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Factores genéticos
Se han descrito mutaciones de un solo gen de baja frecuencia con un impacto
sustancial en la susceptibilidad del LES. Además, se han detectado> 100 loci
genéticos asociados con LES, la mayoría con un pequeño efecto sobre el riesgo.
Cuando se agregan suficientes riesgos genéticos en un individuo,
Puede alcanzar un umbral de susceptibilidad al LES. Muchas variantes
representan elementos reguladores en lugar de secuencias codificantes, y un
tema común es que codifican proteínas implicadas en importantes vías
moleculares que alteran la función inmunológica, incluida la generación de
antígenos propios y la activación de respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas (RECUADRO 3).
Las mutaciones raras pero de alto riesgo incluyen aquellas que producen
deficiencias en los productos génicos de la vía del complemento (incluidos C2,
C4 y C1q), que podrían contribuir a la patogénesis del LES al alterar
la eliminación de desechos celulares, con una mayor disponibilidad de productos
celulares que contienen ácido nucleico como consecuencia. El haplotipo del
complejo de histocompatibilidad mayor ancestral (MHC) 8.1 asociado con
La susceptibilidad al LES cubre la mayoría de los loci MHC, incluidos los alelos
HLA-B8 y HLA-DR3 y un segmento corto de C4B, pero no C4A. El haplotipo MHC
8.1 influye en las primeras etapas de la activación inmune al determinar si los
autoanticuerpos anti-dsDNA,
Los anticuerpos específicos para proteínas asociadas a ARN u otros tipos de
autoanticuerpos se producen a través de la diferenciación de células B
dependientes de células T, posiblemente como resultado de la restricción de
MHC. El riesgo relativo relacionado con el alelo C4A-nulo es el doble que el de
HLA-B8 o HLA-DR3, lo que indica la importancia de C4 para la susceptibilidad a
la enfermedad. Además de su papel en la eliminación de residuos de células
apoptóticas, C1q podría proporcionar protección contra el LES dirigiendo los
complejos inmunes estimulantes a monocitos en lugar de células dendríticas
plasmocitoides productoras de IFNα.
Se han encontrado mutaciones en genes que codifican nucleasas (por ejemplo,
TREX1) que escinden ADN o ARN en LES y en una enfermedad similar a LES:
síndrome de Aicardi-Goutières, que se caracteriza por lesiones cutáneas,
autoanticuerpos, enfermedad del sistema nervioso central y Niveles de tipo I
IFNs. Estas mutaciones y asociaciones genéticas apoyan el papel de los ácidos
nucleicos citoplásmicos estimulantes como desencadenantes de la activación
del sistema inmunitario en el LES.
Un gran número de polimorfismos de un solo nucleótido asociados con LES se
encuentran en genes que codifican proteínas involucradas en la inducción o
respuesta a IFN de tipo I.
Las variantes genéticas de IRF5 e IRF7, que están involucradas en la
señalización a través de los receptores tipo Toll (TLR) endosómicos activados
por ADN o ARN, son ejemplos de variantes que pueden mapearse a las vías
moleculares responsables de la activación inmune innata.
Otro conjunto de variantes genéticas asociadas con LES contribuye a los
umbrales alterados para la activación de linfocitos o la eficiencia de la
señalización de las células inmunitarias. Además del MHC 8.1, haplotipo que es
importante para determinar si los autoanticuerpos anti-ADN, anticuerpos
específicos
para las proteínas asociadas a ARN o se producen ambos tipos de
autoanticuerpos, posiblemente como resultado de la restricción del MHC, estas
variantes asociadas al LES codifican para proteínas involucradas en la
señalización de citoquinas (por ejemplo, transductor de señal y activador de la
transcripción 4 (STAT4)) y en el eficiencia de la señalización corriente abajo de
los receptores de antígeno de superficie de células T y B (por ejemplo, tirosina-
proteína fosfatasa no receptor tipo 22 (PTPN22), tirosina-proteína quinasa LYN,
proteína de andamiaje de células B con repeticiones de ankina (BANK), linfocitos
tirosina quinasa (BLK) y proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral α
(TNFAIP3) (REF. 42) (RECUADRO 3). Las variantes asociadas al LES en los
genes de codificación kallikrein se asocian con la protección de o
la vulnerabilidad al daño renal y la sobreexpresión de Klk1 en los riñones de un
modelo de LES de ratón redujeron la inflamación y el daño oxidativo.
Predominio femenino
Entre los rasgos característicos del LES, el sesgo extremo del sexo sigue siendo
poco conocido. Las contribuciones hormonales a la activación del sistema
inmune representan un componente del predominio femenino de la enfermedad.
El estrógeno puede modular la activación de los linfocitos, y la prolactina se
expresa a niveles elevados en el suero de pacientes con LES en comparación
con los controles, pero los mecanismos específicos por los cuales la prolactina
podría alterar la función inmunológica en el LES no están claros. Adicionalmente
Para una contribución de las hormonas al aumento de la activación
inmunológica, se deben considerar conceptos adicionales para comprender el
predominio femenino en el LES. La prevalencia del síndrome de Klinefelter, que
se caracteriza por un genotipo 47XXY, aumenta 14 veces entre
los hombres con LES en comparación con los hombres sin LES, lo que sugiere
que un efecto de la dosis del gen del cromosoma X es un factor importante para
la susceptibilidad del LES. Los eventos genómicos cuidadosamente orquestados
en las células germinales y las células somáticas asociadas en los ovarios, con
períodos de hipometilación del genoma, podrían proporcionar una fuente de
complejos estimulantes que contienen ácido nucleico que podrían acceder a vías
dependientes de TLR o independientes de TLR y dar como resultado una
activación inmune.
Activadores ambientales
Las manifestaciones clínicas que están presentes en el momento del
diagnóstico, como la fatiga y las artralgias (dolor en las articulaciones), han
llevado a sugerir que una infección viral, especialmente con EBV, podría
desencadenar la enfermedad.
La respuesta de las células T a la infección por EBV puede ser defectuosa en
pacientes con LES, lo que podría contribuir al aumento en el número de células
mononucleares infectadas por el VEB y al aumento en el número de copias del
ADN del VEB en la sangre de los pacientes con LES. El VEB podría contribuir a
la activación innata del sistema inmunitario y la diferenciación de las células B, y
podría estimular la producción de autoanticuerpos que son específicos para las
secuencias de aminoácidos compartidas por proteínas propias y proteínas
codificadas por el VEB.
Los RNA pequeños codificados por EBV inducen la activación inmune a través
de la expresión de IFN de tipo I después de unirse a la proteína quinasa
dependiente de dsRNA y activar una ruta independiente de TLR. Además, los
anticuerpos específicos para el antígeno nuclear de Epstein-Barr viral 1
(EBNA1) la proteína puede reaccionar de forma cruzada con el dsDNA, lo que
sugiere que la infección por EBV podría inducir una respuesta autoinmune. La
base molecular de esta aparente reactividad cruzada no se comprende
completamente, pero podría estar basada en epítopos conformacionales
comunes entre el ADN y EBNA1.
Es probable que dos desencadenantes bien descritos de SLE: la luz UV y ciertos
medicamentos (TABLA 2) promuevan la patogénesis de SLE a través de sus
efectos sobre el ADN.
La luz UV puede inducir roturas en el ADN que podrían alterar la expresión
génica, generar fragmentos de ácido nucleico o provocar la muerte celular
apoptótica o necrótica. Se ha propuesto la alteración de la metilación del ADN
como un mecanismo probable del LES inducido por fármacos. Por ejemplo,
hidralazina.
inhibe la señalización de la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares,
lo que resulta en una disminución de la expresión de la ADN metiltransferasa 1
(DNMT1) y DNMT3A, enzimas que median la metilación del ADN49. La
metilación alterada del ADN modifica la expresión génica y también podría
exponer ligandos potenciales para la activación del sistema inmunitario mediada
por TLR.
El consumo de tabaco también es un factor de riesgo para el LES, con una
asociación dosis-respuesta entre la cantidad de cigarrillos que se fuma por año
y el desarrollo de LES.
Fumar puede proporcionar un estímulo inflamatorio a las células epiteliales o
mononucleares en los pulmones, promoviendo la modificación de proteínas o la
inflamación no específica.
La sílice, a menudo encontrada por quienes trabajan en ocupaciones mineras o
en la construcción, también se ha propuesto como un factor patógeno potencial
en el LES sobre la base de su capacidad conocida para funcionar como un
adyuvante para aumentar las respuestas inmunitarias.