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Comisario
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

La Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas está indexada a

International Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, EMBASE de Excerpta Medica, Latindex
CONACYT Expediente No. RV 040025

La Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas es el órgano oficial de la Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Se publica trimestralmente y se distribuye en forma gratuita en México y Latinoamérica.

Los conceptos que en ella aparecen son responsabilidad exclusiva de sus autores. Toda correspondencia deberá enviarse a:
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La reproducción parcial o total del contenido de este número podrá hacerse previa aprobación del editor y mención de la revista.

Tiraje: 2,500 ejemplares: Publicación Trimestral. Dirección General de Derechos del Autor Nº 3028-102.
Certificación de Licitud de Título y Contenido Nº 3222 y 2852 respectivamente. ISSN: 1870-0195

Exp. 1/431”87”/5153 del 8 de febrero de 1988.

Fecha de impresión: Mayo 2005

2
 Contenido
EDITORIAL 04

TRABAJOS CIENTÍFICOS

Aislamiento de una clona que contiene un gen de xilanasa a partir de una genoteca de Cellulomonas flavigena 05
Isolation of a clone containing a xylanase gene from a genomic library of Cellulomonas flavigena
Lino Mayorga R., Angélica Gutiérrez N., Luis M. Salgado, Teresa Ponce N.

Nuevo método de cromatografía de líquidos para medición de nitritos y nitratos en cerebro de rata 10
New method for measure nitrites and nitrates levels in rat brain by liquid chromatography
David Calderón G., Ivonne R., Espitia V., Mariano Villegas O., Raúl A. Rodríguez P.,
Ernestina Hernández G., Daniel Santamaría del Á.

Control de calidad de un lote de emulgel con kanamicina, utilizado como un auxiliar en el tratamiento
de micetomas por Actinomadura madurae 16
Quality control of a lot of emulgel with kanamycin used as an auxiliary in mycetoma treatment
by Actinomadura madurae
Alejandro Palma R., Alejandra Hernández L., Imelda Mejía B., Laura Castrillón R., Carmen Padilla D.,
Blanca Lidia Cejudo U.

La farmacoeconomía como estrategia de racionalización farmacohospitalaria de antimicrobianos en Cuba 26

Pharmacoeconomics as a pharmacohospital rationalization strategy on antimicrobials in Cuba
Manuel Collazo Herrera, José Gundían González-Piñera, Andrés Machado Reyes, Alejandro Areu Regateiro,
Rafael León Rodríguez

COMUNICACIÓN TÉCNICA

Importancia de establecer programas de farmacovigilancia en los hospitales mexicanos 41

Importance of to establish phermacovigilance programs in the mexican hospitals
Leobardo Manuel Gómez Oliván, Ana María Téllez L., Maricela López O.

SECCIONES

¿Qué sabe usted acerca de...Quimioterapia? 49

¿What do you know about.................Chemotherapy?
Inés Fuentes Noriega

Libros 50
Books

3
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Editorial

Estimados colegas y lectores:

Para todos los que participamos en la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas es un motivo de gran satisfacción, comunicarles
que el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), ha incorporado a la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas
en el índice de Revista Mexicanas de Investigación Científica y Tecnológica.

La mayoría de ustedes conocen el esfuerzo que se ha realizado durante los últimos nueve años para tener una revista de exce-
lencia, donde todos los autores se sientan orgullosos de publicar en ella y a la vez enriquecer a la misma con artículos de alto nivel
dentro de las Ciencias Farmacéuticas. Durante todo este tiempo nos hemos dedicado en gran parte a reunir información de calidad,
que nos permita contar con una revista de alto nivel con difusión internacional, de manera que los investigadores de países de habla
hispana puedan divulgar los resultados de sus estudios en el área farmacéutica.

La tarea no ha sido fácil, organizar y conjuntar toda la información ha requerido de una gran dedicación y esfuerzo por parte de
todos los comités involucrados en ésta. Sin embargo, todos nuestros esfuerzos se han visto coronados, lográndose hace más de siete
años indexar a la revista en el International Pharmaceutical Abstracts , en el Chemical Abstracts y en el EMBASE de Excerpta
Medica. El máximo logro se obtuvo en febrero del 2005, fecha en que la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas aparece en
el índice de revistas de excelencia de CONACYT.

Esta meta alcanzada es muy importante para el gremio farmacéutico, ya que la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas es
la única en México dedicada específicamente a temas del área en farmacia, con difusión en Latinoamérica y algunos otros países.

Ahora más que nunca, los invitamos a publicar en nuestra revista, ya que nuestra nueva meta es contar con un número mayor
de trabajos nacionales e internacionales; motivar al gremio farmacéutico del sector industrial para que publiquen sus trabajos de
investigación, ya que su participación enriquecerá un área relevante de las Ciencias Farmacéuticas.

Nos comprometemos con su valiosa participación a que los tiempos para las revisión y publicación de los artículos se acorten
aún más y esmerarnos para ampliar la distribución, así como aumentar en lo posible la calidad de la misma, ya que la revista es la
carta de presentación más importante del gremio farmacéutico y de la Asociación Farmacéutica Mexicana.

Esperamos contar con la participación de todos ustedes y hacemos una atenta invitación a publicar artículos, así como enviar
“Qué sabe usted acerca de........?, para fortalecer la información que va principalmente dirigida a los estudiantes del gremio.

¡¡Esta es tu revista, consúltala y participa!!

Dra. Ma. Estela Meléndez Camargo

Editora de la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas

4
Trabajo Científico

Aislamiento de una clona que contiene

un gen de xilanasa a partir de una genoteca de
Cellulomonas flavigena
Isolation of a clone containing a xylanase gene from a genomic library
of Cellulomonas flavigena
Lino Mayorga R.1, Angélica Gutiérrez N.,2 Luis M. Salgado3 y Teresa Ponce N.4
1
Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco
2
Centro de Investigaciones Químicas, UAEH, 3Departamento de Bioquímica, CINVESTAV-IPN
4
Departamento de Biotecnología y Bioingeniería, CINVESTAV-IPN

RESUMEN: las xilanasas son enzimas catalíticas con aplicaciones potenciales en la preparación de la pulpa de papel, proce-
samiento de alimentos agroindustriales y en la conversión de la hemicelulosa a biomasa. Estas enzimas son sintetizadas por
una gran diversidad de genes que han sido previamente clonados y almacenados en genotecas. En este trabajo se construyó
una genoteca de Cellulomonas flavigena en el bacteriofago lambda FIX II. Para ello se diseñaron dos oligonucleótidos a partir
de un alineamiento de secuencias de aminoácidos de diferentes xilanasas, para amplificar por PCR un fragmento de ADN de
781 pb, el cual fue utilizado como sonda para tamizar la genoteca. Se aisló una clona que contiene un fragmento de un gen
de xilanasa.

ABSTRACT: xylanases are catalytic enzymes with potential applications in the preparation of paper pulps, processing of
agro-food raw materials and for the enzymatic conversion of hemicellulose to biomass. Xylanases are synthesized by a great
diversity of genes stored in genomic libraries. In this work a genomic library of Cellulomonas flavigena was constructed in the
bacteriophage lambda FIX II. Two primers were designed from an alignment of several amino acid sequences of xylanases for
the amplification of a 781 bp DNA fragment by PCR, which was used as a probe to screen the genomic library. One clone that
carried a fragment of a xylanase gene was isolated.

Palabras claves: Cellulomonas, xilanasa, genotecas, reacción en Key words: Cellulomonas, xylanase, library, polymerase chain reaction
cadena de la polimerasa

Fecha de recepción: 22 de noviembre de 2004 Introducción

Fecha de aceptación: 15 de abril de 2005
Correspondencia:
Dr. Lino Mayorga Reyes
Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco.
Departamento de Sistemas Biológicos,
Calzada del Hueso No. 1100, col Villa Quietud, Del. Co-
yoacán, C. P. 04960. Apartado Postal 23-181 México, D. F.
Tel 54 83 73 76, Fax 54 83 72 37
Email: lmayorga@correo.xoc.uam.mx
La xilana es uno de los polisacáridos más abundantes de la
naturaleza. Su principal componente es la D-xilosa, la cual está
unida por enlaces b-1,4. En contraste con la celulosa, la estruc-
tura de la xilana no es homogénea y dependiendo de la fuente
natural, su estructura varía desde una cadena lineal de D-xilosas
hasta polisacáridos altamente ramificados.1 La degradación de
la xilana requiere de un complejo de enzimas que actúan de una
manera cooperativa para convertir la xilana a sus constituyentes
más simples. La enzima crucial para la despolimerización de la

5
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
xilana es la b-1,4 endoxilanasa (EC 3.2.1.8), la cual hidroliza
el enlace b-1,4 generando xilooligosacáridos, que a la vez son
hidrolizados por la b xilosidasa (EC 3.2.1.37). Este complejo
enzimático es sintetizado principalmente por hongos,2 actino-
micetos,3 levaduras4 y bacterias.5
Recientemente las xilanasas han sido de gran interés biofar-
macéutico debido a su potencial biotecnológico. Actualmente, en
la industria de los detergentes, las xilanasas, celulasas y lipasas se
han reportado como generadoras de cuadros asmáticos y alergias
en los trabajadores.6, 7, 8 En el área de los alimentos, los productos
finales de la hidrólisis de la xilana como xilosa, arabinosa o algu-
nos xilooligosacáridos se utilizan como espesantes, sustitutos de
grasa o edulcorantes de bajas calorías en algunos alimentos.9 Las
xilanasas se han utilizado en la industria de la panificación10 o para
el mejoramiento durante el ensilaje, de las propiedades nutricio-
nales de alimentos para ganado.11 Una de las aplicaciones más
prometedoras de las xilanasas es en la industria de la pulpa y del
papel, donde incrementan la brillantez de la pulpa y disminuyen
la cantidad de cloro utilizado en las etapas de blanqueo.12 Por lo
anterior, estas enzimas han sido objeto de numerosos estudios a
nivel bioquímico y molecular y sus genes han sido secuenciados
y clonados en diferentes hospederos.13 Dentro de las bacterias
productoras de xilanasas, el género Cellulomonas ha sido uno de
los más estudiados. En el caso de Cellulomonas flavigena se han
aislado y caracterizado pocos genes de xilanasas. El objetivo del
presente trabajo fue aislar y seleccionar un fragmento de ADN
genómico que contiene un gen de xilanasa, para su posterior
caracterización.
Materiales y Métodos
Se utilizó C. flavigena CDBB-531 como fuente de ADN
genómico. Esta bacteria se creció durante 48 h bajo con-
diciones aeróbicas en un medio mineral (MM) a un pH de
7.2, 0.02 % de extracto de levadura y 1 % (p/v) de bagazo de
caña como fuente de carbono.14 Además, E. coli XL-Blue
MRA (Stratagene) D(mcrA)183, D(mcrCB-hsdSMR-mrr173,
endA1, supE44, thi-1, gyrA96, relA1, lac, se creció en medio
LB con 10 mM de MgSO4 y 20% de maltosa. Ambas cepas
se incubaron a 37°C.
Para la construcción de la genoteca de C. flavigena, el ADN
genómico se aisló utilizando un gradiente de cloruro de cesio.15
El ADN aislado fue digerido parcialmente con BamHI, los
fragmentos de tamaño entre 12 y 16 Kb fueron separados por
electroforesis en gel de agarosa y teñidos con bromuro de etidio,
éstos se clonaron en el vector fago lambda FIX II previamente
digerido con XhoI, rellenado parcialmente con dTTP y dCTP
y ligado con T4 ADN ligasa. El empaquetamiento se realizó
utilizando el kit Gigapack® II (Stratagene).
6
Del alineamiento de las secuencias de aminoácidos de
xilanasas de diferentes microorganismos, se identificaron las
regiones conservadas, a partir de las cuales, se diseñaron un par
de oligonucleótidos que corresponden a las regiones 398 para el
sentido y 1132 para el antisentido de la secuencia nucleotídica
del gen xyn D de C. f imi 13: 5´-ccgctggtcgagtactacatc-3´y
3´-gttggggtccgtcgtcgaa-5´.16
El ADN genómico de C. flavigena se amplificó con una
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), utilizándose
de 2 a 5 ng de ADN blanco de C. flavigena, 20 pmoles de
cada oligonucleótido, 10 mM de dNTP (Gibco), 1.5 mM
de MgCl 2, (Gibco), regulador de PCR 10X (Gibco) y 2
unidades de Taq ADN polimerasa (Gibco) en un volumen
de 50 µL. Las condiciones de reacción fueron: 3 min a 94°C,
seguido de 30 ciclos de 94°C 1 min, 56°C 1 min, 62°C 1
min y finalmente 10 min a 72°C. El marcaje de este frag-
mento se realizó por Random Primer (Multiprime DNA
labelling Systems, Amersham Life & Science). A 25 ng del
fragmento de PCR desnaturalizado, se le agregó Tris-HCl
50 mM pH 7.2, MgCl2 10 mM, DDT 100 µM, BSA 200
µg/mL, una mezcla de nucleótidos (dATP; dTTP; dGTP)
5 mM de cada uno, 20 pmoles de cada oligonucleótido, 30
µCi de a 32P-dCTP (Du Pont) y 2 U de la enzima Klenow.
El volumen de reacción fue de 50 µL y se incubó 1 h a 37°C.
Posteriormente la reacción se inactivó con EDTA 5mM pH
8.0. El producto amplificado se secuenció con el método ABI
PRISMTM DNA sequencing (Perkin Elmer).
Con la genoteca de C. flavigena, con un título de 1.6 x 109
ufp/mL se infectó y se tamizó en E. coli XLBlue MRA y
se obtuvieron 8000 ufp las cuales sirvieron para aislar al
menos 6 clonas positivas. La determinación del título de
la genoteca, los procesos de aislamiento, purificación de
la placa lítica, así como la digestión del ADN del fago
lambda y el análisis de Southern blot se realizó de acuerdo
a Sambrook y col, 15 utilizando el producto amplificado de
ADN como sonda.
Resultados y discusión
Los oligonucleótidos diseñados permitieron amplificar un frag-
mento de ADN genómico de C. flavigena de aproximadamente
781 pb (Figura 1). Este fragmento se secuenció y se registró en
el Genebank con número de acceso AF338352 bajo el nombre
de xyncflA. 17
La secuencia de aminoácidos obtenida se alineó con otras
secuencias de xilanasas de diferentes microorganismos mediante
los programas Multalin y BLAST,18 mostrando una similitud
del 81 % con la secuencia de la xilanasa D de C. fimi, 51 % con
 del gen de interés.15 De ahí que en este trabajo se utilizó como
sonda al producto amplificado de 781 pb marcado con 32P para
tamizar la genoteca de C. flavigena. El resultado de este tamizaje
fue la obtención de seis clonas positivas, utilizando como criterio
de selección aquella clona que presentó una mayor intensidad en
el revelado. Posteriormente, el ADN de esta clona fue purificado
y digerido con diferentes enzimas de restricción: NotI, XbaI +
BamHI, PstI, XhoI (Gibco) para realizar un Southern blot, con
la misma sonda que se utilizó en el tamizaje de la genoteca, la
cual hibridó con 4 fragmentos de ADN de 9, 6, 4 y 2.8 Kb res-
pectivamente (Figura 3). Estos fragmentos, una vez purificados
se podrán clonar para su caracterización y determinación de
las regiones catalíticas y de unión al sustrato, así mismo podrá
determinarse la región reguladora del gen xyncflA de C. flavigena
una vez que se hayan secuenciado dichos fragmentos. Se han
reportado procedimientos similares con otros microorganismos
xilanolíticos en los que se han realizado estudios de hibridación
con el DNA genómico de C. pachnodae y de P. cellulosa donde se
identificaron la región amino N-terminal de un gen de xilanasa
y el gen abf51A de arabinofuranosidasa.13, 22

Figura 1. Fragmento amplificado de 781 pb por PCR

del gen xyncflA de C. flavigena.

la b-1,4 endoxilanasa de C. pachnodae, 46% con la xilanasa II de

Streptomyces thermoviolaceus y un 30 % con la xilanasa E de P.
fluorescens. En este alineamiento de las secuencias de aminoácidos
de xilanasas de C. flavigena, C. fimi y P. fluorescens se observaron
secuencias altamente conservadas como EYY y TFYQWSVRQ
(Figura 2). Estas secuencias han sido reportadas en diferentes
bacterias y han sido consideradas segmentos claves en la actividad
catalítica o de unión al sustrato de estas enzimas.19 Estos resulta-
dos sugieren que el producto amplificado de 781 pb corresponde
a un fragmento de la secuencia de una xilanasa de C. flavigena,
aunque esto solo se verificaría hasta tener la secuencia completa
y clonarla en un vector de expresión adecuado para determinar
su expresión y su actividad catalítica.

Se han utilizado diferentes metodologías para tamizar geno-

tecas de microorganismos, algunas de ellas utilizan la tecnología
de la reacción en cadena de la polimerasa; por ejemplo, esta es-
trategia se ha usado para aislar genes que codifican para la lactato
deshidrogenasa (LDH), a partir de la genoteca de Lactococcus
lactis.20 Otras estrategias emplean antígenos específicos21 o por
la de hibridación de ácidos nucleicos, siendo esta última la más
empleada para tamizar genotecas y aislar genes de interés. Esta
metodología permite tamizar gran número de clonas que pue-
den ser analizadas de forma simultánea y rápida, no se requiere
obtener antígenos puros o productos biológicamente activos que Figura 3. Southern blot del DNA de C. flavigena hibridado con
sean sintetizados en la célula huésped; además de que se pueden una sonda de 781 pb y marcada con 32P. 1)Not, 2) Xba+BamHI,
utilizar sondas que contengan al menos una parte de la secuencia 3) Pstl, 4) Xhol.

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Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Figura 2. Alineamiento en secuencias de aminoácidos de las xilanasas XynD de C. fimi, XynE de P. fluorescens. XynC de P. ru-
minicola y XyncflA de C. flavigena. Las letras mayúsculas indican la identidad y los aminoácidos conservados.

Conclusiones
Se aisló y purificó el ADN de C. flavigena crecida en un medio
mínimo con bagazo de caña como única fuente de carbono. A partir
de este ADN se construyó una genoteca de C. flavigena contenida
en el bacteriófago lambda FIX II. Con un título de 1.6 x 109 ufp/
mL se tamizó utilizando el fragmento amplificado de ADN por
PCR. Se aisló una clona que contiene un fragmento de ADN que
potencialmente corresponde a un gen de xilanasa. Estos resultados
nos permitirán caracterizar posteriormente dicha clona.

8
Referencias bibliográficas
1. Biely P. 1995. Microbial xylanolytic systems. Trends Bio-
technology, 3: 286-290.
2. Sunna A., Antranikian G. 1997. Xylanolytic enzymes
from fungi and bacteria. Critical Reviews in Biotechnology,
17:425-430.
3. Beg Q. K., Bhushan B., Kapoor M., Hoondal G. S. 2000ª.
Production and characterization of thermostable xylanase and
pectinase from a Streptomyces sp.QG-113. Journal Industrial
Microbiology Biotechnology, 24:396-402.
4. Liu W., Lu Y., Ma G. 1999. Induction and repression of
endo-b-xylanase in the yest Trichosporon cutaneum SL 409.
Process Biochemistry, 34:67-72.
5. Gilbert H. J., Hazlewood G. P. 1993. Bacterial cellulases
and xylanases. Journal General Microbiology, 139:187-194.
6. Brant A., Hole A., Cannon J., Helm J., Swales C., Welch
J., Taylor AN., Cullinan P. 2004. Occupational asthma caused
by cellulose and lipase in the detergent industry. Occupational
Environmental Medic, 61:793-795.
7. Sarlo K. 2003. Control of occupational asthma and allergy
in the detergent industry. Annals Allergy Asthma Inmunology,
90:32-34.
8. van Kampen V., Merget R., Bruning T. 2004. Occupational
allergies to xylanases. Pneumolgie 58:103-106.
9. Wong K. K. Y., Sadler J. N. 1982. Trichoderma xylanases:
Their properties and applications. En “Xylan and xylanases”.
Eds. Visser, J., Beldman, G., Someren, M. A. K. and Voragen,
A. G. J. Elsevier, Amsterdam, pp 171-186.
10. Maat J., Roza M., Verbakel J., Stam H., DaSilra M. J.
S., Egmond M. R., Hagemans M. L. D., Van Garcom R.
F. M., Hessing J. G. M., vanderhondel C. A. M. J. J., van
Rotterdam C. 1992. Xylanases and their applications in
bakery. En “Xylan and xylanases”. Eds. Visser, J. Beldam, G.
Van Someren M A K Voragen A G J Elsevier, Amsterdam,
pp 349-360.
11. Kuhad R. C., Singh A. 1993. Lingnocellulosic biote-
chnology: current and future prospects. Critical Reviews in
Biotechnology, 13:151-172.
12. Bajpai P. 1999. Aplication of enzymes in the pulp and
paper industry. Biotechnology Progress, 15:147-157.
13. Cazemier A. E., Verdoes J. C., van Ooyen A. J., Den Camp
H. J. M. 1999. Molecular and biochemical characterization of
two xylanase-encoding genes from Cellulomonas pachnodae.
Applied and Environmetal Microbiology, 65 (9): 4099-4107.
14. Ponce Noyola T., de la Torre M. 1995. Isolation of a
high-specific growth-rate mutant of Cellulomonas flavigena
on sugar cane bagasse. Applied Microbiology Biotechnology,
42:709-712.
15. Sambrook J., Fritsch E. F., Maniatis T. 1989. Mole-
cular cloning: a laboratory manual 2nd edn. Cold Spring
Harbor Laboratory Press, NY. pp 2.60-2.89
16. Millward-Sadler S. J., Poole D. M., Henrissat B., Ha-
zlewood G. P., Clarke J. H., Gilbert H. J. 1994. Evidence for
a general role for high-affinity non-catalytic cellulose binding
domains in microbial plant cell wall hydrolases. Molecular
Microbiology, 11:375-382
17. Mayorga-Reyes L., Morales Y., Salgado L.M., Or-
tega A., Ponce-Noyola T. 2002. Cellulomonas flavigena:
characterization of an endo-1,4-xylanase tightly indu-
ced by sugarcane bagasse. FEMS Microbiology Letters,
214:205-209
18. Corpet F. 1988. Multiple sequence alignment with hierar-
chical clustering. Nucleic Acids Reviews, 16:10881-10890.
19. Li X. L., Lyungdahl L. G. 1994. Cloning, sequencing and
regulation of a xylanase gene from the fungus Aureobasidium
pullulans Y-2311-1. Applied and Environmental Microbiology,
60:3160-3166.
20. Griffin H. G., I´Anson K. J., Gasson M. J. 1993. Rapid isolation
of genes from bacterial lambda libraries by direct polymerase chain
reaction screening. FEMS Microbiology Letters, 112: 49-54.
21. Young R. A., Davis R. W. 1983ª. Efficient isolation of
genes by using antibody probes. Proccedings of the National
Academy Science, 80:1194-1197.
22. Beylot M. H., Emmi K., Mckie V. A., Gilbert H., Pell
G. 2001. Pseudomonas cellulose expresses a simple membra-
ne-bound glycoside hydrolase family 5 arabinofuranosidase.
Biochemistry Journal, 358: 599-605.
9
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Trabajo científico

Nuevo método de cromatografía de líquidos para

medición de nitritos y nitratos en cerebro de rata
New method for measure nitrites and nitrates levels in rat brain
by liquid chromatography

David Calderón G., Ivonne R., Espitia V., Mariano Villegas O., Raúl A.
Rodríguez P., Ernestina Hernández G., y Daniel Santamaría del Á.
Laboratorio de Neuroquímica. Torre de Investigación “Dr. Joaquín Cravioto”
Instituto Nacional de Pediatría. SSA

RESUMEN: el propósito del trabajo fue desarrollar y validar un método de cromatografía de líquidos para la determinación
de nitritos (NO2- ) y nitratos (NO3- ) en cerebro de rata. Se utilizaron dos grupos experimentales de animales. El grupo I recibió
Pentilenetetrazol (PTZ) (20 mg/kg), y el grupo II recibió NaCl 0.9 %. Al final del tratamiento los animales se sacrificaron por
decapitación y el cerebro fue homogeneizado para medir los niveles de NO2- y NO3-. La curva de calibración de 10-100 nM fue
lineal con coeficiente de correlación (r) de 0.9999. La sensibilidad fue de 1 nM y el coeficiente de determinación (r2) fue de
0.9998. La pendiente de la recta de regresión fue distinta de cero. El ANOVA entre pendientes del estándar no mostró diferen-
cias significativas. La exactitud cumplió con los parámetros establecidos para métodos analíticos (p<15.0 %). El método del
estudio es rápido, específico, lineal, reproducible, sensible y exacto. El método es útil para medir los niveles de NO2- y NO3- en
cerebro de rata.

ABSTRACT: we devised an assay for validation and measurements of nitrites (NO2-) and nitrates (NO3-) by liquid chromatography
with UV detection. It was made in homogenate brain of rats treated with pentylenetetrazole (PTZ) 20 mg/kg and NaCl 0.9 %.
Assay linearity for standards ranged between 10-100 nM with correlation coefficient (r) of 0.9999. The limit of detection for
NO2- and NO3- in standards was 1 nM. Determination coefficient (r2) 0.9998. The slope of the regression line was different from
zero. The analysis of varianza test proved no showed significant differences between slopes in standards. The method was ac-
curate and was satisfactory with a coefficient of variation less than 15 %. The method turned out to be rapid, selective, linear,
reproducible and accurate. Our procedure may be reliable for determination of NO2- and NO3- in rat brain.

Palabras clave: Cerebro, PTZ, HPLC, nitrito, nitrato Key words: Brain, PTZ, HPLC, nitrite, nitrate

Fecha de recepción: 04 de septiembre de 2003

Fecha de aceptación: 16 de diciembre de 2004
Correspondencia:
David Calderón Guzmán.
Laboratorio de Neuroquímica, Torre de Investigación
Instituto Nacional de Pediatría. SSA
Av. IMAN No.1, Col. Insurgentes Cuicuilco, Coyoacán.
México, D.F. CP. 04530.
Tel. 10840900 Ext. 1429 y 1441.
Email: solodavid2001@yahoo.com.mx
Introducción
A partir de los años 80’s la importancia en el estudio del óxido
nítrico (NO) se ha incrementado debido a los efectos bioquí-
micos asociados a esta molécula en los sistemas biológicos, es
sintetizado por una gran variedad de órganos y tejidos inclu-
yendo al cerebro donde recientemente ha sido designado como
un mensajero involucrado en la neurotransmisión.1 Algunas
funciones nocivas del NO se han relacionado con la isquemia, el

10
cáncer, enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y con
epilepsia2, esta última enfermedad es posible inducirla mediante
el empleo de pentilenetetrazol (PTZ), fármaco capaz de generar
crisis convulsivas tónico-clónicas con incremento en los niveles
de NO en el cerebro.3,4
El NO es un radical libre gaseoso e inestable, y con una
vida media muy corta, su determinación directa es difícil; por
lo tanto, la determinación de nitritos (NO2-) o nitratos (NO3-),
productos estables provenientes de la oxidación del NO, es un
método indirecto para estimar la presencia del NO en sistemas
biológicos,5 como lo sugiere la siguiente reacción química:
2NO2- + 2NO 2NO3- + N2
Los métodos mas empleados para la determinación de nitritos
incluyen el método colorimétrico de Griess,6 cromatografía en
capa fina (CCF),7 microdiálisis,8 espectrofotometria,9 croma-
tografía líquida de alta resolución (HPLC) por intercambio
aniónico,10 HPLC por arreglo de diodos11 el método de mi-
croelectródos de fibra de carbón,12 en general todos coinciden
en buscar demostrar que son sensibles y rápidos, con base en lo
anterior, se propuso desarrollar y validar un método opcional de
HPLC rápido y confiable, mediante el empleo de una columna
C-18 supelcosil y detector UV, para medir los niveles de NO-2
y NO-3 en cerebro de ratas experimentales.
Material y métodos
Los parámetros determinados en la validación del método
fueron de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM-177-
SSA1-1998.
Rango
Se estableció el intervalo en función de las concentraciones
esperadas del compuesto por analizar.
Recuperación absoluta
Se analizó por triplicado concentraciones conocidas de los es-
tándares de nitrito y nitrato.
Linealidad
Se utilizó la relación matemática entre concentración de están-
dares y la respuesta del cromátografo de líquidos.
Repetibilidad
Se analizó en un mismo día concentraciones conocidas de los
estándares que se incluyeron en el rango elegido (C.V. <15%).
Reproducibilidad
Se analizó por duplicado durante diferentes días, concentraciones
conocidas de estándares que se incluyeron en el rango de elección
(C.V. <15%).
Exactitud
El valor promedio de las determinaciones en cada nivel de
concentración de los datos de repetibilidad y reproducibilidad
(D.E. < 15%).
Límite de detección
Se determinó la concentración mas baja de los estándares, toman-
do como base la sensibilidad del equipo de cromatografía.
Selectividad
Se estableció la selectividad del método al analizar muestras de
homogeneizado de cerebro de rata sin la presencia de estándares,
con el fin de evaluar el método de posibles interferencias.
Diseño experimental
para demostrar la funcionalidad del método
Se utilizaron 16 ratas Wistar machos adultos (400 g), asignadas
a dos grupos de 8 animales cada uno: Grupo I pentilenetetrazol
(PTZ) 40 mg/kg y Grupo II testigo, con NaCl 0.9 %, ambos
grupos recibieron una dosis única por vía intraperitoneal (i.p.), y
fueron sacrificados 10 min después del tratamiento respectivo. El
cerebro fue extraído y homogeneizado en un homogenizador con
embolo de teflón (Yamato LH-41) en buffer de KH2PO4 0.05 M
pH 7.4, posteriormente se precipitaron las proteínas 1:2 con ácido
perclórico (HClO4) 0.02 M y las muestras fueron centrifugadas
en tubos eppendorf a 10,000 rpm en microcentrifuga (Hettich
zentrifugen modelo Mikro 12-24), y el sobrenadante se mantuvo
a temperatura de -20°C durante 24 horas, hasta su análisis.
Medición de nitritos
y nitratos en homogeneizado de cerebro
La determinación de los niveles de NO2- y NO3- se realizó me-
diante la modificación a la técnica propuesta por Smith y cols.10
Alícuotas de sobrenadante fueron clarificadas con un filtro Millex
HV de 45 µm (Millipore) para muestras acuosas y no acuosas,
20 µL del sobrenadante se inyectaron para su análisis, en un cro-
matógrafo de líquidos de alta resolución (HPLC), equipado con
software Turbochrom versión 4.1 (Perkin Elmer), detector UV de
longitud de onda (l) variable (Spectra System UV1000); inyector
manual (Rheodyne); bomba de 4 gradientes LC-1150 (GBC);
interfase de dos canales (Perkin Elmer) y columna µBondapack
C18 (3.9 x 300 mm) de acero inoxidable, (Waters Asoc).
Reactivos: Fosfato dibásico de potasio (K2HPO4) (Merck), fos-
fato monobásico de potasio (KH2PO4) (Merck) y ácido perclórico
(HClO4) (Merck), estándares puros de nitrito de potasio (KNO2)
(Merck) y nitrato de potasio (KNO3) Merck y agua desionizada.
11
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Condiciones cromatográficas: fase móvil de K2HPO4 5 mM

y KH2PO4 25 mM, pH 3.0, velocidad de flujo 1.0 mL/min,
longitud de onda 214 nm, AUFS 0.05

Análisis estadístico

Se realizó Análisis de varianza (ANOVA), previa comprobación

de homogeneidad de varianzas, utilizando la X2 de Bartlett. Se
determinó coeficiente de variación y regresión lineal. Todo valor
de probabilidad < 0.05 fue considerado estadísticamente signifi-
cativo.13 Los resultados obtenidos fueron procesados con ayuda
del programa SPSS versión 8.0 para Windows.

Resultados

Figura 2. Identificación de estándares de KNO2 y KNO3 en

homogeneizado de cerebro de rata.

Se presentó resolución de NO 2- (60045302 mV ) y NO 3-

(75674002 mV) y corto tiempo de retención, demostrando que
es un método rápido.

Figura 1. Selectividad. El cromatograma representa el blanco

de la fase móvil y del homogeneizado de cerebro de rata.
Se presentó a los componentes de la fase móvil y el homoge-
neizado de cerebro, sin presentar interferencia con el tiempo de
retención de los estándares.
Figura 3. Linealidad del método. Medición de estándares
puros de KNO2 (y = 0.999x - 10519) y KNO3 (y = 33908.25x
- 46252.82) en intervalos de 10 a 100nM. Se observa que la
pendiente de cada compuesto es independiente y facilita el
uso combinado de ambos compuestos.

12
Tabla 1. Exactitud. En la medición repetida durante diferentes
días, con intervalos de los estándares de nitritos y nitratos
se obtuvo el C.V. menor a 15 % en ambos indicadores, lo
que permitió cumplir con los parámetros establecidos para
métodos analíticos
Tabla 2. Recuperación absoluta. Se analizó concentraciones
conocidas de nitritos y nitratos, en diferentes días.
Los resultados están expresados en porcentaje y presentaron
un C.V. menor a 15 % en ambos indicadores, cumpliendo con
los parámetros establecidos para métodos analíticos

Nitrito

Estándar de Nitrato Día 1 Día 2

98.33 100.00
100.00 95.71
100.00 96.47
100.00 96.00
X (nM/20µl) Y (ABC) ABC (mV) D.E. C.V. (%)
100.00 95.83

10 376127.692 14965.066 3.98 Nitrato

20 730282.877 25458.7964 3.49 Día 1 Día 2

100.00 98.80
97.83 100.00
40 1403573.79 42561.0436 3.03 99.44 100.00
100.0 98.72
80 2752914.7 87197.4337 3.17
99.11 100.00
100 3440761.4 114730.526 3.33
Tabla 3. Reproducibilidad. Se analizó por duplicado los rangos
de las curvas de nitritos y nitratos para muestras estándar, con
ABC = Area bajo la curva,
diferentes días y el mismo analista. Los resultados de ANOVA
D.E. = Desviación estándar,
no presentaron diferencias significativas (p>0.05), cumpliendo
C.V. = Coeficiente de variación.
con los parámetros establecidos para métodos analíticos

ANOVA para muestras estándar de Nitritos en diferentes días

Estándar de Nitrito Fuente Suma de g.l. Cuadrados F p
cuadrados medios

X (nM/20µl) Y (ABC) ABC (mV) D.E. C.V. (%) Intercepto 1.337x1015 1 1.337x1015 7913.828 0.000

Curvas 4.350x1010 1 4.350x1010 0.258 0.627

10 1208564.67 56462.8562 4.67 Error 1.182x1012 7 1.689x1011

20 2328847.63 99445.7772 4.27 g.l. = grados de libertad, p = Significativo.

40 4597983.47 202247.8 4.40 ANOVA para muestras estándar de Nitratos en diferentes días

80 8998442.23 353228.25 3.93 Fuente Suma de g.l. Cuadrados F p

cuadrados medios
100 11237862.1 370543.817 3.30
Intercepto 1.867x1014 1 1.867x1014 57915.823 0.000

Curvas 131410532 1 131410532.3 0.041 0.844

ABC = Area bajo la curva, Error 3.224x1010 10 3223765036

D.E. = Desviación estándar,
C.V. = Coeficiente de variación. g.l. = grados de libertad, p = Significativo.

13
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
Figura 4. Utilidad del método. Determinación de NO y NO - -
2 3
en homogeneizado de cerebro de ratas con administración de
PTZ. Valores promedio ± D.E.
Discusión
Se han llevado a cabo diferentes estudios en los que se realizan
mediciones de NO2- y NO3- en infinidad de sustancias o material
biológico. En estudios realizados por Smith y cols.10 se realizó la
medición de estos compuestos en muestras biológicas de plasma,
orina y músculo cardiaco, presentando una sensibilidad máxima
de 3 pmol y la curva estándar en intervalos de 1 mM a 31 mM,
utilizando una columna de intercambio aniónico, el inconveniente
de este estudio fue la deficiente resolución de los cromatogramas
debido a los problemas de purificación de las muestras analizadas.
En el presente estudio su manejaron concentraciones de 10-100
nM para la curva estándar, intervalos suficientes para validar y
determinar los valores de NO2- y NO3- con estándares y en mues-
tras de homogeneizado de cerebro, hasta lograr la estandarización
de las condiciones óptimas de la técnica propuesta, mediante
una columna µBondapack C18, sin presentar problemas en el
cromatograma. Las muestras deben ser analizadas en un lapso
no mayor de 4 semanas de congelación, para evitar problemas en
su estabilidad. Butt y col., 14 sugieren que el uso de una columna
iónica es útil para cuantificar los NO2- y NO3- en muestras de
agua, aunque algunos iones y cationes ocasionan interferencia
indeseada. Algo que no ocurrió con el presente estudio, a pesar de
haber empleado agua desionizada de pH 5.5 de baja conductividad
para la fase móvil. Jedlicková y colaboradores11 proponen que el
uso de HPLC con arreglo de diodos con detección electroquímica
y ultravioleta combinada, son la mejor elección para cuantificar
NO2- y NO3- en plasma; Aunque es importante señalar que el
presente estudio propone como opción el uso del detector UV
utilizando homogeneizado de cerebro.
Respecto al manejo de los grupos de animales experimentales,
la determinación de los niveles de NO2- y NO3- en homogeneiza-
do de cerebro de ratas (fig. 4), inducida por la administración de
14
PTZ, no presentó diferencias significativas respecto a su grupo
testigo, probablemente porque se utilizó una dosis de PTZ que
estimuló la actividad de la enzima óxido nitrico sintasa (NOS),
enzima responsable de metabolizar el NO, estos resultados coin-
ciden con Tsuda y col.,15 quienes administraron nitroprusiato de
sodio (SNP), y al estimular la actividad de NOS se inhibieron las
crisis epilépticas inducidas por el PTZ en animales experimen-
tales. Los resultados del presente estudio indican que el método
propuesto es útil para medir los niveles de NO2- y NO3- en
homogenado de cerebro de rata.
Conclusiones
- El método propuesto resultó ser sencillo, rápido, específico,
sensible, lineal, reproducible y exacto.
- Se desarrolló y validó un método analítico de cromatografía
de líquidos de alta resolución con detección UV, para la medición
de nitritos y nitratos en homogeneizado de cerebro de rata.
Referencias
1. Globus M.Y., Prado R., Sanchez-Ramos J., Zhao W, Die-
trich W.D., Busto R., Ginsberg M.D. 1995. A dual role for
Nitric Oxide in NMDA-Mediated toxicity in vivo. Journal
Cerebral Blood Flow and Metabolism, 15(6):904-913.
2. Tsuda M., Shimizu N., Yajima Y., Suzuki T., Misawa M.,
1998. Role of nitric acid in the hypersusceptibility to pen-
tylenetetrazole-induced seizure in diazepam-withdraw mice.
European Journal of Pharmacology, 344(1):27-30.
3. Piredda S., Yonekawa W, Whittingham T.S., Kupferberg
H.J., 1986. Effects of antiepileptic drugs on pentylenetetrazo-
le-induced epileptiform activity in the In vitro hippocampus.
Epilepsia, 27(4):341-346.
4. Balakrishnan S., Bhargava V.K., Pandhi P., 1999. Anti-
convulsant profile of nimodipine and nitrendipine against
pentylenetetrazole induced seizures in rats. Indian Journal
Experimental Biology, 37(4): 340-343.
5. Li H, Meininger C. J., Wu G. 2000. Rapid determina-
tion of nitrite by reversed-phase high-performance liquid
chromatography with fluorescence detection. Journal of
Chromatography B. 746(2):199-207.
6. Ellis G., Adatia I., Yazdanpanah M., Makela S. K.,1998.
Nitrite and nitrate analyses: a clinical biochemistry perspec-
tive. Clinical Biochemistry, 31 (4):195-198.
7. Kumar V.B., Bernardo A.E., Buddhiraju M.M., Purusho-
thaman R., Morley J.E. 1999. Rapid assay for nitric oxide syn-
thase using thin-layer chromatography Analytical Biochemistry,
269(1):17-20.
8. Togashi H., Mori K., Ueno K., Matsumoto M., Suda N., Saito
H., Yoschioka., 1998. Consecutive evaluation of nitric oxide
production after transient cerebral ischemia in the rat hippo-
campus using in vivo brain microdialysis. Neuroscience Letters,
240(4):53-57.
9.Ridnour L.A.,Sim J.E.,Hayward M.A.,Wink D.A.,Martin S.M.,
Buettner S.G., Spitz D.R., 2000. A spectrophotometric method for
the direction and quantitation of nitric oxide, nitrite, and nitrate in
cell culture media. Analytical Biochemistry, 281(2):223-229.
10. Smith C.T., Stanyer L., Betteridge D.J. 2002. Evaluation of
methods for the extraction of nitrite and nitrate in biological fluids
employing high-performance anion-exchange liquid chroma-
tography for their determination. Journal of Chromatography B
Analytical Technology Biomedical Life Science, 779(2):201-209.
11. Jedlicková V., Paluch Z., Alusík S. 2002. Determination
of nitrate and nitrite by high-performance liquid chro-
matography in human plasma. Journal of Chromatography
B Analytical Technology Biomedical Life Science, 780(1):
193-197.
12. Katrlík J., Zálesaková P. 2002. Nitric oxide determination
by amperometric carbon fiber microelectrode. Bioelectroche-
mistry, 56(1-2):73-76.
13. Castilla-Serna L. 1999. Estadística simplificada para la
investigación en Ciencias de la Salud. 2ª Ed. Editorial Trillas,
México, pp 200.
14. Bilal B.S., Riaz M., Zafar I.M. 2001. Simultaneous
determination of nitrite and nitrate by normal phase ion-
pair liquid chromatography. Talanta, 55:789-797.
15. Tsuda M., Suzuki T., Misawa M. 1997. Aggravation
of DMCM-Induced seizure by Nitric Oxide Synthase
inhibitors in mice. Life Science, 60(23):339-343.
15
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Trabajo Científico

Control de calidad de un lote de emulgel con

kanamicina, utilizado como un auxiliar en el
tratamiento de micetomas por Actinomadura madurae
Quality control of a lot of emulgel with kanamycin used as an auxiliary
in mycetoma treatment by Actinomadura madurae
Alejandro Palma R.1, Alejandra Hernández L.,2 Imelda Mejía B.2, Laura Castrillón R.1,
Carmen Padilla D.3, Blanca Lilia Cejudo U.2
1
Laboratorios de Inmunopotenciadores. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco
2
Laboratorio de Tecnología Farmacéutica. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco
3
Laboratorio de Micología del Centro Dermatológico “Dr. Ladislao de la Pascua”,
de los Servicios de Salud Publica del Distrito Federal

RESUMEN: la kanamicina es un antibiótico aminoglicósido que ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de actinomicetomas
causados por Actinomadura madurae por la vía intramuscular, en pacientes que no han respondido al tratamiento convencional
con trimetroprim-sulfametoxazol. Se ha elaborado un emulgel con sulfato de kanamicina que puede emplearse con facilidad y
reduce los efectos secundarios de la kanamicina debido a su acción local, y se puede utilizar como un auxiliar en el tratamiento. En
este trabajo se muestran los estudios de producción y control de un lote de emulgel con sulfato de kanamicina, con el objetivo de
verificar si el emulgel cumple con los requisitos de control de calidad de acuerdo con las normas que emite la Secretaria de Salud
en sus artículos 123, 124(II, III), 125(I, II) de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, en donde también se establecen
las especificaciones microbiológicas, toxicologicas o de riesgo para la salud, así como las técnicas sanitarias de producción para
asegurar dichas especificaciones y los métodos de muestreo para el análisis correspondiente de esta forma farmacéutica.

ABSTRACT: kanamycin is an aminoglycoside antibiotic that has been successfully used in actinomycetoma treatment caused
by Actinomadura madurae by intramuscular via, in patients whose response was deficient to the conventional treatment using
trimetroprim-sulphametoxasole. We have designed an emulgel with kanamycin sulphate that can be used easily and reduce the
secondary effects of this antibiotic due their local action. For this reason, we propose this formulation as an auxiliary treatment
for this disease. In this work we shown the production and control studies of a lot of emulgel with kanamycin sulphate, and also
we verified whether was made according “ La Secretaria de Salud” in 123, 124(II, III), 125(I, II), articles from “Farmacopea de los
Estados Unidos Mexicanos” where microbiological and toxicological specifications are established, as well as the sanitary production
techniques to assure these standards and the sampling methods for the respecting analysis from this pharmaceutical form.

Palabras claves: Micetoma, emulgel, Actinomadura madurae, Key words: Mycetoma, emulgel, Actinomadura madurae,
sulfato de kanamicina, tratamiento kanamycin sulphate., treatment.

Correspondencia: Fecha de recepción: 13 de abril de 2004

M. en C. Alejandro Palma Ramos, Fecha de aceptación: 12 de abril de 2005
Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco
Calzada del Hueso 1100, Col. Villa Quietud, Del. Coyoácan,
C.P. 04760. México D.F., Tel. 54 83 72 69.
Correo electrónico. lcrivera@correo.xoc.uam.mx

16
Introducción La estructura en dos fases del estrato córneo tiene un marcado
efecto sobre la entrada de compuestos a través de esta barrera
de difusión. Las moléculas penetrantes pueden seguir una ruta
Dentro de la clasificación en familias, los antibióticos se dividen
intercelular o transcelular a través del estrato córneo dependiendo
en: macrólidos (espiramicina), tetraciclinas, las b lactaminas
de su solubilidad relativa y partición en cada fase.
(penicilinas), los polipéptidos (colistina), y los aminoglicósidos,
a los cuales pertenece la kanamicina. Su especificidad de acción
La existencia de dos rutas separadas para moléculas hidrofíli-
determina el espectro de su actividad.1
cas y lipofílicas se describió desde 19758 en donde se reportó que
cuando un penetrante existe en las formas iónicas y no iónicas,
Los antibióticos aminoglicósidos presentan dificultades
estas últimas, que son las más lipofílicas son mejores en penetrar
analíticas que no permiten clasificarlos como antibióticos para
la piel. Un transporte alternativo a través de rutas transcelulares
su análisis cuantitativo químico por yodometría, mercurometría
o intercelulares en el estrato córneo es la penetración vía los
o cromatografía de alta resolución.
apéndices de la piel como son los folículos pilosos, glándulas
sebáceas y sudoríparas, sin embargo, ya que éstas ocupan menos
Los aminoglucósidos son bases débiles muy hidrosolubles
del 1% de la superficie de la piel en el humano, su papel como
por su naturaleza policatiónica por lo tanto, de acuerdo con las
canales de transporte para el paso de sustancias del medio externo
características de solubilidad del sulfato de kanamicina (1:8) en
a la cama capilar es aún despreciable.9
agua,1,2,3 se formula una base emulsionada (emulgel) debido a que
de esta forma el principio activo no está totalmente disuelto en
Cuando una sustancia se aplica a la piel, algo de ella se evapora
la base y es liberado con mayor facilidad,4 este efecto se obtiene
y el resto puede unirse o reaccionar con las fases de la piel y ser
suspendiendo el principio activo en un medio en el cual no es
metabolizada en la epidermis, antes de ser absorbida por los vasos
soluble formándose una emulsión, a la que se le adiciona un
sanguínos de la dermis papilar, proceso que se rige por la primera
agente gelificante para proporcionar una buena consistencia y
ley de difusión de Fick, en donde establece que la fuerza y velocidad
a su vez, formar una película, que al secarse produce un efecto
de penetración es continua y proporcional a su concentración.
oclusivo, el cual tiene como propósito evitar la evaporación del
agua por la transpiración, y con esto, el fármaco que es soluble en
Fuera del medio acuoso, las formas iónicas no penetran a la piel
agua, será absorbido por la piel facilitando su penetración.
tan rápido como sus formas no ionizadas, ya que la forma no ioni-
zada es mas liposoluble. Sin embargo, las sales orgánicas pueden
La piel es un órgano altamente organizado heterogéneo
penetrar del medio no acuoso en forma de pares iónicos. Para una
y multilaminado, en donde la suma total de varias capas que
molécula que es disociable en agua el pKa y el pH de la solución
forman la epidermis y la dermis junto con sus apéndices y micro-
determinan la proporción de las formas ionizadas y no ionizadas.
vasculatura constituyen una cubierta viviente que rodea el cuerpo.
Esto afecta el coeficiente de partición y la permeabilidad.
Los descubrimientos recientes de la capacidad inmunológica y
metabólica de la piel hacen que este tejido no sea visto como
El resultado terapéutico óptimo requiere no solamente de
una barrera inerte, sino como un tejido vivo y dinámico cuyas
la selección adecuada del fármaco sino de un sistema eficiente
características de permeabilidad son susceptibles al cambio.
para su distribución. La piel humana es una superficie rápida-
mente accesible para la distribución de fármacos. La distribución
La piel está compuesta por dos capas: la epidermis, una capa
transdérmica (entrada de fármacos a través de la piel hacia la
no vascular de 10 µm de grosor y la dermis, una capa altamente
circulación sistémica) es diferente a la penetración tópica de
vascularizada de 500 a 3000 µm de espesor. La capa más externa
fármacos cuyo tejido blanco son áreas locales.
de la epidermis, el estrato córneo, es la capa que ofrece la principal
barrera en la absorción hacia la circulación de muchas sustancias
Los productos tópicos requieren incrementar el depósito en
depositadas en la superficie de la piel. Esta capa consiste en una
piel a través de las capas más bajas (epidermis viable y dermis).
estructura heterogénea que contiene 40% de proteína (principal-
Estos productos requieren de un delicado balance entre el depó-
mente keratina), 15-20% de lípidos y 40% de agua. Del amplio
sito del fármaco sobre y dentro de la piel optimizando su eficacia
número de lípidos presentes en esta capa depende la lipofilicidad,
clínica y seguridad.10
almacenamiento y funciones de transporte.5,6

El destino de los compuestos que entran en contacto con la

piel puede ser: evaporación en la superficie de la piel, captación Justificación
en el estrato córneo seguido por la unión reversible o irreversi-
ble en estos tejidos o la penetración hacia la epidermis viable y
El micetoma es una infección crónica de la piel y los tejidos
por su metabolismo, el cual depende de la actividad de enzimas
subyacentes, causada por hongos (eumicetomas) o actinomice-
específicas y de la velocidad de difusión química.7

17
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

tos (actinomicetomas),11 que se caracterizan por el aumento de Secretaría Salud (Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos),
volumen relativamente indoloro con fístulas por las que drena un en donde se especifican las características que debe reunir un
exudado filante y/o purulento. Los actinomicetomas tienen como producto para ser considerado como medicamento.14
tratamiento convencional tabletas de trimetroprim-sulfametoxa-
zol asociado con tabletas de diaminodifenil sulfona. Se han uti-
lizado otros productos antimicrobianos como la estreptomicina,
fosfomicina, rifampicina, amikacina, y las combinaciones como
Material y métodos
estreptomicina-diaminodifenilsulfona isoniacida y trimetroprim-
sulfametoxazol, pero algunas cepas de A. madurae son resistentes
Formulación del emulgel con sulfato de kanamicina
a estos antibióticos. Para los pacientes que presentan cepas de
El producto tiene la siguiente composición:
A. madurae resistentes al trimetroprim-sulfametoxazol se ha
recomendado un nuevo tratamiento administrando 15 mg/kg/día
de sulfato de kanamicina más trimetroprim-sulfametoxazol 160/800 Sulfato de kanamicina 0.32g
mg (TMS), 3.5/17.5 mg cada doce horas y diaminodifenilsulfona Vaselina líquida 33.3g
100 mg (DDS) al día, durante 14 días con tratamiento de sostén Polioxietilen monooleato de sorbitan (Tween 80) 2.56g
a base de DDS 100 mg/día y TMS 160/800 mg (3.5/17.5 mg) Polisorbato de sorbitan (Span 60) 0.77g
cada 12 horas, hasta completar un mes (lo que equivale a un ciclo Veegum 1.33g
de tratamiento), dependiendo de la gravedad del cuadro clínico se Carbopol 934 NF 1.00g
dieron de 2 a 4 ciclos de tratamiento. Benzoato de sodio 0.1 g
Agua desmineralizada cbp 100 g
Un inconveniente del tratamiento con kanamicina, es que no
se puede prolongar por mucho tiempo (de 7 a 10 días máximo, La función y fuente de sus componentes es la siguiente:
por vía intramuscular o intravenosa) ya que presenta contraindi-
caciones, el que no debe usarse durante el embarazo o lactancia, ni
en pacientes con historial de hipersensibilidad o reacción tóxica a Componente Función Proveedor y lote
la kanamicina y a otros aminoglicósidos. Presenta interacciones
con el uso de diuréticos al emplearse kanamicina, porque se sabe
que potencian la acción tóxica de los antibióticos aminoglicósidos. Carbopol 934 Gelificante BF Goodrich, lote CC83JBB875
El uso contínuo de aminoglicósidos puede incrementar el riesgo
de ototoxicidad.12,13 Veegum Gelificante Drogas Tacuba, lote C3125

Se han reportado como efectos colaterales, que existe la posi- Polisorbato de Tensoactivo Drogas tacuba, lote P-2051
bilidad de daño al octavo nervio craneal, y efectos nefrotóxicos, sorbitan
aunque la toxicidad severa renal no es frecuente con las dosis que (Span 60)
actualmente se utilizan.
Polioxietilen Tensoactivo Vitadrog, lote H1924
En México no existe una forma farmacéutica destinada a monooleato
aplicarse en la piel la cual contenga sulfato de kanamicina como de sorbitan
principio activo, con la ventaja de que en esta presentación (Tween 80)
(emulgel), el fármaco no penetra en gran cantidad a la circulación
sistémica, con lo que se disminuirían los efectos tóxicos, además Vaselina líquida Fase oleosa Farmacia París, lote 575
de tener una acción en el sitio de la infección. Por esta razón se
ha desarrollado un emulgel con sulfato de kanamicina para ser Benzoato Conservador
utilizado como tratamiento auxiliar en actinomicetomas por de Sodio
Actinomadura madurae en pacientes que presentan resistencia al
tratamiento convencional.4 Sulfato de Principio Simibiotik internacional
kanamicina activo
Potencia
Objetivo 0.778 mcg/mg

Verificar que el emulgel con sulfato de kanamicina cumple con Efecto microbiológico:
los requisitos de control de calidad para la elaboración de un Se utilizaron las cepas de referencia de Actinomadura madurae
producto farmacéutico de acuerdo con los reglamentos de La (ATCC 19425), y Bacillus subtilis (ATCC 6633).

18
Procedimiento
Se mezclaron 33.3 g de vaselina líquida y 0.80 g de Polisorbato de
sorbitan (Span 60), se calentaron a 60°C con agitación constante.
(mezcla 1), se mezcló el Polioxietilen monooleato de sorbitan
(Tween 80), 2.56 g y 15.0 mL de agua desmineralizada a 70 °C, se
adicionaron a la mezcla 1 agitando hasta que se produjo una emul-
sión (mezcla 2), se mantuvo calentando la mezcla 2 a 45°C.
Por otra parte se mezcló 1.5g de Veegum con 25.0 mL de
agua desmineralizada a 70 °C, y se agregaron a la mezcla 2, se
agitó hasta homogenizar (mezcla 3).
Se mezclaron 0.5g de carbopol 934NF en 20.0 mL de agua
desmineralizada precalentada a 70 °C y se agitó hasta homo-
genizar. Se adicionó la mezcla 3 y se agitó para homogenizar.
(mezcla 4).
En un vaso de precipitados de vidrio se mezclaron 0.1g de
Benzoato de sodio con 5.0 mL de agua desmineralizada. Se
adicionaron a la mezcla 4 y se mantuvo con agitación constante.
(mezcla 5).
Se agregaron a la mezcla 50.32g de sulfato de kanamicina, se
bajó la temperatura a 38 °C y se mantuvo con agitación durante
15 minutos.
Se tomó una muestra para realizar las pruebas de control de
calidad.15,16,17,18
Pruebas de control de calidad
Al emulgel obtenido se le realizaron las siguientes pruebas de
control de calidad:
Aspecto
Esta prueba fue básicamente una apreciación visual de la con-
sistencia del emulgel observando su uniformidad, transparencia
y presencia de flóculos.
pH
Se suspendió una muestra de 10 g del emulgel en 100 mL de agua
destilada, se agitó y midió el pH con ayuda de un potenciómetro.19
Identificación
Se disolvieron 4 g (equivalente a 12.8 mg de sulfato de kanami-
cina) del emulgel en 4 mL de HCl 3 N, se filtró, al filtrado se
adicionó 1 mL de solución de ninhidrina-n-butanol (1:5000)
y 0.5 de piridina. Se calentó en baño María durante 5 a 10
minutos, y se observó un color púrpura en la solución cuando la
reacción era positiva.
Estabilidad física a 37 ºC durante 72
Se colocaron por triplicado una muestra de emulgel (500 mg)
en tubos de centrífuga de vidrio corex de 30 mL de capacidad
bien tapados, se mantuvieron en estufa a 37ºC durante 72 h, y
transcurrido el tiempo, se verificó el pH y que no se hubieran
separado la fase acuosa y la oleosa, así como también que no
hubiese cambiado el color y el olor de la formulación.20
Cuenta total de microorganismos mesofílicos aerobios
MGA 0571 (14): Cuenta en placa: Se pesó 1g de muestra (emul-
gel) y se hicieron diluciones utilizando solución salina isotónica:
(1:10, 1:100, 1:1000). Para eliminar el efecto inhibitorio del
antibiótico, se adicionó solución al 4 % de polisorbato 20. Se
sembró 1 mL de cada dilución en cajas estériles, adicionando
20 mL de agar soya tripticaseína, se mezcló con movimientos
rotatorios y se dejó solidificar a temperatura ambiente, las pla-
cas se incubaron durante 48 a 72 h, a 37 ºC y se contaron el
número de UFC que se desarrollaron en cada caja, se tomó el
promedio de estos resultados y se reportó el número de UFC/
g de muestra. El testigo de esta prueba consistió en colocar 1
mL del diluyente en lugar de la muestra, procediendo como se
indica en el párrafo anterior.
Enterobacterias
De la primera dilución hecha al emulgel, se sembró por estría
superficial, en cada uno de los siguientes medios: Agar de Eosina
y Azul de Metileno (EMB) y Agar de MacConkey, luego se
incubó a 37 ºC, durante 24 a 48 horas.
Cuenta de Hongos y Levaduras
Procedió como se indica en la cuenta de mesofílicos aerobios,
utilizando el medio de agar Dextrosa Sabouraud y agar de Czapek
por duplicado ya que uno de cada medio se incubó a 28 ºC du-
rante 5 a 7 días, esto es para mohos, y para levaduras se incubaron
uno de cada medio pero a 37 ºC de 24 a 48 horas.
Los criterios esperados para aprobar esta formulación son: MGA
0571.14
Cuenta total de microorganismos mesofílicos aerobios (menos de
100 UFC /g): Enterobacterias (ausencia), Hongos y Levaduras
(menos de 10 UFC/g).
Cuantificación de sulfato de kanamicina 14,21
Procedimiento de análisis microbiológico para la
cuantificación del sulfato de kanamicina en el emulgel
Preparación del microorganismo de prueba:
-Esporas de Bacillus subtilis ATCC 6633
-Inhibición del crecimiento bacteriano por el método de difusión
en agar:
En tubos con agar nutritivo se sembró Bacillus subtilis, se
incubó a 37 °C por 48 horas. Se recolectó el crecimiento con
1.5 mL de regulador de fosfatos pH 7.2. Esta suspensión se
transfirió a un frasco de Roux que contenía 250 mL de agar
nutritivo, distribuyéndola homogéneamente sobre el agar, con
19
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
ayuda de una varilla de vidrio en L. Se incubó durante 7 días a
37°C. Se recuperó el crecimiento del frasco de Roux con 15 mL
de regulador de fosfatos pH 7.2, se colocó la suspensión en un
matraz Erlenmeyer de 200 mL con tapón de rosca. Se calentó
en baño María a 70 °C por 35 minutos, se sacó y se colocó en un
baño de hielo por 10 minutos, se efectuó este procedimiento en
dos ocasiones. Se rotuló y se guardó en refrigeración.
Condiciones para la solución de referencia de sulfato de kana-
micina de acuerdo con la Farmacopea del año 2000.14
-No necesita secado previo
-Solvente inicial: Agua destilada
-Diluyente inicial y final: Agua destilada
-Concentración: 10 µg /mL .
-Almacenamiento: Refrigerado
Preparación de la solución de referencia.
Se utilizó un estándar de sulfato de kanamicina, se pesaron
10 mg y se colocaron en un matraz volumétrico de 100 mL, se
disolvieron y aforó con agua destilada. Se tomó una alícuota de
10 mL y se aforo a 100 mL, se tomaron 10 mL para hacer la
determinación.
Contenido teórico 10 µg/mL.
Preparación de la muestra.
Se pesó una cantidad equivalente a 10 mg de emulgel con sulfato
de kanamicina, se colocaron en un embudo de separación de 250
mL, y se adicionaron 20 mL de cloroformo, se agitó para disolver
la muestra, y se realizaron extracciones agregando 20 mL de agua,
en tres ocasiones, (se recolectó la fase acuosa).
Prueba de potencia de antibióticos. MGA 0100. 14
Medio de antibióticos No. 5 capa base (21/caja)
Medio de antibióticos No. 5 capa siembra (4/caja)
Se prepararon 12 placas para la línea de dosis respuesta y 3
para cada muestra.
Se colocaron 21 de medio de antibiótico No.5 como capa
base (estéril, mantenido a 50 °C aproximadamente).
Se inoculó el medio de cultivo antibiótico No. 5 (estéril y
manteniendo a 50 °C) con 1 de la suspensión del microorganismo
de prueba (Bacillus subtilis o Actinomadura madurae).
Se agregaron a cada caja 4 mL del medio de antibióticos No.
5, se extendieron uniformemente y se dejó solidificar, en las cajas
preparadas se colocaron 6 penicilindros de acero inoxidable, a
intervalos regulares a 60° sobre un radio de 2.8 cm.
Para la curva de referencia se utilizaron 12 placas, 3 para cada
una de las soluciones de la curva, excepto para la concentración
central o punto de referencia de la curva.
20
Por cada conjunto de 3 placas se llenaron 3 cilindros con la
concentración media de referencia y se alternaron 3 cilindros con
la concentración más baja de la curva y así sucesivamente con
cada concentración de referencia.
Se obtuvieron 36 zonas de inhibición para la concentración
de sustancia de referencia y 9 para cada una de las otras 4 con-
centraciones de la curva (6.4 µg/mL, 8.0 µg/mL, 12.5 µg/mL,
15.6 µg/mL).
Para cada muestra se emplearon 3 placas en las que se llenaron
3 cilindros por cada una de ellas con la concentración media de
referencia.
Las placas se incubaron durante 16 a 18 horas a una tem-
peratura de 37 °C.
Después del periodo de incubación se midió el diámetro de
las zonas de inhibición del crecimiento.
Preparación de la línea dosis-respuesta.
Este método se realizó con las cepas de Bacillus subtilis y Acti-
nomadura madurae.
Se promediaron las zonas de inhibición de cada una de las
concentraciones de la solución de referencia de los 4 conjuntos
de 3 placas.
El promedio de las 36 lecturas de la concentración media
del estándar (punto C) corresponde al punto de corrección de
la curva con el cual se corrigieron los promedios de cada una de
las concentraciones del estándar (puntos a, b, d y e).
Con los valores corregidos se trazaron las líneas dosis-res-
puesta a través de todos los puntos o bien utilizando los valores
del punto más alto (H) y del más bajo (L).
Se calculó mediante las fórmulas:
L=(3a+2b+c-e)/5
H = (3 e + 2 d + c + - a) / 5
Donde:
L: es el diámetro de la zona de inhibición en milímetros para la
concentración más baja del estándar.
H: es diámetro calculado en la zona de inhibición más alto del
estándar.
A, b, c, d y e: promedio de los valores corregidos para la concen-
tración del estándar.
Resultados
pruebas de control de calidad realizadas al emulgel con kanami-
Pruebas de control de calidad del emulgel: Los resultados de las cina se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.- Pruebas de control de calidad efectuadas al emulgel con sulfato de kanamicina

Prueba Especificacion Resultados

Descripción Emulgel homogéneo, untable, libre de presencia Cumple

de grumos de color ligeramente amarillento,
libre de partículas extrañas.

Estabilidad A 37°C por 24 horas no presenta separación Cumple

de sus fases.

Identificación Desarrolla color púrpura la solución Cumple

pH De 7. 3 +/ - 0.1 7.4

Contenido de 3. 2 mg /g +/-0.5 3.32 mg/ g al evaluar con Actinomadura

sulfato de madurae
kanamicina 3.36 mg / g al evaluar con Bacillus
subtilis

Limite microbiano
bacterias Menos de 100 UFC / g 5 UFC / g
enterobacterias Ausencia Ausencia
hongos y levaduras No más de 10 UFC/g Ausencia

El emulgel cumplió con las especificaciones ya que no presentó
separación, ni grumos así como tampoco partículas extrañas o
de color. Con respecto a la estabilidad se observó que no hubo
separación de alguna de sus fases, la identificación colorida
mostró un color púrpura que manifiesta la reacción de la
solución ácida del sulfato de kanamicina con la nanhidrina-
n-butanol y piridina.
Sustancia de referencia: sulfato de kanamicina
Se realizó una curva del estándar a diferentes concentraciones
expresadas en µg/mL.
Las concentraciones para la curva estándar fueron: a)6.4 µg/mL ,
b)8.0 µg/mL , c)10.0 µg/mL , d)12.5 µg/mL y e)15.6 µg/mL.

Cuantificación del contenido de sulfato La concentración del estándar fué de 10.0 µg /mL.
de kanamicina en el emulgel:
La concentración de la muestra fué equivalente a 10 µg/mL.

Microorganismo de prueba: Bacillus subtilis ATTCC 6633 Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2.

21
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Tabla 2. Diámetro de inhibición (representado en mm) del crecimiento del Bacillus subtilis. Curva estándar y muestra

CONCENTRACIÓN

c a c b c d c e estándar muestra

[10.0 µg/mL] [6.4 µg/mL] [10.0 µg/mL] [8.0 µg/mL] [10.0 µg/mL] [12.5 µg/mL] [10.0 µg/mL] [15.6 µg/mL] [10.0 µg/mL] [10.0 µg/mL]
17.0 14.0 17.0 14.0 17.0 18.0 18.0 19.0 17.0 17.0
16.5 15.0 18.0 15.0 17.0 18.0 17.0 19.0 17.0 18.0
17.0 14.0 17.5 16.0 17.0 18.0 17.0 19.0 17.0 17.0
17.0 14.0 17.0 15.0 16.5 17.5 17.0 20.0 17.0 17.0
17.0 14.0 17.0 16.0 17.0 18.0 17.0 20.0 16.0 17.0
17.0 15.0 17.0 16.0 17.0 18.0 17.0 19.0 17.0 17.0
17.0 14.0 17.0 15.0 17.0 18.0 17.0 19.0 17.0 17.0
18.0 15.0 17.0 16.0 17.0 18.0 17.0 20.0 17.0 18.0
17.0 14.0 17.0 16.0 17.0 18.0 18.0 20.0 18.0 17.0
17.05 14.33 17.16 15.44 16.94 17.94 17.22 19.44 17.00 17.22
Media

- + - - - + - - - -
17.09 0.04 17.09 0.07 17.09 0.15 17.09 0.13 15.4 1.6
Corregidos

-0.04 14.37 0.07 15.37 -0.15 18.09 0.13 19.31 1.6 15.62
Valores

14.37 15.37 18.09 19.31

Los cálculos se realizaron de acuerdo con la siguiente fórmula:

Valor interpolado en la grafica X factor de dilución

Concentración = = mg / g
Peso ó volumen de la muestra

Los halos de inhibición de sulfato de kanamicina con Ba-

cillus subtilis se presentan en la figura. 1 en donde se observa la
inhibición de acuerdo con la concentración de cada solución,
así mismo mostramos los halos de inhibición del emulgel con
sulfato de kanamicina y su correspondiente estándar, para ver
la diferencia de inhibición de una concentración a otra se tomó
la concentración de 10 mg/mL como referencia.

HP = 19.36

LP = 14.52

Con un valor de interpolado en la gráfica de 10.5 µg/mL

Concentración de sulfato de kanamicina= 3.36 mg / g
De la misma forma se realizó la prueba de inhibición pero
en lugar de utilizar Bacillus subtilis se utilizó Actinomadura ma-
durae, (microorganismo causal del actinomicetoma y objeto de
estudio).
Figura1. Halos de inhibición del crecimiento con diferentes
concentraciones de emulgel, (de izquierda a derecha, 6.4 µg/
mL, 8.0 µg/mL, 12.5 µg/mL, 15.5 µg/mL), comparadas cada
una de ellas con una concentración de referencia de sulfato
de kanamicina (placa inferior 10 µg/mL), Microorganismo
utilizado Bacillus subtilis ATCC 6633 (esporas)

22
Cuantificación de sulfato de kanamicina en el emulgel:
Microorganismo de prueba: Actinomadura madurae ATCC 19425
Sustancia de referencia: sulfato de kanamicina
Se realiza una curva del estándar a diferentes concentraciones
expresadas en µg /mL.
Las concentraciones para la curva estándar son : a)6.4 µg/mL,
b)8.0 µg/mL , c)10.0 µg/mL , d)12.5 µg/mL y e)15.6 µg/mL.
La concentración del estándar es de 10.0 µg /mL.
La concentración de la muestra es equivalente a 10µg /mL.
Los resultados obtenidos se representan en la siguiente tabla 3, uti-
lizando el microorganismo : Actinomadura madurae ATCC 19425.

Tabla 3. Se presenta la curva estándar y muestra, así como la medida de cada uno de los halos de inhibición del crecimiento
(representado en mm), utilizando a la Actinomadura madurae como microorganismo de prueba

CONCENTRACIÓN

c a c b c d c e estándar muestra

[10.0 µg/mL] [6.4 µg/mL] [10.0 µg/mL] [8.0 µg/mL] [10.0 µg/mL] [12.5 µg/mL] [10.0 µg/mL] [15.6 µg/mL] [10.0 µg/mL] [10.0 µg/mL]
25 18 25 20 25 27 25 28 25 25
20 18 25 20 25 26 25 29 25 25
25 17 25 20 25 27 25 28 24 24
20 18 24 18 24 27 24 29 25 26
20 19 25 20 25 26 25 29 25 25
25 18 25 19 26 27 25 29 26 26
25 17 24 20 25 27 25 28 25 25
25 17 25 20 25 27 24 28 25 25
25 18 25 20 25 27 25 29 25 25
23.3 17.7 24.7 19.6 25 26.7 24.7 28.5 25 25.1
Media

- + - - - - - - - -
24.4 1.1 24.4 0.3 24.4 0.6 24.4 0.3 20.4 4.6
Corregidos

-1.1 18.8 0.3 19.3 0.6 26.1 0.3 28.2 4.6 20.5
Valores

18.8 19.3 26.1 28.2

Obteniéndose :

HP = 28.4
LP = 18.24

Valor interpolado en la gráfica = 10.1 µg /mL .

Concentración de sulfato de kanamicina = 3.232 mg/g.

Figura 2.Muestra los halos de inhibición del crecimiento en

cada caja a diferente concentración (de izquierda a derecha,
15.6 µg/mL, 12.5 µg/mL, 8.0 µg/mL, 6.4 µg/mL), comparadas
cada una de ellas con una concentración de referencia de sulfa-
to de kanamicina (placa inferior 10 µg/mL). Microorganismo
utilizado Actinomadura madurae ATCC19425

23
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
Discusión
La piel es una cubierta compleja que realiza varias funciones
fisiológicas como metabolismo, síntesis de mediadores de la
respuesta inmune, regulación de la temperatura y excreción.
Su capa más superficial es el estrato córneo que es considerada
la principal barrera de la penetración percutánea de materiales
exógenos.22 Esta barrera es importante para el mantenimiento
de agua dentro del cuerpo así como para la absorción de me-
dicamentos y otros agentes. Hay varias categorías de productos
farmacéuticos que tiene como blanco la piel para ser utilizada
como puerta de entrada al cuerpo entre estos se encuentran los
sistemas de distribución de fármacos (parches), geles, cremas,
pomadas, lociones así como los implantes subcutáneos y vacunas
dérmicas, en contraste a la ruta tradicional oral, el uso de estos
sistemas evitan el paso metabólico del hígado, el medio ambiente
ácido del tracto gastrointestinal y los problemas de absorción en
el estómago en donde el alimento causa una distribución errática
y en pulsos de los fármacos al intestino y la variabilidad en la
concentración plasmática.23 Sin embargo, el transporte a través
de la piel también se asocia con varias desventajas siendo la prin-
cipal, el que no todos los fármacos son candidatos apropiados. Se
han identificado varios parámetros fisicoquímicos como el peso
molecular, pKa del fármaco, pH del medio y nivel de hidratación
entre otros que influencian el proceso de difusión y por lo tanto
variaciones en la velocidad de permeación.24 El mayor desafío es
lograr un diseño farmacéutico efectivo que logre la permeación
a través de la piel sin presentar efectos dañinos.
El emulgel con sulfato de kanamicina fue diseñado para uso
tópico teniendo como destino final las capas profundas de la piel
que es el sitio de infección por Actinomadura madurae en lesiones
crónicas, por lo tanto se espera que con esta formulación se logre
el depósito del antibiótico en epidermis mediante la penetración
tópica del principio activo.
De acuerdo con los componentes utilizados en la formulación
propuesta, consideramos que tiene las siguientes ventajas: las
bases grasosas hidrocarbonadas como la vaselina son oclusivas,
promueven la hidratación y generalmente incrementan el trans-
porte molecular, de acuerdo a las características de solubilidad
del sulfato de kanamicina en agua el principio activo no está
totalmente disuelto en la base y por tanto no interacciona con
los excipientes de la formulación y así es liberado con mayor
facilidad.
Los gelificantes utilizados, Carbopol y Veegum le dan consis-
tencia a la formulación y van a formar una película que al secarse
provoca un efecto oclusivo que impide la evaporación del agua
por transpiración, la cual es reabsorbida y como el fármaco se
encuentra en esta película también será absorbido, facilitando
así su penetración en la piel. El mecanismo que explica este
fenómeno se debe a que cuando el estrato córneo se hidrata
24
ampliamente, la difusión del fármaco se acelera ya que la oclusión
incrementa la hidratación de esta capa desde dentro de la piel
y promueve la transferencia de todos los fármacos. Esto ocurre
porque la hidratación ocasiona la hinchazón del estrato córneo,
perdiendo normalmente su arreglo densamente empaquetado y
por lo tanto hace que la difusión sea más fácil y el incremento
de la cantidad de agua, probablemente aumenta la transferencia
de moléculas hidrosolubles.25
Conclusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, el emulgel con sulfato
de kanamicina cumple con las especificaciones establecidas
por FEUM 7° ED. También cumple con las características de
homogeneidad, consistencia, estabilidad a 37 °C (estable), pH de 7.4,
el tipo de emulsión es agua / aceite y cumple con los limites
microbianos establecidos.
Con respecto a la cuantificación por método microbiológico del
principio activo presenta una adecuada inhibición al probarse
con Bacillus subtilis que es uno de los microorganismos reco-
mendados en la farmacopea de los EUM (MGA 100), dando
15.56 mm de diámetro en el halo de inhibición del crecimiento
a una concentración de sulfato de kanamicina de 10 µg/mL. Con
el microorganismo de importancia a eliminar (Actinomadura
madurae), la inhibición que muestra el emulgel es de 20.5 mm
cuando se utilizó la misma concentración del sulfato de kanami-
cina, por lo cual concluimos que la concentración del sulfato de
Kanamicina en el emulgel a esta concentración presenta actividad
antimicrobiana adecuada.
Bibliografía
1. Castrillón R. L., Palma R. A. y Padilla D. C.2003. Ami-
noglucósidos: una revisión reciente. Dermatología Revista
Mexicana, 47(4):178-193.
2. Klaus Florey. 1974, Analytical Profiles of Drug Substances.
Vol. 6. Editorial Board, London, 259-270.
3. Martindale. 1993. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition.
Pharmaceutical Press,177.
4. Palma R. A., Hernández L. A., Castrillón R. L., Padilla
D. C., Sánchez S.A. y Cejudo U. B. 2000. Desarrollo de un
emulgel con sulfato de kanamicina para el tratamiento de
actinomicetomas causados por Actinomadura madurae. Revista
Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, 31(4):7-10.
5. Marks RM, Barton SP, Edwards C. Eds. 1988. The physical
nature of the skin. Lancaster PA. MTP Press LTH.
6. Marzulli FN, Brown DW y Maibach HI. 1969. Techniques
for studying skin penetration. Toxicology Applied Pharmaco-
logy, 3(Suppl) 76-83.
7. Guy RH y Hadgraft J. 1989. Prediction of drug deposition.
Kinetics in skin and plasma following topical application.
Journal Pharmaceutical Science, 73:883-887.
8. Michaels AS, Chadrasekaraban SK y Shaw JE. 1975. Drug
permeation through human skin: Theory and in vitro expe-
rimental measurement. American Journal Institute Chemistry
England, 21(5)985-996.
9. Flynn GL. 1985. Mechanism of percutaneous absorption
from physicochemical evidence. En: Bronaugh R, Maichach
HI Eds. Percutaneous absorption: mechanisms methodology drug
delivery. 2nd Ed. New York. Marcel Dekker, 27-51.
10. Witt K. y Bucks D. 2003. Studying in vitro. Skin pe-
netration and drug release to optimize dermatological
formulations. Pharmaceutical Technology. http://www.
advanstar.com
11. Lavalle P., Padilla Desgarennes Ma. C, Pérez J. Rivera
I., Reynoso S. 2000 Micetomas por Actinomadura madurae
en México. Revista del Centro Dermatológico Ladislao de la
Pascua, 9(1):19-24.
12. McVan B. 1995. Referencias Farmacéuticas. Ed. Manual
moderno. México, 973-975.
13. ABPI Compendium of Data Sheets and Summaries of
Product Characteristics 1998-99. Datapharm Publications
Limited. 12 Whitehall, London SW1A 2DY, 1194-1195.
14. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2000.
7a Edición. Comisión Permanente de la Farmacopea de los
Estados Unidos Mexicanos. Secretaría de Salud. México, D. F,
72-81, 193-211, 829-830, 1510.
15. Remington. Francia 1998. 19o Edición. Volumen 1.
Editorial Medica Panamericana USA, 412 y 419.
16. Realdon N., Ragazzi E., Dalzotto M. y Dalla Fini G. 1998.
Possibilities of conveying a cationic in carbomer hidrogels.
Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(4): 337-43.
17. Primorac M., Tuffegdzic N. y Sekulovik D. 1986. The
effect of Lauryl Sulphate on the viscocity of vehicles for
vaginal contraceptives with sodium carboxymethylcellulose
and veegum HV. Pharmazie, 41(4): 293.
18. De Santis A., Fabris L., Fontain F., Taccani F. y Zoretto
C. 1970. Carboxymetylcellulose sodium. Bollettino Chimico
Farmaceutico, 109(9):499-501.
19. Helman J. 1980. Farmacotecnia Teórica y Práctica. Tomo
II. Compañía editorial continental S.A. México, 432-444.
20. Lachman L., Lieberman H y Kaning J.L. 1986. The Theory
and Practice of Industrial Pharmacy 3° Edition. Lea & Febiger,
Philadelphia, 532.
21. Food and Drugs Administration. 1998. Code Federal
Regulation, title 21, part 300-499 Estados Unidos de Amé-
rica.
22. Forslind B., Lindberg M., Roomans GM., Pallon J. y
Werner-Linde Y. 1997. Aspects on the physiology of human
skin: studies using particle probe analysis. Microscopy Research
Technology, 38(4)373-386.
23. Roberts M.S. 1997. Targeted drug delivery to the skin
and deeper tissues. Role of physiology, solute structure and
disease. Clinical Experimental Pharmacological Physiology,
24(11)874-879.
24. Hansch C. y Dunn W.J. 1972. Linear relationships
between lipophilic character and biological activity of drugs
Pharmaceutical Science, 61(1)1-19.
25. Jacobs RM, y Zanowiak P. 1990. Topical anti-infective
products. Handbook of nonprescription drugs. 9th ed. American
Pharmaceutical Association Pub.Cap, 28 771-792.
25
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Trabajo Científico

La farmacoeconomía como estrategia de racionaliza-

ción farmacohospitalaria de antimicrobianos en Cuba
Pharmacoeconomics as a pharmacohospital rationalization strategy
on antimicrobials in Cuba
Manuel Collazo Herrera,1 José Gundían González-Piñera,2 Andrés Machado Reyes,2
Alejandro Areu Regateiro,2 y Rafael León Rodríguez1
1
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), Cuba
2
Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”, Cuba
RESUMEN: el estudio tuvo como objetivo explicar como la farmacoeconomía en el hospital debe ser considerada como un
instrumento de decisión, que permita la selección y utilización racional de los medicamentos; sobre la base de la obtención
de un nivel satisfactorio de eficiencia en el tratamiento. Para poder valorar los principales problemas existentes, es necesario la
aplicación como método de trabajo de los criterios de evaluación económica, mediante el empleo de la relación costo-efectivi-
dad y del análisis de minimizacion de costos, para analizar el proceso de utilización de los medicamentos; fundamentalmente
hacia el uso racional de los antimicrobianos.
Como resultado de este análisis, el énfasis de la farmacoterapia antimicrobiana se debe establecer en la disminución del costo
del tratamiento y en el impacto económico social de su eficacia. En numerosas situaciones de la terapia con niveles similares
de efectividad, se pueden obtener ahorros económicos importantes en la actividad hospitalaria; si se puede cambiar cierto
tratamiento con antimicrobianos, por lo costoso que resultan algunas de estas alternativas terapéuticas.
Como conclusión de este trabajo, se expone a modo de ejemplo práctico, un estudio farmacoeconómico referido a los tra-
tamientos de antimicrobianos para la neumonía nosocomial en una unidad hospitalaria de cuidados intensivos del país;
demostrando así su aplicación en la toma de decisiones sanitarias, sobre la base de la efectividad clínica y los costos de la
farmacoterapia antimicrobiana.

ABSTRACT: this study is aimed to show why hospital pharmacoeconomics must be considered a decision-taking instrument allowing
the rational selection and use of drugs, on the basis of attaining an increase in therapy efficacy. In order to be able to appraise the
main problems at hospital, it is necessary the application, as a work method, of economical evaluation by means of the use of cost-
effectiveness ratio and cost-minimization analysis, in order to obtein the efficiency criteria for integrally analyzing the use process of
drugs, fundamentally those directed to the rational use of antimicrobials. As a result of this analysis, we emphasize the establishment
of antimicrobial pharmacotherapy in accordance with both its cost decrease and the economic and social impact of its efficacy. In
numerous pharmacotherapy applications with similar levels of therapeutical effectiveness, significant savings in the hospital activity
would be obtained if certain therapy with antimicrobials, some of which are alternatives very expensive for sanitary services, could
be changed. As a conclusion to this work, this practical example of a pharmacoeconomical study on antimicrobial therapies in no-
socomial pneumonia at a hospital intensive care unit is exposed. Thus, the application of this method in the sanitary decision-taking
process, on the basis of its proved real clinical effectiveness and the costs of the antimicrobial pharmacotherapy used, is shown.

Palabras claves: eficacia, farmacoeconomía, uso racional, neumonía Key words: efficacy, pharmacoeconomics, rational use, nosocomial
nosocomial, costo. pneumonia, cost.

Fecha de recepción: 01 de julio de 2003

Correspondencia:

Manuel Collazo Herrera Fecha de aceptación: 08 de abril de 2005
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM)
Calle 19 de Mayo No. 13 esquina Amézaga, Plaza de la Revolución
C. P. 10600, Ciudad de La Habana; Cuba.
Teléfonos: (537) 878 8633, 870 2536-38 Ext. 7
Fax: (537) 33 5556, 62 3923, E mail: cinfa@infomed.sld.cu

26
Introducción
En la actualidad, la evaluación farmacoeconómica se aplica cada
vez más como un instrumento de análisis en áreas especificas del
sistema sanitario; como es el caso de los servicios hospitalarios,
para valorar la eficiencia de la gestión.1 Cada vez es mayor el
interés por el análisis y control de los costos de la farmacotera-
pia hospitalaria, y por la determinación de estrategias para su
contención.2,3
La aplicación de la farmacoeconomía en la actividad hospita-
laria en Cuba, se fundamenta en la participación activa de todos
los agentes sanitarios en estos estudios, debido a la creciente
formación del personal de la salud en estas técnicas de evalua-
ción económica; que posibilita una incorporación sistemática
del criterio farmacoeconómico en los formularios terapéuticos y
los protocolos clínicos; lo cual constituye un valioso instrumento
para la racionalización del consumo farmacéutico hospitalario
en el país.
De esta manera, a través de la farmacoeconomía se propicia
la realización de un trabajo cohesionado en equipos multidisci-
plinarios de profesionales de la salud, que permitan introducir en
la actividad hospitalaria, la aplicación de los criterios de eficiencia
y racionalidad farmacoterapéuticos; fundamentalmente en lo
referente a los medicamentos de mayor consumo en el ámbito
nacional de los hospitales, que son los antimicrobianos.
I.- Evaluación farmacoeconómica
de antimicrobianos en el hospital
El hospital utiliza los recursos sanitarios disponibles para el
logro de su misión fundamental, que es la de proveer de salud
a la población que atiende. Dentro de estos recursos, los fár-
macos constituyen la principal alternativa terapéutica existente
y su adquisición representa, una parte importante del gasto de
los hospitales. Por esta razón, la aplicación por el hospital de
la farmacoeconomia, posibilita la realización de evaluaciones
económicas de medicamentos y la aplicación de los criterios de
eficiencia en la utilización de los mismos; lo que constituye una
ayuda para la toma de decisiones como en una forma nueva de
pensar en el ámbito de la administración sanitaria.4
Su objetivo básico es identificar el valor económico y tera-
péutico de las farmacoterapias hospitalarias, para distinguir las
diferencias entre las alternativas existentes, y así poder elegir
con criterios de eficiencia y equidad, la opción más óptima para
el nivel de restricción presupuestaria al que está sometido el
hospital.5 El uso racional de los medicamentos exige siempre
una prescripción racional que puede mejorarse, si se consideran
los criterios farmacoeconómicos en su elección.6
Dos de los principales instrumentos de selección en los que
se pueden aplicar los criterios farmacoeconómicos son: el sistema
de formularios terapéuticos y los protocolos terapéuticos.7 Ambas
herramientas constituyen una de las principales estrategias de
racionalización farmacoterapéutica hospitalaria,8 que posibilitan
mejorar la eficiencia de los tratamientos.
La farmacoeconomía ha comenzado a emplearse en la toma
de decisiones para las estrategias terapéuticas de los antimicro-
bianos.9 El uso de antibióticos en el hospital es un aspecto impor-
tante para la evaluación económica, debido fundamentalmente
a que la administración de estos fármacos en los pacientes se ha
incrementado en un 50 % en los últimos años.10 Los antibióticos
de por sí solos, representan un importe considerable en los costos
de medicamentos en el hospital, que puede llegar hasta el 25 %
del total de su presupuesto.11, 12
En los tiempos actuales, la administración de los fármacos
antimicrobianos se basa en tres aspectos fundamentales: el control
de los costos de los tratamientos, la eficacia y la resistencia anti-
microbiana.13 Recientes estudios farmacoeconómicos realizados
han demostrado que se pueden tomar decisiones en el campo de
la farmacoterapéutica hospitalaria, teniendo en cuenta los costos
de adquisición de los antimicrobianos; lo que constituye hoy en
día, un factor importante para la selección de los medicamentos
en el hospital. Más importante, sin embargo, es la selección de
los agentes antimicrobianos que tenga la mejor relación costo-
efectividad; es decir, la eficiencia del tratamiento.14
No es posible determinar la eficiencia, objetivo principal de la
evaluación económica, sin haber determinado antes la eficacia
y la efectividad.15 En este sentido, los conceptos semánticos de
estos términos son los siguientes:
Eficacia
Una medida del efecto o resultado de una tecnología o procedi-
miento médico concreto utilizados en condiciones ideales.16
Efectividad
Medida del efecto de una tecnología o procedimiento médico
concreto sobre los resultados buscados, en condiciones reales de
la práctica habitual.16
Eficiencia
Efectos de una intervención en función de los recursos utilizados. Su
determinación es el objetivo último de una evaluación económica.17
La evaluación de la eficiencia está en dependencia de diversos
factores: la eficacia del tratamiento, los costos de adquisición de los
fármacos, los costos asociados con los efectos adversos e interaccio-
nes de los medicamentos y otros costos indirectos e intangibles.18
Los estudios de costo-efectividad para la terapia antimicrobiana
pueden ayudar en la selección de los fármacos para su inclusión en
27
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
el formulario del hospital; y de esta forma poder establecer, las
políticas de intercambios terapéuticos, la protocolización y racio-
nalización de las terapias y su profilaxis.19
En nuestro país, se han desarrollado varios estudios farmaco-
económicos de antimicrobianos en diferentes hospitales del país,
con el propósito de elaborar y poner en práctica a nivel nacional, una
política para su uso racional y mejorar los niveles de eficiencia en la
farmacoterapéutica. En estas evaluaciones, se han dado prioridad
a distintos problemas de salud que tienen una alta incidencia en la
utilización de antimicrobianos, como son los siguientes:
• Profilaxis de infecciones post-quirúrgicas con tratamientos
perioperatorios.20
• Evolución satisfactoria del tratamiento en los pacientes
para las distintas patologías atendidas en las unidades de
cuidados intensivos.
• Complicaciones post-quirúrgicas evitadas y su repercusión
en la utilización de antimicrobianos en los tratamientos, por
la aplicación de distintas intervenciones alimentario-nutri
mentales en pacientes operados por cirugía de cáncer.21
Como resultado de estas investigaciones, se han determinado
los tratamientos más eficientes y se han propuesto a los Comités
Farmacoterapéuticos y a las Comisiones de Antimicrobianos,
para garantizar el suministro estable de los mismos en el arsenal
terapéutico y la protocolización de su uso clínico. A modo de
ejemplo, se expone un estudio farmacoeconómico de antimi-
crobianos para la neumonía nosocomial en cuidados intensivos
realizado en un hospital de la capital del país.
II. Evaluación económica de antimicrobianos para la neumo-
nía nosocomial en una Unidad de Cuidados Intensivos
La neumonía nosocomial aparece como complicación en un 0.5
- 1.0 % de los casos hospitalizados; y sin embargo, la mortalidad
alcanza entre un 30 y 50 % de los enfermos - sobre todo en las
Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) de los hospitales - por
la gravedad de los pacientes, por la asociación de enfermedades
predisponentes; así como por las características de los gérmenes
responsables de la infección, gram negativos - que en la mayoría
de los casos- se comportan de manera agresiva. Todo lo anterior,
obliga a instaurar una terapéutica de forma precoz, enérgica,
eficaz, de amplio espectro y casi siempre empírica en porcentajes
elevados de los casos.22
El objetivo de este trabajo es realizar una evaluación econó-
mica en la situación real de los antimicrobianos para la neumonía
nosocomial en la UCI del Hospital Clínico Quirúrgico “Her-
manos Ameijeiras”, para determinar la relación existente entre
los costos del tratamiento y la efectividad terapéutica, y poder
28
valorar los niveles de eficiencia alcanzados; con vista a trazar una
estrategia de racionalización farmacohospitalaria.
Material y Métodos
El desarrollo de la investigación consta de una primera parte
donde se argumentan y se valoran los resultados clínicos del
estudio retrospectivo realizado en la UCI del hospital para 42
casos de neumonía nosocomial. Los fármacos administrados
por vía endovenosa más representativos como monoterapia en
los tratamientos fueron: cefalosporinas de tercera generación
(ceftriaxona o cefotaxima) de producción nacional, y las drogas
estratégicas establecidas por el servicio de cuidados intensivo
del hospital (carbapenémicos, glicopéptidos, fluoroquinolonas,
monobactámicos, penincilina con inhibidores de betalactamasas,
etc.) tanto importadas como de producción nacional; y cuando se
emplearon asociaciones, se le incorporó al tratamiento un amino-
glucósido (amikacina o gentamicina) de producción nacional.23
Los argumentos para el uso de las cefalosporinas de tercera
generación como tratamiento empírico de monoterapia en la
UCI,22, 24 son los siguientes:
1. Conocimiento del mapa epidemiológico actualizado
Los gérmenes que circulan son los aislados de las secreciones
respiratorias. Dentro de éstos, los más frecuentes en la UCI
son: Pseudomona Aeruginosa, Acinetobacter sp., Pseudomona sp.,
Estafilococo Coagulasa negativo, E. Coli, etc. Tienen un 80 % de
sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generación.
2. Alcanzan buenas concentraciones en secreciones pulmonares.
3. Cubren un amplio espectro de gérmenes.
4. Son fármacos poco tóxicos.
La argumentación para el uso de aminoglucósidos como
terapéutica combinada en la neumonía nosocomial en la UCI,
viene dada por los aspectos siguientes:
1. Conocimiento del mapa epidemiológico (idéntico a las
cefalosporinas)
2. Buen sinergismo con los betalactámicos.
3. Efecto bactericida en relación con sus concentraciones.
4. Efecto post-antibiótico.
A pesar de su uso controvertido, ya que sólo alcanzan un 40 %
de concentración en secreciones pulmonares y el pH ácido del pul-
món afectado puede inactivarlos; su indicación según los reportes
en la literatura,22, 23 está argumentada además, por lo siguiente:
 • Reducción de la mortalidad por neumonía nosocomial a
partir de su uso en la terapia combinada.
• Efectividad frente a los gérmenes en la fase de bacteremia
(fuera del pulmón).
• Otras causas para su uso son: bajo costo del tratamiento y la
disponibilidad estable en el arsenal terapéutico del hospital.
Con estos elementos de análisis, se determinó la efectividad
terapéutica de los tratamientos con antimicrobianos (tanto
monoterapia como en asociaciones), expresada en % de casos
mejorados de la enfermedad durante su estadía hospitalaria.
La definición utilizada fue el patrón normal de resolución
- según criterios de la American Thoracic Society- para la
valoración de la mejoría clínica de los pacientes con neumonía
nosocomial, y que establece los parámetros siguientes: modi-
ficaciones del cuadro febril, de la purulencia del esputo y de
la leucocitosis (normalización); mejorías del estado general
del paciente, de la falla multiorgánica (sí existiera) y de los
infiltrados radiológicos; así como negativización de los cul-
tivos microbiológicos y la normalización de los parámetros
humorales que evalúan la función de órganos asociados que
pudieran estar comprometidos.24
La segunda parte del estudio, está dedicada a la evaluación
económica de los tratamientos de antimicrobianos emplean-
do las técnicas del Análisis Costo-Efectividad (ACE) y el
Análisis de Minimización de Costos (AMC), que expresan
la relación existente entre los costos directos de la farmacote-
rapia hospitalaria y la efectividad terapéutica alcanzada en las
condiciones reales de su administración, para de esta forma
determinar la eficiencia del tratamiento.25 Para ello, se toma
como base de partida los costos unitarios de adquisición de
los fármacos utilizados.
Los costos directos de la farmacoterapia hospitalaria com-
prenden dos aspectos relevantes como son: los costos de los
tratamientos farmacológicos y los costos de las estadías hos-
pitalarias. El cálculo del costo de los tratamientos con antimi-
crobianos se realiza sobre la base de la multiplicación del costo
unitario de adquisición del fármaco por la dosis diaria indicada
para su uso, y por el tiempo completo de su administración
por paciente.26 En el caso de los gastos de hospitalización, el
importe se estima sobre la base de la multiplicación del costo
unitario de un día paciente ingresado ($ 374.19/caso hospi-
talizado), por el tiempo de duración de la estadía hospitalaria.
Una vez obtenida la efectividad terapéutica y los costos más
relevantes para el estudio de la situación real, se procedió a
realizar el ACE mediante la utilización del costo-efectividad
medio (ACEM). La relación costo-efectividad medio establece
una comparación entre el costo por unidad de efectividad de
las opciones evaluadas.27
Para poder comparar la situación real que presentan los
tratamientos con antimicrobianos para la neumonía noso-
comial en la UCI desde el punto de vista de su eficiencia,
se confeccionaron diferentes modelos farmacoeconómicos
para los distintos esquemas empíricos de tratamientos con
cefalosporinas de tercera generación (tanto en monoterapia
como en asociaciones) mediante el árbol de decisión, que
es una representación gráfica de las diferentes opciones que
se consideran en el análisis de decisión.17 En este sentido,
se utilizó el AMC que refleja el nivel del costo ahorrado al
tener una efectividad terapéutica final idéntica para todas las
alternativas de tratamientos.
Los modelos para los esquemas empíricos de tratamientos
con cefalosporinas son los siguientes:
Modelo Empírico Ceftriaxona
Se confeccionó para todos los pacientes (42 casos), sobre la base
del uso empírico de ceftriaxona; empleando los datos reales de las
historias clínicas en la situación real, concernientes a las variables:
efectividad y costos de los tratamientos.
Modelo Empírico Cefotaxima
Se elaboró para todos los pacientes sobre la base del uso empírico
de cefotaxima (tanto monoterapia como en combinación de
antimicrobianos), extrapolando los resultados de la efectividad
terapéutica real de la ceftriaxona, por sus resultados similares
reportados por la literatura internacional22, 23, 24 y criterios de
expertos.
Resultados y Discusión
Los resultados de la efectividad terapéutica de los antimicrobia-
nos, tanto monoterpia como en asociaciones de fármacos para la
neumonía nosocomial en la UCI, se exponen en la tabla 1
Como se observa en la tabla 1, los tratamientos más efectivos
para la neumonía nosocomial en la situación real de la UCI, son
las cefaosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxi-
ma) y como asociaciones de antimicrobianos, la combinación
de drogas estratégicas más un aminoglucósido, tanto de forma
empírica como indicado mediante cultivo microbiológico.
Con respecto a los costos de adquisición, si el medicamento es
importado se considera el precio unitario de importación en el mer-
cado; y si el fármaco es de producción nacional, se emplean los costos
unitarios de adquisición interna, como se refleja en la tabla 2
Como se puede apreciar en la tabla 2, los medicamentos
considerados como drogas estratégicas por el servicio de
farmacia del hospital, son más costosa por unidad de pre-
29
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Tabla 1.
Resultados de la efectividad terapéutica según estudio retrospectivo de las historias clínicas para la neumonía nosocomial en UCI

Tratamiento Farmacológico Total de tratamientos Total de casos mejorados Efectividad

(% de casos mejorados)

Monoterapia
Ceftriaxona o Cefotaxima 18 16 88.9
Penincilina Crist. 3 1 33.3
Sulfaprim 2 0 0
Drogas Estratégicas 4 3 75.0

Combinaciones de Antimicrobianos
Ceftriax. o Cefotax. + Gentamicina 8 5 62.4
Ceftriax. o Cefotax. + Amikacina 7 5 71.4
Penincilina Crist. + Gentamicina 1 1 100.0
Penincilina Crist. + Amikacina 1 1 100.0
Drogas Estratégicas + Aminoglicósidos 6 6 100.0
(Empírico.)
Drogas Estratégicas + Aminoglicósidos 4 3 75.0
(Cultivo Microbiol.)

Fuente: UCI. Hospital C.Q. “Hermanos Ameijeiras”, MINSAP

Tabla 2. Precio Unitario de Importación y Costo Unitario de Adquisición Nacional de los Antimicrobianos

Medicamentos/Presentación Precio Import.($/unidad) Costo Adq. Nac. ($/unidad) Drogas Estratégicas

Ceftriaxona 1g Bbo - 2.86

Amikacina 500 mg Bbo - 1.64
Metronidazol 500 mg Bbo - 1.03
Vancomicina 500 mg Bbo - 4.33 X
Ceftazidima 1 g Bbo - 5.95 X
Gentamicina 80 mg Bbo - 0.06
Cefotaxima 1 g Bbo - 1.18
Penincilina Cristalina 0.04 -
1.0MM UI Bbo
Meropenem 500 mg amp. 19.54 - X
Sulfaprim 960 mg Bbo 0.54 -
Amoxasulbam 750 mg Bbo 3.12 - X
Ciprofloxacina 200 mg Bbo 0.58 - X
Carbencilina 1 g Bbo 0.50 - X
Aztreonam 1g Bbo 12.60 - X

Fuentes:
• Costo Unitario Adquisición Nacional: Vice-Ministerio de Economía, MINSAP
• Precio Unitario de Importación: Empresa Comercializadora QUIMEFA, MINBAS.
• Drogas Estratégicas: Hospital C. Q. “Hermanos Ameijeiras”, MINSAP

Nota:
Bbo (bulbo inyectable)
amp. (ampolleta inyectable)
Factor de conversión de la moneda: $ 1 USD = $ 1 Peso Cubano, establecido por el Ministerio de Economía y Planificación de
Cuba para los estudios de evaluación económica.

30
sentación que los otros antimicrobianos que se emplean para
el tratamiento de la neumonía nosocomial en la UCI.
Los resultados obtenidos con respecto a la relación cos-
to-efectividad medio (ACEM) de las opciones evaluadas, se
expresaron en las tablas 3, 4 y 5.
Los resultados que arroja el estudio farmacoeconómico,
fueron los siguientes:
En el diagnóstico de la situación real, se obtuvieron resul-
tados para la monoterapia y para las asociaciones en los 42
casos tratados, de un tiempo promedio de 11.2 días/pacientes
hospitalizados; y un importe total del costo de los tratamien-
tos de $5463.2, lo que implicó tener un costo promedio por
paciente y una eficiencia media de $ 130.08/caso mejorado,
por haber tenido como resultado final el 100 % de efectividad
terapéutica en esta intervención farmacológica, como está
reflejado en la tabla 3.

Tabla 3. Situación Real de los Tratamientos Farmacológicos (Monoterapia y Asociaciones de Fármacos)

Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total Terap. Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. (% casos ($/caso) Tto. Farm. mejo- mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) mejorados) ($) rado)

Monoterapia
Primera Opción

Ceftriaxona 2.0 15 8 120 93.3 46.31 694.65 49.64 14 1
Ceftazidima 3.0 1 10 10 100.0 178.58 178.58 178.58 1 0
Penincilina Crist. 8MMU 3 2 2 33.3 0.68 2.03 2.03 1 2
Sulfaprim 1.92 2 3 6 0 3.24 6.48 - 0 2

Sub Total 21 6.8 142 76.2 41.99 881.74 55.10 16 5

Segunda Opción

Amoxasulban 2.25 1 14 14 100.0 132.36 132.36 132.36 1 0

+ Gentamicina 0.08
Cefotaxima 3.0 1 6 6 100.0 21.33 21.33 21.33 1 0
Ceftriaxona 2.0 1 9 9 100.0 52.10 52.10 52.10 1 0
Ceftriaxona 1.0 1 5 5 0 14.47 14.47 - 0 1
Cefotaxima 3.0 1 10 10 100.0 165.64 165.64 165.64 1 0
+ Vancomocina 1.5

Sub Total 5 8.8 44 80.0 77.18 385.90 96.48 4 1

Tercera Opción

Ciprofloxacina 0.4 1 13 13 100.0 15.08 15.08 15.08 1 0

Total 26 9.5 199 100.0 61.08 1282.72 61.08 21 0

31
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total Terap. Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. (% casos ($/caso) Tto. Farm. mejo- mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) mejorados) ($) rado)

Asociaciones
Primera Opción

Ceftriaxona 2.0 4 7 28 75.0 52.01 208.04 69.35 3 1
+ Amikacina 0.5
Ceftriaxona 2.0 3 14 42 100.0 81.95 245.85 81.95 3 0
+ Gentamicina 0.08
Ciprofloxacina 0.4 1 8 8 100.0 9.80 9.80 9.80 1 0
+ Gentamicina 0.08
Amikacina 0.5 1 13 13 100.0 122.0 122.0 122.0 1 0
+ Ceftriaxona 2.0
+ Metronidazol 1.5
Penincilina C. 8 MMU 1 5 5 100.0 2.01 2.01 2.01 1 0
+ Gentamicina 0.08
Aztreonam 3.0 1 7 7 100.0 286.23 286.23 286.23 1 0
+ Metronidazol 1.5
Amoxasulban 2.25 1 3 3 100.0 36.85 36.85 36.85 1 0
+ Ceftriaxona 1.0
Penincilina C. 8 MMU 1 7 7 100.0 13.85 13.85 13.85 1 0
+ Amikacina 0.5
Meropenem 0.5 1 15 15 100.0 317.71 317.71 317.71 1 0
+ Amikacina 0.5
Ceftriaxona 1.0 1 9 9 0 76.14 76.14 - 0 1
+ Amikacina 0.5
+ Metronidazol 0.5
Amikacina 1.5 1 14 14 100.0 197.15 197.15 197.15 1 0
+ Carbencilina 16.0
+ Ciprofloxacina 0.4
Ceftriaxona 2.0 2 9 18 100.0 83.56 167.12 83.56 2 0
+ Metronidazol 1.5
+ Gentamicina 0.08
Gentamicina 0.08 3 9 27 0 60.39 181.17 - 0 3
+ Cefotaxima 3.0
+ Metronidazol 1.5

Sub Total 21 9.3 196 76.2 88.75 1863.91 116.48 16 5

Segunda Opción

Amikacina 0.5 1 10 10 100.0 82.87 82.87 82.87 1 0

+ Cefotaxima 3.0
+ Metronidazol 1.5
Amikacina 0.5 1 10 10 100.0 110.31 110.31 110.31 1 0
+ Amoxasulbam 2.25
Amikacina 0.5 1 5 5 100.0 37.15 37.15 37.15 1 0
+ Ceftriaxona 2.0

32
Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total Terap. Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. (% casos ($/caso) Tto. Farm. mejorado) mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) mejorados) ($)

Segunda Opción

Meropenem 2.0 1 15 15 100.0 1243.60 1243.60 1243.60 1 0

+ Amikacina 0.5
+ Metronidazol 1.5
Amoxasulbam 2.25 1 10 10 0 93.90 93.90 - 0 1

Sub Total 5 10 50 80.0 313.57 1567.83 391.96 4 1

Tercera Opción

Meropenen 1.5 1 10 10 0 716.28 716.28 - 0 1

+ Vancomicina 1.5

Cuarta Opción

Ciprofloxacina 0.8 1 14 14 100.0 32.48 32.48 32.48 1 0

Total 28 12.9 270 100.0 199.07 4180.50 199.07 21 0

Total General 54 11.2 469 100.0 130.08 5463.22 130.08 42 0

Tabla 4. Simulación del Modelo Empírico Ceftriaxona. Tratamientos Farmacológicos (Monoterapia y Asociaciones)

Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total (% casos Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos. Hospitaliz. Tto. Hosp. mejorados) ($/caso) Tto. Farm. mejorado) mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) ($)

Monoterapia
Primera Opción

Ceftriaxona 2.0 21 8 168 88.9 46.31 972.51 52.02 18 3

Segunda Opción

Ceftriaxona 2.0 3 9 27 62.4 52.68 158.04 84.42 2 1

+ Gentamicina 0.08

Tercera Opción

Ceftriaxona 2.0 1 7 7 71.4 52.01 52.01 72.84 1 0

+ Amikacina 0.5

SubTotal 25 9.6 202 100.0 56.31 1182.56 56.31 21 0

33
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total (% casos Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. mejorados) ($/caso) Tto. Farm. mejorado) mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) ($)

Asociaciones
Primera Opción

Ceftriaxona 2.0 21 9 189 62.4 52.68 1106.28 84.42 13 8
+ Gentamicina 0.08

Segunda Opción

Ceftriaxona 2.0 8 7 56 71.4 52.01 416.08 72.84 6 2

+ Amikacina 0.5

Tercera Opción

Drogas Según 2 11 22 100.0 256.06 512.12 256.06 2 0

Estratégicas C. M.
+ Amikacina 0.5

Sub Total 31 12.7 267 100.0 96.88 2034.48 96.88 21 0

Total Modelo 56 11.2 469 100.0 76.60 3217.04 76.60 42 0

Ceftriaxona

Total Situación Real 54 11.2 469 100.0 130.08 5463.22 130.08 42 0

Diferencia 2 - - - (53.48) (2246.18) (53.48) - -

Fuentes: UCI. Hospital C. Q. “Hermanos Ameijeiras”, MINSAP

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), MINSAP

Tabla 5. Simulación del Modelo Empírico Cefotaxima. Tratamientos Farmacológicos (Monoterapia y Asociaciones)

Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total (% casos Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. mejorados) ($/caso) Tto. Farm. mejorado) mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) ($)

Monoterapia
Primera Opción

Cefotaxima 3.0 21 8 168 88.9 28.44 597.24 31.99 18 3

Segunda Opción

Cefotaxima 3.0 3 9 27 62.4 32.58 97.74 52.21 2 1

+ Gentamicina 0.08

34
 Tratamientos Farmacológicos Dosis Cant. Tiempo Tiempo Efectividad Costo Prom. Importe ACEM Pacientes Pacientes
Neumonía Nosocomial Prom. de Prom. Tto. Total (% casos Tto. Farm. Total ($/ caso con sin
Diaria Ttos Hospitaliz. Tto. Hosp. mejorados) ($/caso) Tto. Farm. mejorado) mejoría mejoría
(g/día) (días/caso) (días) ($)

Tercera Opción

Cefotaxima 3.0 1 7 7 71.4 19.79 19.79 27.72 1 0

+ Amikacina 0.5

Sub Total 25 9.6 202 100.0 34.04 714.77 34.04 21 0

Asociaciones
Primera Opción

Cefotaxima 3.0 21 9 189 62.4 32.58 684.18 52.21 13 8

+ Gentamicina 0.08

Segunda Opción

Cefotaxima 3.0 8 7 56 71.4 36.38 291.04 50.95 6 2

+ Amikacina 0.5

Tercera Opción

Drogas Según 2 11 22 100.0 256.06 512.12 256.06 2 0

Estrategícas C. M.
+ Amikacina 0.5

SubTotal 31 12.7 267 100.0 70.83 1487.34 70.83 21 0

Total Modelo Cefotaxima 56 11.2 469 100.0 52.43 2202.11 52.43 42 0

Total Situación Real 54 11.2 469 100.0 130.08 5463.22 130.08 42 0

Diferencia 2 - - - (77.65) (3261.11) (77.65) - -

Fuentes: UCI. Hospital C. Q. “Hermanos Ameijeiras”, MINSAP

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), MINSAP

El Modelo Empírico Ceftriaxona dio un resultado para la mo-
noterapia y para las asociaciones, de un mismo tiempo promedio
para los pacientes hospitalizados que la situación real (11.2 días);
pero con un menor importe del costo total de los tratamientos de
$3217.04, lo que representó un costo promedio por paciente y una
eficiencia media del tratamiento de $76.60/caso mejorado, al tener
contemplado como resultado final, una efectividad terapéutica del
100 % de casos con mejoría clínica, como se refleja en la tabla 4.
Por otra parte, el Modelo Empírico Cefotaxima tuvo un resul-
tado igual en el tiempo promedio de los pacientes hospitalizados,
pero con un importe mucho menor del costo farmacológico total
de $2202.11; lo que implicó tener un costo promedio por paciente
y una eficiencia media del tratamiento de $52.43/caso mejorado, al
tener igualmente el 100 % de efectividad terapéutica final. Como
se expresa en la tabla 5. Ambos modelos empíricos ceftriaxona y
cefotaxima, se representan gráficamente en la figura 1
Como es de notar, el promedio de estadías hospitalarias por
paciente fue el mismo para todas las alternativas farmacoterapéu-
ticas analizadas (11.2 días paciente hospitalizado), por lo que el
costo promedio en todos los casos, tuvo igual valor de $ 4 178.5/caso

35
36
Figura 1. Modelos empíricos de tratamientos con ceftriaxona y cefotaxima para la neumonía nosocomial en la UCL

CASOS
MEJORADOS (2)
CEFTRIAXONA
88.9% EFECTIV. 8 días
CASOS
CEFTRIAXONA+ 1.0
MEJORADOS (1)
0.2 ASOCIACIONES
GENTAMICINA
2 Y 3 OPCIONES 9 días
62.40% EFECTIV.
SIN MEJORAR (3)
CEFTRIAXONA
MONOTERAPIA + AMIKACINA
1 OPCIÓN 7 días
71.40% EFECTIV.
CASOS SIN MEJORAR (1)
21 CASOS MEJORADOS (18)
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

0.8
CASOS SIN MEJORAR (0)
CEFOTAXIMA MEJORADOS (2)
88.9% EFECTIV. 8 días
CASOS
CEFOTAXIMA+ 1.0 MEJORADOS (1)
0.2 ASOCIACIONES
GENTAMICINA
2 Y 3 OPCIONES 9 días
62.40% EFECTIV.
SIN MEJORAR (3)
CEFOTAXIMA 1.0
+ AMIKACINA 7 días
NEUMONÍA 71.40% EFECTIV.
NOSOCOMIAL UCI SIN MEJORAR (1)
HOSPITAL
HNOS. AMEIJEIRAS CASOS
MEJORADOS (13) SIN MEJORAR (0)
0.714
42 CASOS CASOS
CEFTRIAXONA+ MEJORADOS (6)
GENTAMICINA
62.40% EFECTIV. 9 días CASOS
MEJORADOS (2)
CEFTRIAXONA 1.0
0.286 + AMIKACINA 1.0
71.40% EFECTIV.
7 días
SIN MEJORAR (8)
ASOCIACIONES DROGAS DE RESERVA DROGAS DE RESERVA
1 Y 2 OPCIONES + AMINOGLUCÓCIDOS + AMIKACINA 11 días
CASOS 3a. OPCIÓN. 100% EFECTIV.
SIN MEJORAR (2)
21 CASOS
MEJORADOS (13) 0.0
0.714
CASOS SIN MEJORAR (0)
CEFOTAXIMA+ MEJORADOS (6)
GENTAMICINA
62.40% EFECTIV. 9 días
CASOS
CEFOTAXIMA 1.0 MEJORADOS (2)
0.286 + AMIKACINA 1.0
71.40% EFECTIV. 7 días
SIN MEJORAR (8)
DROGAS DE RESERVA DROGAS DE RESERVA 1.0
+ AMINOGLUCÓCIDOS + AMIKACINA 11 días
3a. OPCIÓN. 100% EFECTIV.
SIN MEJORAR (2)
0.0

SIN MEJORAR (0)

hospitalizado; y por esa razón, se excluyeron estos datos en las
tablas confeccionadas al respecto.
Como se puede apreciar en las tablas 3, 4 y 5, para el mismo
resultado de la efectividad terapéutica final alcanzada en las dis-
tintas alternativas, existe un considerable ahorro económico en
los importes totales del costo de tratamiento, del costo promedio
por paciente y de la eficiencia farmacoterapéutica, a favor de los
modelos empíricos de las cefalosporinas, aunque tengan estos
contemplados por encima la prescripción de dos tratamientos
farmacológicos adicionales, con respecto a la situación real que
presentó la UCI del hospital.
La razón fundamental de este resultado en la situación real
radica en el amplio empleo de las combinaciones con fármacos
estratégicos (14 tratamientos en total), la mayor parte de forma
empírica; en comparación con la simulación de los Modelos
Empíricos Ceftriaxona y Cefotaxima, que tienen indicado el uso
de dos combinaciones de estos fármacos, solamente mediante
cultivos microbiológicos. Este aspecto, se muestra en la tabla 6.
La utilización de las combinaciones con drogas estratégicas en la
situación real de la UCI, tuvo un alto importe total del costo de los tra-
tamientos ascendente a $3295.17/año; lo cuál representó el 60.3 % del
importe total de los tratamientos farmacológicos de $5463.22/año.
En la actualidad, no puede hablarse de terapéutica antimi-
crobiana sin mencionar los costos.28, 29 Es necesario considerar
este aspecto cuando se tienen que evaluar dos fármacos o una
combinación de medicamentos similares en propiedades micro-
biológicas, farmacológicas y toxicológicas; el criterio económico
se incorpora buscando la alternativa menos costosa.30, 31
El uso de antimicrobianos resulta una de las terapias de
mayor costo en los pacientes hospitalizados, por lo que debe
tenerse en cuenta que el antibiótico más costoso no siempre es
la mejor alternativa de tratamiento, sino que debe hacerse un
análisis que permita obtener el mejor efecto sobre la salud a un
costo razonable, y de ser posible, al menor costo asociado a la
terapéutica medicamentosa.32-35
En este sentido, la presión existente para la contención de
costos hace que la dirección del hospital tenga, un mayor papel en
la selección de los medicamentos, siendo uno de los agentes más in-
teresados en la implantación de los criterios farmacoeconómicos.36
Un requisito previo para el análisis de los costos intrahospitalarios,
es la existencia de una contabilidad que permita la repartición de
los costos entre los distintos procesos que genera el hospital. De
esta manera, se podrá realizar el control de los costos para analizar
el comportamiento del nivel de gasto incurrido y determinar las
maneras de corregirlo, con vista a incrementar los logros obteni-
dos37 en el ámbito de la actividad hospitalaria.
Por tal razón, la evaluación farmacoeconómica es considerada
como un instrumento de análisis, ya que mediante el empleo de
estas técnicas analíticas se intentan medir los costos en que se in-
curren al utilizar una tecnología sanitaria frente a otras opciones, y
las repercusiones en el bienestar,38 para seleccionar las alternativas
farmacoterapéuticas más eficientes. También es un instrumento
analítico de creciente utilización en los procesos de toma de
decisiones relacionadas con la financiación y regulación de los
medicamentos y, en general, en el establecimiento de prioridades
y la consiguiente asignación de recursos del sistema sanitario.39
Los estudios farmacoeconómicos deben servir, en primer lugar,
para ayudar en la toma de decisiones y no para sustituirla, ya que
utilizados correctamente, aportan una información primordial en
el proceso de decisión.40
Aunque tradicionalmente la eficacia sin relación con el costo
era el criterio principal de selección de una opción terapéutica,
en la actualidad la relación entre costos y efectos se está abriendo
paso como criterio de selección que garantice una utilización
de los recursos más racional. Asimismo, la farmacoeconomía
debe ser un instrumento de decisión que permita la selección y
utilización racional de los medicamentos, y su aplicación debe
realizarse tanto por el hospital, como por el resto de los agentes
que inciden, directa o indirectamente, sobre el consumo de me-
dicamentos que en él se realiza.41
Para llevar a cabo estos análisis de decisión, se utilizan los
modelos farmacoeconómicos con toda la información disponible:
ensayos clínicos (prospectivos o ya realizados), bases de datos,
historias clínicas, opiniones de expertos y revisiones de la literatura.
Toda esta información se integra y mediante técnicas de simula-
ción basadas en determinadas suposiciones, se calcula de forma
aproximada, la repercusión clínica y económica de la utilización de
distintas alternativas de tratamiento. Los tres tipos de modelos más
frecuentemente utilizados son: los árboles de decisión, los modelos
de hoja de cálculo y las simulaciones informáticas.42
Como resultado de este estudio, se detectó un uso poco
eficiente de los antimicrobianos en la situación real de la UCI;
debido fundamentalmente al empleo de las drogas estratégicas
que se utilizan de forma empírica y en oportunidades, como
tratamiento inicial, por la gravedad de los casos, la ausencia de
medios rápidos de diagnósticos microbiológicos, y la falta de
disponibilidad temporal de cefalosporinas de tercera generación
en el hospital; aspectos estos que elevaron considerablemente
los costos de los tratamientos.
Como conclusión de la investigación, se demostró que el
empleo de la simulación para los Modelos Empíricos Ceftriaxona
y Cefotaxima, incrementó la eficiencia del tratamiento para la
mejoría clínica de los pacientes en comparación con la situación
real que presentó la UCI; con un ahorro de recursos en divisas por
37
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Tabla 6. Utilización de Drogas Estratégicas para la Neumonía Nosocomial en UCI.

Situación Real. Hospital C. Q. “Hnos. Ameijeiras”

Tratamiento Farmacológico
Dosis Prom. Tiempo Costo Prom. De ello: Tipo Efectiv.
por cada caso atendido
Diaria Prom. Tto. Tratamiento. Drogas Tratamiento (% caso
(g/día) (días) Farmacológ. Estratégicas Utilizado mejorados)
($/caso) ($/caso)

1. Ceftazidima 3.0 10 178.58 178.58 Empírico 100.0

2. Amoxasulbam 2.25 14 132.36 131.46 C. Microb. 100.0
+ Gentamicina 0.08
3. Cefotaxima 3.0 10 165.64 130.08 Empírico 100.0
+ Vancomicina 1.5
4. Ciprofloxacina 0.4 13 15.08 15.08 Empírico 100.0
5. Ciprofloxacina 0.4 8 9.80 9.28 Empírico 100.0
+ Gentamicina 0.08
6. Aztreonam 3.0 7 286.23 264.60 Empírico 100.0
+ Metronidazol 1.5
7. Amoxasulbam 2.25 3 36.85 28.17 Empírico 100.0
+ Ceftriaxona 1.0
8. Meropenem 0.5 15 317.71 293.10 Empírico 100.0
+ Amikacina 0.5
9. Carbencilina 16.0 14 197.15 128.24 Empírico 100.0
+ Ciprofloxicina 0.4
+ Amikacina 1.5
10. Amoxasulbam 2.25 10 110.31 93.90 C. Microb. 100.0
+ Amikacina 0.5
11. Meropenem 2.0 15 1243.60 1180.02 C. Microb. 100.0
+ Amikacina 0.35
+ Metronidazol 1.5
12. Amoxasulbam 2.25 10 93.90 93.90 Empírico 0
13. Meropenem 1.5 10 716.28 716.28 C. Microb. 0
+ Vancomicina 1.5
14. Ciprofloxacina 0.8 14 32.48 32.48 C. Microb. 100.0

Total Anual 153 3535.97 3295.17 9 Empíricos 88.9

14 Ttos. Farm. 5 C. Microb 80.0

Promedio/ Tto. 11 252.57 235.37 85.7

Fuentes:
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM)
Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), Hospital C. Q. “Hermanos Ameijeiras”

38
concepto de la utilización de medicamentos, equivalente al costo
del tratamiento de 1 a 2 casos adicionales para esta enfermedad
en dependencia de las cefasloporinas empleadas.
Conclusiones
Pharmacist, 50 (Suppl 4): S4 -S6.
6. Fiala, D., Grady, K.P., Smigla, R. 1993. Continued cost
justification of an operating room satellite pharmacy. Ame-
rican Journal Hospital Pharmacist, 50: 467-469.

7. Meneu, R., Ortún, V. 1996. Política y gestión sanitaria: la

1. La aplicación de la farmacoeconomía en la actividad hospi-
agenda explícita. Asociación de Economía de la Salud. S G
talaria de nuestro país, demuestra la importancia que tiene esta
Editores, Barcelona, pp. 63-76.
disciplina para la toma de decisiones sanitarias con respecto a
los fármacos antimicrobianos; y posibilita elaborar las políticas y
8. Curran, W.J. 1990. The development of medical patient-
estrategias para su uso racional y eficiente en los tratamientos.
injury risk management programs: The American expe-
rience. Intelligent Journal Risk Safety Medical, 1: 5-16.
2. En el estudio farmacoeconómico expuesto de los tratamientos
de antimicrobianos para la neumonía nosocomial en la UCI, se
9. Cooke, J. 1998. Cost issues in sequential therapy. Journal
demostró como se puede incrementar la eficiencia económica de
Infection, 37(Suppl 1): 45-50.
la farmacoterapia empleada, sobre la base de los resultados obte-
nidos de la efectividad terapéutica en la práctica clínica habitual
10. Santell, J.P. 1993. Projecting future drug expenditures.
de nuestro país, y la conveniencia económica en la utilización de
American Journal Hospital Pharmacist, 50: 71-77.
los fármacos para la disminución de los costos del tratamiento.
11. American Society Hospital Pharmacist. 1992. ASHP gui-
Reconocimientos delines on pharmacists’ relationships with industry. American
Journal Hospital Pharmacist, 49: 154.
Los autores de este trabajo desean resaltar la asesoría recibida del
12. Sacristan, J.A., Soto, J., Galende, I. 1993. Evaluation of
Dr. Armando Pardo Nuñez, jefe de la Unidad de Cuidados In-
pharmacoeconomic studies utilization of a checklist. Ame-
tensivos del Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
rican Pharmacotherapy, 27: 1126-1133.
en la Ciudad de la Habana. Asismismo, queremos destacar la
colaboración técnica recibida de los compañeros René Martínez
13. Paladino, J.A. 2000. Economic justification of antimicrobial
González y el Ing. Pablo Pérez Jiménez, del Centro de Investiga-
management programs: implications of antimicrobial resistance.
ción y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), perteneciente al
American Journal Health-System Pharmacist, 57(2): S10-S12.
Ministerio de Salud Pública de la República de Cuba.
14. Gora-Harper, M.L., Rapp, R.P., Finney, J.P. 2000. De-
Referencias Bibliográficas velopment of a best-practice model at a university hospital
to increase efficiency in the management of patients with
community-acquired pneumonia. American Journal Health-
1. Asociación de Economía de la Salud. 1995. Instrumentos
System Pharmacist, 57(Suppl 3): S6-S10.
para la gestión en sanidad. XV Jornadas de Economía de la
Salud. S G Editores, Barcelona, pp. 57-60.
15. Rovira J., Muslera E. 1994. La evaluación de la tecnología
sanitaria y el papel de los gestores en su difusión. En: Cuervo
2. American Society Hospital Pharmacist. 1992. ASHP
JL., Varela J. y Belenes R., (eds). Gestión de hospitales. Nuevos
technical assistance bulletin on assessing cost-containment
instrumentos y tendencias. Ediciones Vicens Vives, Barcelona,
strategies for pharmacies in organized health-care settings.
pp. 339-356.
American Journal Hospital Pharmacist, 49: 155-160.
16. SOIKOS. 1996. Glosario de términos y conceptos de uso fre-
3. Haig, G.M., Kiser, L.A. 1991. Effect of pharmacist parti-
cuente en la evaluación de medicamentos y programas sanitarios.
cipation on a medical team on costs, charges, and length of
Química Farmacéutica Bayer, Barcelona, pp. 26-27.
stay. American Journal Hospital Pharmacist, 48: 457-462.
17. Sacristán J.A., Badia, Rovira J., Antoñanzas F. 1995.
4. Mc Guire, A., Mooney, G. 1992. The Economics of Health
Glosario de términos frecuentemente utilizados en farma-
Care. Routledge, London, pp. 17-23.
coeconómia. En: Sacristán, J., Badía, X. y Rovira, J. (eds).
Farmacoeconomía: evaluación económica de medicamentos.
5. Shorb, G.S. 1993.The rising cost of pharmaceuticals: A
Editores Médicos, Madrid, pp.231-237.
hospital executive’s perspective. American Journal Hospital

39
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
18. Guay, D. 1995. Formulary management of macrolide
antibiotics. PharmacoEconomics, 8(6): 491-512.
19. Pierpaoli, P.G. 1993. The rising cost of pharmaceuticals. A
director of pharmacy’s perspective. American Journal Hospital
Pharmacist, 50 (Suppl 4): S6-S8.
20. Moya A., Collazo M., Pisonero J. , Pardo G. 2001. Evaluación
económica del uso de cefazolina versus ceftriaxona en la profilaxis
perioperatoria. Revista Cubana de Farmacia, 35(3): 187-191.
21. León R., Santana S., Collazo M., Barreto J. 2003. Cos-
to-efectividad de intervenciones alimentario-nutrimentales
versus hospitalización en pacientes colorrectales. Revista
Cubana de Farmacia, 37 (1): 11-19.
22. Hansen, K. 2000. Economic and clinical outcomes in the
treatment of pneumonia with antimicrobials. American Journal
Health-System Pharmacist, 57(Suppl 3): S1-S22.
23. Cunha, B.A. 1995. Antimicrobial therapy of nosocomial
pneumonia. En: Schlossberg D (ed). Current therapy of infec-
tions diseases. Mosby-Year Book, Philadelphia, pp. 231-243.
24. Chastre, J., Fagon, J.Y. , Trovillet, J.L. 1995. Diagnosis and
treatment of nosocomial pneumonia impatiens in intensive
care units. Clinical Infection Disease, 21: 226-237.
25. Mc Ghan, W.F. , Lemus, J.W. 1991.Guidelines for pharmacoeco-
nomics. Harvey Whitney Books Company, Cincinnati, pp. 13-21
26. Smyth, E., Barr. J., O´Niell, C., Hogg, G. 1995. An assess-
ment of the hidden and total antibiotic costs of four parenteral
cephalosporins. PharmacoEconomics, 8 (6): 541-550.
27. Antoñanzas F. 1995. Evaluación económica aplicada a los
medicamentos: características y metodología. En: Sacristán, J.,
Badía, X. , Rovira, J. (eds). Farmacoeconomía: evaluación económi-
ca de medicamentos. Editores Médicos, Madrid, pp. 31-50.
28. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. 1994.
Proyecto de recomendaciones de la SEFH: Estrategia para
la contención de costes en farmacia del hospital. Boletín In-
formativo SEFH, 67: 34-35.
29. Karki, S.D., Holden, J.M., Mariano, E. 1990. A team
approach to reduce antibiotic costs. Drug Intellingent Clinical
Pharmacist, 24: 202-205.
30. Chrischilles, E.A., Helling, D.K., Aschoff, C.R. 1989.
Effects of clinical pharmacy services on the quality of family
practice physician prescribing and medication costs. Drug
Intellingent Clinical Pharmacist, 23: 417-421.
40
31. Hayes, L. 1993. Providing pharmaceutical services
through a pharmacy management company American Journal
Hospital Pharmacist, 50: 242-5.
32. Palumbo, F.B., Schondelmeyer, S.W., Miller, D.W.,
Speedie, S.M. 1992. Battered bottom lines: The impact of
eroding pharmaceutical discounts on health-care institutions.
American Journal Hospital Pharmacist, 49 (1): 177-185.
33. Horisberger, B. 1988. Physician and patient preference.
En: Eimeren, W. y Horisbergen, B. (eds). Socioeconomic eva-
luation of drug therapy. Spinger-Verlag, Berlin, pp.198-208.
34. Ried, L.D., West, T.E., Martin, P., Force, W. 1991;
Multidimensional work sampling to study the activities of
descentralized clinical pharmacist. American Journal Hospital
Pharmacist, 48 (1): 211-219.
35. Barr, J.T., Schumacher, G.E. 1991. Decision analysis and
pharmacoeconomic evaluations. En: Bootman, J.L, Townsend,
R.J. y Mc Ghan, W.F., (eds). Principles of pharmacoeconomics.
Harvey Whitney Books Company; Cincinnati, pp. 112-133.
36. Shorb GS. 1993. The rising cost of pharmaceuticals: A
hospital executive´s perspective. American Journal Hospital
Pharmacist, 50 (8 Supl 4): S4-S6.
37. Estrada JL. 1987. Diccionario económico. Editora Política,
La Habana, pp. 40-41.
38. Drummond MF., Stoddart GL. y Torrance GW. 1990.
Métodos para la evaluación económica de los programas de aten-
ción de la salud. Editorial Díaz de Santos, Madrid, pp.7-22.
39. Rovira J. 1995. Temas controvertidos en la evaluación
económica de tecnologías sanitarias. En: Sacristán, J., Badía,
X. y Rovira, J. (eds). Farmacoeconomía: evaluación económica de
medicamentos. Editores Médicos, Madrid, pp. 119-144.
40. Canadian Coordinating Office for Health Technology
Assessment. 1994. Guidelines for economic evaluation of phar-
maceuticals: Canada. 1st. CCOHTA, Ottawa, pp. 1-2.
41. Seoane E. 1995. La farmacoeconomía en el hospital. En:
Sacristán, J., Badía, X. y Rovira, J. (eds). Farmacoeconomía:
evaluación económica de medicamentos. Editores Médicos,
Madrid, pp. 169-183.
42. Mc Donald RC. , Copley-Merriman C. 1995. Integración
de la evaluación económica de medicamentos dentro de la
industria farmacéutica. En: Sacristán, J., Badía, X. y Rovira, J.
(eds). Farmacoeconomía: evaluación económica de medicamentos.
Editores Médicos, Madrid, pp. 203-216.
Comunicación Técnica

Importancia de establecer programas de farmacovi-

gilancia en los hospitales mexicanos
Importance of to establish pharmacovigilance programs in the mexican hospitals
Leobardo Manuel, Gómez-Oliván, Ana María, Téllez L y Maricela, López O.
Área Académica de Farmacia del Instituto de Ciencias de la Salud
de la Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

RESUMEN: los propósitos específicos de la farmacoviglancia son: (1) mejorar el cuidado y seguridad del paciente en relación al
uso de los medicamentos en las intervenciones médicas y paramédicas, (2) mejorar la salud pública respecto al uso de medi-
camentos, (3) contribuir en la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgo de los medicamentos, promoviendo su
seguridad, racionalidad y mayor efectividad y (4) promover el entendimiento, educación y entrenamiento clínico en materia
de farmacovigilancia y su comunicación efectiva a la comunidad. El objetivo de este reporte técnico, es mostrar los conceptos
generales de la farmacovigilancia y establecer una guía general para el diseño y desarrollo de programas de farmacovigilancia
en los hospitales mexicanos, que permitan estimar la incidencia y frecuencia de reacciones adversas de los medicamentos,
prevenir o minimizar estos efectos y apoyar el uso racional de los medicamentos.

ABSTRACT: the specific aims of pharmacovigilance are to: (1) improve patient care and safety in relation to the use of medici-
nes and all medical and paramedical interventions, (2) improve public health in relation to the use of medicines,(3) contribute
to the assessment of benefit , harm, effectiveness and risk of medicines, encouraging their safe, rational and more effective
use, and (4) promote understanding, education and clinical training in pharmacovigilance and its effective communication to
the public. The aim of this technical report is to show the general concepts of pharmacovigilance and to establish a general
guide to design and development of pharmacovigilance programme in the mexican hospitals for to estimate the incidence
and frequency of adverse drug reactions, to prevent or to minimize this effects and support the rational use of drugs.

Palabras claves: farmacovigilancia, reacciones adversas de los Key words: pharmacovigilance, drug adverse reactions, rational
medicamentos, uso racional de los medicamentos use of drugs

Fecha de recepción: 28 de mayo de 2004 Introducción

Fecha de aceptación: 21 de abril de 2005
Conceptos Generales
Todo medicamento tiene la capacidad de causar efectos dañinos;
si bien algunos de estos efectos, se detectan durante los estudios
Correspondencia: preclínicos, otros efectos no deseados, sólo se hacen aparentes
Leobardo Manuel Gómez Oliván. cuando el medicamento se administra a un gran número de
Privada del Fortín No 111 Manzana 9 Lote 6. pacientes por un periodo prolongado de tiempo, es por eso que
Fraccionamiento Privadas de la Hacienda. la detección oportuna y la evaluación de las reacciones adversas
CP 42083. de los medicamentos, es cada vez más importante.1
Pachuca, Hidalgo. MÉXICO
Teléfono (771)1380254 El origen de la preocupación por las consecuencias sociales
E-mail: lgomez@uaeh.reduaeh.mx del uso de los medicamentos, es sin duda tan antiguo como los
propios medicamentos. El enfoque epidemiológico para estudiar

41
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

algunas de esas consecuencias sociales, supone el recurso a un
método del que se dispone desde hace poco tiempo en el país,
que es la Farmacoepidemiología.
La Farmacoepidemiología, es definida por la Organización
Mundial de la Salud (OMS), como “la aplicación del conocimien-
to de la epidemiología, sus métodos y su razonamiento, al estudio
de los efectos benéficos y adversos, y el uso de los medicamentos,
en poblaciones humanas”.2
pueden ser la respuesta excesiva del efecto terapéutico, y
dependen, en gran medida de la dosis administrada, además
su incidencia y morbilidad son generalmente altas, pero su
mortalidad es baja.
• Reacciones adversas tipo B o impredecibles, son efectos abe-
rrantes, no relacionados con las acciones farmacológicas del
medicamento, no dependen de la dosis y aunque su incidencia
y morbilidad es generalmente baja, su mortalidad es alta.

Por distintas razones, a las que no es ajena la reciente preocu- Asimismo, las RAMs han sido clasificadas por la OMS en
pación por la seguridad de los medicamentos, la Farmacoepide- seis categorías, como se muestra en la tabla 1.7
miología, se ha desarrollado a partir de la Farmacovigilancia, y
como actividad ligada a la etapa posterior a la comercialización de
los medicamentos (Fase IV del desarrollo de un medicamento).
La Farmacoepidemiología, tiene dos grandes áreas de estudio,
Objetivos de los programas de
que son los Estudios de Farmacovigilancia y los Estudios de farmacovigilancia a nivel hospitalario
Utilización de Medicamentos.3
El fin de establecer un Programa de Farmacovigilancia Hospita-
El concepto de Farmacovigilancia es un concepto amplio, que
laria, es el de procurar la mayor seguridad posible en el uso de los
abarca la observación de los efectos adversos que produce un
medicamentos, y por lo tanto sus objetivos fundamentales son:8
medicamento, la OMS, la define como “la detección, el registro, la
notificación y la evaluación sistemática de las reacciones adversas
• Lograr la detección lo más oportuna posible de las RAMs
de los medicamentos (RAMs)”.4
y prioritariamente de aquellas que revistan mayor gravedad.
En este sentido, es necesario, prestar especial atención a los
Para el año 2002, el concepto de farmacovigilancia se amplia
medicamentos recientemente introducidos en terapéutica,
en su alcance y se redefine como “la ciencia que se encarga de
para ampliar la información disponible sobre su relación
recopilar, monitorear, investigar, valorar la causalidad y evaluar
eficacia / seguridad.
la información que proporcionan tanto los profesionales de la
salud, como los pacientes acerca de las reacciones adversas de
• Describir las nuevas RAMs que pueden detectarse y evaluar
los medicamentos, productos biológicos, herbolarios, así como
su gravedad y significancia clínica.
aquellos empleados en medicina tradicional, buscando identifi-
car información nueva relacionada con las reacciones adversas y
• Confirmar la relación de causalidad entre la reacción adversa
prevenir el daño de los pacientes.5
y el medicamento.

• Establecer la incidencia de las RAMs, es decir, la frecuen-

Clasificaciones cia real con que se producen, como factor fundamental para
de las reacciones adversas evaluar objetivamente la seguridad de un medicamento.

•Determinar y evaluar los factores predisponentes a la

Las RAMs, son definidas como “ toda respuesta al fármaco o
aparición de RAMs, tales como, edad y sexo del paciente,
medicamento, que es nociva y no deseada y que ocurre a dosis
polifarmacia, así como determinadas enfermedades como
utilizadas en el hombre, para la profilaxis, el diagnóstico o el
por ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, etc.
tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una
Actualmente existe un interés creciente hacia el estudio de
función fisiológica” (OMS).3
los factores genéticos, que pueden influir en la aparición de
las reacciones adversas.
Las RAMs fueron clasificados por Rawlins y Thompson, en
19776 como:
• Impulsar la formación e información en materia de RAMs,
dirigidas a los profesionales sanitarios, en general. En de-
• Reacciones adversas tipo A o predecibles, son aquellas
terminados aspectos, estas actividades han de extenderse
que en algunos casos ocurren como resultado de la acción
también a los pacientes, puesto que su colaboración es útil
farmacológica primaria del fármaco, y por lo tanto, pueden
en la detección de las reacciones adversas, porque el incum-
ser farmacológicamente predecibles; en algunas ocasiones
plimiento de las pautas terapéuticas prescritas, incluyendo en

42
 Tabla 1. Clasificación de reacciones adversas de los medicamentos, según la Organización Mundial de la Salud

Tipo de Reacción Terminología Características

A: Dosis dependiente Aumentada (Augmented) • Común. Alta incidencia

también llamda tipo A • Relacionada con la farmacología del medicamento
• Predecible
• Baja mortalidad

B: Dosis independientes Bizarra (Bizarre) • Infrecuente. Baja incidencia

también llamada tipo B • No está relacionada con la farmacología del medicamento
• Impredecible
• Alta mortalidad

C: Dosis y tiempo dependientes Crónica (Chronic) • Infrecuente. Baja incidencia

• Relacionada con la acumulación del fármaco

D: Tiempo-dependientes Retrasada (Delayed) • Infrecuente. Baja incidencia

• Usualmente dosis dependiente
• Ocurre o se manifiesta después de cierto tiempo
de la utilización del medicamento

E: Suspensión y abstinencia Finalización de uso • Infrecuente. Baja incidencia

(End of use) • Ocurre inmediatamente o poco después de la suspensión
del medicamento

F: Falla no esperada de la Falla (Failure) • Común. Alta incidencia

farmacoterapia • Dosis dependiente
• Generalmente causada por o relacionada a interacciones
farmacológicas

Edwards R., Aronson J. 2000.7

este aspecto la automedicación, puede influir en la aparición
de reacciones adversas.
• Adoptar medidas encaminadas al tratamiento farmacológico
eficaz y a la posible prevención de las RAMs, que en definitiva
es el objetivo al que van encaminados todos los anteriores.
Métodos generales de
farmacovigilancia intrahospitalaria
Para el desarrollo de actividades de farmacovigilancia, existen
diversos métodos generales que se pueden llevar a cabo en el
hospital, éstos se establecen en base a las características y nece-
sidades de éste, los principales son:
1. Sistema de notificación voluntaria: se basa en la notificación
voluntaria por parte de los profesionales de la salud, de las sos-
pechas de RAMs, detectadas en su práctica diaria. Sin embargo,
la contribución de los profesionales de la salud, a los sistemas de
notificación voluntaria, es muy pequeña, si se tiene en cuenta el
número y gravedad de las reacciones adversas que se observan en
pacientes hospitalizados.8 Otra forma de aumentar la utilización
del sistema de notificación voluntaria es solicitar verbalmente la
cumplimentación de los formatos de notificación de RAMs.9
2. Sistemas de Farmacovigilancia Intensiva: éstos se basan en
la recolección de datos en forma sistemática y detallada, de
todos los efectos perjudiciales que pueden concebirse como
inducidos por los medicamentos en grupos bien definidos
de la población. Según como sean planificados, éstos pueden
dividirse en dos grandes grupos:8

43
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
a) Sistemas centrados en el medicamento: en donde se
recolecta la información de todos los pacientes, de una
población definida a quiénes se les administra un deter-
minado medicamento o grupo de medicamentos, con
el objeto de registrar toda reacción adversa ya conocida,
presunta o insospechada
b) Sistemas centrados en el paciente: se basan en la
elección de un grupo de pacientes y el registro de todos
los medicamentos que se les administran, así como de
cualquier reacción adversa que se produzca.
3. Estudios epidemiológicos, éstos tienen la finalidad de
comprobar una hipótesis, es decir, establecer una causalidad
entre la presencia de RAMs y el uso de un medicamento. Los
hay de dos tipos principalmente:
• Los estudios de cohorte: éstos son de carácter observacional y
analítico, permiten determinar tasas de incidencia de reacciones
adversas provocadas por el medicamento.4
• Los estudios de casos y control: donde se identifican pacientes
con una reacción adversa y se comparan con controles, que son
parecidos en otros aspectos, pero que no padecen la reacción
adversa. En estos estudios, las asociaciones identificadas entre
un fármaco y una RAM, se estudian con detalle, con el fin de
determinar si se debe considerar o no una hipótesis de relación
causal. Los criterios utilizados para hacer estas valoraciones, son
consideraciones sobre la significancia estadística, la magnitud de
asociación (razón de ventajas), la consistencia interna, el grado
de concordancia con los resultados de otros tipos de estudios y
la plausibilidad biológica, en cuanto a los efectos farmacológicos
o experimentales de la reacción adversa investigada (relaciones
entre dosis e intensidad del efecto). Estos estudios, son de carácter
observacional y analítico.4
• Revisión retrospectiva de historias clínicas. Se han utilizado
varios métodos, en uno de ellos se revisa aleatoriamente un nú-
mero de historias en busca de RAMs, es un método muy poco
productivo, ya que la mayoría de los expedientes revisados no
incluirán RAMs. Puede obtenerse un mejor resultado, trabajando
directamente con el departamento de Archivo Clínico de los
hospitales, para identificar a los pacientes con un diagnóstico
final de enfermedad inducida por medicamentos.9
Justificación de la existencia
de programas de farmacovigilancia
La justificación fundamental de la necesidad de establecer un
programa de farmacovigilancia, radica en la obligación evidente
de velar por la seguridad de la terapéutica farmacológica, además
de buscar su mayor eficacia y el hecho real de que determinadas
44
RAMs, no pueden detectarse ni en los estudios preclínicos en
animales, ni en los ensayos clínicos de fase II y III.8
Es muy importante tomar en cuenta, que durante las fases
de investigación clínica (específicamente Fases II y III) sólo
un número pequeño y exclusivo de pacientes son expuestos al
tratamiento (2000-5000), por lo que no es extraño pensar que
aquellas reacciones adversas de incidencia intermedia o baja, las
que tienen un largo período de latencia, las que ocurren tras tra-
tamientos crónicos o aquellas que aparecen en grupos específicos
de pacientes, no sean detectadas durante el desarrollo de estos
estudios previos a la comercialización.
Por lo tanto, aunque el registro de un medicamento se
produzca tras una amplia experimentación animal y una serie
completa de ensayos clínicos en el humano, nada garantiza que
el medicamento sea absolutamente seguro en la práctica clínica.
El registro de un medicamento, sólo significa que, en el momento
de concederse, no se han identificado riesgos inaceptables en su
uso.10
Un Programa de Farmacovigilancia, puede justificarse sobre
la base de mejorar el cuidado presente y futuro del paciente. Se
ha demostrado que la monitorización de RAMs, disminuye su
incidencia y gravedad, así como el tiempo de estancia hospita-
laria. Como resultado, mejora el cuidado individual del paciente.
Además, mediante la detección y notificación de RAMs raras
e inusuales, se aumenta el conocimiento de cada medicamento,
mejorando por tanto la decisión en futuros pacientes.9 Asimismo,
los programas de farmacovigilancia a nivel hospitalario, apoyan
al uso racional de los medicamentos (URM), que es una de las
estrategias prioritarias de la OMS.
La OMS en la conferencia de expertos sobre el uso racional
de los medicamentos (URM) que tuvo lugar en Nairobi en
1985, dentro de sus criterios establece que “para que haya un
URM, es necesario que se prescriba el medicamento apropiado,
que se disponga de éste oportunamente y a un precio asequible,
que se dispense en las condiciones debidas y que se tome en las
dosis indicadas y a los intervalos y durante el tiempo prescrito.
El medicamento apropiado ha de ser eficaz y de calidad y de
seguridad aceptable”.11
Programas de farmacovigilancia
a nivel mundial
Respecto al desarrollo de actividades de Farmacovigilancia
Hospitalaria a nivel mundial, se han presentado los siguientes
hechos:
A nivel hospitalario, existen diversas iniciativas con el fin de
detectar RAMs. En los años 60’s en el Hospital de Boston en
Estados Unidos, comienza un programa cuyos objetivos eran
principalmente: registrar las RAMs en pacientes hospitalizados
determinando grupos de riesgo, e identificando asociaciones
entre el uso de medicamentos antes del ingreso y patología mo-
tivo del ingreso.12 Este programa, se extendió posteriormente,
habiendo participado 40 hospitales de diferentes países en los
20 años posteriores a su desarrollo. En los pacientes hospita-
lizados se realizaba una historia farmacológica de los últimos
tres meses y se registraban los datos personales, toxicomanías y
hábitos, esquemas terapéuticos recibidos, reacciones adversas y
diagnóstico clínico.13
Con esta metodología, se demostró, por ejemplo, la asociación
inversa entre uso habitual de ácido acetilsalicílico e infarto de
miocardio y asimismo, se refutaron hipótesis como la asociación
entre el cáncer de mama y el uso de reserpina. En 1999, el hipo-
glucemiante oral troglitazona, fue retirado del mercado debido
a su asociación con el desarrollo de daño hepático idiosincrático
severo.13
Situación de la farmacovigilancia
en México
Atendiendo las recomendaciones, que desde 1963 propuso la
OMS (en su 16ª Asamblea), en el año de 1995 se creó el Centro
Nacional de Farmacovigilancia (CNFV), y dado que notificar
las Sospechas de RAMs no era una actividad obligatoria (de-
bido a que esta actividad no estaba incluida en la Ley General
de Salud), el Programa de Farmacovigilancia establecido por el
CNFV no tuvo mucho éxito. Sin embargo, en 1997, para impulsar
la Farmacovigilancia, en base a las Reformas de la Ley General
de Salud, publicadas en el Diario Oficial de la Federación el 07
de Mayo de 1997, el Reglamento de Insumos para la Salud y el
Programa de Reformas al Sistema Nacional de Salud 1995-2000,
el Gobierno de México asumió la responsabilidad de garantizar
la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos que
se comercializan y utilizan en el país en pro de la defensa de la
salud de los consumidores, con fundamento legal en el artículo
58, fracción V BIS.13,14
La Secretaria de Salud de México, es el Órgano Rector del
Programa Permanente de Farmacovigilancia; es quien establece
las políticas y define los requerimientos en todo el país a través
de los Centros Estatales de Farmacovigilancia. En el mes de
julio de 1998, México se integró al Programa Internacional de
Farmacovigilancia coordinado por la OMS y su Centro Cola-
borador en Uppsala, Suecia.15, 16
Respecto a los Programas de Farmacovigilancia Intensiva a
nivel Hospitalario en México, la información es muy poca y la
revisión de la literatura nacional, no indica actividades de farma-
covigilancia en la mayoría de hospitales del país.
Como antecedente de la implantación y desarrollo de un
Servicio de Farmacovigilancia Hospitalaria en México, en el
año de 1994, se creó en México, una nueva carrera universitaria,
que es Licenciado en Farmacia, con la finalidad de impulsar el
desarrollo de la Farmacia Comunitaria, Hospitalaria y Clínica
en México y apoyar el URM. Como parte de las actividades de
esta Licenciatura, se creó en 1998, en el Hospital del Niño-
DIF Hidalgo, en Pachuca, Hidalgo, un Servicio de Farmacia,
cuya finalidad es la de enfrentar a los estudiantes de Farmacia, a
su práctica profesional. Dentro de estas actividades destacan, la
educación al paciente, el pase de visita clínica (seguimiento farma-
coterapéutico del paciente), elaboración de fórmulas magistrales
y no comerciales, información de medicamentos, entre otras. En
agosto de 2000, se diseñó, implantó y desarrolló un Programa de
Farmacovigilancia Intensiva; el cual, ha permitido conocer datos
de las RAMs en pacientes pediátricos mexicanos, con la finalidad
de prevenir o minimizar estos efectos. Asimismo, ha permitido
establecer en el hospital, políticas del URM empleados.
Es importante, establecer estrategias que permitan, detectar,
registrar y evaluar, las sospechas de RAMs en hospitales del país,
que permitan, tener datos de los medicamentos en pacientes
mexicanos, y que permitan prevenir o minimizar las reacciones
adversas que se presenten en los pacientes.
Desarrollo de la
farmacovigilancia hospitalaria
La farmacoviglancia hospitalaria, es el conjunto de procedimien-
tos integrados en las funciones propias del hospital, destinados a
la detección, registro, notificación y evaluación de las reacciones
adversas que se presentan en los pacientes asistidos en el hospital,
con el objetivo último de su prevención y tener un mejor cuidado
del paciente.8
Esta definición pretende incorporar al concepto general de
farmacovigilancia dos ideas fundamentales: la de integración
en las actividades propias del hospital y la delimitación de la
población estudiada, que se circunscribe a los pacientes asistidos
en un hospital, entendiendo por tales, a los pacientes ingresados,
como los que son atendidos en régimen ambulatorio.
Las actividades de farmacoviglancia en el ámbito hospitalario
reúnen ciertas características peculiares, que esencialmente son
las siguientes:
• La farmacoviglancia en el hospital, no puede ser un hecho
aislado, sino que ha de ser un aspecto más dentro del control
de la terapéutica medicamentosa. No cabe pensar en conseguir
un estudio sistemático y eficaz de las reacciones adversas, si
no es dentro del marco de un control integral de la utilización
de los medicamentos en el hospital, que incluya aspectos,
45
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
tales como una dispensación racional, el establecimiento
de protocolos de tratamiento, la realización de estudios de
utilización de medicamentos, etc.
• En el hospital, la farmacoviglancia está favorecida por la
existencia de un equipo de salud coordinado y por las posibi-
lidades de seguimiento completo y continuo de la evolución
de los pacientes. Esta es sin duda, una de las ventajas más
importantes que debe ofrecer el ámbito hospitalario.
• En contraparte, tiene limitaciones importantes en cuanto al
control de las RAMs a largo plazo, derivadas del hecho de que
una vez dada el alta definitiva, se suele perder completamente
el control del enfermo y por consiguiente, los programas han
de ser forzosamente de duración limitada.
• Los sistemas de farmacovigilancia, deben de adaptarse
a las características de cada hospital y a los medios dispo-
nibles.
El desarrollo de un Programa de Farmacovigilancia en un
hospital, exige cumplir con requisitos básicos en el plano técnico,
ético y de la coordinación interhospitalaria y general.
En el plano técnico, la clave de la eficacia radica en actuar
con visión de conjunto, en la doble vertiente de:
• Planificar y desarrollar los sistemas de control de medica-
mentos, que favorezcan las funciones de farmacovigilancia.
• La utilización de técnicas informáticas para el tratamiento
de datos.
• Brindar a todos los programas de farmacovigilancia, una
orientación objetiva en beneficio de la salud pública.
En el plano ético, la exigencia fundamental en cualquier
Programa de Farmacoviglancia, es el manejo confidencial de
los datos, en primer lugar porque es un requisito esencial para
manejar cualquier información relativa al tratamiento de los
enfermos asistidos en el hospital. Asimismo, porque en el caso
de RAMs, la utilización indebida de la información y la difusión
incontrolada de datos parciales y de opiniones subjetivas, sin una
base real, pueden tener consecuencias graves.
Es importante mencionar, que de acuerdo al Título Segundo
(De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Huma-
nos), del reglamento de la Ley General de Salud en Materia
de Investigación para la Salud (DOF, 1987), los Programas de
Farmacovigilancia Hospitalaria, se clasifican como investigación
sin riesgo, ya que es un estudio que emplea técnicas y métodos
de investigación documental retrospectivo o prospectivo y en el
que no se realiza una intervención o modificación intencionada
de las variables fisiológicas, sicológicas y sociales de los indivi-
46
duos que participan en el estudio, entre los que se consideran:
cuestionarios, entrevistas, revisión de expedientes clínicos y otros,
en los que no se identifique ni se traten aspectos sensitivos de
su conducta.17
En referencia a las exigencias de coordinación interhospi-
talaria y general, en el campo de la farmacoviglancia, es muy
importante disponer del mayor número de datos posibles y
preferentemente referidos al conjunto de la población o a grupos
muy amplios.
En función de su ámbito de aplicación, los Programas de
Farmacovigilancia empleados en los hospitales pueden dividirse
en dos grandes grupos:8
• Programas de ámbito total, que son los que van dirigidos a
la totalidad de los enfermos asistidos y de los medicamentos
empleados.
• Programas de ámbito limitado, que son aquellos en que la
actuación se dirige a grupos concretos de los pacientes asis-
tidos en el hospital y/o determinados medicamentos.
Implantación de programas
de farmacovigilancia en
los hospitales en México
En los hospitales mexicanos pueden emplearse todos los métodos
generales de Farmacovigilancia, siempre y cuando se adapten
eficazmente a las características de las unidades hospitalarias.
Es importante, tomar en cuenta, que cuando se inician las
actividades de Farmacovigilancia a nivel hospitalario, es utópico
encontrar una excelente aceptación del Programa y que éste va a
despertar, un interés general e inmediato por colaborar en ellos.
Por esta razón, es aconsejable introducir los Programas de forma
gradual, actuando por etapas y si es necesario, estableciendo pro-
gramas piloto, que permitan asegurar la viabilidad de una meto-
dología de trabajo antes de generalizarla a todo el hospital.
A manera de orientación, se presenta un programa general de
actuación para la implantación de las actividades de Farmacovigi-
lancia en cualquier hospital, que puede ser considerado adecuado,
en base a lineamientos internacionales en la materia:8, 18,19
Etapas iniciales comunes a todos
los Programas de Farmacovigilancia:
Antes de iniciar a desarrollar cualquier programa concreto son
necesarias dos acciones previas:
 a) De ser posible, crear un grupo de farmacoviglancia, que
será el encargado de promover y coordinar todo el control
de las RAMs que se presenten en el hospital, de lo contrario
nombrar un responsable que coordine las actividades.
b) Realizar una campaña de información dirigida al personal
sanitario, sobre la necesidad e importancia de los programas
de farmacovigilancia en los hospitales, con la finalidad de
fomentar, desde un inicio, la colaboración de los médicos y
enfermeras del hospital. Es también importante informar
a los directivos del hospital, puesto que de ellos depende la
obtención de los recursos necesarios para llevar a la práctica
los programas concretos.
• Definir los mecanismos para la recolección de datos,
sobre las RAMs.
• Poner en marcha el programa piloto a partir de una
fecha determinada.
* Realizar reuniones periódicas con los profesionales
de la salud de los servicios, para resolver los problemas
prácticos que plantee el desarrollo del programa piloto y
evaluar conjuntamente los resultados.
d) Realizar la evaluación final de los resultados del programa
piloto, que deberá incluir:

Las etapas a cubrir hasta llegar a la generalización del pro-
grama, son las siguientes:
a) Crear el formato de notificación de sospechas de RAMs
del hospital. Este formato puede o no, ser independiente, del
editado por la Comisión Federal para la Protección contra
los Riesgos Sanitarios de la Secretaria de Salud, (formato
SSA-03-021 Informe de Sospechas de Reacciones Adversas
de los Medicamentos).
• Un informe resumen sobre las RAMs detectadas.
• Las conclusiones sobre la operatividad real del sistema.
• Un programa para extender progresivamente el sistema
de farmacovigilancia a todos los servicios del hospital.
• Un estudio sobre la aplicación de un programa infor-
mático para el tratamiento de datos.

b) Diseñar un protocolo de programa piloto para iniciar la implan- e) Desarrollar el programa de extensión progresiva del programa
tación del programa, contemplando los siguientes aspectos: de notificación voluntaria a todos los servicios del hospital.

• Elegir los Servicios en los que se desarrollará el pro-

grama piloto.
Conclusiones
• Establecer la duración del programa piloto.
El desarrollo de las actividades de farmacovigilancia en hospitales
mexicanos, permitirá tener datos de incidencia y frecuencia de
• Definir la metodología de llenado de los formatos de
RAMs en pacientes mexicanos, con la finalidad de prevenirlas
notificación de sospechas de RAMs interno del hospital
y si es posible, minimizarlas y permitirán apoyar el uso racional
y de la Secretaria de Salud.
de los medicamentos. Cabe mencionar que el establecimiento
de los programas de farmacovigilancia en los hospitales, se debe
• Establecer un espacio físico de centralización de la
realizar en base a las características y necesidades de éstos, y se
recolección de notificaciones de RAMs.
debe hacer en forma gradual.
• Definir la metodología de evaluación de las notifica-
El éxito de un programa de farmacovigilancia a nivel hospi-
ciones de RAMs, estableciendo:
talario, dependerá en gran medida del grado de concientización
de las autoridades sanitarias, los profesionales de la salud y de los
* Los criterios generales de evaluación.
propios pacientes, sobre la importancia de conseguir la detección
oportuna de las reacciones adversas y ejercer sobre ellas una vigi-
* Elaboración de informes periódicos de retroalimen-
lancia racional y sistematizada, que permita actuar eficazmente
tación, para los profesionales de la salud.
cuando sea preciso.
c) Implantar un programa piloto, para lo que es necesario,
llevar a cabo los siguientes pasos:
Referencias
• Realizar reuniones con el personal sanitario de los
servicios elegidos, para explicar el protocolo de trabajo y
1. Naranjo C. A., Usoa E. B. 1992. Reacciones adversas a
lograr su colaboración.
medicamentos. En: Farmacología Clínica, Métodos de Far-

47
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
macología Clínica. Programa Regional de Medicamentos
Esenciales de la Organización Panamericana de la Salud,
pp 330-350
2. Hartzema G. A., Martini N. 1991. Pharmacoepidemiology:
the Role of the Clinical Pharmacist. Contemporany Pharmacy
Issues, pp 1-29.
3. Smith R. A. 1987. Pharmacoepidemiology: adverse drug
events. Identification and attribution. Drug Intelligence and
Clinical Pharmacy, 21: 915-920.
4. Informe Técnico No 425 Organización Mundial de la
Salud (1969). Vigilancia Farmacológica Internacional. Función
del Hospital. OMS. Ginebra, Suiza, pp 1-7.
5. World Health Organization (2002). Collaborating Centre
for International Drug Monitoring. Viewpoint Part 1. The
Uppsala Monitoring Centre. Uppsala, Sweden.
6. Davies D. M. 1991. Textbook of adverse drug reactions. 4th
edition, Oxford: Oxford Medical Publications, EUA, p 36.
7. Edwards R., Aronson J. 2000. Adverse drug reac-tions,
definitions, diagnosis and management. The Lancet, 356
(3):1255-59.
8. Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales.
1985. El Farmacéutico y la Farmacovigilancia en el Hospi-
tal. Ediciones Médica. Ciba-GEYGI S. A. Madrid, pp
34-55.
9. Miller W.A. 1998. Técnicas básicas para el ejercicio de la
Farmacia Clínica. Sociedad Americana de Farmacéuticos
de Hospital. Health Sciences Consotium, Inc, NY, pp
216-224.
48
10. Barkett D. L. 1985. Monitoring for Drug Safety. 2nd edition.
MTP Press Limited Lancaster, pp 125-135.
11. Routledge P. 1998. 150 years of pharmacovigilance. The
Lancet. 351: 1200-1201.
12. Palop, R. y Montero, D. 1991. Farmacovigilancia. Con-
ceptos y Fines. Métodos. Reunión de Majadahonda, España.
Noviembre, p 9.
13. World Health Organization. 1973. Handbook of reso-
lutions and decisions of the World Health Assembly and
Executive Board. Vol 11948-1972. Geneva, WHA 16.36.
14. Quillen, D. 2000. Medications for the treatment of type 2
Diabetes. HYPERLINK: http://www.medscape.com/phar-
macotherapy
15. Secretaría de Salud. 2000. Manual de Procedimientos.
Centros Estatales e Institucionales de Farmacovigilancia.
Centro Nacional de Farmacovigilancia. México, D.F. p. 2.
16. Secretaría de Salud 2000. Boletín Informativo. Centro
Nacional de Farmacovigilancia, México, D.F. 2:1-3.
17. Ley General de Salud (Diario Oficial de la Federación,
1987). Reglamento de la Ley General de Salud en Materia
de Investigación para la Salud. Secretaria de Salud.
18. Hardman C., Lloyd, B. 1982. Adverse drug reaction
monitoring by ward pharmacists. Journal of Clinical Hospital
Pharmacy 7:71-73.
19. Laporte J. R., Porta M., Capella D., Frati, M. E. 1982.
La notificación voluntaria de reacciones adversas a medica-
mentos. Medicina clínica. 284:249-252.
49
1. Es la administración de fármacos citotóxicos, normalmente por vía I.V., capaces de impedir la proliferación y crecimiento de
células malignas, destruyendo el tumor o reducir la masa tumoral. Tiene acción directa sobre diversas partes vitales de la célula,
paralizando la división celular.
2. Agentes alquilantes. Platino y análogos. Antimetabolitos. Inhibidores de la topoisomerasas I y II. Agentes antimicrotúbulos.
Sustancias diversas
3. Según la sensibilidad de los tumores, existen los quimiocurables (linfoma de Hodgking), quimiosensibles (carcinoma de mama)
y los quimioresistentes (carcinoma gástrico).
4. Según el momento de la enfermedad en que se administre existe la quimioterapia neoadyuvante, adyuvante y paliativa.
5. Depende de los fármacos a utilizar pero existe la toxicidad hematológica o medular, gastrointestinal, cutánea, fiebre, polineuritis,
pericarditis.
6. Después de la cirugía del tumor primario, para la prevención de la recidiva y aumento de la supervivencia.
7. Es lo mas frecuente, combinar agentes quimioterapéuticos,con distintos mecanismos de acción y una efectividad diferente en
cada tipo tumoral.
Respuestas
7. ¿Qué es la poliquimioterapia?
6. ¿Cuál es la quimioterapia adyuvante?
5. ¿Cuáles pueden ser los efectos tóxicos que se pueden presentar en la quimioterapia?
4. ¿Cuántos tipos de quimioterapia existen según el momento de la enfermedad?
3. ¿A qué tipo de tumores se puede aplicar?
2. ¿Cuántos tipos de fármacos se pueden utilizar?
1. ¿Qué es la quimioterapia?
Preguntas
Posgrado de Farmacia, Facultad de Química, Universidad Nacional Autónoma de México
Inés Fuentes Noriega
¿What do you know about..........Chemotherapy?
¿Qué sabe usted acerca de...Quimioterapia?
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005

Libros
Books

Pharmaceutical Analysis 15. Métodos de extracción en análisis farmacéutico

D. Watson
Elsevier 2005
El contenido del presente texto resulta de importancia en varios
aspectos, ya que ofrece al lector una gama de técnicas empleadas
en el control de calidad de productos farmacéuticos. Se ha escrito
pensando en las necesidades del estudiante en el área de farma-
cia, aportando conceptos presentados con claridad, aplicaciones
prácticas y una guía de auto evaluación además de una sección
con ejemplos resueltos de cálculos matemáticos.
Contenido
Capítulos
1. Control de la calidad de métodos analíticos
Calculations
for Pharmaceutical Practice
A. Winfield, I. Edafiogho
Elsevier 2005
El presente libro es un texto dirigido a estudiantes y profesionales
del área, el cual presenta de forma clara y accesible todo tipo
de cálculo matemático que el estudiante de farmacia necesita
conocer durante su desarrollo en la práctica de la Farmacia y
Farmacia Clínica. La sección teórica se complementa con una
serie de cuestionarios de auto evaluación y exámenes prototipo,
de tal forma que permite al estudiante practicar hasta lograr un
nivel de competencia. Es empleado para preparar exámenes de
Registro en Farmacia en el Reino Unido.

2. Propiedades físicas y químicas de principios activos Contenido

3. Métodos de titulación y análisis químico Capítulos

4. Espectroscopia ultravioleta y visible 1. Introducción al cálculo

5. Espectrofotometría Infrarroja 2. Cantidades y unidades

6. Espectrofotometría atómica 3. Expresiones de concentración

7. Espectroscopia molecular de emisión 4. Fármacos en diferentes formas

8. Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear 5. Densidad y desplazamiento de volumen

9. Espectroscopia de masas 6. Solubilidad

10. Conceptos teóricos de cromatografía 7. Fórmula maestra

11. Cromatografía de gases 8. Concentraciones cambiantes

12. Cromatografía de líquidos a alta presión 9. Titulaciones

13. Cromatografía en capa fina 10. Supositorios

14. Electroforesis capilar de alta resolución 11. Cálculo de dosis

50
 12. Dosis pediátricas Contenido
13. Reconstitución de medicamentos 1. Introducción a la transferencia bioenergética de electrón,
protón y energía (Ralph A. Wheeler).
14. Preparación de inyectables
2. Un punto de vista químico quántico del evento fotoquí-
15. Otras prácticas y cuestiones relativas mico inicial en fotosíntesis (Michael C. Zerner, Ralph A.
Wheeler).
16. Estadística básica
3. Modelado molecular y simulación de una proteína centro de
17. Farmacocinética introductoria reacción (Matteo Ceccarelli, Marc Souaille y Massimo Marchi).

18. Cuestionarios 4. Simulación termoquímica de p-benzo-quinona. Reducción

y enlazamiento de la ubiquinona en el centro de reacción
19. Respuestas fotosintético (Ralph A. Wheeler).

5. Problemas energéticos de evaluación de transferencia de

elección a partir de QA a QB : La exposición de luz y adap-
Molecular Bioenergetics: tación a la oscuridad del centro de reacción bacterial (Björn
Rabenstein, Ernst-Walter Knapp).
Simulations of Electron,
6. Modelado de transferencia del primer electrón a partir de
Proton and Energy Transfer QA a QB en la proteína centro de reacción a partir de esferoides
Rb (E.G. Alexov, M.R. Gunner).

R. A. Wheeler (Ed.) 7. Dinámica de las rutas de transferencia en proteínas redox

Todos los seres vivos dependen de un almacenamiento, trans-
ducción y uso eficiente de energía, la cual para los sistemas bio-
lógicos provienen de la energía solar almacenada a partir de la
fotosíntesis y sus vías eficientes de transformación de una u otra
forma. En esta obra se presenta un nuevo método para simular
los procesos bioenergéticos y resume su aplicación a proteínas,
incluyendo el estudio del centro de reacción fotosintético, bac-
terial y citocromo C.
(Ilya A. Balabin and José Nelson Onuchic).
8. Cálculo Ab Inicio de la distancia del tunel electrónico en
proteínas con el Método Tunneling Currents ( Jongseob
Kim, Xuehe Zheng, Yuri Georgievskii, Alexei A. Stuche-
brukhov).
9. Reacción de transferencia electrón a protón-acoplado
(Robert I. Cukier).

Esta simulación es el producto de profundos estudios
realizados por líderes en el campo de modelado computa-
cional de transferencia de electrón, transferencia de protón,
transferencia de electrón a protón-acoplado y transducción
de energía.
10. Relevo de protón en la proteína membranal (Régis Pomès).
11. Simulación computarizada de la transducción de energía
en proteínas y péptidos: interacciones de membrana (Dan
Mihailescu, G. Matthias Ullmann, Jeremy C. Smith).

51
Volumen 36 • No. 2 • abril - junio 2005
Instrucciones a los autores
Generalidades
La Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas acepta
para su publicación trabajos científicos, comuni-
caciones técnicas originales e investigaciones
bibliográficas que sean de interés para la comunidad
farmacéutica.
Los trabajos recibidos serán turnados para
su evaluación inicial al Consejo Editorial y una
vez aceptados por éste se someterán a un arbitraje
externo. Los árbitros externos serán expertos reco-
nocidos en su campo, seleccionados por el Consejo
Editorial.
La Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas se
reserva todos los derechos de programación, impresión
o reproducción (copyright) total o parcial del material
que reciba, dando en todo caso el crédito correspon-
diente a los autores. Los trabajos se corregirán en
caso de contener errores sintácticos u ortográficos.
Los artículos deberán enviarse a la dirección
de la Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas:
Nicolás San Juan 1511, CP 03100 México, D.F.,
sede de la Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Los trabajos deberán presentarse mecano-
grafiados a doble espacio en hojas de papel blanco
grueso tamaño carta (21.5 x 28 cm, aproximadamen-
te), escritos exclusivamente por un lado, dejando
márgenes de 2.5 cm. El tipo de letra empleado deberá
ser Times New Roman de 12 puntos. Las páginas
deberán numerarse en forma consecutiva anotando el
número en la parte central inferior de cada hoja. Se
comenzará con la página del título. Cada sección
se iniciará en página nueva. Las letras mayúsculas
deberán acentuarse.
Los trabajos deberán enviarse por tripli-
cado (un original y dos copias) y una copia adicional
en disquete de 3.5” indicando el procesador de textos
y la versión utilizados. Los trabajos se acompañarán
de una carta firmada por todos los autores donde se
establezca que el trabajo ha sido revisado y aprobado
por los participantes y que se cuenta con la autori-
zación de la institución donde se realizó el trabajo,
para su publicación.
Contenido
I. Trabajos científicos
Son informes de resultados de investigaciones
relacionadas con las siguientes áreas: tecnología
farmacéutica, farmacia clínica, desarrollo farmacéu-
tico, desarrollo analítico, química farmacéutica,
biofarmacia, validación, farmacología, toxicología,
microbiología farmacéutica, productos biológicos y
biotecnología, obtención de fármacos (de productos
naturales o por síntesis) e investigación en educación
farmacéutica.
El trabajo deberá dividirse en las siguientes secciones:
52
1. Título en español y en inglés.
2. Resumen en español.
3. Resumen en inglés.
4. Introducción.
5. Material y métodos.
6. Resultados y discusión.
7. Conclusiones.
8. Referencias bibliográficas.
9. Reconocimientos (optativo).
1. Título.
En esta hoja se anota:
–Título del trabajo en español y en inglés.
–Clasificación del trabajo presentado (trabajo científico,
comunicación técnica o revisión bibliográfica).
– Nombre, apellido paterno e inicial del apellido
materno de los autores.
– Nombre y dirección de la institución donde
trabajan los autores.
– Nombre del autor responsable de la publicación,
dirección completa, número telefónico, número de
fax y, de ser posible, dirección de correo electrónico.
2. Resumen en español.
En la siguiente hoja se anotará un resumen del trabajo
de 130 palabras como máximo, donde en forma clara
y precisa se describa el objetivo del trabajo, el método
empleado, los principales resultados obtenidos y
las conclusiones finales, así como las palabras clave.
3. Resumen en inglés.
Traducción al inglés del resumen en español,
incluyendo palabras clave.
4. Introducción.
En esta sección debe indicarse el propósito del trabajo y
los antecedentes que fundamentan el estudio.
5. Material y métodos.
Deberá especificar el material y los aparatos
empleados con el nombre del fabricante entre
paréntesis, así como los reactivos utilizados con sus
marcas comerciales respectivas.
Se deberá describir en forma clara la metodología
seguida en el desarrollo del trabajo, con el detalle su-
ficiente para permitir a otros investigadores reproducir
el mismo estudio.
6. Resultados y discusión.
Aquí se describen todos los resultados obtenidos,
procurando agruparlos en tablas o en figuras, que
faciliten su interpretación y evitando utilizar ambas
para ilustrar los mismos resultados. Se emplearán
números arábigos para designarlas. Los resul-
tados mostrados deberán tener una secuencia lógica
con el texto.
La discusión deberá incluir las implicaciones de los
resultados y relacionar las observaciones obtenidas
con otros estudios relevantes.
7. Conclusiones.
Se describirán en forma concisa las principales
conclusiones que puedan inferirse de manera objetiva
a partir de los resultados obtenidos.
8. Referencias bibliográficas.
Las referencias bibliográficas deberán contener
únicamente trabajos publicados y artículos en pren-
sa, y se ordenarán numéricamente de acuerdo
con la secuencia de aparición en el texto, donde
figurará solamente el número arábigo progresivo
correspondiente. A continuación se muestran algunos
ejemplos:
Revistas:
Hurtado de la P. M., Medina L. J. R., Domínguez
R. A. M. 1995. Validación de un método analítico
para la cuantificación de acetaminofén en orina.
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas,
25(6): 21-24.
Libros:
Yeung E. S. 1995. Optical detectors for capillary
electrophoresis. En: Brown P. R., Grushka E. (eds.),
Advances in Chromatography. Marcel Dekker, Nueva
York, vol. 35, pp. 1-52.
Lachman L., Lieberman H., Kaning J. L. 1986. The
theory and practice of industrial pharmacy. 3a. ed. Lea &
Febiger, Filadelfia, p. 170.
9. Reconocimientos (optativo).
Mención de la institución u organismo que apoyó
la realización del trabajo. En este rubro podrán
incluirse agradecimientos a personas que de alguna
manera hayan colaborado con el trabajo.
II: Comunicaciones técnicas
Son artículos donde se describen los avances lo-
grados en alguna rama de las ciencias farmacéuticas
o en algún campo de interés para los lectores de la
revista. En este rubro se pueden incluir, entre otros,
artículos sobre educación, administración y legislación
farmacéutica.
Estos trabajos deberán contar con los rubros 1, 2,
3, 4, 7 y 8 descritos para los trabajos científicos,
además del desarrollo del tema.
III. Revisiones bibliográficas
Son trabajos en los que se describe, clasifica y
analiza lo publicado sobre un tema en particular.
Deberán incluir un mínimo de 30 citas bibliográficas
y contar con los rubros 1, 2, 3, 4, 7 y 8 descritos para
los trabajos científicos, además del desarrollo del
trabajo. Estos trabajos deberán ser de gran interés
para la comunidad farmacéutica.