296 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
con hepatitis aguda grave que desarrollan EH serán candidatos a trasplante
hepático cuando se acompañe de graves trastornos de la coagulación.
■ TRATAMIENTOS EN FASE DE EXPERIMENTACIÓN
La -ornitina-fenilacetato combina el efecto de L-ornitina, que estimula
la síntesis de glutamina en el músculo, con el efecto del fenilacetato,
que facilita la excreción de la glutamina en forma de fenilacetilgluta-
mina por la orina, evitando la acumulación de glutamina y su posible
utilización en la producción de amonio (impide el efecto caballo de
Troya). El glicerol-fenilbutirato y el fenilbutirato sódico también
aumentan la producción de fenilacetato y la ulterior síntesis de feni-
lacetilglutamina, que será excretada en la orina con el consiguiente
descenso de la concentración de amonio plasmático.
PRONÓSTICO
La EH mínima es la antesala para el desarrollo de episodios de
EH aguda, de forma que el principal objetivo del tratamiento de
la EH mínima es evitar la aparición de episodios de EH aguda. La
HEPATITIS VÍRICA AGUDA
La hepatitis vírica aguda es una enfermedad infecciosa del hígado
causada por distintos virus y caracterizada por necrosis hepatocelular
e inflamación. El cuadro clínico y las lesiones histológicas causadas por
los diferentes agentes etiológicos son prácticamente idénticos, aunque
existen diferencias en el mecanismo de transmisión, el período de
incubación y la evolución y, sobre todo, en los marcadores serológicos
que permiten reconocer el agente responsable.
VIRUS DE LA HEPATITIS
En la actualidad se conocen cinco tipos etiológicos de hepatitis vírica
causada por virus hepatotropos: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D
(delta), hepatitis C y hepatitis E (tabla 34-1). Otros virus pueden
afectar al hígado y causar en ocasiones manifestaciones de hepatitis,
aunque estos agentes afectan primariamente a otros órganos. Entre
ellos se incluyen el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus
del herpes simple, el virus de la varicela-zóster y el parvovirus B19.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS A
Pertenece al género Heparnavirus de la familia de los Picornavirus.
Posee 27 nm de diámetro, carece de envoltura y contiene un RNA
lineal de 7474 nucleótidos y un único antígeno (HAAg). El RNA co-
difica una poliproteína de 2227 aminoácidos de la que se derivan las
cuatro proteínas del nucleocápside y varias proteínas no estructurales.
Se replica en el citoplasma de los hepatocitos.
El virus se excreta por la bilis y está presente en las heces de los pacien-
tes infectados al final del período de incubación y los primeros días
después de la aparición de los síntomas.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS B
El VHB pertenece a la familia de los Hepadnavirus, junto con el virus
de la hepatitis de la marmota, el de la hepatitis de la ardilla terrera y
el de la hepatitis del pato de Pekín. Se caracterizan por poseer una
envoltura lipoproteica (antígeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg)
y un nucleocápside (antígeno del core de la hepatitis B, HBcAg). En
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
supervivencia después de un episodio de EH aguda es inferior al
25% a los 3 años. Además, el seguimiento a largo plazo ha demos-
trado que la EH mínima (valorada mediante la medición de la
frecuencia crítica de parpadeo) se asocia a una menor supervivencia
a los 5 y 10 años. La edad, la EH y la disfunción hepática son los
tres pilares que definen el pronóstico y la supervivencia del paciente
con cirrosis hepática.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Córdoba J. New assessment of Hepatic Encephalopathy. J Hepatol 2011;
54:1030-40.
Romero-Gómez M, Jover M, Del Campo J, Royo J, Hoyas E, Galán J, et al.
Variations in the promoter region of the glutaminase gene and the develop-
ment of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a cohort study.
Ann Intern Med 2010;153:281-8.
Romero-Gómez M, Montagnese S, Jalan R. Hepatic encephalopathy in patients
with acute decompensation of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. J
Hepatol 2015;62:437-47.
© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
34
Capítulo
M. Buti Ferret | R. Esteban Mur
el interior de esta se sitúa una doble cadena helicoidal de DNA de
3,2 kb y una DNA-polimerasa. La infección por el VHB determina la
producción en el hígado de viriones completos de 42 nm de diámetro
denominados partículas de DANE, que liberan a la sangre HBsAg,
HBcAg, un antígeno soluble relacionado con el HBcAg llamado
antígeno e (HBeAg), y DNA-VHB. Además, se producen una gran
cantidad de partículas incompletas (con capacidad inmunogénica pero
no infecciosa) constituidas exclusivamente por HBsAg.
El DNA del VHB posee cuatro genes, S, C, P y X, cada uno de los
cuales codifica la síntesis de una proteína vírica distinta: HBsAg,
HBcAg, DNA-polimerasa y la proteína X, que están involucradas
en el proceso de replicación del virus. El VHB se replica utilizando
un RNA mediante una transcripción reversa empleando un RNA
intermedio. Debido a que la RNA polimerasa carece de actividad
correctora de errores, las mutaciones son muy frecuentes y explican
la elevada heterogeneidad del VHB. La tasa estimada de mutaciones
del genoma de los hepanavirus es de 2 × 10 (4) bases/sustituciones/
sitio/año. EL VHB se clasifica en 10 genotipos (A a J), basados en una
divergencia entre grupos del 8% o más en la secuencia nucleotídica
completa. Los genotipos del VHB pueden influenciar la evolución
clínica, la tasa de seroconversión a anti-HBe, los patrones de muta-
ciones en las regiones del pre-core y core y la respuesta al interferón.
Existen mutantes debidas a cambios en la posición de nucleótidos en el
genoma del virus. Unas se localizan en el gen S, y determinan cambios
en la antigenicidad del HBsAg; y otras, en el gen C, y determinan la
no producción de HBeAg.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS D
Es un virus defectivo que requiere del VHB para ser infeccioso y
expresarse. El virus de la hepatitis delta (VHD) es una partícula esférica
de 37 nm, recubierta por HBsAg, cuyo interior contiene antígeno delta
(HDAg) y una molécula de RNA de muy pequeño tamaño, 1,7 kb.
Las características de este virus son similares a las de los virus RNA
satélites de las plantas y precisa para su replicación de una polimerasa
del huésped al que infecta.

Tabla 34-1 Características de las hepatitis A, B, D, C y E
CARACTERÍSTICA HEPATITIS A HEPATITIS B
Agente Heparnavirus Hepadnavirus
Antígenos HAAg HBsAg
HBcAg
HBeAg
Genoma RNA DNA
Incubación (días) 15-45 40-180
Transmisión Fecal-oral Parenteral
Contacto íntimo
Cronicidad No < 5%
Transmisión Mono tití Chimpancé
experimental
DNA: ácido desoxirribonucleico; HAAg: antígeno del virus de la hepatitis A; HBcAg: antígeno del core de la hepatitis B; HBeAg: antígeno e de la hepatitis B; HBsAg: antígeno de superficie del
virus de la hepatitis B; HDAg: antígeno delta de la hepatitis; RNA: ácido ribonucleico.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS C
Se trata de un virus de 50-60 nm de diámetro, provisto de una envol-
tura lipídica y con un genoma RNA de una sola cadena constituido
por unos 10 000 nucleótidos. El RNA vírico codifica una poliproteína
precursora de la que se derivan por fragmentación enzimática tres
proteínas estructurales (core y dos proteínas de envoltura) y cinco no
estructurales. El virus se clasifica en la familia de los flavivirus.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS E
EL VHE pertenece a la familia de los Hepeviridae. Su forma es icosahé-
drica, mide 32 nm de diámetro y está desprovisto de envoltura. Su
genoma está constituido por una cadena simple de RNA de 8,5 kb
y contiene tres marcos de lectura abiertos que codifican proteínas
estructurales y no estructurales. Se conocen cinco genotipos diferentes
del VHE. Los genotipos 1 y 2 infectan sólo a humanos y son los res-
ponsables de los brotes epidémicos de hepatitis E, mientras que los
genotipos 3 y 4 pueden infectar tanto a humanos como a animales.
El genotipo 5 sólo infecta a las aves.
RESPUESTA SEROLÓGICA A LA INFECCIÓN
■ VIRUS DE LA HEPATITIS A
En las personas infectadas se desarrollan precozmente anticuerpos
contra el HAAg (anti-VHA) de clase IgM y de clase IgG. Los primeros
(IgM anti-VHA) permanecen en la sangre a título elevado durante toda
la fase aguda de la enfermedad y persisten entre 3 y 12 meses después
de la curación. Los anticuerpos de clase IgG persisten indefinidamente
y confieren inmunidad permanente ante nuevos contactos con el virus.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS B
Después de la infección por el VHB aparecen en la sangre, durante el
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
período de incubación, HBsAg, HBeAg, DNA del VHB. Los títulos de
estos marcadores víricos aumentan progresivamente hasta la aparición
de los síntomas y la elevación de las transaminasas, para luego decaer.
Cuando la infección sigue un curso favorable hacia la curación, el
HBeAg y el DNA del VHB se vuelven indetectables semanas antes
de que desaparezca el HBsAg. En algunos pacientes con hepatitis B
(5%-10%), el HBsAg desaparece muy precozmente del suero, de modo
que no puede identificarse en el momento de aparecer los síntomas o
en que el paciente es examinado.
Simultáneamente a la presentación de los primeros síntomas aparecen
en la sangre anticuerpos contra el HBcAg (anti-HBc) de las clases IgM
e IgG. Los anticuerpos anti-HBc de clase IgM pueden ser en ocasiones
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatitis vírica aguda Capítulo 34 297
HEPATITIS D HEPATITIS C HEPATITIS E
Virus D Flavivirus Hepeviridae
HDAg
HBsAg
RNA RNA RNA
30-140 15-160 14-180
Parenteral Parenteral Fecal-oral
Contacto íntimo Carne contaminada
SECCIÓN II
Coinfección: rara > 70% Rara, sólo en sujetos no
inmunocompetentes
Sobreinfección: constante
Chimpancé Chimpancé Chimpancé
el único marcador de infección aguda y se detectan de forma transitoria
en las infecciones autolimitadas (durante 3-9 meses desde el inicio
de la infección), mientras que los anticuerpos anti-HBc de clase IgG
persisten durante toda la vida.
El anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) no suele detectarse durante
la fase de enfermedad activa, aunque haya desaparecido el HBsAg, sino
que se identifica semanas o meses más tarde, de modo que existe un
período después de la resolución de una hepatitis B durante el cual
no se detecta ninguno de los dos marcadores (período ventana). Este
período es más corto en los pacientes con depuración más rápida del
HBsAg. En el 5%-12% de las personas que curan después de una
hepatitis B no se forman anti-HBs.
Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes con una hepatitis
B adquirida en la edad adulta desarrolla una infección persistente.
Esta proporción aumenta en los pacientes con inmunodeficiencia
natural (ancianos) o adquirida (hemodiálisis, HIV). En los casos de
cronificación de la infección, el HBsAg y los marcadores que indican
replicación del VHB, como el HBeAg y el DNA-VHB, persisten en
la sangre junto con los signos clínicos y bioquímicos de enfermedad
(hepatitis crónica). La persistencia de la fase de replicación del VHB
es variable (años). Cuando cesa de modo espontáneo debido al con-
trol inmune de la infección o como consecuencia del tratamiento
con fármacos de acción antivírica, desaparecen o se suprimen de la
sangre el DNA-VHB y el HBeAg, aunque se detecta aún HBsAg.
Esta situación de interrupción o de muy baja replicación viral (DNA-
VHB < 2000 UI/mL) constituye el estado de portador «sano» del
HBsAg. La persistencia de HBsAg se atribuye a la síntesis continuada
del antígeno por los hepatocitos debido a la integración del gen del
VHB que codifica para esta proteína en el genoma de los hepatocitos
del huésped.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS D
La infección puede ocurrir en dos circunstancias distintas: a) infección
simultánea por VHB y VHD en un individuo que no había tenido
previamente contacto alguno con el VHB (coinfección), y b) infección
delta en un portador de HBsAg (sobreinfección). En ambos casos se
sumarán los cambios serológicos propios de la hepatitis B con los
característicos de la infección, que consisten en la aparición en la
sangre durante un breve período de tiempo (días) del HDA, seguido
de la aparición de una respuesta en forma de anticuerpos anti-HD
IgM e IgG.
La coinfección por el VHB y el VHD induce una hepatitis aguda
autolimitada, habitualmente con resolución hacia la curación, aunque
puede causar una lesión hepática extensa que se manifieste como una
298 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
hepatitis fulminante. La eliminación del VHB impide la persistencia
de la infección delta y determina la curación.
Cuando la infección delta ocurre en un portador crónico de HBsAg,
se produce un cuadro clínico similar al de la coinfección. La infección
delta tiene, casi indefectiblemente, en estos casos una evolución a la
cronicidad, para inducir una enfermedad hepática progresiva. En caso
de sobreinfección delta de un paciente con hepatopatía crónica por
el VHB se identifican en la sangre los marcadores de infección activa
por este virus junto con anti-HD y RNA-VHD.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS C
La infección por VHC induce la formación de anticuerpos contra
las diferentes proteínas del virus. Estos anticuerpos aparecen después
del inicio de la hepatitis aguda y persisten tanto en los pacientes que
evolucionan a la cronicidad (más del 70%) como en los casos que cu-
ran. El RNA-VHC en la sangre suele detectarse más precozmente
que los anticuerpos anti-VHC, por lo que es el mejor marcador de
infección aguda. En los casos que evolucionan a la curación, el RNA-
VHC suele desaparecer durante los primeros 3-6 meses. Su persistencia
más allá de 6 meses indica evolución a la cronicidad e infección activa.
■ VIRUS DE LA HEPATITIS E
La infección por VHE induce la formación de anticuerpos anti-
VHE de clase IgM e IgG, así como la presencia de RNA del VHE
en la sangre. En la fase aguda se detectan anticuerpos anti-IgIgM y
RNA-VHE que desaparecen en pocos meses en los casos de evolución
autolimitada, que suelen ser la mayoría. En ocasiones, en sujetos
inmunodeprimidos, especialmente trasplantados renales o hepáticos,
así como excepcionalmente en sujetos no inmunocompetentes, la
infección puede evolucionar a la cronicidad persistiendo los anticuer-
pos anti-VHE IgM y el RNA-VHE. En los casos de curación, al cabo
de años pueden no detectarse los anticuerpos anti-VHE de tipo IgG,
ello podría ser debido a que estos desaparecen o a las limitaciones de
los test diagnósticos disponibles.
EPIDEMIOLOGÍA
■ HEPATITIS A
La transmisión del VHA se produce por vía fecal-oral, ya sea por
contacto persona a persona o por contaminación de agua o alimentos
con materias fecales que contienen virus. El primer mecanismo ocurre
en niños y personas con hábitos higiénicos insuficientes en relación
con el lavado deficiente de las manos. El segundo es responsable de
brotes epidémicos.
El período de infectividad se inicia entre 3 y 12 días antes de la apari-
ción de los síntomas y suele persistir hasta el acmé de elevación de las
transaminasas (pocos días después de iniciados los síntomas).
No se han identificado portadores crónicos del VHA, por lo que la
infección se transmite sólo a partir de personas con infección aguda,
sintomática o asintomática. En los países mediterráneos la hepatitis A
ha dejado de ser una enfermedad de la infancia y la adolescencia para
afectar más bien a los adultos jóvenes, ya que menos del 20% de las
personas de 20 años tienen anticuerpos anti-VHA, indicativo de una
infección pasada. Los factores de riesgo más comunes para contraer
una hepatitis A en los adultos son el consumo de moluscos crudos o al
vapor, los viajes a regiones poco desarrolladas y tener hijos en guarde-
rías. En los países más desarrollados la infección es menos prevalente,
de modo que existe una gran proporción de adultos predispuestos
(anti-VHA-negativos). En los países poco desarrollados la infección se
adquiere en la primera infancia por consumo de aguja contaminada.
■ HEPATITIS B
La transmisión del VHB se produce fundamentalmente por vía paren-
teral y por vía sexual. Su frecuencia ha disminuido mucho en los
países con programas de vacunación universal. Los recién nacidos de
mujeres con infección activa por el VHB se infectan (más del 90%)
en el momento del nacimiento si no son protegidos adecuadamente,
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
probablemente por contacto de las mucosas con sangre contaminada
(transmisión vertical). El virus no está presente en las heces, por lo
que no existe transmisión fecal-oral.
Las personas más expuestas a contraer una hepatitis B son las que pre-
sentan mayores oportunidades de inoculación percutánea con material
contaminado, como los drogadictos que utilizan la vía intravenosa, el
personal sanitario y los pacientes hemodializados, así como las personas
con vida sexual promiscua, prostitutas y homosexuales masculinos,
y los que conviven con personas con infección crónica por el VHB.
La hepatitis B postransfusional es excepcional en los países desarro-
llados debido a la exclusión de los donantes HBsAg-positivos. Podría
aparecer sólo si los niveles de HBsAg fueran tan bajos que no hubieran
podido ser detectados con los métodos de examen habituales. La
determinación de DNA del VHB en los donantes, tal como se efectúa
en algunos países, elimina el riesgo de hepatitis B postransfusional.
La infección puede transmitirse a partir de individuos con infección
aguda, sintomática o asintomática, o de portadores crónicos del virus.
El factor asociado con mayor riesgo de transmisión del VHB es la
elevada replicación viral, es decir, elevados niveles de DNA del VHB.
Los sujetos con niveles séricos de DNA del VHB >> 107 UI/mL son
los que tienen mayor riesgo de transmisión de la infección por VHB.
La epidemiologia de la infección por VHB ha cambiado radicalmen-
te en los últimos 30 años debido a la introducción de programas de
vacunación antihepatitis B en la mayoría de los países. Una revisión
reciente estima la prevalencia de hepatitis B a nivel mundial entre 1990
y 2005. La prevalencia global estimada es de 3,7% en el año 2005,
lo que supone que 240 millones de sujetos están infectados por el
VHB, siendo más frecuente en varones que en mujeres. En España, la
prevalencia calculada de infección por VHB es inferior al 1%, siendo
más elevada en varones y en sujetos de > 40 años y claramente inferior
en niños y adolescentes, ya que la inmensa mayoría están vacunados.
Las regiones con una prevalencia más elevada de VHB son el sudeste
asiático, Mongolia, algunas zonas del África subsahariana y la cuenca
del Amazonas, con una prevalencia > al 5%. Rumanía y Albania son
los países con una prevalencia más elevada de Europa, del 5% y el 9%,
respectivamente. Los movimientos migratorios han contribuido a
modificar los grupos de riesgo de infección por VHB, siendo más fre-
cuentes en sujetos pertenecientes a áreas donde la infección es endémica.
■ HEPATITIS D
Al estar el VHD íntimamente ligado al VHB, su transmisión se efectúa
por los mismos mecanismos que los de este virus, percutáneo y permuco-
so. En las zonas de mayor endemia de esta infección, la misma se transmite
probablemente como consecuencia de la exposición a fluidos corporales a
través del contacto próximo o íntimo, mientras que en los países donde el
grado de endemia es bajo, la infección predomina en usuarios de drogas
por vía parenteral. La transmisión vertical es posible, pero ocurre con
muy escasa frecuencia. El reservorio fundamental de la infección delta lo
constituyen los pacientes que han desarrollado una infección delta crónica.
■ HEPATITIS C
La infección por el virus C está extendida por todo el mundo y es
especialmente prevalente en algunas zonas de África, donde puede
llegar a afectar a más del 20% de la población. Se transmite funda-
mentalmente por vía parenteral, a partir de transfusiones de sangre o
hemoderivados (antes de 1990) y uso de jeringuillas contaminadas,
aunque también ocurre en personas sin estos antecedentes. Muchas
de estas personas tienen antecedentes de hospitalización, tanto médica
como quirúrgica, por lo que se sospecha la importancia de la trans-
misión nosocomial. La transmisión sexual es posible pero excepcional.
La transmisión vertical del VHC es muy poco frecuente (inferior al
5%), aunque es más probable si la madre está coinfectada por el HIV
(20%). En bastantes casos no se descubre ninguno de los mecanismos
de transmisión mencionados.
■ HEPATITIS E
La transmisión es por vía fecal-oral. Se ha observado en forma de
epidemias transmitidas por consumo de agua contaminada en el

subcontinente índico, el sudeste asiático, África oriental, occidental y
del norte y en México, donde esta forma de hepatitis es endémica. En
los países desarrollados se observan casos esporádicos en individuos
procedentes de áreas endémicas y también casos autóctonos, relaciona-
dos con la ingestión de carne de cerdo u otros animales poco cocinada
en los cuales la hepatitis E se considera una zoonosis. También se han
descrito casos de hepatitis aguda E postransfusional y en sujetos tras-
plantados de órganos sólidos.
El período de incubación es de unas 6 semanas (2-9). La forma ictérica
suele ocurrir en jóvenes y adultos, de 15 a 40 años, y determina una alta
mortalidad (20%) en las mujeres embarazadas en los casos epidémicos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
En la hepatitis aguda común coexisten en el hígado alteraciones hepato-
celulares de carácter degenerativo, signos inflamatorios y fenómenos de
regeneración celular. Los cambios degenerativos de los hepatocitos y las
necrosis celulares se hallan dispersos en los lobulillos. Las necrosis celu-
lares pueden ser, según su extensión, unicelulares, focales o confluentes.
En los pacientes con hepatitis grave o fulminante la necrosis se extiende
por la mayoría (multilobular) o la totalidad del parénquima (masiva).
La reacción inflamatoria se localiza en los espacios porta, en los sinusoi-
des y en las áreas con necrosis. Los espacios porta están expandidos por
un infiltrado celular compuesto por linfocitos y algunos eosinófilos.
En los sinusoides se aprecia un aumento de la celularidad constituida
por linfocitos y macrófagos y una hipertrofia de las células de Kupffer.
En las áreas de necrosis, los hepatocitos lisados están sustituidos por
agregados de linfocitos y macrófagos.
CUADRO CLÍNICO
La expresión clínica de la hepatitis vírica aguda es muy variada, sin
diferencias específicas atribuibles al tipo de virus causal. El curso
clínico de la enfermedad en su forma común consta de cuatro períodos:
incubación, pródromos, estado y convalecencia.
El período de incubación es el intervalo entre la exposición al virus y
la aparición de los primeros síntomas. Varía según el agente etiológico
(v. tabla 34-1) y, probablemente, según la cantidad de viriones del
inóculo; se acorta al aumentar esta.
El período prodrómico comprende el tiempo en el que el paciente
presenta síntomas antes de la aparición de ictericia; por lo común, su
duración es de 3-5 días, pero puede durar varias semanas o incluso no
estar presente. En general, el paciente se encuentra cansado, inapetente,
con pérdida de su capacidad olfatoria, que en los fumadores condiciona
una inapetencia por el tabaco. A veces hay náuseas y vómitos. Muchos
pacientes refieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una
sensación de distensión abdominal, y otros presentan diarrea. En oca-
siones hay cefalea, que puede asociarse a un exantema urticariforme.
En la hepatitis A con frecuencia aparece fiebre, que puede alcanzar
los 39 °C, no acompañada de escalofríos, de 1 o 2 días de duración.
El diagnóstico de hepatitis rara vez se sospecha hasta que el paciente
observa un cambio de coloración de la orina, que adquiere un tono
oscuro parecido al de la Coca-Cola, así como cierta decoloración de
las heces. Por esta razón no se efectúa el diagnóstico en la mayoría de
las hepatitis anictéricas.
Cuando aparece la ictericia, el paciente suele encontrarse, paradójica-
mente, mejor, ya que desaparecen la mayoría de los síntomas presentes
durante el período prodrómico; sin embargo, persisten la astenia y la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
laxitud. La intensidad de la ictericia es variable y puede oscilar desde
una leve coloración amarillenta de las escleróticas hasta un intenso
color amarillo verdoso de piel y mucosas.
La duración de la ictericia varía entre 2 y 6 semanas. Durante este tiempo
el paciente suele perder peso, incluso sin que exista anorexia y con un
contenido calórico de la alimentación suficiente. Con la disminución de
la ictericia se comprueba una recuperación de la sensación de bienestar y
del apetito, así como una normalización del color de la orina y de las heces.
El período de convalecencia se inicia con la desaparición de la ictericia.
Con frecuencia el paciente se halla todavía asténico y se fatiga des-
pués de escasa actividad física, y no es raro que refiera molestias en el
hipocondrio derecho.
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatitis vírica aguda Capítulo 34 299
La exploración física revela, además de la ictericia, una hepatomegalia
moderada, blanda y ligeramente sensible en la mayoría de los pacientes
y esplenomegalia en el 10%-25% de los casos.
ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
Las alteraciones más constantes son la elevación de la bilirrubinemia,
con incremento de ambas fracciones, y el aumento de la actividad de
las aminotransferasas séricas (transaminasas). Estas se hallan habitual-
mente 20-40 veces por encima de los valores normales, con mayor
actividad de la alanino aminotransferasa (ALT) que de la aspartato
aminotransferasa (AST). La actividad de la fosfatasa alcalina es normal
o está moderadamente aumentada, así como la de la gammagluta-
SECCIÓN II
mil-transpeptidasa; la VSG y el proteinograma son habitualmente
normales, al igual que el hemograma y las pruebas de coagulación.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de hepatitis aguda suele establecerse por criterios clíni-
cos y se basa en la historia y las alteraciones analíticas, en especial el
inicio agudo del cuadro y la elevación de las transaminasas; raras veces
debe recurrirse a la biopsia hepática.
El diagnóstico etiológico exige la determinación de los marcadores sero-
lógicos de infección por los virus de la hepatitis A, B, C y D. Deberían
efectuarse los siguientes exámenes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-
HBc, DNA-VHB, anti-VHC, RNA-VHD, anti-HD y RNA-VHE e
IgM anti-VHE (tabla 34-2).
El diagnóstico de hepatitis A se fundamenta en la positividad del IgM
anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reacción puede ser positiva
hasta 12 meses después de una hepatitis A, por lo que en pacientes con
dos episodios de hepatitis próximos en el tiempo es poco informativa.
La hepatitis B suele diagnosticarse por la positividad de HBsAg y/o
IgM anti-HBc. No obstante, los resultados de este examen pueden
inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en los casos
de hepatitis B aguda que ya han depurado el HBsAg cuando se efectúa
el examen, o en los casos de hepatitis causada por otro agente en un
portador crónico de HBsAg. Por esta razón es conveniente investigar
en el suero la presencia de IgM anti-HBc, que se halla en títulos
elevados en la hepatitis aguda B pero no en los portadores crónicos.
El diagnóstico de la infección por el VHD suele basarse en la positividad
de anti-HD en pacientes HBsAg-positivos. Cuando al mismo tiempo se
detecta positividad para IgM anti-HBc puede diagnosticarse una coin-
fección por VHB y VHD. Cuando esta última determinación es negativa
puede considerarse que se trata de una sobreinfección por el VHD de un
portador de HBsAg. En los casos anti-HD positivo debe determinarse
el RNA-VHD, aunque no existen métodos comerciales estandarizados.
El diagnóstico de hepatitis aguda C suele basarse en la presencia del
RNA-VHC. En las fases muy iniciales puede ser el único marcador,
detectándose al cabo de unas semanas anticuerpos anti-VHC.
El diagnóstico de hepatitis aguda E se realiza por la positividad del
RNA-VHE y/o anticuerpos IgM anti-VHE. Ambos parámetros suelen
guardar una buena correlación.
OTRAS FORMAS CLÍNICAS DE HEPATITIS
■ HEPATITIS ANICTÉRICA
Sus manifestaciones clínicas son similares a las de la hepatitis ictérica,
de modo que sólo se diferencia de ella por la ausencia de ictericia. Posee
Tabla 34-2 Criterios para el diagnóstico serológico
en la hepatitis aguda
HEPATITIS MARCADOR MARCADOR
AGUDA SEROLÓGICO VIROLÓGICO
VHC Anti-VHC± RNA-VHC+
VHE IgM anti-VHE+ RNA-VHE+
Anti-VHC: anticuerpos contra el virus de la hepatitis C; anti-VHE: anticuerpos contra el
virus de la hepatitis E.
300 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
mayor tendencia a evolucionar hacia la cronicidad que la hepatitis
ictérica, tanto en la hepatitis B como en la hepatitis C.
■ HEPATITIS COLESTÁSICA
En algunos pacientes, la ictericia adquiere un carácter colestásico
con coluria intensa, acolia y prurito. En general, la duración de los
síntomas es más prolongada que en las formas de curso común, aun-
que su pronóstico suele ser bueno. Es frecuente en la hepatitis A,
especialmente en los adultos. Estos casos pueden plantear problemas
de diagnóstico diferencial con las colestasis extrahepáticas y con las
inducidas por fármacos.
■ HEPATITIS PROLONGADA
En ocasiones la enfermedad muestra inicialmente un curso común,
pero después de la desaparición de la ictericia, las transaminasas
persisten elevadas, incluso durante varios meses. Algunos casos
presentan recurrencia de la enfermedad cuando todos los síntomas
ya han desaparecido y las transaminasas se han normalizado. Por lo
común, la recidiva se manifiesta sólo por una nueva elevación de las
transaminasas, pero a veces aparece ictericia, que incluso puede ser más
acentuada que la del episodio inicial. En la hepatitis A se calcula que
las recaídas ocurren en el 5%-8% de los casos. Siempre evolucionan a
la curación. En la hepatitis C, la recurrencia entraña un elevado riesgo
de evolución a la cronicidad.
■ HEPATITIS GRAVE
Este término se aplica a los casos de hepatitis ictérica que presentan
manifestaciones de enfermedad grave, como ascitis o gran afección del
estado general, sin llegar a reunir los criterios de hepatitis fulminante.
En ocasiones, estos signos se hallan ya presentes al inicio del cuadro y
en otros aparecen semanas más tarde.
El examen histológico del hígado muestra necrosis multilobulillares
o necrosis extensas que se distribuyen para formar puentes entre los
espacios porta y las venas centrolobulillares. Algunos pacientes pro-
gresan a una insuficiencia hepática grave y fallecen en la fase aguda
(hepatitis subfulminantes). Otros presentan una mejoría aparente y
evolucionan a una cirrosis hepática. En menos casos se aprecia una
restitución a la normalidad de las pruebas hepáticas y la histología.
■ HEPATITIS FULMINANTE
Constituye la complicación más temida y más grave de la hepatitis
vírica aguda y se debe a una necrosis masiva o submasiva del parén-
quima hepático. Su incidencia es de unos 2 casos por 1000 hepatitis
ictéricas. Es muy infrecuente en la hepatitis A de los niños, pero ocurre
algo más a menudo (1%) en las hepatitis A de los adultos, y más en la
hepatitis B, en particular si existe una coinfección por el VHD. No se
han observado casos de hepatitis fulminantes causadas por VHC. En
pacientes embarazadas se han descrito casos de hepatitis fulminante
por el VHE.
En algunos casos, los síntomas de insuficiencia hepatocelular grave
se manifiestan al inicio del cuadro clínico, incluso antes del estable-
cimiento de la ictericia, pero en otros la enfermedad comienza como
una hepatitis común, de forma que la ictericia y las manifestaciones de
mal estado general se intensifican a los pocos días. Aparecen entonces
vómitos, fetor y signos de encefalopatía hepática. Los exámenes bio-
lógicos muestran las alteraciones propias de la hepatitis, pero destaca
que los valores de protrombina no sobrepasen el 20%. La mortalidad
de esta complicación es superior al 70% de los casos. La muerte suele
deberse a hipoglucemia, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal
o edema cerebral.
MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
En algunos pacientes con hepatitis aguda de curso común aparecen
signos de enfermedad extrahepática asociados a la clínica propia de la
hepatitis. Son más frecuentes en la hepatitis B, aunque su incidencia
está decreciendo. Estas manifestaciones pueden aparecer durante la
fase prodrómica o durante el período de estado como consecuencia del
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
depósito en distintas estructuras de inmunocomplejos, formados por
antígenos víricos y sus anticuerpos correspondientes y complemento.
Las más comunes son artralgias y artritis y un exantema cutáneo
urticariforme. Las primeras se atribuyen al depósito de inmunocom-
plejos en la sinovial, y el segundo, al depósito en los pequeños vasos
de la dermis.
Complicaciones menos frecuentes debidas al mismo mecanismo
patogénico son la glomerulonefritis extramembranosa, la poliarteritis
nudosa, la pleuritis exudativa y la acrodermatitis infantil papular de
Gianotti-Crosti. Esta última se asocia a hepatitis B anictérica.
El VHC se ha asociado a la glomerulonefritis extramembranosa, a la
crioglobulinemia mixta esencial, a la porfiria cutánea tarda y al linfoma
de células B, aunque sólo en pacientes con infección crónica.
El VHE se ha asociado excepcionalmente con manifestaciones extrahe-
páticas como manifestaciones neurológicas (encefalitis, ataxia, neuritis
braquial y síndrome de Guillain-Barré), manifestaciones hematológicas
(aplasia medular y trombocitopenia), manifestaciones musculares
(miopatía proximal y miositis necrotizante) y manifestaciones renales
(nefropatía IgA y glomerulonefritis membranoprofilerativa).
PRONÓSTICO
El pronóstico de la hepatitis vírica suele ser bueno en la mayoría de los
casos. El criterio de curación es la normalización de las transaminasas,
por lo que se debe considerar que los valores altos indican actividad
de la enfermedad. En el caso de la hepatitis aguda B se requiere la
desaparición del HBsAg, y en los casos de hepatitis aguda C y E la
negativización del RNA-VHC y RNA-VHE, respectivamente.
El riesgo de evolución a la cronicidad de una hepatitis aguda es distinto
para cada tipo etiológico. Es nulo en la hepatitis A, de alrededor del
5% en las hepatitis B en individuos inmunocompetentes, del orden
del 50% al 70% en las hepatitis C y es poco frecuente pero posible en
la hepatitis E en individuos inmunodeprimidos. Se conocen algunos,
pero no todos, los factores que predisponen a la evolución a la croni-
cidad de la hepatitis B. Así, las hepatitis anictéricas entrañan mayor
riesgo que las ictéricas, y el estado de inmunodeficiencia inducida
por la terapéutica con glucocorticoides o quimioterapia o causada por
otra enfermedad (insuficiencia renal) o infección por el HIV favorece
la transición a la cronicidad de una hepatitis B. La edad en la que se
adquiere la infección es un determinante fundamental, como indica el
hecho de que el 90%-95% de los recién nacidos infectados por el VHB
desarrolla una infección crónica, mientras que sólo lo hace el 20% de
los niños de más edad y menos del 5% de los adultos.
La probabilidad de evolución a la cronicidad de la hepatitis C se ha
observado más a menudo en sujetos con hepatitis aguda asintomática
y anictérica, varones, de edad avanzada y con poliformismo genético
en el gen IL28B (CT o TT). Sin embargo, ninguno de estos factores
predicen de forma fiable la evolución a la cronicidad.
La hepatitis E es autolimitada en los sujetos inmunocompetentes, pero
puede cursar a la cronicidad en los inmunodeprimidos, especialmente
en los pacientes que han sido sometidos al trasplante de un órgano
sólido y reciben inmunosupresión con tacrolimus.
Los pacientes afectos de cirrosis hepática de cualquier etiología pre-
sentan una morbilidad y una mortalidad superiores si adquieren una
hepatitis aguda, especialmente por VHA y VHE.
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento específico de las hepatitis A y E. Se recomien-
da tratamiento sintomático. En los pacientes con hepatitis aguda grave
y/o de evolución fulminante independientemente del origen etiológico
es aconsejable remitirlos para su evaluación a un centro que disponga
de trasplante hepático.
Los sujetos con hepatitis B en general no requieren tratamiento; sin
embargo, los pacientes con formas graves y fulminantes pueden benefi-
ciarse de tratamiento antiviral oral. Esta recomendación está basada en
escasos pacientes tratados con lamivudina. No obstante, el tratamiento
recomendado debería ser entecavir o tenofovir, al igual que en los
pacientes con hepatitis crónica B. La duración del tratamiento no está
bien establecida, aunque se considera que debería continuarse hasta
la seroconversión a anti-HBs en caso de negativización del HBsAg o

al menos 12 meses después de las seroconversión a anti-HBe si no se
produce la eliminación del HBsAg.
En los pacientes con hepatitis C debe considerarse el tratamiento anti-
viral para prevenir la elevada progresión a la cronicidad (50%-90%).
La monoterapia con interferón pegilado (IFN pegilado-a2a, 180 mg/
semana o IFN pegilado-a2b, 1,5 mg/kg/semana) durante 12 semanas
produce tasas de curación superiores al 90% independientemente del
genotipo viral. La combinación de interferón pegilado y ribavirina
no aumenta las tasas de curación y sólo debería considerase en suje-
tos coinfectados por el HIV. No existen resultados con tratamientos
con agentes antivirales directos, pero hay estudios en curso y muy
probablemente los resultados serán excelentes. El momento de iniciar
el tratamiento no está bien establecido. Algunos estudios sugieren
determinar el RNA-VHC a las 4 semanas del diagnóstico y si este
persiste positivo iniciar tratamiento para el VHC.
En general los pacientes con hepatitis E no requieren tratamiento,
excepto en casos de hepatitis aguda grave en sujetos no inmunocompe-
tentes o trasplantados de órganos sólidos. En estos casos, la ribavirina
es capaz de inhibir la replicación viral. La ribavirina se ha administrado
a dosis de entre 400 y 1000 mg diarios durante períodos variables,
entre 10 días y 24 semanas, negativizando el RNA-VHE en todos
los pacientes, aunque un 20% de los casos presentan recaídas al inte-
rrumpir el tratamiento. La pauta más utilizada ha sido la de 600 mg
durante 12 semanas, especialmente en pacientes con hepatitis crónicas
por VHE. Sin embargo, se requieren más estudios para definir la dosis
y duración más adecuada de este fármaco. Excepcionalmente, también
se ha utilizado interferón para el tratamiento de las hepatitis crónicas
E, siendo la tasa de curación similar a la observada con ribavirina, pero
con mayores efectos adversos.
La hospitalización raras veces es necesaria en la hepatitis vírica aguda
de curso normal. El reposo en cama está recomendado en el período
de máxima astenia, pero luego es innecesario.
La dieta en la hepatitis vírica ha sido objeto de una mitificación exce-
siva. Ni las dietas hipercalóricas ni la restricción abusiva de grasas
están justificadas. En la fase inicial, cuando la anorexia, las náuseas
y los vómitos pueden plantear dificultades para la alimentación; los
zumos de frutas azucarados y las bebidas gaseosas suelen ser mejor
tolerados que los alimentos sólidos. El mismo paciente debe regular la
composición de la dieta y evitar los alimentos que no tolere.
La abstinencia de alcohol debe recomendarse por lo menos 6 meses
después de la curación clínica de la enfermedad, aunque no hay demos-
tración objetiva de que pequeñas cantidades ejerzan un efecto nocivo.
En la fase inicial de la enfermedad podrán administrarse hipnóticos
de eliminación rápida del tipo fenobarbital, en caso de insomnio
ocasionado por el reposo y la inactividad diurna; antieméticos del
tipo de las ortopramidas, si las náuseas y los vómitos impiden una
alimentación oral, así como laxantes suaves (supositorios de glicerina
o enemas de agua caliente), si el estreñimiento constituye un problema.
No es absolutamente indispensable que las mujeres que toman contra-
ceptivos orales interrumpan la medicación si adquieren una hepatitis,
aunque su administración implica la posibilidad de que aumente la
intensidad de la ictericia.
PROFILAXIS
La prevención de la hepatitis vírica incluye la adopción de medidas
encaminadas a interrumpir la cadena de transmisión de la infección y la
aplicación de métodos de inmunoprofilaxis, tanto pasiva con el empleo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de gammaglobulina como activa con la administración de vacunas.
■ NORMAS HIGIÉNICAS Y SANITARIAS
Prevención de la hepatitis transmitida
por contacto de persona a persona
Numerosos casos de hepatitis A se transmiten por vía fecal-oral, en
general por la introducción en la boca de los dedos o de objetos (lápi-
ces, cigarrillos, vasos) contaminados con partículas fecales procedentes
de algún individuo infectado. Esto justifica la mayor incidencia de
hepatitis A en los niños y, por consiguiente, la necesidad de extre-
mar las medidas higiénicas entre los convivientes con pacientes con
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatitis vírica aguda Capítulo 34 301
hepatitis. Cuando se da un caso en una guardería infantil, es conve-
niente vacunar frente al VHA a los niños y al personal de la guardería
si no han sido previamente inmunizados.
En las hepatitis agudas A debe recomendarse no compartir los útiles de
aseo personal del paciente, como peine, cepillo de dientes, cortaúñas,
maquinilla de afeitar y toallas, puesto que pueden constituir un vehícu-
lo de difusión parenteral inaparente de sangre contaminada. Además,
si se considera que el VHB se ha detectado en la saliva, el semen y
el flujo menstrual, debe recomendarse al paciente que se abstenga de
mantener contactos que pueden facilitar la difusión del virus. La ropa
o las superficies manchadas con sangre del paciente deben ser enérgica
e inmediatamente desinfectadas. Para las primeras basta la ebullición
y para las segundas, el empleo de lejía.
SECCIÓN II
Prevención de la hepatitis transmitida
por alimentos y aguas contaminadas
La prevención de epidemias de hepatitis A y E transmitidas por el agua
exige las mismas medidas sanitarias de control de los suministros de
agua que las aplicadas para evitar la fiebre tifoidea y la gastroenteritis.
Asimismo, debe aconsejarse la máxima higiene y vacunar frente a la
hepatitis A a los manipuladores de alimentos.
Prevención de la hepatitis postransfusional
El riesgo de hepatitis postransfusional es actualmente mínimo con los
métodos de selección de los donantes mediante las determinaciones
de HBsAg, de anti-VHC, de DNA del VHB y de RNA del VHC.
Prevención de la hepatitis por inoculación
La esterilización adecuada de todo instrumental que erosiona o penetra
en la piel o las mucosas del paciente o que ha estado en contacto con
sangre u otros fluidos orgánicos es esencial para eliminar la posibilidad
de transmisión de la hepatitis de persona a persona. Esta consideración
debe aplicarse a todo el material médico o quirúrgico no desechable.
En la práctica se pueden considerar efectivos la ebullición durante 20
o 30 min, el calor seco a 160 °C durante 60 min y/o el autoclave a
150 °C durante 30 min.
El instrumental que pueda deteriorarse por el calor debe ser esterilizado
con óxido de etileno (5-10 g/L durante 6-10 h a 60 °C con un grado
de humedad del 20%-30%). Si es posible, debe exigirse que el material
sea de un solo uso, en particular para la administración de medicación
parenteral. Debe evitarse la contaminación de los viales multidosis de
heparina, utilizados en muchos hospitales, ya que son una fuente de
brotes epidémicos, especialmente de hepatitis aguda C.
Las actuaciones dirigidas a los usuarios de drogas por vía parenteral
(repartir jeringuillas, educación) son útiles para reducir la incidencia
de hepatitis en este grupo de población.
■ INMUNIZACIÓN PASIVA-ACTIVA
La primera comprende el uso de preparados de gammaglobulina que
contienen anticuerpos protectores contra cada agente vírico. El efecto
preventivo es de breve duración (semanas) y persiste mientras queda
una tasa adecuada de anticuerpos en la sangre.
Para la protección de las personas susceptibles de contraer una hepatitis A,
la vacuna antihepatitis A es la mejor medida profiláctica, ya que produce
inmunidad duradera. La inmunoglobulina sérica de tipo IgG puede
administrarse lo más precozmente posible a los contactos domésticos de
los pacientes con hepatitis A, pero produce una protección transitoria
mientras que la vacunación produce inmunidad duradera. La inmuno-
profilaxis pasiva de la hepatitis B se efectúa con preparados de gamma-
globulina elaborados a partir del plasma de personas con títulos altos
de anti-HBs (gammaglobulina antihepatitis B). Debe administrarse, en
situaciones de postexposición, a las personas que carecen de marcadores
serológicos del VHB después de inoculación parenteral accidental con
material contaminado (personal sanitario) y a los recién nacidos de
madres con HBsAg. La gammaglobulina debería administrarse antes
de transcurridas 12 h del contacto. En los adultos se administra en dos
dosis de 5 mL, con un intervalo de 4 semanas, y a los recién nacidos, en
una dosis única de 0,5 mL seguida de una pauta de vacuna antihepatitis B.
302 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
En las situaciones de preexposición la profilaxis con gammaglobulina
antihepatitis B es poco útil, ya que para garantizar una protección
continuada debería administrarse sistemáticamente una dosis cada
mes, lo cual es caro, poco práctico y no está desprovisto de riesgos.
La gammaglobulina no es útil en la prevención de la hepatitis C, ya
que no se conocen anticuerpos neutralizantes frente a este virus.
La inmunoprofilaxis activa consiste en la administración de vacuna.
En el momento actual se dispone de vacunas contra la hepatitis B
obtenidas mediante técnica de ingeniería genética y de una vacuna
frente a la hepatitis A obtenida de virus muertos.
La vacuna de la hepatitis A se administra de modo universal a los
niños en algunos países y comunidades autónomas. Además está
recomendada para los adultos que deban efectuar viajes internacio-
nales, varones homosexuales, hemofílicos, drogadictos, personal de
guarderías infantiles y trabajadores en contacto con aguas residuales
no depuradas.
La vacuna de la hepatitis B se administra de forma universal a los recién
nacidos y adolescentes en caso de que no hayan sido previamente
vacunados. Además, es recomendable su administración en las personas
adultas con elevado riesgo de contraer la infección. Entre ellas se inclu-
yen el personal sanitario, los pacientes en hemodiálisis periódica, los
hemofílicos, los cónyuges de pacientes con infección crónica por VHB,
las personas de gran promiscuidad sexual y los usuarios de drogas por
vía parenteral. Los pacientes con hepatitis crónica C son también un
HEPATITIS VÍRICA CRÓNICA
J. M. a Sánchez Tapias | X. Forns Bernhardt
CONCEPTO
La hepatitis vírica crónica es una enfermedad inflamatoria crónica del
hígado causada por una infección vírica persistente. Su sustrato mor-
fológico se caracteriza por la asociación de fenómenos inflamatorios,
necrosis celular y, en muchos casos, fibrosis. Incide en ambos sexos y
en todos los grupos de edad, pero existen diferencias que dependen del
virus responsable. La hepatitis crónica suele seguir un curso silente y
puede autolimitarse o permanecer estable durante largo tiempo, pero
también puede progresar hacia la cirrosis y, menos frecuentemente,
acompañarse del desarrollo de un carcinoma hepatocelular, especial-
mente en presencia de cirrosis.
ETIOLOGÍA
Es debida a alguno de los virus de la hepatitis B, C, D o, raramente,
E. Algunos pacientes están coinfectados por más de uno de estos
virus o por el HIV. El diagnóstico etiológico se realiza mediante la
determinación de marcadores serológicos específicos, mientras que
los datos clínicos, bioquímicos e histopatológicos suelen orientar
poco al diagnóstico.
La infección crónica por el virus de la hepatitis B, que se identifica
por la positividad persistente del HBsAg en el suero, es responsable
de una proporción de casos que varía según el área geográfica. En la
cuenca mediterránea representa menos del 10% de la totalidad de las
hepatitis crónicas. Es más frecuente en los varones y en determinados
grupos de riesgo, como los homosexuales masculinos, los usuarios de
drogas por vía parenteral (UDVP), los hijos de madres portadoras
del virus y los individuos inmunodeprimidos. También es frecuente
en los inmigrantes procedentes de áreas de alta endemicidad: China,
África subsahariana y países del este de Europa, principalmente. En
los pacientes con hepatitis crónica B es esencial valorar el estado
replicativo del virus B, investigar la presencia de formas mutantes
y descartar la existencia de una sobreinfección por el virus D. La
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
grupo de pacientes en quienes es conveniente administrar las vacunas
de la hepatitis A y B si carecen de anticuerpos protectores, ya que se
ha demostrado que una hepatitis aguda sobre una hepatitis crónica
comporta un elevado riesgo de causar una necrosis hepática masiva.
Los hijos recién nacidos de mujeres HBsAg deben ser protegidos con
gammaglobulina específica y vacuna en las primeras horas de vida.
Existe una vacuna eficaz para prevenir la hepatitis E comercializada
en China. No existen datos sobre la utilización de gammaglobulina
para prevenir la hepatitis E postexposición. No se dispone todavía de
vacunas para la prevención de la hepatitis C ni de la hepatitis delta.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Aggarwal R, Hepatitis E. Historical, contemporary and future perspectives. J
Gastroenterol Hepatol 2011;26(Suppl 1):72-82.
Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, Xia NS, Ijaz S, Izopet J, et al.
Hepatitis E. Lancet 2012;379:2477-88.
Lavanchy D. Evolving epidemiology of Hepatitis C Virus. Clin Microbiol
Infect 2011;17:107-15.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology
2009;50:661-72.
Webster DP, Klenerman P, Dusheiko GM, Hepatitis C. Lancet 2015;385:
1124-35.
© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
35
Capítulo
infección crónica por el virus D, poco frecuente actualmente, sólo se
produce en pacientes que también están infectados por el virus B y se
diagnostica por la presencia de antígeno d en el tejido hepático o de
RNA-VHD o de títulos elevados de anti-d en el suero. Se observa con
preferencia, aunque no exclusivamente, en UDVP. La infección por el
virus C, que se identifica por la presencia de anticuerpos específicos y
de RNA del virus en el suero, es, con mucho, la causa más frecuente
de hepatitis crónica e incide especialmente en pacientes con antece-
dentes de posible inoculación parenteral (transfundidos, UDVP) pero
también es frecuente en personas sin tales antecedentes. La prevalencia
de la infección crónica por el virus de la hepatitis C en España es de
alrededor del 2%. La hepatitis crónica por virus E es rara y se ha des-
crito en trasplantados.
En el diagnóstico diferencial de la hepatitis crónica vírica se deben
considerar otras enfermedades que causan inflamación hepática crónica
como son la hepatitis autoinmune, la enfermedad hepática alcohólica,
la esteatohepatitis no alcohólica, la enfermedad de Wilson, la hemo-
cromatosis o el déficit de a1-antitripsina.
PATOGENIA
En la hepatitis crónica por virus B se cree que la actividad de la enfer-
medad está en relación con el ataque inmunitario mediado, en este
caso, por linfocitos T citotóxicos contra los hepatocitos, en cuyo
interior se replica el virus B y en cuya membrana se expresan antígenos
víricos, fundamentalmente el antígeno del core. Dado que el virus B
no es citopático por sí mismo, para que la enfermedad se mantenga
activa parece necesaria la existencia tanto de replicación vírica como
de algún grado de respuesta inmune frente a ella. Por esta razón, la
desaparición de la actividad replicativa se acompaña de la atenuación
de la actividad inflamatoria y, por el contrario, los individuos inmu-
nodeprimidos pueden presentar replicación vírica intensa con escasas
lesiones inflamatorias. Las razones que determinan la cronificación de
la infección sólo en algunas de las personas infectadas no se conocen

bien; podrían consistir en defectos de la producción de interferón o de
ciertos anticuerpos neutralizantes de la capacidad infectiva del virus B.
La patogenia de las hepatitis crónicas por virus D y C no es bien cono-
cida. Si bien se ha sugerido que estos virus podrían ser directamente
citopáticos, es probable que los mecanismos inmunitarios también
intervengan en la génesis de la lesión hepática. En el caso de la hepatitis
C el daño hepatocelular está mediado en parte por mecanismos de cito-
toxicidad linfocitaria. La larga duración de la infección se cree debida
a la extraordinaria capacidad del virus C para eludir continuamente la
acción del sistema inmunitario gracias a la sucesiva aparición de muta-
ciones en las regiones genéticas del virus que codifican componentes
expuestos al ataque inmunitario.
La progresión de la fibrosis comporta el empeoramiento de la enfer-
medad. En muchos pacientes con hepatitis crónica existe un aumento
de la fibrogénesis, que está en relación con una activación de las células
estrelladas mediada por diversas citocinas que se producen como
consecuencia de los fenómenos inflamatorios subyacentes.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La principal utilidad clínica de la biopsia hepática es informar sobre el
grado de actividad necroinflamatoria, la extensión de la fibrosis hepá-
tica y la presencia de otras lesiones como esteatosis o depósito férrico.
Los cambios histológicos afectan a los espacios porta, a los lobulillos y a
la separación entre ambos o región periportal. La arquitectura hepática
puede estar conservada o presentar alteraciones. La distribución de
las lesiones puede no ser homogénea por todo el hígado, por lo que
es posible que una biopsia hepática proporcione información errónea
(error de muestra).
Los cambios portales consisten en un aumento del tamaño y del
contenido celular de los espacios porta, que presentan un infiltrado
inflamatorio constituido por células mononucleadas. En la hepatitis
C se pueden observar cúmulos de linfocitos con aspecto de folículos
linfoides o cambios displásicos del epitelio de los conductos biliares.
Los espacios porta pueden presentar fibrosis, cuya intensidad es muy
variable; en algunos casos está ausente, mientras que en otros consiste
en un depósito de fibras colágenas que se expanden hacia el interior
del lobulillo y pueden alcanzar los espacios porta vecinos o la vena
centrolobulillar, para formar puentes fibrosos. Los puentes de fibrosis
distorsionan la arquitectura del hígado, indican un estadio avanzado
de la enfermedad y preceden al establecimiento de la cirrosis.
En el lobulillo existen cambios de los hepatocitos en forma de degene-
ración eosinófila y de esteatosis, pero el más característico es la necrosis
hepatocelular. Esta puede ser por apoptosis o mediada por linfocitos,
que aparecen en íntimo contacto con los hepatocitos necróticos. La
necrosis puede afectar a pequeños grupos de hepatocitos diseminados
por el parénquima (necrosis focal) o a zonas más amplias, en forma
de necrosis confluente, que pueden extenderse por lobulillos enteros
(necrosis multilobulillar). Frecuentemente, en particular en la hepatitis
C, se observa un aumento del número de células mononucleadas
en la luz del sinusoide. En la hepatitis B, el citoplasma de algunos
hepatocitos puede presentar un aspecto deslustrado, como de vidrio
esmerilado, debido al depósito de HBsAg. Las tinciones inmunohis-
toquímicas pueden detectar antígeno del core del virus B, que indica
actividad replicativa de este agente, o bien del antígeno, que revela
infección por el virus D. Las técnicas de estudio del virus C en el tejido
hepático son difíciles y no se utilizan en la práctica clínica.
El contorno del espacio porta aparece nítido en muchos casos, pero
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
también es muy frecuente que en la región periportal aparezcan fenó-
menos inflamatorios y de necrosis hepatocelular, conocidos como
necrosis erosiva marginal o necrosis parcelar periférica, muy caracterís-
ticos de la hepatitis crónica. Puede afectar a sectores más o menos
amplios del margen portal y penetrar más o menos profundamente
en el lobulillo e indica actividad de la enfermedad. En ocasiones, la
necrosis erosiva marginal se extiende hasta la vena central o hasta
los espacios porta contiguos, en forma de puentes de necrosis, que
confieren un peor pronóstico. La clasificación actual de la hepatitis
crónica tiene en cuenta la intensidad de la actividad necroinflamatoria
(o grado) y la localización y extensión de la fibrosis (o estadio). Ambos
conceptos pueden ser evaluados semicuantitativamente, lo que permite
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatitis vírica crónica Capítulo 35 303
estimar más objetivamente la actividad de la enfermedad, medida por
el grado, y su potencial progresión, definida por el estadio. Existen
varios baremos para cuantificar por separado cada una de las lesiones
elementales características, lo cual permite estimar la gravedad de la
enfermedad, efectuar comparaciones entre pacientes y evaluar más
objetivamente la evolución de la enfermedad o la efectividad del tra-
tamiento. El más utilizado es el METAVIR.
CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
DE LABORATORIO
Con algunas excepciones, las manifestaciones clínicas son comunes
a las distintas variedades histológicas y etiológicas. La mayoría de los
SECCIÓN II
pacientes con hepatitis crónica están asintomáticos y la enfermedad
se identifica al explorar al paciente por otro motivo, como un examen
de salud, una donación voluntaria de sangre o alguna enfermedad
intercurrente. La elevación de las transaminasas es el dato que suele
revelar la existencia de una enfermedad hepática. En otros casos, el
diagnóstico se establece al comprobar la persistencia de elevación de
las transaminasas tras un episodio de hepatitis aguda aparentemente
resuelto. Algunos pacientes acuden al médico debido a la presencia
de astenia, dolorimiento en el hipocondrio derecho u otras molestias
poco específicas. Solamente en los casos más graves o más avanzados
existen manifestaciones propias de enfermedad hepática, como ictericia
o ascitis. Algunos pacientes presentan manifestaciones extrahepáticas,
como artralgias, fiebre, lesiones cutáneas, tiroiditis, enfermedad renal
o fibrosis pulmonar.
La exploración física suele ser normal, aunque puede hallarse una
hepatomegalia moderada, en particular en estadios avanzados y de
evolución cirrógena, en los que se pueden observar estigmas cutáneos
de hepatopatía crónica. En unos pocos pacientes con infección crónica
por el virus B se asocian diversas alteraciones producidas por el depósi-
to de inmunocomplejos HBsAg/anti-HBs sobre estructuras vasculares,
como la membrana basal del glomérulo renal o la pared de arterias de
pequeño y mediano calibre, que ocasiona la aparición de glomerulone-
fritis o de poliarteritis nudosa, respectivamente. La infección crónica
por el virus C es la causa más frecuente de crioglobulinemia mixta,
antes denominada esencial, pero, aunque la crioglobulinemia es fre-
cuente en la hepatitis crónica C, son relativamente pocos los pacientes
que desarrollan las manifestaciones clínicas asociadas a la misma.
En los exámenes de laboratorio, la alteración más constante es la
elevación de las transaminasas, que habitualmente es moderada y pocas
veces supera en 8-10 veces los valores normales. Tal elevación suele
fluctuar a lo largo de la enfermedad; por lo general suele ser más acu-
sada en las formas más graves, pero existe gran variabilidad individual,
lo cual impide valorar la gravedad en función de este dato analítico.
El cociente ASAT/ALAT es habitualmente inferior a 1, a diferencia
de la hepatitis alcohólica. Las demás pruebas hepáticas por lo común
son normales, con excepción de la gammaglutamil-transpeptidasa y
de la gammaglobulina, que están elevadas en algunos pacientes. La
bilirrubina es normal o está ligeramente elevada y en algunas hepatitis
leves existe una elevación moderada de su fracción no conjugada. El
hemograma es normal, pero algunos pacientes con estadios avanzados
y más frecuentemente en la hepatitis C presentan trombocitopenia,
cuya naturaleza no está perfectamente establecida. Su presencia puede
sugerir la existencia de cirrosis. Un 20% de los pacientes con hepatitis
crónica vírica presentan autoanticuerpos, habitualmente a título más
modesto que el que se observa en las hepatitis autoinmunes.
La determinación en el suero del HBsAg y de los anticuerpos anti-
VHC y anti-VHD es esencial para efectuar el diagnóstico etiológico.
La determinación del anticuerpo contra el antígeno del core del virus B
(anti-HBc) posee escaso valor diagnóstico. En los pacientes menores de
40 años se debe excluir la enfermedad de Wilson mediante el estudio
del metabolismo del cobre. La determinación de la ferritina plasmática
posee poca utilidad clínica.
En los pacientes con hepatitis crónica por virus B es importante
examinar el sistema antigénico HBe mediante la determinación del
HBeAg y de su anticuerpo, anti-HBe, ya que las formas con HBeAg
positivo o negativo tienen un comportamiento evolutivo diferente y su
tratamiento puede ser distinto. También es imprescindible cuantificar
304 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
la actividad replicativa del virus mediante la determinación de la
concentración de DNA-VHB en el suero, para lo que se dispone de
diversas técnicas, muy sensibles y precisas, basadas en procedimientos
de biología molecular. También es posible cuantificar el HBsAg en
el suero, identificar el genotipo del virus B y detectar la presencia de
ciertas mutaciones en el genoma del virus, pero la utilidad en la clínica
de estas determinaciones es menor
En los pacientes con anti-VHC positivo se debe confirmar la presencia
de viremia y cuantificarla mediante la determinación del RNA-VHC
en el suero, así como identificar el genotipo del virus responsable.
En España, el genotipo 1 es el más prevalente (70%), seguido de los
genotipos 3, 4, y 2. El nivel de la viremia y el genotipo del virus no
se relacionan estrechamente con la gravedad de la enfermedad ni con
su evolución natural, pero la determinación de estos marcadores es
imprescindible para decidir y guiar el tratamiento. Recientemente se
ha descrito que ciertos polimorfismos genéticos en la región IL28B
del cromosoma 19, próxima al gen que codifica el interferón l-3,
se asocian con la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y
ribavirina en pacientes infectados por el genotipo 1 del virus C. La
determinación del genotipo IL28B fue útil para adoptar decisiones
acerca de tratamientos basados en interferón, pero su utilidad con
respecto al tratamiento con los nuevos fármacos con acción antiviral
directa es mucho menor.
Entre los exámenes instrumentales, las técnicas de imagen como la eco-
grafía, la TC o la RM no aportan datos significativos para el diagnós-
tico o para evaluar la gravedad de la hepatitis crónica, pero pueden
ayudar a excluir otras enfermedades o sugerir la presencia de cirrosis.
En los pacientes con hepatitis crónica y fibrosis hepática avanzada,
particularmente si han alcanzado el estadio de cirrosis, es esencial
practicar ecografías semestralmente a fin de identificar precozmente
el desarrollo de un carcinoma hepatocelular.
Existen varios procedimientos no invasivos para evaluar la gravedad de
la fibrosis hepática. El más utilizado, la elastometría hepática, se basa en
la medida de la elasticidad del tejido hepático mediante ultrasonidos.
La elasticidad hepática guarda relación con la intensidad de la fibrosis
hepática, de forma que en los pacientes con fibrosis avanzada o con
cirrosis el hígado es más rígido que en los pacientes con fibrosis leve
o ausente. La elastometría proporciona información generalmente
fiable para valorar el estadio evolutivo de la enfermedad, aunque
algunos factores como la inflamación hepática intensa, la colestasis,
la congestión pasiva o la obesidad pueden dificultar la interpretación
de los resultados. Su realización es muy simple e inocua y su costo es
bajo, por lo que puede repetirse cuantas veces se considere necesario
para valorar la evolución de la enfermedad y, posiblemente, también
la efectividad a largo plazo del tratamiento.
Para estimar la gravedad de la fibrosis hepática se han descrito otros
procedimientos no invasivos basados en fórmulas matemáticas sim-
ples que incluyen datos clínicos o analíticos de fácil obtención y son
útiles sobre todo para detectar, con fiabilidad razonable, la presencia
de cirrosis o para descartar la existencia de fibrosis significativa. Estos
procedimientos, al igual que la elastometría, están mejor validados
en la hepatitis C.
La biopsia hepática fue útil en el pasado para confirmar el diagnóstico
y para valorar la intensidad de los cambios inflamatorios y la exten-
sión de la fibrosis. Sin embargo, por ser un procedimiento caro y no
exento de riesgos su realización no es necesaria habitualmente, aunque
puede tener interés en algunos casos, especialmente en pacientes con
hepatitis crónica por virus B o cuando se sospeche la coexistencia de
algún proceso distinto como la enfermedad hepática alcohólica, la
esteatohepatitis no alcohólica o la hepatitis autoinmune, entre otros.
PRONÓSTICO
La evolución de la hepatitis crónica vírica es distinta según cuál sea
el virus responsable.
■ HEPATITIS CRÓNICA B
La hepatitis crónica por virus B es una enfermedad muy heterogénea
debido a que a lo largo de su evolución ocurren importantes cambios,
cuya aparición, intensidad y consecuencias difieren considerablemente
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de unos pacientes a otros. A grandes rasgos se pueden distinguir tres
períodos sucesivos en la evolución de la infección crónica por el virus
B. El primer período, denominado de inmunotolerancia, se caracteriza
por la existencia de escasa reactividad del sistema inmune contra la
infección, lo que permite que el virus se replique muy activamente,
por lo que los niveles de DNA-VHB en el suero están muy elevados.
Al propio tiempo las transaminasas son normales o casi normales y
el hígado presenta pocas lesiones. Típicamente el HBeAg es positi-
vo en el suero. Este período, cuya duración es sumamente variable,
va seguido por una fase en la que se produce una activación de la
inmunidad frente al virus B que conduce al período denominado de
inmunoeliminación, en el que aparecen lesiones necroinflamatorias
en el hígado, ascienden las transaminasas y descienden los niveles de
DNA-VHB en el suero.
En la mayoría de las ocasiones, la actividad inmunitaria frente al virus
B es eficaz y consigue controlar la replicación del virus, en cuyo caso los
niveles de DNA-VHB descienden a niveles muy bajos o indetectables,
las transaminasas se normalizan y el HBeAg desaparece para dejar paso
a la positividad de anti-HBe. Este proceso, denominado seroconversión
HBe, es un hito importante en la historia natural de la infección,
que conduce al estado de portador inactivo del VHB, anteriormente
denominado portador sano, caracterizado por la normalidad de las
transaminasas, los niveles muy bajos de DNA-VHB en el suero y
la positividad de anti-HBe, con HBsAg positivo y en ausencia de
lesiones hepáticas significativas. La tasa anual de seroconversión HBe
espontánea es del 1%-20%. Es mayor en los niños y adolescentes y más
rara en los homosexuales masculinos e inmunodeprimidos. El estado
de portador inactivo del VHB obedece a la existencia de una mínima
actividad replicativa del virus, se mantiene habitualmente durante
muchos años y tiene un buen pronóstico. No obstante, los pacientes
deben ser controlados porque la infección puede reactivarse en algunos
casos. Es raro que la hepatitis B se reactive espontáneamente pero,
por el contrario, la reactivación es frecuente en portadores inactivos
que reciben tratamientos inmunodepresores por enfermedades neo-
plásicas, hematológicas o de otra naturaleza, especialmente si dichos
tratamientos incluyen glucocorticoides o rituximab. En una pequeña
proporción de los portadores inactivos se llega a negativizar el HBsAg y
aparecen anticuerpos anti-HBs. En el suero y/o en el hígado de algunas
personas con HBsAg negativo es posible detectar pequeñas cantidades
de DNA-VHB, situación que se denomina infección oculta por virus
B, cuya trascendencia clínica no es bien conocida, aunque parece
escasa. La infección oculta puede convertirse en una infección activa,
a veces grave, si el sujeto recibe tratamientos inmunodepresores pero
este problema es menos frecuente que la reactivación de la hepatitis B
en los portadores inactivos descrita anteriormente.
En una proporción significativa de casos la actividad del sistema inmu-
ne es lo suficientemente intensa para ocasionar lesiones hepáticas, pero
no es capaz de controlar adecuadamente la replicación del virus, por lo
que la enfermedad se mantiene activa mucho tiempo. Estos pacientes
presentan transaminasas elevadas de forma persistente o intermitente,
positividad continuada de HBeAg y niveles de viremia moderados o
francamente altos y en su hígado existen lesiones necroinflamatorias y
fibrosis activas, por lo que están en riesgo de que la enfermedad empeo-
re y alcance el estadio de cirrosis. Si esta situación se mantiene existe
un alto riesgo de que aparezcan manifestaciones graves de enfermedad
hepática que pueden conducir a la muerte a corto plazo.
En algunos pacientes con infección crónica por el virus B, la actividad
inflamatoria persiste en ausencia de positividad del HBeAg. Este
fenómeno puede explicarse por la existencia de una sobreinfección
por virus D o por virus C, pero la mayoría de las veces se debe a la
presencia de infección por formas mutantes del virus B, denominadas
HBe-menos, que presentan ciertas mutaciones del genoma vírico que
impiden la producción de HBeAg por los hepatocitos infectados. La
hepatitis crónica B con HBeAg negativo es muy frecuente en el área
mediterránea y en Oriente y constituye actualmente la forma más
común de hepatitis crónica B en nuestro medio. Por el contrario,
es menos frecuente en países anglosajones y en Sudamérica. Estas
diferencias están relacionadas con la distinta distribución geográfica de
los genotipos del virus B, algunos de los cuales permiten la aparición
de formas mutantes HBe-menos.

A diferencia de la hepatitis B con HBeAg positivo, la hepatitis crónica B
con anti-HBe positivo incide en sujetos de mayor edad y presenta escasa
tendencia a remitir espontáneamente por completo. Cursa a menudo con
brotes repetidos de reactivación, con picos de transaminasas y concen-
traciones elevadas de DNA vírico en el suero, intercalados con períodos de
remisión. La evolución de esta forma de hepatitis crónica suele ser menos
favorable que la de la hepatitis crónica B con HBeAg positivo, por lo que
la presencia de fibrosis hepática avanzada o de cirrosis en el momento
del diagnóstico es frecuente en estos pacientes. Esto es así porque la
aparición de mutaciones HBe-menos es un fenómeno relativamente
tardío de la historia natural de la infección crónica por el virus B. No obs-
tante, muchos pacientes con hepatitis crónica HBeAg negativo presentan
una evolución relativamente benigna a lo largo de los años, con niveles
modestos de replicación viral, escasa actividad inflamatoria y escasa
empeoramiento de la fibrosis hepática. Su distinción de los verdaderos
portadores inactivos del virus B puede ser difícil y requiere el seguimiento
cuidados del paciente durante un tiempo prolongado.
■ HEPATITIS CRÓNICA D
Casi siempre ocurre tras la sobreinfección por el virus D de un por-
tador crónico del virus B. Se manifiesta por un episodio de hepatitis
aguda, que puede ser grave o fulminante, y da paso a una hepati-
tis crónica con mayor actividad que la existente previamente. Aunque
la hepatitis crónica delta cursa con pocas manifestaciones clínicas, su
remisión espontánea es poco frecuente. El desarrollo de cirrosis es más
común y más precoz que en la hepatitis crónica B, pero también es
frecuente que los pacientes permanezcan asintomáticos muchos años.
■ HEPATITIS CRÓNICA C
La evolución de las hepatitis crónicas por virus C es variable. Cursa
también con escasas manifestaciones clínicas, pero las transaminasas
se mantienen elevadas durante largo tiempo y, en algunos pacientes,
presentan valores fluctuantes e incluso largos períodos de normalidad.
Las hepatitis crónicas C aparentan ser benignas porque los pacientes
se mantienen asintomáticos o con síntomas mínimos e inespecíficos
durante mucho tiempo. Sin embargo, en un número de enfermos no
bien determinado, aunque probablemente no inferior a un tercio de
los casos, se comprueba el desarrollo de una cirrosis hepática al cabo
de muchos años, probablemente más de 20. Los enfermos con cirrosis ya
establecida pueden permanecer asintomáticos durante mucho tiempo,
pero también es posible que presenten manifestaciones de descompen-
sación por el desarrollo de hipertensión portal. También es posible que
en estos pacientes aparezca un cáncer primitivo de hígado, por lo que de-
ben ser controlados periódicamente mediante ecografía. A lo largo
de tan prolongada evolución se detecta habitualmente la presencia en el
suero de RNA específico del virus C, como expresión de la replicación
continuada del virus en el hígado, pero la concentración de RNA-VHC
sérico no guarda relación con la gravedad de la enfermedad hepática.
En la hepatitis crónica C, la actividad replicativa del virus se mantiene
relativamente constante durante muchos años, sin presentar las grandes
fluctuaciones que a menudo ocurren en la hepatitis B. No se conoce
perfectamente por qué razones la evolución a largo plazo es más des-
favorable en unos pacientes que en otros, pero se han identificado
diversos factores que se asocian a una progresión más rápida de la
fibrosis hepática. Entre ellos se encuentran el consumo de alcohol,
incluso en cantidades no excesivas, la adquisición de la infección a una
edad avanzada, la coinfección con el HIV, factores raciales (la hepatitis
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
C evoluciona peor en afroamericanos e hispanos que en caucásicos),
el exceso de peso y la resistencia a la insulina. El genotipo del virus
no es un determinante esencial de la evolución de la hepatitis crónica
C, aunque algún estudio sugiere un empeoramiento más rápido de la
fibrosis en pacientes infectados por el genotipo 3.
TRATAMIENTO
■ MEDIDAS GENERALES
El tratamiento de la hepatitis vírica crónica está experimentando
profundos cambios como consecuencia de la disponibilidad de nuevos
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatitis vírica crónica Capítulo 35 305
fármacos. Aunque se han producido avances muy importantes, el
tratamiento de esta enfermedad, y particularmente el de la hepatitis
C, aún es objeto de intensa investigación.
Dado que la hepatitis crónica es una enfermedad heterogénea, es
necesaria una valoración cuidadosa de cada paciente antes de decidir
el tratamiento. No obstante, una serie de normas son comunes a todos
los enfermos, que deben ser estimulados a desarrollar una actividad lo
más normal posible, con una alimentación amplia y variada, si bien
es necesario evitar el consumo excesivo de alcohol. En los pacientes
obesos con hepatitis C la pérdida de peso puede aportar beneficios.
■ HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS B
El principal objetivo del tratamiento de la hepatitis crónica B es con-
SECCIÓN II
trolar la replicación del virus, lo cual determina el cese de la actividad
inflamatoria, la detención de la progresión de la enfermedad y la
regresión más o menos completa de las lesiones hepáticas. El objetivo
ideal, la erradicación completa de la infección, rara vez se alcanza por-
que el virus B posee mecanismos de latencia (formación de moléculas
de DNAccc [circular covalente cerrado] en las células infectadas) que
escapan a la acción de los fármacos disponibles actualmente. Está
autorizado el empleo de dos tipos de fármacos: el interferón a (pegi-
lado o no) y algunos análogos de nucleósidos (lamivudina, entecavir,
telbivudina) o de nucleótidos (adefovir y tenofovir), aunque otros
fármacos están en estudio. En pacientes con hepatitis B, el interferón
a estimula la actividad del sistema inmunitario contra los hepatocitos
infectados y, además, posee acción antiviral. Debido a que ocasiona
numerosos efectos adversos, la mayoría de los pacientes no lo toleran
bien, por lo que el tratamiento con interferón debe tener una dura-
ción limitada. Los análogos de nucleósidos o de nucleótidos actúan
directamente contra el virus y bloquean la síntesis de su cadena de
DNA, lo que reduce sustancialmente la replicación viral. Se adminis-
tran por vía oral en una sola toma diaria y su tolerancia es excelente,
lo que permite prolongar el tratamiento durante mucho tiempo. Sin
embargo la prolongación del tratamiento puede inducir la aparición
de mutaciones en el genoma viral que confieren resistencia al fármaco,
hecho que comporta la pérdida de los beneficios del tratamiento. El
riesgo de resistencia es alto frente a lamivudina, intermedio frente a
adefovir o telbivudina, muy bajo frente a entecavir y no se ha descrito
frente a tenofovir. Entecavir y tenofovir posen además mayor potencia
antiviral, por lo que actualmente se les considera como los fármacos
de primera elección para el tratamiento de la hepatitis B.
El tratamiento de la hepatitis B adolece de inconvenientes, pero su
utilización adecuada permite resolver situaciones graves y mejorar
la evolución de los pacientes menos graves. Su eficacia es escasa en
pacientes con tolerancia inmunológica a la infección, no está indicado
en los portadores inactivos bien documentados y es cuestionable en
pacientes con hepatitis leve y estable. Es algo distinto según el estado
del sistema antigénico HBe.
Hepatitis crónica con HBeAg positivo
En la hepatitis crónica con HBeAg positivo el interferón a acelera la
seroconversión a anti-HBe y la transición al estado de portador inac-
tivo y, a largo plazo, aumenta modestamente la tasa de negativización
del HBsAg. El tratamiento consiste en la administración semanal
de interferón a pegilado durante 48 semanas. Aproximadamente
el 30% de los pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo res-
ponden satisfactoriamente al interferón y la buena respuesta se observa
preferentemente en los pacientes con transaminasas más elevadas y
niveles relativamente bajos de replicación del virus o con infección por
genotipo A o B, mientras que los pacientes en fase de inmunotolerancia
rara vez responden al tratamiento. En los pacientes con cirrosis debe
usarse con mucha precaución y está contraindicado en la cirrosis des-
compensada.
Los análogos de nucleósidos o de nucleótidos son bien tolerados e
inducen un descenso de la replicación viral, tanto más marcado y
rápido cuanto mayor es la potencia antiviral de cada fármaco. No
obstante, la tasa de negativización del HBeAg conseguida tras 1 año
de tratamiento con cualquiera de ellos es bastante similar, de alrededor
del 20%. Los pacientes con transaminasas más elevadas tienen más
306 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
posibilidades de responder favorablemente. La excelente tolerancia
permite prolongar el tratamiento durante años, lo que incrementa la
posibilidad de seroconversión HBe, pero esta estrategia tiene el riesgo
de que el virus desarrolle resistencia al fármaco por lo que únicamente
debe contemplarse si se utilizan fármacos con bajo riesgo de resistencia
(tenofovir, entecavir). El tratamiento debe mantenerse al menos 6
meses una vez se ha documentado la seroconversión a anti-HBe, hecho
que suele ir acompañado de una remisión duradera de la enfermedad.
Pueden ocurrir reactivaciones tardías, por lo que es preciso prolongar el
control de forma indefinida o hasta que se produzca la seroconversión
HBs, que es poco frecuente.
Hepatitis crónica con HBeAg negativo
La actividad replicativa del virus B es generalmente menor en estos
pacientes que en los pacientes con HBeAg positivo. No obstante, el
tratamiento de la hepatitis crónica con HBeAg negativo es difícil,
principalmente por su marcada tendencia a recidivar si se interrumpe
la terapia antiviral.
La tasa de respuesta bioquímica y virológica al interferón a admi-
nistrado durante 1 año es muy elevada y está especialmente bien
documentada con el interferón pegilado. Sin embargo, la recaída al
suspender el tratamiento es muy frecuente y sólo una minoría de los
pacientes tratados mantienen una remisión duradera. No se dispone de
datos que permitan identificar a los pacientes que podrían mantenerse
en remisión tras un tratamiento de duración limitada. Además, el
tratamiento con interferón generalmente no es bien tolerado.
El tratamiento con análogos de nucleósidos o nucleótidos es bien
tolerado y la mayoría de los pacientes responden favorablemente,
con descenso del DNA-VHB a niveles indetectables o muy bajos,
normalización de las transaminasas y mejoría histológica. Sin embargo,
los beneficios se mantienen pocas veces si se interrumpe la adminis-
tración del fármaco. De hecho, la duración óptima del tratamiento no
ha sido establecida y es posible que el fármaco deba ser administrado
durante un tiempo indefinido una vez iniciado el tratamiento. La
prolongación del tratamiento puede comportar problemas de resis-
tencia, que dificultan el manejo del paciente e incrementan el costo
del tratamiento. Estas dificultades pueden minimizarse si se emplean
fármacos con bajo riesgo de resistencia. Por otra parte, no se dispone
de datos acerca de la seguridad de estos fármacos a largo plazo. Por
todo ello parece razonable iniciar el tratamiento únicamente en aque-
llos pacientes que presenten enfermedad avanzada o moderadamente
avanzada según criterios clínicos, virológicos e histológicos. En los
pacientes con hepatitis leve la indicación del tratamiento es menos
clara, pero estos pacientes deben ser controlados estrechamente.
Pacientes con cirrosis por virus B
Los pacientes con cirrosis por virus B están en riesgo de presentar com-
plicaciones, particularmente si aún presentan evidencias de replicación
activa del virus y más aún si presentan signos clínicos de descom-
pensación. En estos pacientes el interferón, por su acción inmunoes-
timulante, puede incrementar la necrosis de hepatocitos infectados y
empeorar la evolución, por lo que en general no se aconseja su uso y
está contraindicado en pacientes clínicamente descompensados. Por
el contrario, el tratamiento con análogos es eficaz para prevenir la
aparición de complicaciones en pacientes compensados y mejorar la fun-
ción hepática y el pronóstico en los descompensados. Se ha descrito
la regresión de la cirrosis en una elevada proporción de pacientes
con cirrosis compensada tratados con análogos durante varios años,
y algunos estudios sugieren que el uso de estos fármacos puede dis-
minuir la incidencia de carcinoma hepatocelular. El buen control de la
replicación del virus B con estos fármacos minimiza la recurrencia de
la infección tras el trasplante hepático, circunstancia con consecuencias
catastróficas hace unos pocos años.
Los pacientes con infección crónica por virus B están en riesgo de desa-
rrollar un carcinoma hepatocelular. El riesgo es especialmente elevado
en pacientes con cirrosis, incluso si la actividad de la enfermedad está
controlada. En los pacientes no cirróticos el riesgo es menor pero no
despreciable, sobre todo en varones, si existen antecedentes familiares o
si la infección es de larga duración, así como en pacientes procedentes
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de áreas de alta endemicidad. Los controles periódicos mediante eco-
grafía abdominal permiten detectar precozmente la presencia de tumor
y deben efectuarse rigurosamente en todos los pacientes en riesgo.
■ HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS D
No existe ningún tratamiento satisfactorio en esta situación. El inter-
ferón, administrado durante 1 año o 2, sólo es eficaz en una minoría
de pacientes. Los análogos de nucleósidos o nucleótidos activos frente
al virus B no son útiles, puesto que la replicación del virus B ya está
reprimida en la mayoría de los pacientes con sobreinfección por virus D.
■ HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS C
La hepatitis crónica C es un problema con importantes implicaciones
sanitarias por su elevada prevalencia y, a menudo, por sus graves conse-
cuencias. Su tratamiento ha sido, y es, objeto de intensa investigación
porque los fármacos utilizados hasta ahora ofrecían resultados poco
satisfactorios ya que su eficacia era relativamente baja y sus efectos
adversos muy frecuentes, hecho que condicionaba una baja aplicabi-
lidad, particularmente en los pacientes con enfermedad más avanzada
y más necesitados de tratamiento. Por el contrario, muy recientemente
se han introducido una serie de nuevos fármacos que, utilizados en
diversas combinaciones, inhiben rápida, profunda y definitivamente
la replicación del virus C. En general, la tolerancia a estos fármacos
es excelente, lo que permite aplicarlos incluso a pacientes intratables
en épocas recientes. Desafortunadamente, su elevado costo obliga a
establecer prioridades para su empleo.
A diferencia de la hepatitis B, la infección por virus C puede ser erradi-
cada definitivamente. La supresión de la infección comporta notables
beneficios clínicos que están particularmente bien documentados en
pacientes con cirrosis pero que también son evidentes en pacientes
con hepatitis crónica menos avanzada. La efectividad del tratamiento
se evalúa por la respuesta virológica, basada en la medición en el
suero del RNA vírico mediante técnicas muy sensibles de biología
molecular. La respuesta virológica sostenida se define por la ausencia
de RNA-VHC detectable en el suero a las 12 semanas de haber con-
cluido el tratamiento y, en términos prácticos, equivale a la curación
de la infección. En pocos pacientes, el tratamiento no consigue que
el RNA-VHC se negativice (pacientes no respondedores) y en otros
casos el RNA-VHC se hace indetectable mientras el paciente recibe
tratamiento pero reaparece inmediatamente después de interrumpirlo
(pacientes con recaída). En raras ocasiones, el RNA-VHC reaparece
en el suero durante el tratamiento (breakthrough). Con los nuevos
fármacos, estas respuestas desfavorables son poco frecuentes.
Interferón a pegilado y ribavirina
El tratamiento de la hepatitis crónica C se basó durante muchos
años en la administración de interferón a pegilado y ribavirina. El
interferón pegilado es una formulación farmacéutica que retrasa la
eliminación del fármaco y permite que el interferón administrado
se mantenga a un nivel adecuado con una sola inyección subcutánea
semanal. El interferón tiene un efecto antiviral indirecto mediado
por la estimulación de varios genes intracelulares que interfieren en el
ciclo biológico del virus C. Sus efectos adversos son muy numerosos
y frecuentes.
La ribavirina es un análogo de los nucleósidos con actividad frente
a diversos virus, aunque en el caso de la hepatitis C se cree que su
eficacia terapéutica está en relación más bien con sus propiedades
inmunomoduladoras (estimula la respuesta Th1), aunque también
ejerce una cierta actividad directa frente al virus C. Se administra por
vía oral, a dosis de 800 a 1400 mg al día, según el peso del paciente,
Con frecuencia ocasiona hemólisis que puede dar lugar a anemia, de
gravedad variable, que puede dificultar el empleo del fármaco.
El tratamiento con interferón pegilado y ribavirina lograba la curación de
la infección en alrededor del 50% de los pacientes tratados. Los pacientes
con genotipo 2 y 3 respondían más frecuentemente que los infectados con
genotipo 1 o 4. La tasa de curación guardaba una relación inversa con la
gravedad de la fibrosis hepática y era muy baja en pacientes con cirrosis,
es decir, el tratamiento era mucho menos eficaz en los pacientes que
 Hepatitis vírica crónica Capítulo 35 307

más lo necesitaban. Este tratamiento debía ser administrado durante un
tiempo prolongado, entre 24 y 72 semanas, dependiendo del genotipo
del virus y de la respuesta virológica inicial. La combinación de interferón
y ribavirina tenía diversas contraindicaciones que no permitían iniciar
el tratamiento en muchos casos y sus efectos adversos hacían del mismo
un proceso difícil de soportar y a menudo obligaban a suspenderlo. Las
combinaciones de nuevos fármacos con acción antiviral directa han
conducido al abandono del tratamiento clásico con interferón y ribavirina
en los países en que aquellos están disponibles.
Fármacos con acción antiviral directa
Gracias a los avances en el conocimiento del ciclo biológico del virus
C y a la disponibilidad de técnicas para estudiarlo in vitro (replicones,
Estos fármacos se administran por vía oral y generalmente son muy
bien tolerados. Ninguno de ellos puede ser utilizado en forma de
monoterapia, que facilitaría la aparición de mutantes resistentes, sino
que deben ser administrados en forma de combinaciones dobles o
triples que bloquean la replicación del virus al incidir simultánea-
mente en distintos puntos de su ciclo biológico. También pueden ser
administrados en combinación con interferón pegilado y ribavirina.
La tabla 35-1 resume las principales combinaciones de fármacos que
pueden ser utilizadas actualmente en el tratamiento de la hepatitis C.
La elección de una u otra depende sobre todo del genotipo del virus C
y, en el caso del genotipo 1, también del subtipo 1a o 1b. Asimismo,
son importantes otros factores como la posibilidad de que el paciente
pueda recibir (y esté dispuesto) interferón o no, como la disponibilidad
de fármacos, así como los condicionantes económicos, ya que el costo

SECCIÓN II
cultivos celulares) ha sido posible identificar muchas moléculas capaces
de inhibir selectivamente distintas funciones del genoma del virus C de una u otra combinación puede variar significativamente. Existe, por
que son esenciales para su replicación. Algunas de estas moléculas son tanto, un amplio abanico de posibilidades terapéuticas que permite
apropiadas para el uso clínico. El cuadro 35-1 muestra los fármacos con elegir la que mejor convenga a las circunstancias de cada paciente.
acción antiviral directa contra el virus C que ya han sido autorizados o En comparación con los antiguos tratamientos con interferón y riba-
que lo serán próximamente, clasificados según su mecanismo de acción. virina, los tratamientos basados en el empleo de los nuevos agentes
antivirales directos, especialmente si se utilizan en combinaciones
libres de interferón, ofrecen un gran número de ventajas. La más
Cuadro 35-1 Fármacos con acción antiviral directa disponibles notable es que las tasas de curación de la infección se aproximan o
para el tratamiento de la hepatitis C alcanzan el 100%, aunque son algo menores en los pacientes con
cirrosis. La tolerancia al tratamiento es excelente, lo que permite
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
tratar a cualquier tipo de paciente. Su administración es simple y la
Boceprevir duración del tratamiento es corta, lo que facilita el cumplimiento
Telaprevir terapéutico. Aunque la información disponible es reducida, parece
Simeprevir que estas ventajas también alcanzan a los pacientes con cirrosis des-
Paritaprevir compensada, si bien el beneficio de la erradicación de la infección en
Asunaprevir* pacientes descompensados, si no va seguida de un trasplante hepático,
Grazoprevir* es todavía poco conocida (los primeros estudios indican que en una
proporción importante de pacientes mejoran la función hepática con
INHIBIDORES DE NS5A la erradicación del virus). El elevado precio constituye actualmente el
Daclatasvir principal inconveniente de estos medicamentos.
Ledipasvir Los fármacos con acción antiviral directa pueden interactuar en mayor
Ombitasvir o menor medida con numerosos medicamentos, a menudo de uso
Elbasvir*
común, así como con algunos derivados herbáceos. Antes de iniciar
Velpatasvir*
el tratamiento, es necesario revisar el historial terapéutico del pacien-
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA te para identificar posibles interacciones que puedan obligar a usar
Nucleósidos algunos medicamentos con precaución, a modificar su dosificación o
Sofosbuvir incluso a evitar su empleo.
El tratamiento puede efectuarse utilizando alguno de los agentes con
No nucleósidos acción antiviral directa en combinación con interferón pegilado y
Dasabuvir ribavirina o bien de forma exclusivamente oral mediante la combi-
Beclabuvir* nación de dos o tres de ellos junto con ribavirina o sin ella. En la
*No autorizados todavía para su utilización crónica.
tabla 35-1 se resumen las principales características de las diferentes
pautas terapéuticas disponibles.

Tabla 35-1 Principales características de los regímenes terapéuticos con agentes de acción directa contra el virus de la hepatitis C
TASA DE RVS (%)
APLICABILIDAD SEGÚN DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
RÉGIMEN TERAPÉUTICO EL GENOTIPO VIRAL (SEMANAS) NO CIRROSIS CIRROSIS
CON INTERFERÓN
Simeprevir + PR 1, 4 24 o 48 73-84 60
Sofosbuvir + PR Todos 12 80-90 70-80
SIN INTERFERÓN
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV 1, 4, 5, 6 8, 12 o 24 96-99 95-98

Paritaprevir/ 1 12 o 24 90-99 92-99
ritonavir + ombitasvir + dasabuvir ± RBV
Paritaprevir/ 4 12 o 24 100 No evaluado
ritonavir + ombitasvir + RBV
Sofosbuvir + RBV 2 12 o 20 88-100 82-89
Sofosbuvir + simeprevir ± RBV 1, 4 12 o 24 93-96 75-87
Sofosbuvir + daclatasvir Todos 12 o 24 89-100 70
PR: interferón pegilado + ribavirina; RBV: ribavirina; RVS: respuesta virológica sostenida.

booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
308 Sección II Enfermedades del aparato digestivo
Un concepto que se debe tener presente es que el desarrollo de la
farmacopea frente al virus C está en continua y rápida evolución, por
lo que es previsible que los esquemas terapéuticos actuales no estén
plenamente vigentes dentro de poco tiempo.
Regímenes con interferón pegilado
y ribavirina
La introducción de los inhibidores de la proteasa boceprevir y tela-
previr, los dos primeros agentes con acción antiviral directa en ser
utilizados en clínica, supuso el inicio del cambio en el tratamiento de
la hepatitis C. En combinación con interferón pegilado y ribavirina
ofrecían unos resultados significativamente superiores a los obtenidos
con la combinación clásica de interferón pegilado y ribavirina, aunque
claramente insatisfactorios en pacientes con fibrosis hepática avanzada
y en pacientes con respuesta parcial o nula a tratamientos previos. Pues-
to que, además, ocasionan numerosos y frecuentes efectos adversos, a
veces graves, su uso ha dejado de estar recomendado.
Simeprevir (otro inhibidor de la proteasa viral) puede administrar-
se con interferón pegilado y ribavirina en pacientes con genotipo
1 o 4. Su eficacia es aceptable, aunque menos en pacientes con
cirrosis. En comparación con otras opciones, esta combinación
adolece de inconvenientes: el período de tratamiento (24 o 48
semanas) es más largo, la administración prolongada de interferón
más ribavirina ocasiona problemas de aceptabilidad y de tolerancia
y simeprevir puede ocasionar algunos problemas dermatológicos,
generalmente leves, así como elevación transitoria de la bilirrubina
libre.
Sofosbuvir en combinación con interferón pegilado y ribavirina puede
administrarse a pacientes infectados con cualquier genotipo. Ofrece
una alta tasa de eficacia y la duración del tratamiento es de 12 semanas
solamente, hecho que puede aliviar los inconvenientes derivados del
uso conjunto con interferón pegilado y ribavirina. Sofosbuvir es bien
tolerado.
Regímenes sin interferón
Se caracterizan por su fácil administración, alta eficacia, general-
mente superior al 90%, y excelente tolerancia. Algunos de los regí-
menes disponibles también son altamente eficaces en pacientes en
los que han fallado tratamientos previos, incluyendo los basados en
interferón pegilado y ribavirina en combinación con boceprevir o
telaprevir. Tienen el importante inconveniente de que su costo es
muy elevado. Virtualmente todos los pacientes responden de forma
rápida, de manera que el RNA-VHC casi siempre es indetectable tras
unas pocas semanas de tratamiento. La tasa de recaídas es muy baja,
lo que hace difícil identificar a priori a los pacientes que no van a
mantener la respuesta virológica al finalizar el tratamiento. Por ello,
a diferencia de los tratamientos con interferón, no se han podido
establecer reglas para interrumpir precozmente el tratamiento en
pacientes que no presentaran respuesta sostenida. En los pacientes
que recaen es frecuente detectar mutaciones que confieren resistencia
a los fármacos empleados, pero la presencia de tales mutaciones
antes del inicio tratamiento no está claramente relacionada con el
fracaso del mismo.
Sofosbuvir más ledipasvir se formulan juntos en una sola tableta que se
administra una vez al día, lo que facilita el cumplimiento terapéutico.
No se recomienda su uso en pacientes con genotipo 2 o 3, pero sí en
pacientes con genotipos 1 y 4. En pacientes sin cirrosis la duración del
tratamiento es de 12 semanas solamente, mientras que en pacientes
con cirrosis se recomienda añadir ribavirina o prolongar el tratamiento
a 24 semanas, o ambas cosas si existen factores predictivos de mala
respuesta. En pacientes muy seleccionados, con genotipo 1b, escasa
fibrosis y baja viremia, 8 semanas de tratamiento pueden ser suficien-
tes. La combinación sofosbuvir y ledipasvir se ha utilizado con éxito
en pacientes con cirrosis descompensada.
Otros regímenes combinan paritaprevir/ritonavir y ombitasvir, que
se formulan en una cápsula, para su administración en pacientes con
genotipo 4 o en combinación con dasabuvir en pacientes con genotipo
1. Estos regímenes no están recomendados en pacientes con otros
genotipos. En los pacientes con genotipo 1b se administran durante
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
12 semanas, junto con ribavirina si existe cirrosis. En los pacientes
con genotipo 1a se administra siempre con ribavirina durante 12 o
24 semanas en pacientes con cirrosis. En pacientes con genotipo 4
el tratamiento siempre debe incluir ribavirina y prolongarse durante
12 o 24 semanas en los pacientes con cirrosis. Puesto que estas com-
binaciones incluyen varios fármacos, es particularmente importante
revisar las posibles interacciones con otros medicamentos antes de
iniciar el tratamiento.
Sofosbuvir y ribavirina constituyen una combinación simple y bien
tolerada que conforman el tratamiento de elección pacientes infectados
con genotipo 2. Se administra durante 12 semanas, pero el tratamiento
debe prolongarse durante 16 o 20 semanas si existe cirrosis. También
es muy eficaz si se administra durante 24 semanas en pacientes con
genotipo 3, aunque para este genotipo existen otras opciones que
parecen más convenientes.
La combinación de sofosbuvir y simeprevir ha sido muy utilizada
antes de que se dispusiera de otras opciones de introducción más
reciente. Está indicada en pacientes infectados con genotipo 1 o 4.
Su administración es simple: un comprimido diario de cada fármaco,
que se administran durante 12 semanas en los pacientes sin cirrosis. Si
existe cirrosis, es necesario añadir ribavirina o extender el tratamiento
a 24 semanas.
La combinación de sofosbuvir con daclatasvir puede ser utilizada
frente a todos los genotipos y tiene especial interés en el tratamiento
de la infección por genotipo 3, en que otras combinaciones son menos
satisfactorias. Su administración, un comprimido de cada fármaco al
día, es muy simple y la tolerancia es excelente. En ausencia de cirrosis
se administra durante 12 semanas, sin ribavirina. En los pacientes
con cirrosis infectados con genotipo 1, 4, 5 o 6 se administra durante
12 semanas junto con ribavirina o durante 24 semanas sin ribavirina.
En los pacientes con cirrosis y genotipo 3 se debe añadir ribavirina y
extender el tratamiento a 24 semanas, mientras que un tratamiento
de 12 semanas sin ribavirina es suficiente en los pacientes con cirrosis
y genotipo 2.
■ INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Idealmente el tratamiento estaría indicado en todos los pacientes
con hepatitis crónica C. Sin embargo, en la práctica, este objetivo
es todavía inalcanzable por razones logísticas y económicas. Por este
motivo se han elaborado criterios para que el tratamiento se administre
de forma prioritaria a los pacientes con mayor riesgo de presentar
complicaciones a corto o medio plazo, así como a sujetos con riesgo
sustancial de transmitir la enfermedad (cuadro 35-2).
Cuadro 35-2 Criterios para la priorización del tratamiento
en la hepatitis crónica C
Pacientes con fibrosis hepática avanzada (F3 o F4) o con cirrosis
descompensada
Pacientes en lista de trasplante o trasplantados con recurrencia de la
infección
Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o con el de la
inmunodeficiencia humana
Pacientes con manifestaciones extrahepáticas graves: vasculitis
crioglobulinémica, nefropatía asociada a la infección por virus C,
linfoma no hodgkiniano o con astenia incapacitante
Personas con riesgo sustancial de transmitir la infección: usuarios
activos de drogas por vía intravenosa, homosexuales masculinos
promiscuos, pacientes en hemodiálisis, individuos encarcelados,
personal sanitario que realice procedimientos invasivos
El tratamiento puede estar justificado en pacientes con fibrosis
hepática moderada (F2)
En pacientes con enfermedad hepática mínima o ausente, la
indicación de tratamiento y su inicio deben evaluarse de forma
individualizada
El tratamiento no está indicado en personas con enfermedades no
hepáticas que impliquen una disminución de la supervivencia

■ TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES
Los pacientes con cirrosis descompensada, en los que el interferón está
contraindicado, pueden ahora ser tratados con antivirales directos,
aunque la información disponible es limitada, especialmente en
paciente en estadio Child C. Se han utilizado las combinaciones de
sofosbuvir con ribavirina, con ledipasvir o con daclatasvir (útil en
pacientes con genotipo 3) y también la combinación de grazoprevir
con elbasvir, todas ellas con ribavirina si el paciente la admite. La tasa
de respuesta virológica es muy aceptable, superior al 80%, y el trata-
miento es bien tolerado en general. Los parámetros bioquímicos de
función hepática mejoran en la mayoría de los pacientes con respuesta
virológica, pero todavía es pronto para evaluar los efectos beneficiosos
a medio o largo plazo sobre la supervivencia o sobre la aparición de
complicaciones. Estos pacientes deberían ser asistidos en centros con
experiencia en el manejo de enfermos graves y con facilidades para el
trasplante hepático.
En los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, el tratamiento
debe contemplar ambas infecciones y ajustarse a la situación indi-
vidual, que puede ser muy variable. Las pautas terapéuticas no difieren
de las recomendadas para los pacientes monoinfectados.
En los pacientes coinfectados con el HIV, las indicaciones de tratamiento
y las pautas terapéuticas son las mismas que en los no coinfectados
y los resultados del tratamiento son similares. En esta población es
esencial prestar atención a las posibles interacciones con los fármacos
utilizados para el tratamiento de la infección por el HIV.
En los pacientes con enfermedad renal, el sofosbuvir está contraindi-
cado o se debe utilizar con cautela si el filtrado glomerular es inferior
a 30 mL/min. La ribavirina puede causar hemólisis importante y
debe ser utilizada con gran precaución o evitada. En pacientes con
insuficiencia renal avanzada o en hemodiálisis, el impacto de la infec-
ción por el virus C puede ser relativamente modesto, por lo que la
decisión de tratar la hepatitis C se debe contemplar en el contexto de
cada paciente. En cambio, la erradicación del virus C es importante
en candidatos a recibir un trasplante renal porque la inmunosupresión
puede tener efectos deletéreos sobre el hígado de estos pacientes. Se
dispone de poca información acerca del tratamiento en esta situación.
La combinación de simeprevir con daclatasvir puede ser una opción,
pero algunos datos indican que la combinación de grazoprevir y elbas-
vir, aún no disponible, proporciona excelentes resultados, al menos en
pacientes con genotipo 1.
En pacientes con enfermedades extrahepáticas relacionadas con la
infección crónica por el virus C (vasculitis sistémica crioglobuliné-
mica, enfermedad renal, linfoma no hodgkiniano) es verosímil que
HEPATOPATÍAS POR TÓXICOS Y MEDICAMENTOS
CONCEPTO
Entre las reacciones adversas originadas por xenobióticos (sustancias
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
con actividad biológica de origen externo que incluyen no sólo a los
medicamentos, sino también a productos de la medicina alternativa y
complementaria, remedios de herboristería y suplementos dietéticos),
las hepáticas representan sólo una fracción mínima, pero su frecuencia
no es despreciable. Los fármacos producen toxicidad hepática de forma
predecible y reproducible en modelos animales (p. ej., paracetamol)
o, lo que sucede en una inmensa mayoría de los casos, con dosis
consideradas terapéuticas en casos aislados, y por tanto no predecible
ni reproducible, representando una forma peculiar de reacción o
«idiosincrasia» al fármaco.
Aunque la incidencia real de hepatotoxicidad en la práctica clínica es
desconocida, se cree que únicamente una minoría (la punta del iceberg)
booksmedicos.org
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico noviembre 01, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatopatías por tóxicos y medicamentos Capítulo 36 309
la erradicación del virus C con los nuevos antivirales sea beneficiosa,
pero este extremo todavía no está bien documentado. El tratamiento
está indicado si la afectación extrahepática es relevante.
Los pacientes en que han fallado tratamientos previos constituyen una
población muy heterogénea y su manejo puede ser difícil. En los
pacientes que no respondieron al tratamiento clásico con interferón
pegilado y ribavirina la tasa de respuesta a las nuevas combinaciones
de fármacos orales es muy elevada, similar a la observada en pacientes
naïve. En los pacientes que no respondieron a la triple terapia con
interferón pegilado, ribavirina y boceprevir, telaprevir o simeprevir
se obtienen tasas de respuesta superiores al 80% al ser re-tratados
con sofosbuvir y simeprevir y aún más elevadas, del 90 a 100%, tras
retratamientos con sofosbuvir y daclatasvir o ledipasvir, o con grazo-
previr y elbasvir.
SECCIÓN II
Los pacientes en quienes ha fallado un tratamiento que incluyó alguno
de los antivirales de introducción más reciente son, afortunadamente,
poco numerosos, pero plantean un problema difícil, puesto que la
información disponible es aún escasa. El fallo del tratamiento es debido
habitualmente a la aparición de resistencia a causa de mutaciones en las
regiones del genoma viral que son la diana de los fármacos implicados.
El retratamiento requiere, por tanto, considerar la posible existencia
de mutantes resistentes y seleccionar fármacos sin resistencia cruzada.
Las combinaciones basadas en sofosbuvir, que posee una alta barrera
genética, pueden ser las más apropiadas para el retratamiento de estos
pacientes.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Buti M, García-Samaniego J, Prieto M, Rodríguez M, Sánchez-Tapias JM,
Suárez E, et al. Documento de consenso de la AEEH sobre el tratamiento
de la infección por el virus de la hepatitis B (2012). Gastroenterol Hepatol
2012;35:512-28.
EASL Clinical Practice Guidelines. EASL recommendations on the treatment of
hepatitis C 2015. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol
2015 Apr 21; doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.
EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B
virus infection. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol
2012;57:167-85.
EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection.
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2014;60:392-420.
EASL-ALEHClinical Practice Guidelines. Non-invasive tests for evaluation of
liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015 April 21; doi: 10.1016/j.
jhep.2015.04.006.
© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
36
Capítulo
R. J. Andrade Bellido
de los casos es identificada. De hecho, en un estudio poblacional pros-
pectivo realizado en Islandia la incidencia cruda anual de reacciones
hepáticas a fármacos hallada fue de 19,1 casos por 100 000 habitantes,
una incidencia superior a la de otras enfermedades hepáticas tales
como la hepatitis autoinmune o la cirrosis biliar primaria e incluso
a la hepatitis C, siendo en parte la explicación de esta inesperada
incidencia la inclusión de una elevada proporción de casos asinto-
máticos detectados por médicos entrenados para el reconocimiento
de esta reacción adversa. Al infradiagnóstico de la hepatotoxicidad
contribuye sin duda el hecho de que este debe hacerse todavía hoy
por descarte de otras causas de enfermedad hepática, ya que aún no se
han conseguido identificar marcadores específicos de lesión hepática
tóxica. Se estima, no obstante, que en algunos países occidentales la
hepatotoxicidad representa del 2% al 5% de todas las enfermedades
del hígado, del 4% al 10% de todos los ingresos hospitalarios por