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Genetica Inmuno
Genetica Inmuno
GI: Sistema con > contenido de componentes inmunitarios. o Distribución de linfocitos: T (80%), B (10%), NK (10%).
Innato: o LyT: Contiene CD2, 3, 5 y 7. Puede ser CD4 o CD8.
o Inespecífica de antígeno. o LyB: Contiene Ig de superficie, CD19, 20 y 21,
o Carece de memoria o NK: Contiene CD16 y 56.
o Respuesta estereotipada (igual independiente de antígeno). MCH:
o Celular: PMN, MF y NK. o HLA-I: Cadena alfa + cadena beta 2 microglobulina.
o Humoral: Lisozima, Complemento. TODAS las células.
Adaptativo: HLA-A, HLA-B y HLA-C.
o Específico de antígeno. Antígeno es intracelular procesado en citoplasma.
o Posee memoria. o HLA-II: Cadena alfa + cadena beta.
o Linfocitos principales efectores. Células presentadoras (MF, Dendríticas y T activados).
Órganos primarios o centrales: HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ.
o Médula ósea: Antígeno es extracelular procesado en fagolisosoma.
Diferencia linfocito B producen Ac (inmunidad humoral). o Origen en cromosoma 6.
En adultos maduración y diferenciación de linfocitos t o Herencia: AD + haplotipo (genes heredados juntos).
o Timo: Respuesta inmunitaria:
Precursores en médula ósea en timo se diferencian y maduran linfos T (inmunidad o Humoral: Desarrollada por LyB coordinada por TCD4 Th2.
celular) solo en infancia. o Celular: Desarrollada por TCD8 coordinada por TCD4 Th1.
PRIMER órgano linfoide en aparecer. o Respuesta humoral primaria: Al 1º contacto con Ag.
Deriva de 3ª y 4ª bolsas faríngeas. SIEMPRE es por IgM.
Órganos secundarios o periféricos: Latencia (5-7d): NO anticuerpos.
o Lugar donde hay exposición a Ag y efectuación de respuesta. Incremento: Aumentan Ac progresivamente.
o Ganglios: Meseta: Se mantiene 3-5d y desciende en 10-15d.
Corteza: Linfocitos B forman folículos linfoides 1os y 2os en el centro germinal del o Respuesta humoral secundaria: A exposiciones subsecuentes.
folículo hay interacción B-T y diferenciación B-plasmática. Mayor rapidez + fase de meseta prolongada.
Paracorteza: Linfocitos T. Mayor potencia + cambio de isotipo (Es IgG, IgA o IgE).
Médula: Linfocitos y B y plasmáticas. o Respuesta T-Dependiente: LyB necesitan de LyT para activarse:
o MALT: IL-4: Proliferación de LyB activados + diferenciación de LyB.
Predominan linfos T. IL-6: Actúa en diferenciación.
Están en la submucosa (adenoides, amígdalas, Peyer). Interacción CD40 (B) y CD40L o CD154 (T) = Cambio de isotipo.
o Bazo: o Respuesta T-Independiente: Producción de Ac sin presentar LyB el Ag a LyT LPS, Flagelina,
Pulpa roja: Eliminación de eritrocitos. Polisacáridos SIEMPRE se produce como respuesta de tipo primaria.
Pulpa blanca: Tejido periarteriolar predominan linfos B. o Linfocitos Th1: Producen IL-2 e IFN-y Inmunidad celular mo intracelulares.
Inmunoglobulinas: o Linfocitos Th2: Producen IL-4 e IL-6 inmunidad humoral Toxinas y mo extracel.
o Síntesis por LyB (en membrana) y por plasmáticas (los secretan). o Linfocitos Th3: Producen IL-10 y TGF-B Función reguladora de la respuesta.
o IgG: Más abundante y > vida media hay 4 clases (IgG1 y 3 pasan placenta + fijan complemento; IgG4 Tolerancia: Ausencia de reactividad para antígenos.
NO fija complemento). o Deleción clonal: PRINCIPAL mecanismo central elimina linfocitos autorreactivos en órganos
o IgM: Es pentamérica (unida por cadenas J) MEJOR uniendo complemento + es intravascular. centrales.
o IgA: Principalmente en mucosas y secreciones Hay 2 clases, IgA2 es principal en secreciones. o Anergia clonal: Pérdida de la capacidad de respuesta NO se da la respuesta coestimuladora
o IgD: Marcador de madurez de LyB. (B7/CD28).
o IgE: La de menor concentración. Participa en alérgicas y parasitarias se une a eosinos, basófilos y o Supresión activa: Inhibe actividad por interacción con Th3 y sus citocinas.
mastocitos liberan proteína catiónica (eosinos) e histamina (Basos y Mastos) o Desviación de la respuesta: Al cambiar de una Th1 a una Th2.
Células inmunitarias:
TRASPLANTES: GENERALIDADES.
Sólidos: PRIMERO comprobar compatibilidad ABO + Después la HLA. o MEJOR resultado: Pacientes con LMC.
Médula ósea: Compatibilidad HLA debe ser 100% + NO se toma en cuenta la ABO. o PEOR resultado: Pacientes con aplasia medular grave.
Córnea: Compatibilidad HLA NO se toma en cuenta. o En leucemias ELECCION es médula alogénica mejor que la autotrasplantada: Se produce EICH que
Importancia de compatibilidad HLA: DR > B > A > C. destruye células leucémicas.
Tipos: EICH:
o Xenotrasplante: Donante y receptor son especies diferentes. o Donación de células inmunocompetentes a un individuo inmunodeprimido incompatible.
o Alotrasplante: Donante y receptor son humanos pero genéticamente distintos. o Células del donante destruyen a las del receptor.
o Singénico: Donante y receptor son genéticamente iguales. o Causa: Donación de progenitores; transfusiones en inmunodeprimidos celulares.
o Autólogo: Células o tejidos de mismo receptor. o Clínica:
o Ortotópico: Injerto se coloca en lugar anatómico correspondiente. Alteraciones cutáneas: Rash maculo-papular > gravedad: NET.
o Heterotópico: Injerto se coloca en otro lugar diferente al de orien. Alteraciones hepáticas: Colangitis con colestasis.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos: Alteraciones GI: Malabsorción.
o Administrar IV progenitores del donante. Otras: Artritis, Bronquiolitis obliterante.
o Complicaciones: o Clasificación:
Rechazo de la médula trasplantada. Aguda: Primeros 3 meses (+ fcte 15-30 días iniciales).
EICH. Crónica: Después del 3º mes O reacción aguda que tiene duración > 3 meses Dar tx
o Debe ser autólogo o de donante hermano con HLA idéntico. inmunodepresor durante 2-3 años para pb reversión.
o Conformar compatibilidad con el cultivo mixto de linfocitos: Se cultivan linfos de ambos activación
y proliferación indica la INCOMPATIBILIDAD.
RECHAZO DE TRASPLANTES.
Primarias: Anomalías intrínsecas de componentes inmunitarios (congénitas o adquiridas) Sx infeccioso repetido + malnutrición (< crecimiento, anemia) y diarrea crónica + autoinmunidad + neoplasias+ atopia.
Secundarias: Por agentes ajenos al sistema inmunitario (Congénitas como Down o Turner; o adquiridas). Son MAS FRECUENTES y más específicas Tienden a ser reversibles (DM2, SIDA, uremia, fármacos).
MAS FRECUENTES son adquiridas: Desnutrición (en subdesarrollados) y iatrógenas (en desarrollados; inmunosupresores, esplenectomía). En 2º lugar es SIDA.
Clínica:
PRINCIPAL son infecciones de repetición. Otras (predominan en las primarias): Neoplasias (LNH y Ca gástrico), autoinmunidad (sobre todo citopenias), atopia (sobre todo en déficit de IgA y Sx DA-like en las combinadas).
Déficit de anticuerpos: Infecciones por capsulados (H. influenzae, Neumococo, S. aureus), las virales son por Enterovirus, las fúngicas son RARAS. Niños: Otitis, meningitis, bronquitis. Adultos: Neumonías, sinusitis, OMC.
Déficit de complemento: Infecciones por capsulados donde predomina Neisseria y Neumococo + enfermedades por complejos depositados (Sx Lupus-like).
Déficit de inmunidad celular: Infecciones recurrentes por virus latentes (VHS, VVZ) y por oportunistas. En TODOS aparece la candidosis mucocutánea.
Imunodeficiencias combinadas: CUALQUIER microorganismo, sobre todo los intracelulares. Las transfusiones pueden desencadenar EICH.
Déficit de fagocitos: Infecciones por bacterias sobre todo por S. aureus y en segundo lugar las bacterias intracelulares y en tercer lugar los hongos.
Evaluación de la inmunidad:
CELULAR: Cuantificación de poblaciones de linfocitos (citometría de flujo) y del cociente CD4/CD8 + Pruebas cutáneas de hipersensibilidad IV: PPD, DNAsa, Candidina Individuo sano > 3 años debe responder +
HUMORAL: Concentraciones de anticuerpos (si son normales cuantificar subclases IgG) aunque se alteran también en inmunidad celular + Determinaciones de Complemento (Prueba CH50 usa complemento del paciente para provocar hemólisis en eritros de
carnero, se hacen diluciones y la CH50 es la dilución donde se obtiene el 50% de hemólisis; Cuantificación C3 y C4).
FAGOCITICA: Prueba de reducción de azul de tetrazoilo o NBT (Indica capacidad de fagocitos para realizar el estallido oxidativo); Prueba de inhibión de la migración (MIT).
TIPO CARACTERISTICAS CLINICA DX Y TX
Las MAS FRECUENTES (50%) Infecciones bacterianas repetidas (respiratorias > digestivas). Variable
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS HUMORALES Falla de formación de anticuerpos + inmunidad celular normal Enfermedades asociadas: Autoinmunidad, gastritis atrófica, eccema, tumores (>
gástricos) Complicaciones: Bronquiectasias, sinusitis y otitis crónicas, malabsorción
Deleción del gen BTK en el cromosoma X. Infecciones: Inician a los 6 – 12 meses de vida. IgG sérica < 200 mg/dL
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (SX BRUTON) AR-Like: Artritis por Mycoplasma. IgA e IgM séricas indetectables.
SOLO afecta a sexo masculino. Dermatomiositis-like: Por ECHOvirus Meningitis. AUSENCIA de linfocitos B y células plasmáticas.
Diarrea crónica: Por Giardia Similar a celíaca Tx con Ig parenteral.
Aparece desde la 2ª – 3ª décadas. Infecciones: Sobre todo sinusitis/otitis y bronquitis/neumonía seguidas de GI. IgG sérica 0 – 500 mg/dL.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN Afecta a ambos sexos. Autoinmunidad: FRECUENTE anemia perniciosa y aclorhidria. IgA e IgM séricas son variables.
Es una deficiencia primaria y adquirida de buen Px. Neoplasias: Frecuentes sobre todo Ca gástrico y linfoma Linfocitos B normales.
Tx con Gammaglobulina parenteral
SX HIPER-IgM Mutaciones en genes de CD40 (Herencia AR) o de CD40L (Herencia X- Infecciones: Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías de repetición. IgM sérica elevada.
L). Infecciones por Cryptosporidium Otras Ig’s son bajas.
ES LA MAS FRECUENTE (1/200) Asintomáticos: MAYORIA. IgA sérica baja.
DEFICIENCIA DE IgA Infecciones: Respiratorias o digestivas bacterianas repetidas. Niveles y función de Ig’s normales
Autoinmunidad: Sobre todo DM1, atopia y celiaca. Diferencial: < IgA por DFH.
Tx con ATB + NO IGIV (anafilaxia).
Valores de IgG específica bajos (MAS FREC IgG2 y 4) Infecciones bacterianas de repetición IgG con valores bajos de algunas sublases.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgG A veces asociado a < IgA total o parcial. IgG total normal.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA Variante de la normalidad: A los 6-8 meses declina la IgG materna. Entre los 3-6 meses hipogammaglobulinemia fisiológica En los afectados se prolonga a IgG 200 – 400 mg/dL.
PRIMERO el niño produce IgM G A los 3-4 años. IgIV SOLO en infecciones graves.
Son el 23%. TODAS son hereditarias. Causa de muerte en la infancia + AHF de ella. Prenatal: Genotipo de células por amniocentesis.
Aparición temprana de infecciones graves, refractarias. Tx con trasplante medular in utero.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS COMBINADAS Ausencia/alteración de linfocitos. Anorexia intensa con < desarrollo pondero-estatural. EVITAR vacunación con gérmenes vivos.
Candidiasis oral resistente al tratamiento.
Neumonías intersticiales de difícil control.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA Ausencia de inmunidad celular altera secundariamente la respuesta humoral. Linfocitos T ausentes/bajos y NO timo en Rx. Hipogammaglobulinemia (todas).
X-L (+FCTE) Mutación de cadena y del IL-2R + LyT bajos/nulos con LyB normales/altos; AR: LyT bajos/ausentes LyB variables. Tx con trasplante de médula
DEFICIENCIA DE ADA Acumulación en linfocitos de metabolitos síntesis DNA bloqueada. Infecciones de repetición y cuadro clásico. No Tx
HERENCIA AR. Alteraciones de cartílagos
DISGENESA RETICULAR Mas RARA y GRAVE. Pancitopenia Infecciones neonatales graves Tx con trasplante medular.
Deleciones del 22q. Ausencia parcial o total de timo y paratiroides. LyT bajos e inmaduros.
SX DI GEORGE Afecta derivados del 3º y 4º arcos (timo) Micrognatia + Hipertelorismo + Pabellones de baja implantación + malformaciones IgG normal-baja.
cardiacas (salida de los vasos)
DEFECTOS PRIMARIOS FAGOCITICOS 25% de todas. Trastornos de quimiotaxis: Deficiencia de adhesión; Trastornos de fagocitosis; Trastornos de capacidad bactericida: Deficiencia de G6P-DH, de MPO y Enfermedad granulomatosa crónica
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA Falta de producción de EROs (mutaciones de p91 de citocromo B558) Infecciones: Durante 1º año Pulmonares, hepáticas, GU, óseas por SCN, E. coli, Serratia y Prueba NBT negativa.
Herencia XL. hongos (RARA vez se infectan por capsulados) Tx es sintomático.
SX CHEDIAK-HIGASHI Fagocitos con gránulos gigantes: Anomalía en fusión fagosoma- Infecciones piógenas, nistagmo, fotofobia y albinismo parcial.
lisosoma
Herencia AD Dermatitis: Crónica pruriginosa + abscesos recidivantes por aureus. Infecciones: Bacterianas sinusales-pulmonares y cutáneas.
SX HIPER-IgE (SX JOB) IgE elevada asociada a eosinofilia. Fenotipo: Hipertelorismo + puente nasal ancho + retención de dientes + laxitud ligamentaria
GENERALIDADES DE GENÉTICA.
AUTOSOMICA DOMINANTE. ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES.
Se requiere 1 alelo mutado Fenotipo enfermo (homo o heterocigoto) o sano. Deleción: Pérdida de región cromosómica.
Edad tardía de aparición + expresión variable. Duplicación: De regiones del mismo cromosoma.
MAS FRECUENTE: Hipercolesterolemia familiar. Inserción: De regiones de diferente cromosoma.
Transmisión vertical: TODO enfermo tiene padre sano. Inversión: Cambio de sentido de segmento cromosómico.
AMBOS sexos por igual. Traslocación: Intercambio de genes entre cromosomas no homólogos deleción en 2 cromosomas en la
Enfermo tiene 50% hijos sanos y 50% enfermos. reparación se intercambian segmentos.
Robertsoniana: Es la fusión de cromosomas acrocéntricos brasos largos quedan preservados Las células hijas
AUTOSOMICA RECESIVA. tienen mono o trisomía.
Transposición: Un segmento delecionado se traslada a otra posición dentro del mismo o de diferente En células
Necesarios 2 alelos mutados Fenotipo sano (ninguno), Portador (heterocigoto) Enfermo (homo) hijas aparecen mono o trisomías parciales.
AMBOS sexos por igual. En anillo: Pérdida de regiones terminales.
Generalmente son metabólicas. Dicéntricos: Con 2 centrómeros.
MAS FRECUENTE: Anemia falciforme. Isocromosomas: División anormal del centrómero brazos duplicados p o q.
Transmisión horizontal: Padres sanos pueden tener hijos enfermos:
o Ambos padres enfermos TODOS los hijos enfermos. ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS.
o Padre portador + padre enfermo 50% hijos enfermos y 50% son portadores.
o Ambos padres portadores 25% hijos enfermos + 25% hijos sanos + 50% son portadores. Poliploidías (3n,4n):
o Padre portador + padre sano 50% hijos portadores + 50% hijos sanos. o Meiosis anormal ovular(sin separación) + fecundación por espermatozoide = 3n
MAYOR riesgo en caso de consanguinidad. o 2 espermatozoides fecundan 1 óvulo normal = 3n MAS FRECUENTE.
o Fertilización de óvulo + corpúsculo polar por 2 espermas = 4n.
LIGADA AL X. Aneuploidías:
o Monosomías autosómicas NO son viables.
TODOS los hijos hombres son enfermos. Trisomía 16 y 45 cromosomas causan MAYORIA de abortos tempranos espontáneos.
X-L Recesiva: Trisomía = 2n+1
o Hijas de padre enfermo + madre sana = Son portadoras sanas. Tetrasomía = 2n+2
o Hijos de padre enfermo + madre sana = Son sanos (padre transmite sólo el Y). Doble trisomía = 2n+1+1
o Hijas de padres enfermos = 50% son homocigotas + 50% son portadoras. Monosomía = 2n-1
o Hijos de padres enfermos = 50% son afectados + 50% sanos. Gameto disómico = n+1
X-L Dominante: Gameto monosómico=n-1
o Padre enfermo + Madre sana: o Causas:
TODOS los hijos son sanos. No disyunción (+FCTE): Falta de separación de homólogos o cromátides hermanas
TODAS las hijas son afectadas. ambas células hijas anormales.
o Padre sano + Madre enferma: TODOS los hij@s tienen 50% riesgo. Rezago anafásico: Defectos en la migración polar 1 cel normal + 1 anormal.
LIGADA AL Y.
MITOCONDRIAL.