha dado este movimiento se requiere de ASTN1 en la nueva frontera de
migración y la membrana con ASTN1 que se encuentra cerca al núcleo es endocitada para su
posterior reciclaje. La ASTN2 interactúa físcamente con la ASTN1 y parece regular la cantidad
de ASTN1 que es exportada a la membrana.16
Tinción de Nissl de cerebelo maduro donde se diferencia la capa molecular(ML), la capa celular de
Purkinje (PCL) y la capa granular interna con neuronas granulares(100x)

Ampliación que permite comparar el tamaño y morfología de las células de Purkinje(grandes y con gran
arborización dendrítrica) y las neuronas granulares (pequeñas, redondas de coloración violeta
oscura)(400x)

Además de las interacciones celulares glía-neurona, las células granulares deben establecer
una polaridad que dé dirección a la migración y organizar los componentes motores que
ejecutan el desplazamiento. Al respecto, Solecki y colaboradores han trabajado en el control
de componentes citoesqueléticos en el proceso de migración. En primer lugar se ensambla
una caja de microtúbulos alrededor del núcleo, ello es coordinado por el centrosoma. Los
movimientos discretos del núcleo son precedidos por el avance del centrosoma en la dirección
del proceso líder, lo cual es coordinado molecularmente por el complejo Par6 (actualmente se
realizan estudios sobre GTPases que interactúan con el complejo Par6, que puedan contribuir
en la explicación de la polaridad en la migración).17 Uno de los mecanismos moleculares
encargados directamente en el movimiento es la activación motores actomiosínicos.18
Establecimiento de conexiones sinápticas
Terminada la migración, las neuronas se localizan en la capa granular interna, listas para el
proceso que las convertirá en neuronas funcionales: Las conexiones sinápticas. Los axones
con forma de T de la capa molecular dan origen a conexiones con las dendritas de las células
de Purkinje, mientras que las fibras musgosas forman terminales nerviosas alrededor de los
somas de las neuronas granulares (glomérulos sinápticos).Otro cambio que ocurre en la
maduración de las células granulares es la expresión de la subunidad α6 del receptor GABA
(Hay que recordar que la modulación electrofisiológica depende de los receptores canal
activos, como el receptor GABA) y la expresión de la enzima deshidrogenasa de ácido
glutámico (cataliza la descarboxilación del glutamato para sintetizar GABA).6 Piper y
colaboradores ha identificado un factor de transcripción que gatilla la expresión de la
subunidad α6 del receptor GABA en estas células,19 haciendo pensar que estos cambios en el
desarrollo están controlados por cascadas divergentes (la activación de pocos factores de
transcripción es responsable de un perfil de expresión genética muy distinto.En las figuras 2 y
3 se muestran cortes de cerebelo adulto, donde se puede identificar la capa granular, la capa
decélulas de purkinje y la capa granular interna (IGL)después de la migración y
establecimiento de conexiones sinápticas.

Evolución filogenética[editar]
El cerebelo aparece en todos los vertebrados pero con diferente grado de desarrollo: muy
reducido en peces, anfibios y aves, alcanza su máximo tamaño en los primates especialmente
en el hombre.

Anatomía[editar]
El cerebelo se encuentra pegado a la pared posterior del tronco del encéfalo y está incluido
dentro de un estuche osteofibroso -la celda cerebelosa o subtentorial- formado por una pared
superior y otra inferior. La pared superior está constituida por una prolongación de la
duramadre denominada tienda del cerebelo y la pared inferior la forman las fosas
cerebelosas del hueso occipital recubiertas por la duramadre. Normalmente, el cerebelo de un
varón adulto pesa unos 150 g y mide 10 cm de ancho, 5 cm de alto y 6 cm en sentido antero-
posterior. En los niños la relación entre el volumen del cerebelo y del cerebro es de 1 a 20,
mientras que en adultos es de 1 a 8.