HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

Bibliografía sugerida:
ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition.
Editorial Benjamin
ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren,
and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.
QUÍMICA ORGÁNICA Seyhan Ege. Ed. Reverté, 1997.
 QUÍMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENO
Sustitución electrofílica. Principalmente en la posición 2.

H3C O CH3 O
BF3
CH3COOH
CH3COOH O
O O O
CH3

Acilación de Fridel - Crafts 75% de rendimiento

NO2

Ac2O
HNO3

S S NO2
S

70% 5%
NO2

Ac2O
HNO3
20ºC
N N NO2
H H N
H
50% 15%
 El peso de las formas canónicas para pirrol:

I II III IV V VI

N N N N N N
H H H H H H

62% 1% 14.5% 14.5% 4% 4%

Entonces:
1.Estabilización adicional del anillo.
2.Anillo π excesivo susceptible al ataque electrofílico.
3.Formas iónicas III y IV más estables.
Posiciones α más susceptible al ataque electrofílico.
 Estabilidad relativa del intermedio.
Sustitución en la posición 2:

NO2 NO2 NO2 NO2

H
N N NO2
H H H N N N
H H H H H

Sustitución en la posición 3:
H H H No2

NO2 NO2
NO2

N N
N N H
H H H

“La reacción que involucra al intermedio más estable procede más rápidamente” (Postulado de Hammond)
E E

∆G* ∆G*

Progreso de la reacción Progreso de la reacción

 VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIÓN (en bromación)
PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO

Además el orden de reactividad de los anillos heterocíclicos hacia la sustitución aromática electrofílica es
paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:

LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROÁTOMO PARA

DISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIÓN INTERMEDIO

> >

N O S
H3C CH3 CH3 CH3

No existe paralelismo entre el carácter aromático y la reactividadfrente a SEA

FURANO PIRROL TIOFENO
Eres (Kcal/mol) 16 21-22 29
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN Y
DIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS

•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.

•2. Influencia directriz del heteroátomo

O O O
meta (1,3)
C OH C OH C OH

Br2

AcOH Br Br
S S S

Rend. 69% No observado

Procede según 1 y 2 Sólo según 2
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN Y
DIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS

•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.

•2. Influencia directriz del heteroátomo
para (1,4)

O
Reacción de
COH N(CH3)2
CH3 C CH3 Vilsmeier
O POCl3
O
H
Rend. 96%

Mecanismo
 metadirectriz
O2N

HNO3
NO2
NO2 O2N NO2
S ø S S
heteroátomo dirige 44%
56%
posición α

60%

Cuando ambas posiciones están ocupadas:

H3C C
CH3
C O
BF3 AcOH
H3C CH3 H3C CH3
O
O AcOH
C O O

H3C
 Imidazol también da SEAr

Equilibrio tautomérico

El tautomerismo puede frenarse por alquilación de uno de los Nitrógenos con un electrófilo

Ejemplo
Sustituciones en anillos benzofusionados

La SEAr en indol se da en posición 3

Ataque en 3

Ataque en 2

Intermedio con el anillo bencénico no aromático

 REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.

Br Br CH3OH MeO OMe

Br2
SN1 rápido
O O O
H H H H
 REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
O
O
Reacciones de Diles-Alder

O O
O O

O
O
Dieno Dienófilo Rend. > 90%

O
O

O O
N
N
H O
H O
 REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.

Reacciones de Diels-Alder

Br

Na amalgama O O

Mecanismo:
Reacción de Diles-Alder con bencino como dienófilo:

Br
Na
Na amalgama
F
F F

O
O
La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en
reacción de Diels-Alder

Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad

N
 LUMO

HOMO

Benceno Piridina
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

NO2
HNO3, H2SO4

270ºC

N N
Rend. 5%
CH3 CH3

NO2
HNO3, H2SO4(fum)

100ºC, 5hs

H3 C N CH3 H3 C N CH3
Rend. 93%
SO3H
H2SO4(conc.)

HgSO4,230ºC

N N
Rend. 78%
Etapa lenta de la SEAr en:
Sustitución en C-3
H H H
H
NO2 NO2 NO2
NO2

N N N N

I II III
Sustitución en C-2

NO2
NO2 NO2 NO2
N H N N N
H H H
I II III

Estructura III: ión nitronioà Desfavorable N deficitario en electrones

Comparar con:
H H H
Aquí N posee una carga
N N N positiva pero no es defi-
H NO2 H NO2 H NO2 ciente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos

electrónicos sobre el sustrato justifican la orientación a C-3 en las SE
aromáticas.
¿A qué se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

•Tanto las estructuras resonantes como el valor de µ muestran el anillo deficitario de

electrones.

•En el medio ácido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

H3O

N N N N N
H H H H
NO2

NO2

Dos cargas positivas

N
H muy próximas
Quinolina: anillo pirídico desactivado.
La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones α más
activas del anillo.

NO2

HNO3, H2SO4
0ºC, 30'

N N N

52% NO2 48%

H
H NO2 H NO2
NO2 NO2
H
NO2
NO2 H H

1 2
H NO2 H NO2 H NO2
NO2 NO2

H H
1 y 2 con anillo
bencénico intacto
3 4 5 NO2
NO2
H NO2 H NO2
H
1 a 4 con anillo H
bencénico intacto

6 7
Piridina puede actuar como nucleófilo

Sal de piridinio
La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier”
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO

Analogía entre el enlace de piridina con el grupo

C N C
O
H

Nu Nu

N H N
H
CH3
Nu CH3
C
O H O C Nu

H
Reacción de Chichibabin

1) calor
Na+ -NH2 NaOH H2
2) H2O
N N NH2

66 - 76%

Na+
+ Na+
-
NH2 Na
NH2 NH2 NH2
N H N N N
H H H
Na+

HNa

N NH2

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

ANÁLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIÓN
El hidruro reacciona con los protones acídicos de la amina para dar un anión e
hidrógeno gaseoso.

H H Na
N N
N N Na+ N N
+
H Na
Na+ H H

Na+

H2
N N
N N

H
H

La salida de hidrógeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reacción.

Finalmente:

H2O NaOH
N N
Na+
N NH2
H

2-amino-piridina: aromático y estable à impulso termodinámico.

Mecanismo alternativo para la producción de H2

NH2

N
H2
+ H
Na N NH2
H H H
N N

N N

La pérdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsión de

-:H en la reacción de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:

O O OH
R
C H2O
OH R C H R C H

H
OH OH
Base conjugada O
Ocasionalmente Hidrato
O O R C
O H O
C H C H O
R C H R C
OH
R OH R
OH
Salida de
Oxidación Reducción H C H
hidruro
R
Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintéticos

NaNO2 HBr
N2
H+
N NH2 N N2 N Br
2-piridinadiazonio

H2O
-N2

N O
N OH H
1 : 340

2-hidroxipiridina 2-piridona
A pesar de la relación 1:340

PCl5

∅
N OH N Cl
N O
H

Nuevamente podemos establecer la relación entre:

R R
y
C C
N OH O OH O Cl
N Cl
Cloruro de
ácido
Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Na+ MeO- MeOH ClNa

N Cl N O
Condiciones rela-
tivamente suaves CH3

Analogía de esta reacción de desplazamiento nucleofílico con el

correspondiente a un cloruro de acilo:

Nu
-Cl-

N Cl N Nu
R R Gran diferencia
Nu de reactividad
-Cl-
O Cl O Nu
 O Me

OMe OMe OMe

N Cl N N N
Cl Cl Cl

-
K= h.[haluro de arilo] . [nucleófilo]
OMe -Cl

N N OMe
Cl

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad

es el ataque del nucleófilo, no la salida del grupo haluro.

La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad

como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reacción:

En SNAr F- >> Cl- » Br- » I-
En SN1 y SN2 Orden inverso F- más pobre grupo saliente
Sustituciones Nucleofílicas sobre Piridina
SN en C-2:

Nu
Y
Nu
N Y N N Nu
Y

SN en C-4:
Y Nu
Y Nu
Nu

N N N

SN en C-3:
Nu
Nu Nu Nu
Y

Y Y Y

N N N N

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.

En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitución en C-2 y C-4.
 Otros ejemplo de SNAr

En reacción con organometálicos: comportamiento similar a la reacción de Chichibabin

∅Li Tolueno
LiH
∅
N N ∅
H

Cl

HN HN
H2N HCl

N N
H Cl
 Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

Piridina N-óxidos reactivos frente a nucleófilos y

elctrófilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)

H2O2 AcOH
H2O Piridina N-Óxido

N N
90%
O

Analogía:

O O
Piridina N-óxido Fenóxido
Más reactivo que piridina. Más reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posición 4 y 2

Piridina N-óxido con una carga positiva sobre N
es mucho menos reactivo que fenol o fenóxido.
N N N N

O O O O
 N N N
N

O O O
O

Nu

δ+

Nu δ+ N δ+ Nu

O
SEAr sobre N-óxido de piridina

H NO2 H NO2 H NO2

NO2
Sustitución en C-4

N N N N
I II III
O NO2
O O O
H H H

NO2 NO2 NO2

Sustitución en C-3
N N N
I II III
O O O

Del análisis de las estructuras resonantes puede verse que:

1. En la C-4 sustitución la carga positiva del carbocatión puede estabilizarse

por el N-óxido (estructura III).

2. En la C-3 sustitución las formas canónicas II y III son poco plausibles.

Ejemplo: NO2

HNO3 fumante
H2SO4 conc.
90ºc, 14hs.
N N

O O

En forma similar:

NO2

HNO3 fumante
H2SO4 conc.
70ºC.
N N

O O
Rend. 67%
 Eliminación de la función N-óxido:
NO2

H2, C/Pd
NO2 PCl5 N EtOH NH2

Cl3CH
O

POCl3

N N

N N N

O O
O
Cl
Cl Cl Cl P
P P
Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl Cl
Cl
 SNAr sobre N-óxidos de piridina
δ−
Ph H3O
Mg Br H2O
Ph
Reacción de Grignard N
Mg
+
Br
N
δ H
O OH

Ac)2O

H3C

2 C O

HO
N Ph

Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo

δ+ Br
R Mg

Me
δ− R
C
O R O C Me Br Mg

R
R OH2
H R

Me C O
Me C OH Mg Br H2O
R
R
Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina

Preparación del ácido niflumínico a partir de ácido nicotínico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2
Sales de Piridinio y sus reacciones:
Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres
sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (S N2)
para dar sales de piridinio.

H3C I
Ioduro de metil piridinio
N N
I
Casi cuantitativo
CH3
 Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento
nucleofílico:

[O]
OH OH
K3Fe(CN) 6
N H N N O
H
CH3 CH3 CH3

1.El N+ es mucho más electronegativo que el N neutro de piridina.

2. Cuando los nucleófilos son aniones la carga se neutraliza.

Nu Nu

N H N
H H H

Son más reactivas hacia los incorporación de reactivos nucleofílicos en C-2 y C-4 de
la misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.
OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

N
SOCl2
2 Cl S O

N
Cl
H
Clorhidrato de cloruro
de N-(4-piridilpiridinio)
Mecanismo probable:

Cl
N N
H H N
Cl
N N
Cl
Cl O
S S
Cl O
Cl N N

S S
Cl O Cl O

N
Cl S O N
ClH Cl

N
N
H
Cl
Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)

El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser

desplazado más fácilmente por nucleófilos.
SO3H

1. Na2SO3
2. H2O2 45 - 50 %
N
N H
H Cl
Cl
Me Me
N
N Me
Cl 1. Me2NH
NH2 Cl
exceso
∅ N
Me
47%
N
N
H
Cl Cl

1. Cl3Al
2. H2O
70%
N N
H
Cl