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REDAR-912; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS

Rev Esp Anestesiol Reanim. 2018;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Española de Anestesiología

y Reanimación
www.elsevier.es/redar

REVISIÓN

Papel de los bloqueadores de los canales de sodio

dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor
crónico: usos potenciales en la práctica clínica según
la evidencia disponible
A. Alcántara Montero a,∗ y C.I. Sánchez Carnerero b

a
Unidad del Dolor, Hospital Don Benito-Villanueva de la Serena, Don Benito, Badajoz, España
b
Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España

Recibido el 16 de septiembre de 2017; aceptado el 22 de enero de 2018

PALABRAS CLAVE Resumen Una vez que ha fracasado el tratamiento de primera línea en los pacientes con
Acetato de dolor crónico, parece haber una laguna de conocimiento sobre cómo proceder en la elección de
eslicarbazepina; un tratamiento posterior. Este artículo se centra en el uso de los bloqueadores de los canales
Bloqueadores de los de sodio dependientes de voltaje que pertenecen a la clase de las carboxamidas (carbama-
canales de sodio; zepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina) como tratamiento analgésico adyuvante;
Carbamazepina; e incluye actualizaciones sobre farmacología, farmacocinética y evidencias en dolor de este
Manejo del dolor grupo terapéutico, así como prometedoras futuras líneas de investigación.
crónico; Aunque la evidencia de los bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje en
Oxcarbazepina; el manejo del dolor crónico es limitada, la investigación emergente ha identificado esta área
Tratamiento como esperanzadora para que ensayos clínicos adicionales guíen mejor nuestra práctica clínica.
adyuvante © 2018 Sociedad Española de Anestesiologı́a, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado
por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: a.alcantara.montero@hotmail.com (A. Alcántara Montero).

https://doi.org/10.1016/j.redar.2018.01.012
0034-9356/© 2018 Sociedad Española de Anestesiologı́a, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos
los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Alcántara Montero A, Sánchez Carnerero CI. Papel de los bloqueadores de los canales de sodio
dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor crónico: usos potenciales en la práctica clínica según la evidencia
disponible. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2018. https://doi.org/10.1016/j.redar.2018.01.012
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2 A. Alcántara Montero, C.I. Sánchez Carnerero

KEYWORDS Role of voltage-gated sodium channel blockers in the treatment of chronic pain:
Eslicarbazepine Potential uses in clinical practice based on available evidence
acetate;
Abstract Once patients have failed first line therapy, there is an apparent lack of knowledge
Sodium channel
on how to proceed with choosing subsequent therapy. To choose amongst alternative agents, an
blockers;
understanding of pharmacology, pharmacokinetics, and available evidence in targeting various
Carbamazepine;
pain conditions is necessary. This article focuses on the use of the carboxamide class of voltage-
Chronic pain
gated sodium channel blockers (carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate) for
management;
adjunct pain medication management; including research updates in pharmacology, pharmaco-
Oxcarbazepine;
kinetics, and evidence for pain along on this therapeutic group with promising future areas of
Adjunct therapy
research.
Although evidence for voltage-gated sodium channel blockers in chronic pain management is
limited, emerging research has identified this area as promising for additional clinical trials to
better guide clinical practice.
© 2018 Sociedad Española de Anestesiologı́a, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published
by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción terapéutica y de los fármacos adyuvantes para combatir la

Se estima que uno de cada 5 europeos (19%) sufre dolor
crónico1 . Aunque a nivel nacional no son muchos los estudios
epidemiológicos realizados, datos recientes estiman que
la prevalencia es ligeramente inferior a la media europea
(17%)2 . Por otro lado, además de afectar considerablemente
al ámbito laboral, social y familiar del enfermo, el dolor
crónico supone una carga económica considerable para el
sistema sanitario2 .
La falta de tratamientos adecuados y una atención
óptima en el abordaje del dolor crónico es multifacto-
rial; no obstante, el escaso conocimiento de tratamientos
adecuados, en concreto los fármacos analgésicos no opioi-
des, desempeña un importante papel. El tratamiento con
opioides a largo plazo para el dolor crónico ha aumentado
dramáticamente en los últimos años, especialmente en Esta-
dos Unidos, pese a las insuficientes pruebas de beneficios a
largo plazo y la creciente evidencia de daños3 . No se han
publicado estudios que hayan comparado el tratamiento con
opioides a largo plazo (más de un año) versus placebo, sin
opioide, o con otras terapias no opioides3 . La disminución de
los opioides puede ser un reto para pacientes y médicos. En
la práctica clínica, la descontinuación del tratamiento con
opioides a largo plazo es poco frecuente, oscilando entre
el 8% y el 35% en estudios de cohortes4 . Sin embargo, hay
poca evidencia para guiar a los clínicos en el proceso de
disminución de los opioides5 . Asimismo, existe un número
bastante limitado de opciones terapéuticas y muchos
clínicos no confían en poder distinguir las alternativas
disponibles.
Es imperativo que se aborde y se trate el dolor cró-
nico mediante tratamientos específicos para cada síndrome
de dolor. Aunque puede que los opioides estén indicados
para algunos pacientes, es difícil controlar el dolor y dis-
minuir la dependencia a los tratamientos opioides sin una
comprensión exhaustiva de cómo elegir los tratamientos
farmacológicos no opioides. Por tanto, es imprescindible
comprender los riesgos y los beneficios de cada alternativa
epidemia actual sobre el empleo de opioides, y a la vez
tratar de forma adecuada el dolor crónico.
La tendencia actual en el tratamiento del dolor crónico es
dirigir el enfoque terapéutico basándose en la etiopatogenia
del dolor. Así, además de evaluar la patología que desen-
cadena el dolor, se insta a los clínicos a que caractericen
el tipo de dolor basándose en los mecanismos neurofisioló-
gicos implicados, diferenciando entre el dolor nociceptivo
y el dolor neuropático6 . Una vez distinguido el tipo de
dolor, la gestión de los fármacos dirigidos a cada clase
de dolor es clave. Muchos clínicos están familiarizados de
forma general con los tratamientos de primera línea para
el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Sin embargo,
una vez que ha fracasado el tratamiento de primera línea
en los pacientes, numerosos médicos han expresado que
no cuentan con los conocimientos necesarios para diferen-
ciar o utilizar de forma eficaz las opciones de tratamiento
posterior.
Es posible que una de las clases de medicamentos infrau-
tilizada en la actualidad como alternativa en el tratamiento
del dolor sean los bloqueadores de los canales de sodio
dependientes de voltaje, en concreto la subclase de las
carboxamidas, que incluye: la carbamazepina (CBZ), la
oxcarbazepina (OXC) y, más recientemente, el acetato de
eslicarbazepina (ESL). Ello puede deberse a que existe una
experiencia y datos limitados en comparación con los trata-
mientos de primera línea. No obstante, para tratar de forma
adecuada el dolor, los clínicos debemos familiarizarnos más
profundamente con los medicamentos de segunda y tercera
línea, y lograr una comprensión de dónde encaja cada grupo
terapéutico en el tratamiento. A fin de elegir entre fár-
macos alternativos, es necesario conocer la farmacología,
la farmacocinética y la evidencia disponible a la hora de
tratar de forma específica diversas afecciones de dolor cró-
nico. El objetivo de este artículo es actualizar la evidencia
respecto al uso clínico de los bloqueadores de los canales
de sodio dependientes de voltaje, aclarar ideas equivoca-
das sobre su uso, y destacar la investigación emergente

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dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor crónico: usos potenciales en la práctica clínica según la evidencia
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Bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje y dolor crónico 3

sobre mejores dianas en dolor que justifican un análisis
adicional.
Para ello realizamos una búsqueda bibliográfica en Pub-
Med y Google Scholar, y se incluyeron las publicaciones más
significativas utilizando los siguientes criterios de búsqueda:
«carbamazepine», «oxcarbazepine» y «eslicarbazepine
acetate» en combinación con «neuropathic pain»,
«inflammatory pain», and «chronic pain management».
Además, se han empleado las fichas técnicas de la
CBZ, la OXC y el ESL para consultar las reacciones
adversas, biodisponibilidad, datos farmacológicos y
farmacocinéticos.
Canales de sodio dependientes de voltaje
como diana terapéutica en dolor
Los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav) son ele-
mentos que contribuyen a los síndromes de dolor mediante
unas corrientes eléctricas mejoradas y una densidad mayor
de canales de sodio en las zonas lesionadas; ambos meca-
nismos dan lugar a una hiperexcitabilidad y una mayor
transmisión del dolor7,8 . Se han identificado 9 subtipos de
canales de sodio dependientes de voltaje (Nav1.1-1.9), y
se han relacionado varios Nav con la transmisión del dolor

Dolor
Nav1.3 Nav1.8
visceral

Dolor Dolor
Nav1.9
neuropático inflamatorio

Dolor
Nav1.6 Nav1.7
mecánico

Nav1.2 Dolor
esclerosis
múltiple

Figura 1 Subtipos de canales de sodio dependientes de voltaje y síndromes de dolor asociados.

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dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor crónico: usos potenciales en la práctica clínica según la evidencia
disponible. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2018. https://doi.org/10.1016/j.redar.2018.01.012
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4 A. Alcántara Montero, C.I. Sánchez Carnerero
inflamatorio, nociceptivo y neuropático7---11 (fig. 1). Además,
recientemente se han identificado Nav concretos que pre-
sentan correlaciones con tipos específicos de dolor, lo cual
indica que dirigir los tratamientos a los canales hiperactivos
quizás sea una simplificación excesiva de los comple-
jos procesos biológicos implicados en la señalización del
dolor9,11 .
El Nav1.9 se encuentra principalmente distribuido en el
sistema nervioso periférico, mientras que el Nav1.8 se dis-
tribuye en su mayor parte por las fibras C de los ganglios
de la raíz posterior; sin embargo, hay pruebas que respal-
dan la presencia de canales Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 en las
neuronas ganglionares de la raíz posterior con preferencia
por neuronas de pequeño diámetro, la mayoría de las cua-
les son nociceptores10,12 , lo cual resalta su implicación en
la transmisión del dolor. Los subtipos de canales de sodio se
clasifican como resistentes a la tetrodotoxina (TTX-R) o sen-
sibles a la tetrodotoxina. Nav1.8 y Nav1.9 son TTX-R10 . Se
ha demostrado que las corrientes TTX-R están notablemente
implicadas en la transmisión de corriente en las neuronas
nociceptivas, la cual se ajusta de forma dinámica por res-
puesta ante una lesión10,11 . Se ha encontrado un aumento en
la actividad del canal TTX-R en la inflamación relacionada
con las neuronas ganglionares de la raíz posterior10 . También
se ha observado que los mediadores de la inflamación regu-
lan el Nav1.8 y el Nav1.7, y están asociados a un aumento
en la expresión y en la mejora de la inducción de corriente
de los Nav 1.9, lo cual sugiere su participación en el man-
tenimiento de la respuesta inflamatoria10,11 . Asimismo, se
han observado niveles de proteína del Nav1.8 elevados en
las neuronas ganglionares de la raíz posterior que rodean
las extremidades inflamadas11 . Varios estudios aluden a una
relación entre el Nav1.7 y el dolor mecánico e inflamatorio,
el Nav1.8 y el dolor visceral, y el Nav1.9 y la transmisión
del dolor inflamatorio11 . También se ha indicado que Nav1.8
podría participar en el dolor neuropático11 .
Cabe destacar además la presencia de expresión y alte-
raciones de los Nav en determinados estados de enfermedad
y síndromes de dolor. Se ha formulado la hipótesis de que la
disregulación de la subunidad beta2-de los canales de sodio
está relacionada con la aparición de alodinia11 . Se ha infor-
mado que el Nav1.3 solo es detectable en nervios lesionados
y aumenta en las neuronas ganglionares de la raíz poste-
rior debido a lesiones nerviosas7,11 . En el dolor neuropático
diabético se observa un aumento de los Nav1.3, Nav1.6,
Nav1.7 y Nav1.911 . Se ha advertido que el Nav1.3 aumenta
en el lugar donde existen daños de nervios periféricos así
como en las neuronas nociceptivas del asta posterior tras
una lesión experimental de la médula espinal7 ; se cree que
el Nav1.3 podría estar implicado en el dolor neuropático tras
las lesiones de nervios y médula espinal. El Nav1.2 se expresa
principalmente en axones amielínicos y se ha relacionado
con la esclerosis múltiple11 .
Las mutaciones de los Nav también están asociadas a
diversos síndromes de dolor7,12,13 . Una reconocida mutación
del Nav1.7 está presente en la eritromelalgia humana7,12 .
Las mutaciones en los Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 se han
relacionado de forma estrecha y específica con el dolor
neuropático9,13,14 . El Nav1.8 se expresa en las neuronas de
Purkinje en la esclerosis múltiple, y se ha observado que las
deleciones en el gen SCN10A predicen el grado de disfun-
ción cerebelosa en esta enfermedad8 . Por último, existen
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dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor crónico: usos potenciales en la práctica clínica según la evidencia
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datos que indican que en los pacientes con trastorno de dolor
extremo paroxístico, el Nav1.7, pese a activarse mediante
estímulos normales, no se desactiva correctamente, lo cual
da lugar a corrientes de sodio persistentes11 .
El tratamiento dirigido para afecciones de dolor especí-
ficas mediante un subtipo de canal de sodio asociado es un
tema interesante y tiene el potencial de transformar nues-
tro conocimiento actual y el tratamiento rutinario del dolor.
Los investigadores no están completamente seguros de que
puedan diseñarse con éxito compuestos farmacológicos que
inhiban de forma selectiva los Nav de forma individual. Sin
embargo, en el marco de nuevos medicamentos en des-
arrollo, se está investigando un fármaco que se dirige de
forma selectiva al Nav1.7, así como uno que se dirige de
forma selectiva al Nav1.88,15,16 . Recientemente se ha eva-
luado el uso de un fármaco diseñado para dirigirse al Nav1.7
(BIIB074) en pacientes con neuralgia del trigémino en un
ensayo de fase 2a17 . El tamaño de la muestra era pequeño
y los resultados no fueron estadísticamente significativos,
pero se dieron casi el doble de fracasos en el grupo del
placebo comparado con BIIB07417 . Los resultados son pro-
metedores, de forma que actualmente se están llevando a
cabo nuevos ensayos clínicos tanto en neuralgia del trigé-
mino, como en otros modelos de dolor (como neuropatía de
fibra pequeña, eritromelalgia y radiculopatía lumbosacra).
Por tanto, seguir investigando sobre qué subtipos espe-
cíficos de receptor están asociados con cada uno de
los compuestos farmacológicos actuales está justificado y
podría guiar la investigación hacia tipos específicos de dolor
sobre los que no existen actualmente datos que orienten los
tratamientos.
Perfil farmacológico de los bloqueadores de
los canales de sodio dependientes de voltaje
Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos
Los canales de sodio sufren cambios estructurales en res-
puesta a la despolarización; el canal pasa por el estado
activo (abierto), inactivo, y de reposo o refractario7 . Los
fármacos deben inhibir de forma selectiva los Nav que se
encuentran en un estado de hiperactividad.
Todos los bloqueadores de los canales de sodio actuales
de la subclase farmacológica de las carboxamidas se unen a
la subunidad alfa de los Nav. Los 3 inhiben de forma selectiva
los canales de sodio en el estado inactivo, la CBZ y la OXC
con una afinidad superior a 10 veces la del canal en reposo,
y el ESL con una afinidad 3 veces mayor que la de CBZ18 .
La CBZ, la OXC y el ESL tienen estructuras químicas pare-
cidas (anexo figura material suplementario disponible en la
versión electrónica). La OXC se diseñó para evitar el meta-
bolito 10,11-epóxido de la CBZ, al cual se atribuyen muchos
de sus efectos secundarios graves19 . El ESL es el (s)-isómero
del monohidroxiderivado (MHD), que es el metabolito activo
de la OXC, y principal responsable de su actividad20 . Según
la bibliografía actual disponible, no se ha demostrado que
la CBZ, la OXC y el ESL presenten una especificidad hacia
cualquier Nav concreto.
Debido a la similitud entre las estructuras químicas de la
CBZ y la OXC, muchos clínicos han asumido que sus perfiles
farmacocinéticos y de efectos secundarios son parecidos. No
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Bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje y dolor crónico
obstante, es esencial comprender las diferencias para reali-
zar una evaluación correcta de su uso. La OXC se diferencia
de la CBZ en una sustitución clave para evitar intencio-
nadamente el metabolito epóxido de la CBZ y mejorar su
tolerabilidad general. Como resultado, la OXC se metaboliza
de una forma muy diferente a la CBZ. La CBZ emplea el sis-
tema enzimático CYP450 como vía primaria de metabolismo,
lo cual da lugar a diversas interacciones farmacológicas,
incluida la inducción de su propio metabolismo19,21 . Además,
a diferencia de la CBZ, la OXC solo tiene una interacción
mínima con el sistema enzimático CYP45020 .
Tradicionalmente se ha considerado la OXC como un
potente inductor del CYP3A4, similar a la CBZ. Los estudios
farmacocinéticos han mostrado una falta de inducción enzi-
mática así como de autoinducción20 . Además, en los estudios
farmacodinámicos en los que se evaluaba específicamente
el efecto de la OXC sobre 2 sustratos conocidos del CYP, la
eritromicina y la cimetidina, no se observaron cambios en
las concentraciones séricas de eritromicina o cimetidina en
comparación con la monoterapia20 . En cambio, otros estu-
dios farmacodinámicos han planteado interrogantes sobre
las posibles propiedades de inducción del CYP3A4. Se ha
demostrado que la OXC reduce el área bajo la curva de la
felodipina en aproximadamente un 28% y también mejora el
metabolismo de la quinidina20 . Muchos clínicos habían acep-
tado que la OXC era un inductor de las enzimas CYP450 hasta
que se propuso que las propiedades de inducción podían
depender de las dosis. Los resultados de esta evaluación
validaron la noción de que la OXC no posee propiedades de
inducción de CYP3A4 hasta que se emplean dosis de 900 mg
diarios o mayores, e incluso en dosis mayores se considera
un inductor débil20 . No está totalmente claro si el metabo-
lito MHD es el responsable de las propiedades de inducción;
sin embargo, dado que la OXC es metabolizada a MHD casi
en su totalidad, es muy probable que este sea el verdadero
inductor. No se ha observado que el ESL tenga propieda-
des de inducción in vitro sobre los hepatocitos humanos,
pero la reducción advertida en los niveles séricos de la sim-
vastatina y los anticonceptivos plantean preguntas sobre el
verdadero perfil farmacodinámico22,23 . En los estudios en
que se evaluaban las propiedades de inducción del CYP3A4
se emplearon dosis de ESL de 800 mg diarios o mayores, lo
cual podría indicar que existe un fenómeno de dependen-
cia de la dosis parecido al de la OXC, pero ello no se ha
confirmado adecuadamente en los estudios disponibles22 .
El metabolito MHD de la OXC inhibe el CYP2C19 en con-
centraciones normales y el CYP2C9 en concentraciones que
superan la dosis normal del fármaco20 . De forma parecida,
se ha demostrado que el ESL inhibe el CYP2C1922 . Pocos fár-
macos emplean el CYP2C19 para el metabolismo; por tanto,
esa inhibición no se ha traducido en importancia clínica.
Como cabía esperar, el ESL, el s-isómero del MHD, muestra
un metabolismo casi idéntico al de la OXC24 .
También se han llevado a cabo estudios farmacodiná-
micos en los que se evaluaba el uso de la OXC y el ESL
en combinación con warfarina. La OXC, incluso en dosis
mayores o iguales a 900 mg diarios, no tenía un impacto
clínico sobre el INR20 . Se ha demostrado que las dosis de
1.200 mg diarios del ESL alcanzaban el nivel de la significa-
ción estadística, pero apenas afectaban a los niveles séricos
de S-warfarina y no había un efecto clínicamente significa-
tivo sobre el INR22,25 . Se ha observado que tanto la OXC como
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el ESL disminuyen los niveles séricos de los anticonceptivos
en dosis elevadas20,22,23 . Esto puede deberse a la inducción
del CYP3A4, pero también se ha planteado la hipótesis de
que esta interacción se deba a una absorción inhibida o a
un aclaramiento metabólico posiblemente acelerado. Por
tanto, los estudios farmacodinámicos han mostrado que la
OXC y el ESL no comparten el mismo riesgo de interacciones
farmacológicas clínicamente significativas que están amplia-
mente descritas para la CBZ19,20,23 .
Seguridad
El deterioro cognitivo asociado a la CBZ se ha relacionado
directamente con la concentración del fármaco principal así
como del metabolito epóxido19 . Puesto que la OXC no forma
un intermediario epóxido, era de esperar que tuviera una
mejor tolerabilidad. Aunque los datos de la población real
son ambiguos, un análisis de los ensayos con tratamiento
activo entre pacientes tratados con CBZ y OXC señaló que la
OXC generalmente se tolera mejor26 .
La CBZ cuenta con una advertencia de efectos secun-
darios hematológicos, concretamente aplasia medular o
agranulocitosis19 . No se comprende plenamente por qué la
OXC y el ESL no comparten esta advertencia. A menudo se ha
relacionado esta diferencia con la ausencia de formación de
intermediarios de epóxido. Sin embargo, una hipótesis con-
traria lo atribuye a la unión de la CBZ y su interacción con los
receptores benzodiacepínicos periféricos, que se hallan en
los linfocitos19 . No existen pruebas definitivas que aclaren si
lo que interacciona con estos receptores es el fármaco prin-
cipal o el intermediario epóxido de la CBZ, pero es evidente
que la OXC y el ESL no comparten esta actividad con estos
receptores. También se considera que la actividad de la CBZ
en estos receptores benzodiacepínicos periféricos ayuda a
mitigar su propensión a inducir el síndrome de secreción ina-
decuada de la hormona antidiurética. Tanto la OXC como la
CBZ llevan una advertencia de hiponatremia y síndrome de
secreción inadecuada de la hormona antidiurética inducidos
por el fármaco; no obstante, ello se da significativamente
más a menudo en los pacientes tratados con OXC en compa-
ración con la CBZ, con dependencia de la dosis19,20 .
Otra advertencia sobre el empleo de estos fármacos son
los acontecimientos dermatológicos. Se recomienda que los
pacientes de ascendencia asiática se hagan las pruebas de
los genes HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01, dado que estos se han
asociado a un riesgo 10 veces mayor de presentar el sín-
drome de Stevens-Johnson19,20 . Aunque hay una advertencia
de posibles acontecimientos adversos dermatológicos con
la OXC y el ESL, parece que se toleran mejor20,23 . El per-
fil toxicológico de ESL es moderado y recuerda al de OXC,
siendo los efectos adversos más comunes mareos, náuseas,
vómitos, somnolencia y diplopía, con menor incidencia de
hiponatremia23 . En la tabla 1 se resumen las principales
características farmacológicas de los bloqueadores de sodio
dependientes de voltaje.
Con cada progreso en el desarrollo de estos medicamen-
tos, hay una mejora correspondiente en el perfil de efectos
secundarios. Anteriormente se creía que la mejor tolerabi-
lidad respondía a distintas vías metabólicas, pero quizás la
clave esté en aislar la fracción activa de dichos fármacos.
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6 A. Alcántara Montero, C.I. Sánchez Carnerero

Tabla 1 Comparación farmacocinética y farmacodinámica de los bloqueadores de los canales de sodio

Carbamazepina Oxcarbazepina Acetato de
eslicarbazepina
Biodisponibilidad 70% > 95% > 90%
Unión a proteínas 70-80% 40% (MHD) < 40%
plasmáticas
Metabolismo Hepático: fase i Paso 1: metabolismo de OXC por Hepática: fase ii
* CYP3A4 (mayor), responsable de la arilcetona reductasa a MHD Esterasas,
formación del 10,11-epóxido de Paso 2: metabolismo de MHD: hepático: glucuronidación
carbamazepina farmacológicamente fase i (CYP450- menor) ∼4% a metabolito
activo inactivo
* CYP2C8 (menor) Hepática: fase ii: glucuronidación
Vida media 36 h (tras varias administraciones: 1,3-2,3 h 10-20 h
16-24 horas) 9,3 ± 1,8 h (MHD)
Excreción 72% en orina y 28% en heces > 95% orina y < 4% fecal ∼90% en orina
Interacción Inductor potente del CYP3A4 y de OXC y MHD son inductores débiles Inductor débil de
CYP450 otros sistemas enzimáticos hepáticos in vitro e in vivo del CYP3A4 y CYP3A5 CYP3A4 en dosis ≥
de fase i y fase ii 800 mg/día
In vitro, OXC y MHD son inductores
débiles de UDP-glucuroniltransferasas Inhibición menor
del CYP2C19
OXC y MHD inhiben CYP2C19
Diferencias en ↑ Efectos adversos hematológicos y ↑ Hiponatremia ∼ a OXC (menos
efectos dermatológicos hiponatremia)
secundarios
CYP450: sistema enzimático del citocromo p450; MHD: metabolito activo 10-monohidroxiderivado de oxcarbazepina; OXC: oxcarbazepina.
Fuentes: Carbamazepina19 ; Oxcarbazepina20 ; Acetato de eslicarbazepina23 .

Evidencia de los bloqueadores de los canales
de sodio dependientes de voltaje en dolor
En la actualidad, la CBZ es el fármaco de primera elec-
ción en el tratamiento farmacológico de la neuralgia del
trigémino27---29 . Además, la CBZ está indicada en epilepsia,
episodio maníaco y tratamiento profiláctico del trastorno
afectivo bipolar, neuralgia esencial del glosofaríngeo y sín-
drome de abstinencia al alcohol19 .
Pese a que la neuralgia del trigémino es la única indica-
ción real de la CBZ para el dolor según la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés- European
Medicines Agency), existen algunos estudios que respaldan
sus beneficios en otras indicaciones como: dolores fulguran-
tes tabéticos, la neuralgia postsimpatectomía, la neuropatía
diabética, la neuralgia glosofaríngea y el dolor del miembro
fantasma30---34 . La OXC no tiene la indicación aprobada por
la EMA para la neuralgia del trigémino. La OXC está indi-
cada en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con
o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas20 .
No obstante, algunas guías para la neuralgia del trigémino
consideran la OXC como una opción razonable de primera
línea29 . Hay algún ensayo aleatorizado doble ciego que ha
comparado la CBZ con la OXC, así como un metaanálisis, pero
publicados solo en forma de abstract. En ellos se ha demos-
trado que la efectividad de ambos fármacos es similar (88%,
con una reducción del dolor superior al 50%), siendo mejor
el perfil de tolerabilidad con la OXC27 .
También se han reconocido beneficios de la OXC para la
alodinia, la neuropatía diabética, los síntomas paroxísticos
en la esclerosis múltiple y la neuropatía periférica. Existen
informes de casos que apoyan su uso en la neuralgia post-
herpética refractaria a la gabapentina, en el síndrome de
dolor regional complejo refractario a gabapentina y en la
radiculopatía refractaria a gabapentina35---40 .
Más allá de la evidencia actual en dolor, existen estu-
dios recientes que han ilustrado que los pacientes con un
fenotipo concreto de dolor quizás experimenten el máximo
beneficio terapéutico con la OXC41 . En un estudio en el que
se evaluaba la respuesta a la OXC, el fenotipo catalogado
como «nociceptor irritable» respondió mejor a la OXC para
el dolor total, así como para el dolor sordo profundo, el
dolor lancinante y el dolor evocado por la presión, compa-
rado con el fenotipo «nociceptor no irritable». También se
dio una mayor reducción de las alteraciones del sueño rela-
cionadas con el dolor41 . De forma parecida, en un estudio
reciente se evaluó el efecto de la CBZ sobre 2 pacientes
con eritromelalgia heredada, concretamente con la muta-
ción S241T en el canal de sodio Nav1.742 . Se observó que la
CBZ reducía la hiperactividad inducida por el calor en las
neuronas ganglionares de la raíz dorsal de estos pacientes,
tal como se esperaba por el análisis genómico previo. Los
pacientes también describieron una reducción en las puntua-
ciones del dolor42 . Estos estudios son alentadores y deberían
generar un mayor interés por seguir investigando en el área
del tratamiento del dolor con orientación genómica.
El ESL fue aprobado por la EMA en 2009 y se encuen-
tra comercializado en España desde febrero del 2011. El
fármaco tiene actualmente la indicación en monoterapia
para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin

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dependientes de voltaje en el tratamiento del dolor crónico: usos potenciales en la práctica clínica según la evidencia
disponible. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2018. https://doi.org/10.1016/j.redar.2018.01.012
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Bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje y dolor crónico 7

Tabla 2 Síntesis de la evidencia en dolor de los bloqueadores de los canales de sodio

Síndrome doloroso Carbamazepina Oxcarbazepina Acetato de Nivel de
eslicarbazepina evidenciaa
Dolor tabético 800 mg/día30 Baja
Neuralgia del 400- Alta
trigémino 1.200 mg/día27---29
600-2.400 mg/día27---29 Moderada
Esclerosis múltiple Baja
con neuralgia del
trigémino
refractaria:
400 mg/día43
Neuralgia postsimpatectomía 600 mg/día33 Baja
Neuropatía 200-600 mg/día (a Moderada
diabética menudo
requiere > 600 mg/día)34
150-1.200 mg/día (a menudo Baja
requiere > 600 mg/día; dosis
media ∼ 800 mg/día)35
Tratamiento de Baja
segunda línea:
400-800 mg/día44
31
Neuralgia del glosofaríngeo 400-800 mg/día Baja
Dolor del miembro fantasma 800 mg/día32 Baja
Dolor neuropático central con 900 mg/día36 Baja
alodinia después de lesión de
la médula espinal
Neuralgia postherpética Refractaria a CBZ y Baja
gabapentina: 900 mg/día37
Síntomas de dolor paroxístico 1.000 mg/día38 Baja
en la esclerosis múltiple
Síndrome de dolor regional Refractario a gabapentina: Baja
complejo 150-2.000 mg/día39
Radiculopatía Refractario a gabapentina: Baja
150-900 mg/día 40
CBZ: carbamazepina.
a Sistema GRADE para clasificar la calidad de la evidencia.

generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién
diagnosticada; y terapia adyuvante en pacientes adultos,
adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de ini-
cio parcial, con o sin generalización secundaria23 . Se han
realizado pocos estudios en dolor con ESL. No obstante,
existen datos que respaldan su uso en la esclerosis múltiple
con neuralgia del trigémino refractaria y en la neuropatía
diabética43,44 . Por otro lado, se han comunicado series de
casos sobre la experiencia en diferentes etiologías doloro-
sas con el ESL, siendo estudios abiertos y observacionales,
sin grupo control y bajo número de pacientes45 . En la tabla
2 se resume la evidencia en dolor de los bloqueadores de los
canales de sodio dependientes de voltaje, subclase de las
carboxamidas, comercializados actualmente en España.
Las últimas guías de práctica clínica consultadas coin-
ciden en señalar que los antidepresivos tricíclicos, duales
(venlafaxina/duloxetina) y los antiepilépticos gabapen-
tina/pregabalina, constituyen los fármacos de primera línea
en el tratamiento del dolor neuropático, siendo los bloquea-
dores de los canales de sodio una opción de segunda línea,
junto con muchos otros fármacos46 . Numerosos clínicos han
cuestionado la utilidad de la CBZ o la OXC para el dolor
basándose en la falta de respaldo por parte algunas direc-
trices, como la Academia Americana de Neurología (AAN,
por sus siglas en inglés- American Academy of Neurology),
para la neuropatía periférica diabética47 , o la Cochrane48,49 .
No obstante, ello debería sopesarse frente a un metaaná-
lisis más reciente (2015) sobre dolor neuropático llevado a
cabo por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor
(IASP, por sus siglas en inglés- International Association for
the Study of Pain). En ese metaanálisis se propone que la
OXC puede tener un papel específico debido a que los resul-
tados de los ensayos indican que este fármaco puede ser
significativamente más eficaz en los subgrupos de pacientes
con una expresión fenotípica concreta46 .
En los 3 ensayos clínicos a los que hace referencia
la AAN, se observó una reducción en las puntuaciones
del dolor en los pacientes que recibieron tratamiento con
dosis > 1.200 mg/día de OXC47 . Actualmente no existen sufi-
cientes pruebas para confirmar un efecto dependiente de
la dosis, pero los hallazgos observados en la bibliografía
disponible apuntan a que el beneficio con la OXC para

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8 A. Alcántara Montero, C.I. Sánchez Carnerero
la neuropatía periférica se observa principalmente con
dosis > 900 mg/día. Aunque existe una profunda disparidad
entre la cantidad y la calidad de los estudios que respal-
dan el uso de los fármacos de primera y de segunda línea
para diversas afecciones de dolor, la bibliografía emergente
continúa resaltando los posibles usos de los bloqueadores de
los canales de sodio dependientes de voltaje para el trata-
miento del dolor, los cuales siguen estando subestimados46 .
Falta bibliografía que oriente el uso de Nav en el dolor
neuropático en comparación con los gabapentinoides, pero
la mayoría de la literatura que evalúa el uso de esos fárma-
cos para el dolor aborda los síndromes de dolor neuropático.
Cabe destacar que muchos Nav se han asociado con la
transmisión del dolor neuropático10 , y algunos Nav se han
relacionado también con el dolor inflamatorio, demostrando
que las prostaglandinas incrementan la actividad de los
Nav1.9 y Nav.1.710,12 . Sin embargo, no se ha mostrado que los
bloqueadores de los canales de sodio dependientes de vol-
taje puedan sustituir a los antiinflamatorios no esteroideos
para el dolor inflamatorio. No obstante, las características
farmacológicas indican que, en los pacientes que no toleran
o están contraindicados los antiinflamatorios no esteroideos
debido a complicaciones gastrointestinales o cardiovascu-
lares, podría resultar eficaz un ensayo con inhibidores de
los canales de sodio. Es necesario que se realicen ensayos
clínicos para evaluar y caracterizar plenamente el uso diri-
gido de bloqueadores de los canales de sodio dependientes
de voltaje y el lugar de estos en el tratamiento del dolor
inflamatorio.
Un ámbito que aún debe esclarecerse, y que podría tener
un papel notable en el desarrollo de fármacos para tra-
tar el dolor crónico, es el tratamiento dirigido a subtipos
específicos de Nav. Los investigadores actualmente están
intentando diseñar fármacos que inhiban Nav específicos
de forma selectiva; no obstante, ello puede resultar com-
plicado a causa de las similitudes estructurales entre los
canales.
Tradicionalmente el uso de la CBZ ha estado limitado
debido a un perfil farmacocinético y de efectos adversos
no deseados, y el uso de la OXC ha disminuido por asocia-
ción y por asumirse la existencia de unos efectos parecidos.
La investigación ha validado el perfil farmacocinético y de
efectos adversos mejorado de la OXC en comparación con la
CBZ, pero no se ha dado la suficiente importancia a la inves-
tigación adicional sobre las afecciones de dolor. La aparición
del ESL ha generado nuevas y prometedoras evidencias sobre
los bloqueadores de los canales de sodio como clase. Iden-
tificar los subtipos de canales de sodio y su relación con
las causas originarias del dolor justifica llevar a cabo más
investigaciones sobre su aplicación en la práctica clínica.
Conclusiones
El esfuerzo global para minimizar y reducir la dependen-
cia de los tratamientos opioides se complica debido a la
escasa disponibilidad de alternativas de tratamiento efica-
ces. Existe una disparidad significativa en la evidencia sobre
los fármacos de primera y de segunda línea para el trata-
miento del dolor neuropático que debe abordarse mediante
una mayor investigación sobre afecciones de dolor especí-
ficas. Asimismo, puede que los tratamientos dirigidos con
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bloqueadores de los canales de sodio para los trastornos
musculoesqueléticos y neuroinflamatorios constituyan una
nueva frontera en la investigación del dolor. La identifica-
ción de los subtipos de canales de sodio relacionados con
afecciones de dolor específicas y la capacidad de conver-
tirlos en dianas farmacológicas son un atisbo del potencial
de los tratamientos verdaderamente individualizados y de la
transformación que hace falta en los cuidados para el dolor.
Los bloqueadores de los canales de sodio dependiente de
voltaje están infrautilizados según la evidencia disponible.
Sin embargo, la investigación emergente ha identificado esta
área como prometedora para que ensayos clínicos adiciona-
les guíen mejor nuestra práctica clínica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Anexo. Material adicional
Se puede consultar material adicional a este artículo
en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.
org/10.1016/j.redar.2018.01.012.
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