Dos investigadoras del CNIO publican una detallada revisión sobre lo que se

sabe hoy acerca de las estructuras que protegen los extremos de los
cromosomas

Los telómeros son clave en el envejecimiento y en el cáncer, y mucho más

complejos de lo esperado

El trabajo revela la importancia presente y futura de los telómeros en la

medicina

El estudio de los telómeros, las estructuras que protegen los extremos de los
cromosomas, se ha convertido en un área candente de la biología. En los
últimos años no solo se ha confirmado su relación con el envejecimiento;
defectos en los telómeros aparecen asociados a cada vez más enfermedades,
incluyendo numerosos tipos de cáncer. La revisión que publican al respecto
Paula Martínez y María Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO), en Trends in Biochemical Sciences, subraya la importancia
de investigar estas estructuras para mejorar el diagnóstico y desarrollar
posibles tratamientos de muchas enfermedades. Los telómeros, opinan estas
investigadoras, tendrán una importancia cada vez mayor en la clínica.
Los cromosomas en cada una de nuestras células están hechos de ADN y tienen
forma de hebra, con una especie de capuchón en los extremos. Sin esta
caperuza final las hebras de ADN se enlazan químicamente a otras, es decir los
cromosomas se fusionan, y eso resulta letal para la célula. Las estructuras que
evitan la catástrofe son los telómeros. Se descubrieron en los años treinta,
pasaron décadas hasta que alguien decidió estudiarlos a fondo, y desde finales
de los años noventa no han abandonado la primera fila de la biología. Los
biólogos se sorprenden de su asombrosa e inesperada complejidad, y de su
importancia para la salud.

“La biología de los telómeros es extremadamente compleja, y cuanto más se

descubre más nos damos cuenta de lo que queda por descubrir”, afirma Paula
Martínez, del grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO. “Lo que más me
sorprende es el número tan elevado de factores que, según estamos viendo, son
esenciales para el mantenimiento del telómeros, y sobre todo la coordinación
tan precisa que se requiere entre todos ellos”.

Ya el hecho de que los telómeros se hayan conservado a lo largo y ancho del

árbol evolutivo –en la mayoría de los eucariotas: vertebrados, plantas e incluso
en seres unicelulares como las levaduras– indica su importancia. Además de
para prevenir la fusión de los cromosomas, los telómeros son necesarios para
evitar la pérdida de información genética cada vez que la célula se divide.

EVITAR PÉRDIDA DE INFORMACIÓN

Cuando la célula se replica, la maquinaria molecular que se ocupa de duplicar
los cromosomas –para que cada célula hija tenga una copia– no puede llegar
hasta el final. Es una imposibilidad fundamental, producto del modo mismo
de funcionamiento de la maquinaria de copia del ADN, e implica que, si al final
del cromosoma hubiera material genético con información importante para la
célula, se perdería. Los telómeros impiden que eso suceda: consisten en una
secuencia de ADN que no contiene ningún gen y que se repite numerosas veces
–en humanos y otras especies la secuencia es TTAGGG; las letras corresponden
a tres de los ladrillos que integran el ADN: timina, adenina y guanina–.

Así, el acortamiento del ADN con cada división no es importante. O no lo es,

al menos, hasta que se llega a un cierto límite. Cuando los telómeros se vuelven
demasiado cortos empiezan los problemas que se han asociado al
envejecimiento: la célula interpreta los telómeros críticamente cortos como un
daño irreparable y reacciona dejando de dividirse, lo que impide que los tejidos
se regeneren.

Esto ocurre en las células sanas, pero no en las cancerígenas. Hay una enzima,
la Telomerasa, que es capaz de alargar los telómeros de nuevo, y que la
mayoría de las células de un organismo adulto no tienen pero que sí está activa
en las células tumorales. Al reparar los telómeros la Telomerasa permite que
las células tumorales sigan proliferando y sean por tanto virtualmente
inmortales.

Esta relación con el envejecimiento y el cáncer hace que se estén estudiando

intensamente estrategias basadas en los telómeros para combatir tanto el
cáncer como las enfermedades asociadas a la edad. Recientemente el grupo de
Blasco ha demostrado que es posible quitar la inmortalidad al cáncer actuando
sobre los telómeros.

‘ZOOM’ EN EL FINAL DEL FINAL

Sin embargo, la descripción anterior de los telómeros es una versión
simplificada de la historia. Hoy se sabe que, envolviendo el ADN telomérico,
hay una estructura protectora compuesta por seis proteínas llamadas
shelterinas, que son cruciales. Y otro de los descubrimientos más recientes es
el de que hay proteínas que, aunque no están en los telómeros, interaccionan
con ellos en momentos precisos para hacer posible su función.

Esas proteínas permiten, por ejemplo, que los telómeros se desenrollen. Porque
otro hallazgo es que la secuencia que se repite en los telómeros, TTAGGG,
termina en una hilera de ADN de una única cadena que se curva formando un
bucle y se anuda con la hilera original de doble cadena formando una triple
cadena. “Sí, es muy complicado”, admite Martínez, “pueden formarse
estructuras de hasta cuatro cadenas de ADN”.
Cuando la célula se divide también se replican los telómeros. Esto implica que
antes debe desenrollarse su bucle final y después formarse de nuevo. Este
proceso también contribuye al acortamiento telomérico, y en él – ahora se sabe–
son claves algunas de las shelterinas, así como otras proteínas asociadas que
interaccionan con el telómeros.

SÍNDROMES TELOMÉRICOS
Para Martínez, “cada vez se encuentra más relación entre mantenimiento de
los telómeros y diversas enfermedades”.

Se han identificado síndromes teloméricos, o telomeropatías, en pacientes con

mutaciones en la enzima Telomerasa. En este grupo se incluye por ejemplo la
fibrosis pulmonar, y problemas relacionados con el mal funcionamiento de la
médula ósea. Igualmente se ha hallado una relación directa entre disfunciones
en los telómeros y numerosos tipos de cáncer.

Más recientemente se ha descubierto además que también las mutaciones en

las proteínas que protegen el ADN telomérico, las shelterinas, y las que
interaccionan con los telómeros, se asocian a diversas enfermedades, como la
disqueratosis congénita, el síndrome de Hoyeraal– Hreidarsson o el síndrome
de Revesz.

“Estos hallazgos subrayan la plétora de componentes y rutas que controlan las

funciones teloméricas”, escriben las autoras en el trabajo. “En el futuro la
investigación podría sacar a la luz más factores aún desconocidos que podrían
ampliar nuestra comprensión de los mecanismos del cáncer, y de los síndromes
asociados al acortamiento de los telómeros. Este conocimiento, esperamos, se
trasladará a la clínica para la mejora del diagnóstico y el tratamiento de
enfermedades”.

El grupo de Blasco está financiado por el Ministerio de Economía y

Competitividad, la Unión Europea y la Fundación Botín y Banco Santander, a
través de Santander Universidades, entre otros.